OPMERKINGEN: Delta FosB is een van de belangrijkste moleculen van verslaving. Het stijgt of hoopt zich op tijdens een verslavingsproces, waardoor verslavend gedrag wordt versterkt en de hersenen opnieuw worden bedraad. Het stijgt of de verslaving chemisch of gedragsmatig is. Deze studie laat zien dat het zich ophoopt tijdens seksuele activiteit en consumptie van suiker. Onderzoekers ontdekten ook dat seksuele activiteit de consumptie van suiker verhoogde. Delta FosB is mogelijk betrokken bij een verslaving en versterkt een andere verslaving. De vraag is - hoe beïnvloedt "overconsumptie" van porno Delta FosB? Omdat het dopamine is dat in DeltaFosB trapt, hangt het allemaal af van je hersenen.
J Neurosci. 2008 oktober 8; 28 (41): 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 en Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Notities van de auteur
Het huidige adres van DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Het huidige adres van TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Het huidige adres van DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Het huidige adres van TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Het huidige adres van EJ Nestler: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
Abstract
Van de transcriptiefactor deltaFosB (ΔFosB), geïnduceerd in nucleus accumbens (NAc) door chronische blootstelling aan misbruikt drugs, is aangetoond dat het overgevoelig reageert op deze geneesmiddelen. Er is echter minder bekend over een rol voor ΔFosB bij het reguleren van reacties op natuurlijke beloningen. Hier laten we zien dat twee krachtige natuurlijke beloningsgedragingen, sucrose drinken en seksueel gedrag, de niveaus van ΔFosB in het NAc verhogen. Vervolgens gebruiken we virale gemedieerde genoverdracht om te bestuderen hoe dergelijke ΔFosB-inductie de gedragsreacties op deze natuurlijke beloningen beïnvloedt. We tonen aan dat overexpressie van ΔFosB in het NAc de inname van sucrose verhoogt en aspecten van seksueel gedrag bevordert. Daarnaast laten we zien dat dieren met eerdere seksuele ervaring, die verhoogde ΔFosB-niveaus vertonen, ook een toename in sucroseverbruik vertonen. Dit werk suggereert dat ΔFosB niet alleen wordt geïnduceerd in het NAc door drugs van misbruik, maar ook door natuurlijke belonende stimuli. Bovendien laten onze bevindingen zien dat chronische blootstelling aan stimuli die ΔFosB in het NAc induceren, de consumptie van andere natuurlijke beloningen kan verhogen.
Introductie
ΔFosB, een transcriptiefactor van de Fos-familie, is een afgekapt product van de FosB gen (Nakabeppu en Nathans, 1991). Het wordt op relatief lage niveaus tot expressie gebracht in vergelijking met andere Fos-familie-eiwitten in reactie op acute stimuli, maar accumuleert tot hoge niveaus in de hersenen na chronische stimulatie vanwege de unieke stabiliteit (zie Nestler, 2008). Deze accumulatie vindt plaats op een regiospecifieke manier in reactie op vele soorten chronische stimulatie, waaronder chronische toediening van drugs van misbruik, toevallen, antidepressiva, antipsychotica, neuronale laesies en verschillende soorten stress (voor een overzicht zie: Cenci, 2002; Nestler, 2008).
