+ Auteur Affiliations
Introductie
De nucleus accumbens (NAc) wordt al lang gezien als het raakvlak tussen limbische en motorische systemen (Mogenson et al., 1980) op basis van zijn convergerende glutamaterge inputs van vele limbische corticale structuren, zoals de prefrontale cortex, en zijn outputs naar structuren die betrokken zijn bij motorische controle, zoals de pallidum. Het NAc ontvangt ook een belangrijke dopaminerge innervatie van het ventrale tegmentale gebied via de mesolimbische route die nauw betrokken is bij beloningsgerelateerde processen en verslaving. Binnen het NAc kunnen dopaminergische en glutamaterge inputs een interactie aangaan om doelgericht instrumentaal gedrag (respons-uitkomstprocessen) gestuurd door natuurlijke beloningen (voedsel, water, seks) of drugs van misbruik, en geconditioneerde stimuli die daarmee samenhangen, te beheersen.
Herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen induceert langdurige cellulaire en moleculaire veranderingen binnen het NAc waarvan gedacht wordt dat ze bijdragen aan het langdurige compulsieve gedrag dat geassocieerd is met verslaving. Van dergelijke aanpassingen is de inductie van de transcriptiefactor ΔFosB in de dynorphin-positieve middelgrote stekelige neuronen van groot belang. ΔFosB is de eerste langdurige transcriptionele regulator waarvan is aangetoond dat deze is betrokken bij de plastische processen die samenhangen met de overgang naar verslaving. Inderdaad, het moduleert de belonende en motiverende effecten van cocaïne en wordt geassocieerd met tolerantie voor de effecten van opiaten. Tot op heden was er echter weinig bekend over de rol van ΔFosB in de modulatie van gedrag ingegeven door natuurlijke beloningen.
In hun artikel onlangs gepubliceerd in De Journal of Neuroscience, Olausson et al. behandel deze vraag op elegante wijze door aan te tonen dat overexpressie van ΔFosB zowel de verwerving van instrumentele conditionering voor, als de motivatie om voedsel te verkrijgen, versterkt en verhoogt.
Olausson et al. analyseerde eerst de impact van herhaalde injecties, onder aandoeningen waarvan bekend is dat het ΔFosB induceert, van vijf verschillende geneesmiddelen: cocaïne, nicotine, (+) - 3,4-methyleendioxymetamfetamine (MDMA) en amfetamine, bij de verwerving van hendelpersen voor voedselpellets in voedsel- achtergestelde ratten. Met uitzondering van MDMA, zorgden alle voorbehandelingen voor gedragssensibilisatie en verhoogden allebei het aantal actieve hefboompersen die door de ratten werden uitgezonden tijdens instrumentele conditionering [Olausson et al. (2006)Hun Fig 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] en de motivatie om voedsel te verkrijgen, gemeten aan de hand van een verhoogd breekpunt in een progressief ratio schema (PR) [Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Een behandeling waarvan bekend is dat deze ΔFosB in het NAc induceert, kan daarom het instrumenteel reageren op voedsel doen toenemen. Olausson et al. vervolgens geprobeerd om een oorzakelijk verband aan te tonen tussen NAc-expressie van ΔFosB en de waargenomen verhoogde motivatie voor voedsel. Hiervoor gebruikten ze twee modellen van kunstmatige inductie van AFosB in het NAc. Ze bestudeerden eerst transgene NSE-tTA-TetOP-ΔFosB-muizen, die het eiwit alleen in de dynorfine-positieve neuronen van het striatale complex tot overexpressie brengen wanneer doxycycline (de moleculaire schakelaar die de TA-promotoractiviteit onderdrukt) wordt verwijderd (Fig 1A). Deze muizen brachten FMosB niet alleen tot expressie in het NAc maar ook in het dorsale striatum, dat meer betrokken is bij het leren van de gewoonte (Yin et al., 2004) (dwz automatische stimulusresponsprocessen die worden gekenmerkt door ongevoeligheid voor beloning van devaluatie). De auteurs induceerden aldus specifieke overexpressie van AFosB in de kern van het NAc met behulp van virale gemedieerde genoverdracht bij ratten. In beide experimenten bootste kunstmatige expressie van ΔFosB het versterkende effect na van herhaalde blootstelling van geneesmiddelen aan zowel de verwerving van instrumentele respons [Olausson et al. (2006), hun vijgen. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) en 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] en motivatie voor eten [Olausson et al. (2006), hun vijgen. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) en 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig 1B). Het veranderde echter niet de motivatie om voedsel te verkrijgen onder ad libitum omstandigheden, wat suggereert dat het waargenomen fenotype alleen wordt onthuld als het dier een gedragsprobleem ondergaat, waarvan is aangetoond dat het afhankelijk is van dopaminerge neuronen die naar het NAc projecteren (Salamone et al., 1994).