De functionele consequenties van ΔFosB-inductie zijn het best te begrijpen voor drugsmisbruik, die het eiwit het meest prominent in de nucleus accumbens (NAc) induceren, een respons die voor vrijwel alle soorten drugsmisbruik wordt gerapporteerd (zie McDaid et al., 2006; Muller en Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Het NAc maakt deel uit van het ventrale striatum en is een belangrijk neuraal substraat voor de lonende acties van misbruikte geneesmiddelen. Dienovereenkomstig suggereert toenemend bewijs dat ΔFosB-inductie in dit gebied de gevoeligheid van een dier voor de belonende effecten van drugs van misbruik verhoogt en de motivatie om ze te verkrijgen ook kan vergroten. Overmatige expressie van ΔFosB in het NAc zorgt er dus voor dat dieren plaatsvoorkeuren ontwikkelen voor cocaïne of voor morfine, of voor zelf-toediening van cocaïne, bij lagere geneesmiddeldoses, en hendelpersing voor cocaïne versterkt in een paradigma met een progressieve verhouding (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Naast zijn rol bij het bemiddelen bij drugsbeloningen, is het NAc betrokken bij het reguleren van reacties op natuurlijke beloningen, en recent werk suggereert ook een verband tussen natuurlijke beloningen en ΔFosB. Vrij draaien van het wiel heeft aangetoond dat het de ΔFosB-niveaus in het NAc verhoogt, en overexpressie van ΔFosB in dit hersengebied veroorzaakt een gestage toename van het aantal dagen, in vergelijking met controledieren waarvan de lopende plateaus gedurende twee weken (Werme et al., 2002). Evenzo induceert een vetrijk dieet ΔFosB in het NAc (Teegarden and Bale, 2007), terwijl ΔFosB-overexpressie in dit gebied het instrumenteel reageren op voedselbeloning verhoogt (Olausson et al., 2006). Bovendien, de FosB gen is betrokken bij maternaal gedrag (Brown et al., 1996). Er is echter weinig informatie beschikbaar over de relatie tussen ΔFosB en seksueel gedrag, een van de sterkste natuurlijke beloningen. Bovendien is minder duidelijk de mogelijke betrokkenheid van ΔFosB bij meer dwangmatige, zelfs 'verslavende' modellen van natuurlijk beloningsgedrag. Verschillende verslagen hebben bijvoorbeeld een verslavingsachtig aspect in sucrose-inname-paradigma's aangetoond (Avena et al., 2008).
Om onze kennis van ΔFosB-actie uit te breiden met natuurlijk beloningsgedrag, onderzochten we de inductie van ΔFosB in het NAc in modellen van sucrose drinken en seksueel gedrag. We hebben ook bepaald hoe overexpressie van ΔFosB in het NAc gedragsreacties op deze natuurlijke beloningen aanpast, en of eerdere blootstelling aan een natuurlijke beloning andere natuurlijke beloningsgedragingen kan verbeteren.
Materialen en methoden
Alle dierprocedures werden goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee van het UT Southwestern Medical Center.
Seksueel gedrag
Seksueel ervaren mannelijke Sprague-Dawley-ratten (Charles River, Houston, TX) werden gegenereerd door hen te laten paren met receptieve vrouwtjes tot ejaculatie, ongeveer 1-2 keer per week voor 8-10 weken voor een totaal van 14-sessies. Seksueel gedrag werd beoordeeld zoals beschreven (Barrot et al., 2005). Controlemannen werden gegenereerd door blootstelling aan dezelfde arena en bedding, voor dezelfde hoeveelheid tijd, als ervaren mannetjes. Vrouwtjes werden nooit met deze controlemannen in de arena geïntroduceerd. In een afzonderlijk experiment werd een extra experimentele groep gegenereerd: mannen werden geïntroduceerd bij een met hormonen behandeld vrouwtje dat nog niet in de oestrus was gekomen. Deze mannen probeerden aanvallen en intromissies, maar sinds vrouwen niet-ontvankelijk waren, werd seksueel gedrag niet bereikt in deze groep. Achttien uur na de laatste sessie werden de dieren geperfuseerd of onthoofd en werden de hersenen voor weefselverwerking genomen. Voor een andere groep dieren, ongeveer 5 dagen na de 14th sessie, werd de voorkeur voor sucrose getest zoals hieronder beschreven. Zien Aanvullende methoden voor meer details.
Sucrose consumptie
In het eerste experiment (Figuur 1a) kregen ratten onbeperkte toegang tot twee flessen water gedurende 2-dagen, gevolgd door één fles water en sucrose gedurende 2-dagen bij elke toenemende sucroseconcentratie (0.125 tot 50%). Een 6-dagperiode van twee flessen water volgde alleen, daarna twee dagen van één fles water en een fles 0.125% sucrose. In het tweede experiment (Figuur 1b-c, Figuur 2) kregen ratten onbeperkte toegang tot één fles water per dag en 10% sucrose voor 10-dagen. Controledieren ontvingen slechts twee flessen water. Dieren werden geperfuseerd of snel onthoofd en de hersenen werden verzameld voor weefselverwerking.