Overexpressie van ΔFosB in de nucleus accumbens verhoogt het instrumenteel reageren op voedsel bij muizen en ratten: nieuwe inzichten voor de poorthypothese van dopamine? A, Experimenteel model. Controledieren (links) waren bitransgene NSE-tTA-TetOP-ΔFosB-muizen die doxycycline (Dox) kregen of ratten die waren geïnjecteerd met LacZ-cDNA dat herpesvirus bevat. Beide vertoonden geen AFosB. Juist, bitransgene NSE-tTA-TetOP-AFosB-muizen die van doxycycline ontdaan waren, vertoonden AFosB in het striatale complex, terwijl ratten die in de kern van het NAc werden geïnjecteerd met AFosB-cDNA dat herpesvirus bevat, specifiek FosB tot expressie brachten in deze structuur. B, Samenvatting van de resultaten. Wanneer ze worden uitgedaagd om een instrumentele conditionering (IC) te verkrijgen (dwz een hendel indrukken om voedsel te verkrijgen) of tijdens een PR, vertoonden dieren met een overexpressie van ΔFosB een toegenomen instrumentele respons vergeleken met controledieren. BP, Breekpunt. C, Theoretisch perspectief. Onder normale omstandigheden (links) wordt het gedrag van een dier dat een uitdaging onder ogen ziet om een beloning te krijgen, gecontroleerd door zowel de contingentie tussen zijn actie en de uitkomst, als de motivatiewaarde van de beloning. Binnen het NAc kon dopamine een functioneel venster besturen waardoor de juiste gedragsrespons op de motivationele aanwijzingen zou worden gekozen. Wanneer ΔFosB tot overexpressie wordt gebracht (rechts), zou dit venster worden verbreed, en dit zou bijdragen aan een sterkere gedragsrespons op dezelfde motivatieprikkels.
De waargenomen effecten waren niet toe te schrijven aan verhoogde niet-specifieke activiteit, omdat bij alle experimenten instrumenteel reageren door zowel ratten als muizen alleen was gericht op het actieve manipulandum. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat de verbeterde instrumentele respons die in beide experimenten werd waargenomen, te wijten was aan ΔFosB-geïnduceerde groeihypothese, omdat (1) de scores die werden weergegeven door transgene muizen die ΔFosB in PR tot overexpressie brengen gevoelig waren voor door saturatie geïnduceerde versterkende devaluatie en (2) zelfs bij ratten volgde de overexpressie van ΔFosB een instrumentele training, waardoor elke interactie tussen de kunstmatige overexpressie en training werd voorkomen, maar het verhoogde de motivatie om voedsel te verkrijgen tijdens een volgende PR.
Deze resultaten tonen duidelijk aan dat overexpressie van ΔFosB in het NAc de respons op het instrument verbetert en de motivatie voor voedsel verhoogt (Fig 1B). ΔFosB wordt dus voorgesteld als een algemene moleculaire switch die betrokken is bij de modulatie van motivationele aspecten van doelgericht gedrag. Het is duidelijk dat deze demonstratie een sleutelelement is in het begrijpen van beloningsgerelateerde processen, wat vervolgens interessante vragen oproept voor aanvullend onderzoek.