Keuzetest met twee flessen
Een keuzeparadigma met twee flessen werd uitgevoerd zoals eerder beschreven (Barrot et al., 2002). Voorafgaand aan de operatie, om te controleren op mogelijke individuele verschillen, werden de dieren vooraf getest tijdens de eerste 30 min van de donkere fase voor een keuzeprocedure met twee flessen tussen water en 1% sucrose. Drie weken na virale gemedieerde genoverdracht (zie hieronder) en vóór eventuele aanvullende gedragstesten, werden de dieren die alleen water kregen, vervolgens getest op een 30-min twee-fles keuzeprocedure tussen water en de 1% sucrose-oplossing.
Seksueel ervaren en controledieren hadden geen pre-testprocedure voorafgaand aan seksueel gedrag. Vijf dagen na de 14th-sessie van seksueel (of controle) gedrag kregen dieren een tweekolomskeuzetest tussen water en een 1% sucrose-oplossing tijdens de eerste 30 min van hun donker-lichtcyclus. Afzonderlijke groepen seksueel ervaren en controledieren werden gebruikt voor het meten van ΔFosB-niveaus na seksueel gedrag en voor het bestuderen van het effect van seksueel gedrag op de voorkeur van sucrose.
Western Blotting
NAc-dissecties verkregen door stansdissectie werden geanalyseerd door Western blotting zoals eerder beschreven (Perrotti et al., 2004), met behulp van een konijn polyklonaal anti-FosB antilichaam (zie Perrotti et al., 2004 voor antilichaamkarakterisering) en een monoklonaal antilichaam tegen glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), dat diende als een controle-eiwit. ΔFosB-eiwitniveaus werden genormaliseerd naar GAPDH en experimentele en controlemonsters vergeleken. Zien Aanvullende methoden voor meer details.
immunohistochemie
Dieren werden geperfundeerd en hersenweefsels werden behandeld met behulp van gepubliceerde immunohistochemische methoden (Perrotti et al., 2005). Omdat de laatste blootstelling aan belonende stimuli 18-24 uur voor de analyse optrad, hebben we alle FosB-achtige immunoreactiviteit, gedetecteerd met een pan-FosB-antilichaam (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, VS), beschouwd als een weerspiegeling van ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Zien Aanvullende methoden voor meer details.
Virale gemedieerde genoverdracht
Chirurgie werd uitgevoerd op mannelijke Sprague-Dawley-ratten. Adeno-geassocieerde virus (AAV) vectoren werden bilateraal, 1.5 pl per kant, geïnjecteerd in de NAc zoals eerder beschreven (Barrot et al., 2005). Correcte plaatsing werd geverifieerd na experimenten op met 40 μm cresyl-violet gekleurde coupes. Vectoren omvatten een controle die alleen groen fluorescerend eiwit (GFP) (AAV-GFP) tot expressie brengt of een AAV die wild-type ΔFosB en GFP tot expressie brengt (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Gebaseerd op het tijdsverloop van transgenexpressie binnen het NAc, werden dieren getest op gedrag 3-4 weken na injectie van AAV-vectoren, wanneer transgene expressie maximaal is (Zachariou et al., 2006). Zien Aanvullende methoden voor meer details.
statistische analyse
De significantie werd gemeten met behulp van ANOVA's met herhaalde metingen met twee factoren, evenals met Student's t-tests, die werden gecorrigeerd waar genoteerd voor meerdere vergelijkingen. Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelden ± SEM. Statistische significantie werd gedefinieerd als * p <0.05.
Resultaten
Chronische blootstelling aan sucrose induceert verhoogde sucrose-inname en sensitisatie-achtig gedrag
We implementeerden een twee-flessen-keuzeparadigma waarbij de concentratie van sucrose ongeveer om de twee dagen na 2-dagen van twee flessen water ongeveer verdubbelde. De sucroseconcentratie begon bij 0.125% en steeg tot 50%. Dieren vertoonden geen sucrosevoorkeur tot 0.25% sucrose en dronken toen meer saccharose dan water bij alle hogere concentraties. Met ingang van de 0.25% -concentratie dronken dieren toenemende volumes sucrose totdat een maximum sucrosevolume werd bereikt bij 5 en 10%. Bij 20% en hoger begonnen ze hun sucrosevolume te verlagen om een stabiel niveau van totale sucroseverbruik te handhaven (Figuur 1a en inzet). Na dit paradigma brachten de dieren dagen 6 door met slechts twee flessen water en kregen ze vervolgens gedurende twee dagen de keuze uit een 0.125% sucrosefles of water. Dieren dronken in deze concentratie meer sucrose dan water en vertoonden een significante voorkeur voor sucrose in vergelijking met het gebrek aan voorkeur dat werd waargenomen bij de initiële blootstelling aan deze sucroseconcentratie op dag 1.
Omdat de maximale volume-inname werd bereikt bij een 10% -concentratie, kregen naïeve dieren de keuze tussen één fles water en één fles 10% sucrose voor 10-dagen en vergeleken met een controlegroep die alleen twee flessen water kreeg. Sucrose-dieren gebouwd tegen hogere niveaus van inname van sucrose op dag 10 (Figuur 1b). Ze kregen ook significant meer gewicht na voortdurende blootstelling aan sucrose in vergelijking met controledieren, waarbij het verschil in gewicht in de loop van de tijd toenam (Figuur 1c).
Het drinken van sucrose neemt toe ΔFosB-niveaus in het NAc
We analyseerden deze dieren op het 10% sucroseparadigma voor niveaus van ΔFosB in het NAc met behulp van Western blotting (Figuur 2a) en immunohistochemie (Figuur 2b). Beide methoden onthulden de inductie van ΔFosB-eiwit in dit hersengebied in sucrose die werd ervaren in vergelijking met controledieren. Omdat de volledige ΔFosB-eiwitsequentie vervat zit in die van FOSB van volledige lengte, herkennen antilichamen die worden gebruikt voor het detecteren van op FosB lijkende immunoreactiviteit beide eiwitten (Perrotti et al., 2004, 2005). Western-blotting toonde echter aan dat alleen ΔFosB significant werd geïnduceerd door sucrose-drinken. Dit geeft aan dat het verschil in signaal dat wordt waargenomen door immunohistochemie, AFosB vertegenwoordigt. De toename waargenomen in Figuur 2b werd gevonden in de NAc-kern en schaal, maar niet dorsale striatum (niet getoond).
Seksueel gedrag verhoogt ΔFosB-niveaus in het NAc
We onderzochten vervolgens de effecten van chronisch seksueel gedrag op de inductie van ΔFosB in de NAc. Seksueel ervaren mannelijke ratten kregen onbeperkte toegang met een receptieve vrouw tot ejaculatie voor 14-sessies gedurende een 8-10-weekperiode. Belangrijk is dat controledieren geen controles waren op de thuiskooi, maar in plaats daarvan werden gegenereerd door vergelijkbare behandeling op testdagen en blootstelling aan open veldarena en bedding waarin copulatie plaatsvond gedurende dezelfde tijd maar zonder blootstelling aan een receptieve vrouw, controle voor olfactorische en hanteringseffecten. Met behulp van Western blotting vonden we dat seksuele ervaring significant verhoogde niveaus van ΔFosB vergeleken met de controlegroep (Figuur 2a), zonder detecteerbare niveaus van FosB van volledige lengte waargenomen. Consistent met deze gegevens onthulde immunohistochemie een toename in AFosB-kleuring in zowel de kern als de schaal van het NAc (Figuur 2c), maar niet dorsale striatum (niet getoond).
Om ervoor te zorgen dat de toename van ΔFosB die werd waargenomen bij seksueel ervaren dieren niet te wijten was aan sociale interactie of een andere niet-paring gerelateerde stimulus, hebben we niet-parende mannetjes gegenereerd die werden blootgesteld aan met hormonen behandelde vrouwtjes, maar niet mochten copuleren. Deze mannetjes vertoonden geen verschil in ΔFosB-niveaus in vergelijking met een afzonderlijke reeks olfactie-arena controledieren (Fig. 2a), wat suggereert dat ΔFosB-inductie optreedt als reactie op seksueel gedrag en niet als sociale of niet-passende signalen.
Overmatige expressie van ΔFosB in de NAc verhoogt de inname van sucrose
Het gebruik van een viraal gemedieerd overexpressiesysteem, dat de stabiele expressie van ΔFosB gedurende meerdere weken mogelijk maakt (Zachariou et al., 2006) (Figuur 3a), onderzochten we de invloed van hogere niveaus van ΔFosB, specifiek gericht op het NAc, op het sucrose drinkgedrag (Figuur 3b). We verzekerden ons eerst dat er geen verschillen waren in het baseline sucrosegedrag voorafgaand aan de operatie met een pre-test voor sucrose-inname (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / groep, p> 0.80 ). Drie weken na de operatie, toen ΔFosB-expressie gedurende ~ 10 dagen stabiel was, kregen dieren een sucrosetest na de operatie. De AAV-ΔFosB-groep dronk significant meer sucrose dan de AAV-GFP-controlegroep (Figuur 3b). Er was geen verschil in de hoeveelheid wateropname tussen de twee groepen (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / groep, p> 0.15), wat suggereert dat het effect van ΔFosB is specifiek voor sucrose.