De resultaten van Olausson et al. waren gebaseerd op inductie van ΔFosB in de NAc door ofwel niet-contingent experimentator-geleverde medicijninjecties of kunstmatige overexpressie, en alleen geadresseerd doelgericht gedrag ten opzichte van voedsel. De volgende stap zou dus zijn om de rol van ΔFosB in de context van dwangmatig drugs zoeken aan te pakken. Inderdaad, wanneer de verslaving zich ontwikkelt, is dwangmatig gedrag uitsluitend gericht op het medicijn, terwijl natuurlijke beloningen zoals voedsel worden verwaarloosd. Het zou dus erg belangrijk zijn om na de ontwikkeling van compulsief drugsgebruik (Vanderschuren en Everitt, 2005), of ΔFosB wordt geïnduceerd in de NAc of in meer dorsale delen van het striatum, die betrokken zijn bij op gewoonten gebaseerde inflexibele gedragingen en of deze wordt geassocieerd met een verhoogde of verminderde motivatie voor natuurlijke beloningen. Een tweede hypothese waarmee in toekomstige onderzoeken rekening kan worden gehouden, is gebaseerd op de demonstratie dat verschillende NAc-neuronale subpopulaties specifiek reageren op verschillende beloningen tijdens operant gedrag (Carelli et al., 2000). Omdat het onwaarschijnlijk lijkt dat niet-incontinent experimentator-geleverde injecties of kunstmatige overexpressie van ΔFosB deze beloningsspecifieke neuronale respons kunnen verklaren, kan netwerkspecifieke expressie van ΔFosB met winst worden onderzocht. Inderdaad, als langdurige zelftoediening van het geneesmiddel wordt geassocieerd met specifieke inductie van ΔFosB in het NAc-subnetwerk dat motiverende reacties voor geneesmiddelen veroorzaakt, zou een verbeterde gedragsrespons voor geneesmiddelen en alleen voor geneesmiddelen ten koste van natuurlijke beloningen zoals voedsel te verwachten zijn. Daarom is het nu, op basis van de huidige, opwindende resultaten, belangrijk om huidige diermodellen van compulsief zoeken naar medicijnen te gebruiken, gebaseerd op chronisch zelfbeheer. Op deze manier kunnen we bijkomend inzicht krijgen in de rol van ΔFosB bij de ontwikkeling van compulsief drugszoekgedrag ten koste van het streven naar natuurlijke beloningen die in verslaafden relatief gedevalueerd lijken te zijn (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVR).
Op een meer theoretisch niveau zijn deze resultaten consistent met de poorthypothese van de dopaminefunctie (Grace, 2000). Er kan worden voorgesteld dat ΔFosB binnen het NAc het functionele venster van controle door dopamine van doelgerichte gedragsproductie kan vergroten in reactie op de presentatie van opvallende stimuli (Fig 1C). Het zou dus kunnen worden beargumenteerd dat, zelfs zonder hogere stimuleringswaarde, dezelfde stimulus een grotere gedragsreactie zou kunnen induceren wanneer ΔFosB kunstmatig tot overexpressie wordt gebracht.
voetnoten
- Ontvangen September 21, 2006.
- Revisie ontvangen September 28, 2006.
- Aanvaard September 28, 2006.
Dit werk werd ondersteund door subsidies van het Région Aquitaine-Centre National de la Recherche Scientifique en de Fyssen Foundation aan respectievelijk AR en DB.
Noot van de redactie: deze korte recensies van een recent artikel in de Blog, uitsluitend geschreven door afgestudeerde studenten of postdoctorale fellows, zijn bedoeld om de journalclubs na te bootsen die bestaan in uw eigen afdelingen of instellingen. Raadpleeg voor meer informatie over het formaat en het doel van de Journal Club http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Correspondentie moet worden gericht aan David Belin, Afdeling Experimentele Psychologie, Universiteit van Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Verenigd Koninkrijk. [e-mail beveiligd]
- Copyright © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;