Overexpressie van ΔFosB in het NAc beïnvloedt seksueel gedrag
Vervolgens onderzochten we of AFosB-overexpressie in het NAc seksueel gedrag van naïeve en ervaren dieren reguleert. Hoewel we geen verschillen in parameters van seksueel gedrag tussen met AAV-ΔFosB en GFP behandelde ervaren dieren hebben gevonden (Zie Aanvullende tabel S1), overexpressie van ΔFosB bij naïeve dieren zorgde voor een significante vermindering van het aantal intromissies dat nodig was om de ejaculatie te bereiken voor de eerste ervaring met seksueel gedrag (Figuur 3c). Er was ook een trend voor een afname van het post-ejaculatie-interval voor de ΔFosB-groep na de eerste seksuele ervaring (Figuur 3c). Daarentegen werden geen verschillen waargenomen in latencies voor mounts, intromissies of ejaculatie bij de naïeve of ervaren dieren (Zie Aanvullende tabel S1). Evenzo werd geen verschil waargenomen voor de intromission-ratio (aantal intromissies / [aantal intromissies + aantal mounts]), hoewel dit mogelijk te wijten is aan de grote variabiliteit in het aantal mounts in elke groep.
Seksuele ervaring verhoogt de inname van sucrose
Omdat we een toename van de ΔFosB-niveaus in het NAc vonden na zowel sucrose als seksuele ervaring, en ΔFosB-overexpressie beïnvloedt gedragsreacties op beide beloningen, was het van belang om te onderzoeken of eerdere blootstelling aan een van de beloningen significant de gedragsreacties op de andere beïnvloedde. Vóór seksuele ervaring werden naïeve dieren willekeurig toegewezen aan controle- of seksomstandigheden. Dieren werden vervolgens blootgesteld aan seksuele ervaringen of controlevoorwaarden, zoals eerder beschreven, gedurende 8-10 weken. Vijf dagen na de laatste sekssessie werden de dieren onderworpen aan een 30-min twee-flessen keuze-paradigma tussen een fles water en een flesje sucrose. We ontdekten dat de seksueel ervaren dieren aanzienlijk meer sucrose dronken dan controles (Figuur 3b). Er werd geen verschil waargenomen tussen seksueel ervaren dieren en controledieren met waterinname (controle: 1.21 ± 0.142 ml; Geslachtsexperience: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), wat suggereert dat het effect specifiek is voor sucrose.
Discussie
Deze studie overbrugt een eerdere leemte in de literatuur om de rol van ΔFosB op te helderen in natuurlijk beloningsgedrag gerelateerd aan seks en sucrose. We zijn eerst gaan kijken of ΔFosB zich opstapelt in het NAc, een cruciale regio voor hersenbeloningen, na chronische blootstelling aan natuurlijke beloningen. Een belangrijk kenmerk van dit werk was om de dieren een keuze in hun gedrag te geven, naar analogie van zelfmedezegoedparadigma's. Dit moest ervoor zorgen dat elk effect op ΔFosB-niveaus verband hield met de vrijwillige consumptie van de beloning. Het sucrosemodel (Figuur 1) toont aspecten van verslavingsgedrag in vergelijking met andere sucrose-innamemodellen: een keuze tussen beloning en controle, een omgekeerde U-vormige dosisresponscurve, een gesensibiliseerde respons na ontwenning en overmatige inname. Tzijn model zorgt ook voor een hogere gewichtstoename, wat niet te zien is in andere modellen, zoals het dagelijks intermitterende suikermodel (Avena et al., 2008).
Onze gegevens bepalen voor de eerste keer dat twee belangrijke soorten natuurlijke beloningen, sucrose en geslacht, beide FFosB-niveaus verhogen in het NAc. Deze toenames werden waargenomen door Western blotting en immunohistochemie; het gebruik van beide methoden verzekert dat het waargenomen eiwitproduct inderdaad ΔFosB is en niet FosB van volledige lengte, een ander product van de FosB gen. De selectieve inductie van ΔFosB door sucrose en geslacht is vergelijkbaar met de selectieve inductie van ΔFosB in het NAc na chronische toediening van vrijwel alle soorten misbruikt drugs (zie rubriek 4.4). Introductie). Van belang is echter de waarneming dat de graad van ΔFosB-inductie in het hier waargenomen NAc als reactie op natuurlijke beloningen kleiner is in vergelijking met die gezien voor geneesmiddelbeloningen: sucrose drinken en seksueel gedrag produceerden een 40-60% toename in ΔFosB-niveaus in in tegenstelling tot de meervoudige inductie die wordt gezien met veel drugsmisbruik (Perrotti et al., 2008).
Het tweede doel van deze studie was om de functionele consequenties van ΔFosB-inductie in het NAc voor natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag te onderzoeken. Veel van ons eerdere werk aan de invloed van ΔFosB op geneesmiddelenbeloningen heeft gebruik gemaakt van induceerbare bitransgene muizen, waarbij ΔFosB-expressie is gericht op het NAc en het dorsale striatum. Deze ΔFosB tot overexpressie brengende muizen vertonen verbeterde gedragsreacties op cocaïne en opiaten, evenals een verhoogde wielloop en instrumentele respons voor voedsel (zie Introductie). In deze studie gebruikten we een meer recent ontwikkeld, door virussen gemedieerd, genoverdrachtssysteem om ΔFosB stabiel tot overexpressie te brengen in gerichte hersengebieden van mannelijke ratten (Zachariou et al., 2006). We hebben hier gevonden dat de overexpressie van ABosB de sucrose-inname verhoogde in vergelijking met controledieren, zonder verschillen in waterinname tussen de twee groepen.
We onderzochten ook hoe ΔFosB seksueel gedrag beïnvloedt. We hebben aangetoond dat AFFB overexpressie in het NAc het aantal intromissies vermindert dat vereist is voor ejaculatie bij seksueel naïeve dieren. Dit kwam niet overeen met andere verschillen in naïef seksueel gedrag, inclusief veranderingen in mount, intromission of ejaculatie latencies. Bovendien had ΔFosB-overexpressie geen invloed op enig aspect van seksueel gedrag bij seksueel ervaren dieren. Het vermogen van een manipulatie in het NAc om seksueel gedrag te beïnvloeden is niet verrassend gezien het groeiende bewijs dat deze hersenbeloningsregio seksueel gedrag reguleertr (Balfour et al., 2004; Hull en Dominguez, 2007). De ΔFosB-geïnduceerde afname van het aantal intromissies zou een verbetering van seksueel gedrag kunnen weerspiegelen, in die zin dat naïeve dieren met ΔFosB-overexpressie in het NAc meer als ervaren dieren gedragen. Bijvoorbeeld, bij tests van herhaalde seksuele ervaring, vereisen dieren minder intromissies om ejaculatie te bereiken (Lumley and Hull, 1999). Bovendien weerspiegelt de trend voor een afname van het post-ejaculatie-interval (PEI) met ΔFosB-overexpressie ook het gedrag dat wordt waargenomen bij meer seksueel gemotiveerde, ervaren mannen (Kippin en van der Kooy, 2003). Tsamen suggereren deze bevindingen dat ΔFosB overexpressie bij naïeve dieren kan seksueel gedrag vergemakkelijken door naïeve dieren te laten lijken op meer ervaren of seksueel gemotiveerde dieren. Aan de andere kant hebben we geen significant effect waargenomen van ΔFosB-overexpressie op ervaren seksueel gedrag. Meer complexe gedragsstudies van seksueel gedrag (bijv. Geconditioneerde plaatsvoorkeur) kunnen de mogelijke effecten van ΔFosB beter onderscheiden.
Ten slotte hebben we onderzocht hoe eerdere blootstelling aan een natuurlijke beloning de gedragsreacties op een andere beïnvloedt. In het bijzonder, we bepaalden het effect van eerdere seksuele ervaring op de inname van sucrose. Hoewel zowel controle als seksueel ervaren dieren een sterke voorkeur voor sucrose vertoonden, de seksueel ervaren dieren dronken veel meer sucrose, zonder verandering in waterverbruik. Dit is een interessante bevinding, in dat het suggereert dat eerdere blootstelling aan één beloning de lonende waarde van een andere lonende stimulus kan verhogen, zoals zou worden verwacht als er een gedeeltelijk gedeelde moleculaire basis (bijv. ΔFosB) was van beloningsgevoeligheid. Net als bij deze studie vertoonden vrouwelijke hamsters die eerder aan seksueel gedrag waren blootgesteld een verhoogde gevoeligheid voor de gedragseffecten van cocaïne (Bradley en Meisel, 2001). Deze bevindingen ondersteunen het idee van plasticiteit binnen het beloningscircuit van de hersenen, in die zin dat de waargenomen waarde van de huidige beloningen is gebaseerd op beloningsposities uit het verleden.
Samengevat, het hier gepresenteerde werk levert het bewijs dat, naast drugs van misbruik, natuurlijke beloningen ΔFosB-niveaus in het NAc induceren. Evenzo reguleert overexpressie van ΔFosB in dit hersengebied de gedragsreacties van een dier op natuurlijke beloningen zoals eerder is waargenomen voor geneesmiddelenbeloningen. Deze bevindingen suggereren dat ΔFosB een meer algemene rol speelt bij de regulatie van beloningsmechanismen en kan helpen bij het mediëren van de kruissensibilisatie die wordt waargenomen bij vele soorten geneesmiddelen en natuurlijke beloningen. Eveneens verhogen onze resultaten de mogelijkheid dat ΔFosB-inductie in het NAc niet alleen belangrijke aspecten van drugsverslaving medieert, maar ook aspecten van zogenaamde natuurlijke verslavingen waarbij dwangmatige consumptie van natuurlijke beloningen betrokken is.
Aanvullend materiaal
Aanvullend materiaal
Tabel S1
Danksagung
Dit werk werd ondersteund door subsidies van het National Institute of Mental Health en het National Institute on Drug Abuse en van de National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression.
Referenties
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bewijs voor suikerverslaving: gedrags- en neurochemische effecten van intermitterende, overmatige suikerinname. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksueel gedrag en seksgerelateerde omgevingsfactoren activeren het mesolimbische systeem bij mannelijke ratten. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB-activiteit in de nucleus accumbens-schaal bestuurt de gating van gedragsreacties op emotionele stimuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Regulatie van angst en initiatie van seksueel gedrag door CREB in de nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Seksueel gedrag inductie van c-Fos in de nucleus accumbens en door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit worden gesensibiliseerd door eerdere seksuele ervaring bij vrouwelijke Syrische hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Een tekort aan voeding bij muizen zonder het directe vroege gen fosB. Cel 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de pathogenese van door L-DOPA geïnduceerde dyskinesie in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson. Aminozuren. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale celtypespecifieke overexpressie van DeltaFosB verhoogt de stimulans voor cocaïne. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Seksueel gedrag bij mannelijke knaagdieren. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Expressie van de transcriptiefactor deltaFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Excitotoxische laesies van de tegmentale pedunculopontinekern schaden copulatie in naïeve mannelijke ratten en blokkeren de lonende effecten van copulatie bij ervaren mannelijke ratten. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Effecten van een D1-antagonist en van seksuele ervaring op copulatie-geïnduceerde Fos-achtige immunoreactiviteit in de mediale preoptische kern. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Methamphetamine-geïnduceerde sensitisatie verandert op verschillende wijze pCREB en DeltaFosB in het gehele limbische circuit van de hersenen van zoogdieren. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. D1-dopaminereceptoren moduleren deltaFosB-inductie in rattenstriatum na intermitterende toediening van morfine. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Een van nature voorkomende ingekorte vorm van FosB die de transcriptionele activiteit van Fos / Jun remt. Cel 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 in de pers.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB in de nucleus accumbens reguleert voedselversterkt instrumentaal gedrag en motivatie. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB accumuleert in een GABAergic celpopulatie in de achterste staart van het ventrale tegmentale gebied na behandeling met psychostimulantia. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inductie van deltaFosB in beloningsgerelateerde hersenstructuren na chronische stress. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Verschillende patronen van DeltaFosB-inductie in de hersenen door misbruik van drugs. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Effecten van stress op de voedingsvoorkeur en -inname zijn afhankelijk van toegang en stressgevoeligheid. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB regelt wielrennen. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Een essentiële rol voor DeltaFosB in de nucleus accumbens in morfineactie. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
