OPMERKINGEN: Uit onderzoek blijkt dat DelatFosB een oorzaak is zowel sensitisatie en desensibilisatie (tolerantie).
bron
Afdeling Psychiatrie, The University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Verenigde Staten. [e-mail beveiligd]
Abstract
De effecten van verslavend drugs veranderen bij herhaald gebruik: veel mensen worden tolerant voor hun plezierige effecten, maar ook gevoeliger voor negatieve gevolgen (bijv. angst, paranoia en hunkering naar drugs). Het begrijpen van de onderliggende mechanismen die ten grondslag liggen aan dergelijke tolerantie en sensitisatie kan waardevolle inzichten bieden in de basis van drugsverslaving en verslaving. We hebben onlangs aangetoond dat chronische cocaïneadministratie het vermogen van een acute injectie van cocaïne om impulsiviteit bij ratten te beïnvloeden, vermindert. Dieren worden echter impulsiever tijdens het stoppen met cocaïne zelftoediening. We hebben ook aangetoond dat chronische toediening van cocaïne de expressie van de transcriptiefactor DeltaFosB in de orbitofrontale cortex (OFC) verhoogt. Het nabootsen van deze door drugs geïnduceerde verhoging in OFC DeltaFosB door virale gemedieerde genoverdracht bootst deze gedragsveranderingen na: overexpressie van DeltaFosB in OFC induceert tolerantie voor de effecten van een acute cocaïnekruising maar sensibiliseert ratten voor de cognitieve gevolgen van terugtrekking. Hier rapporteren we nieuwe gegevens waaruit blijkt dat het verhogen van DeltaFosB in de OFC ook dieren gevoelig maakt voor de locomotor-stimulerende eigenschappen van cocaïne. EENanalyse van nucleus accumbens-weefsel afkomstig van ratten die DeltaFosB in de OFC tot overexpressie brengen en chronisch behandeld met zoutoplossing of cocaïne, biedt geen ondersteuning voor de hypothese dat het verhogen van OFC DeltaFosB sensibilisatie via de nucleus accumbens versterkt. Deze gegevens suggereren dat zowel tolerantie als sensibilisatie voor de vele effecten van cocaïne, hoewel schijnbaar tegengestelde processen, parallel kunnen worden geïnduceerd via hetzelfde biologische mechanisme binnen hetzelfde hersengebied, en dat door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in genexpressie binnen het OFC een belangrijke rol spelen. in meerdere aspecten van verslaving.
1. Inleiding
TDe verschijnselen van tolerantie en sensibilisatie vormen de kern van de huidige theorieën over drugsverslaving. Bij het beschouwen van de Diagnostic and Statistical Manual (American Psychiatric Association DSM IV) criteria (1994) voor de stoornissen in de verslavingsziekte, is een van de belangrijkste symptomen dat de druggebruiker tolerant wordt voor de aangename effecten van het medicijn en meer medicijn nodig heeft om hetzelfde te bereiken “high”. De tolerantie ontwikkelt zich echter niet even snel naar alle effecten van een geneesmiddel, wat leidt tot fatale overdoses wanneer gebruikers hun geneesmiddeleninname verhogen. Chronische drugsgebruikers worden ook lichtgevoeliger dan tolerant ten opzichte van andere aspecten van de drugservaring. Hoewel het genot van de inname van drugs gestaag afneemt, de wens om drugs te verhogen en drugsverslaafden vaak sensibiliseren voor negatieve effecten van het medicijn (bijv. Angst, paranoia) en voor de kracht van door drugs gepaarde aanwijzingen om drugs te gebruiken -craving en -seeking gedrag (Robinson en Berridge, 1993). Door het begrijpen van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan sensibilisatie en tolerantie voor een medicijn, wordt gehoopt dat er manieren zullen worden gevonden om het verslavingsproces om te keren of te remmen.
Als gevolg hiervan is het fenomeen van voortplantingssensitisatie intensief onderzocht, met name in laboratoriumknaagdieren (ziePierce en Kalivas, 1997) ter beoordeling). Psychostimulerende medicijnen zoals cocaïne en amfetamine verhogen de locomotorische activiteit. Na herhaalde toediening wordt deze respons gevoelig en het dier wordt significant meer hyperactief na een acute geneesmiddeluitdaging. Het is nu goed vastgesteld dat sensibilisatie van de locomotoriekafhankelijk van veranderingen in dopaminerge en glutamaterge signalering binnen de nucleus accumbens (NAc) (zieKalivas en Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Wolf, 1998). Een overvloed aan moleculaire signaaleiwitten is ook geïdentificeerd die kunnen bijdragen aan de expressie van deze gesensibiliseerde motorische respons. Eén zo'n eiwit is de transcriptiefactor ΔFosB die verhoogd is in het NAc en dorsale striatum na chronische, maar niet acute, toediening van tal van verslavende geneesmiddelen (Nestler, 2008). Ikstijgende NAc-waarden van ΔFosB verhogen de sensibilisering van de locomotor naar cocaïne, verhogen de geconditioneerde plaatsvoorkeur ten opzichte van het medicijn, en faciliteren ook de zelftoediening door cocaïne (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Het lijkt daarom dat de inductie van ΔFosB in de NAc de ontwikkeling van de verslaafde toestand vergemakkelijkt.
Het wordt steeds vaker erkend dat herhaalde blootstelling aan verslavende geneesmiddelen hogere cognitieve functies zoals besluitvorming en impulsbeheersing beïnvloedt, en dat dit een cruciale impact heeft op terugval naar het zoeken naar drugs (Bechara, 2005; Garavan en Hester, 2007; Jentsch en Taylor, 1999). Tekorten bij impulsbeheersing zijn waargenomen in recentelijk verslaafde cocaïneverslaafden, evenals gebruikers van andere drugs (bijv.Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Er is verondersteld dat deze impulsiviteit voortkomt uit hypoactiviteit in de orbitofrontale cortex (OFC) waargenomen in dergelijke populaties (Kalivas en Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow en Fowler, 2000). We hebben recent waargenomen dat herhaalde toediening van cocaïne de niveaus van ΔFosB binnen de OFC verhoogt, en dat het nabootsen van deze inductie door het toedienen van adeno-geassocieerd virus (AAV) ontworpen om AZ tot overexpressie te brengen in de OFC (virale gemedieerde genoverdracht) lijkt lokale remmende activiteit te activeren circuits (Winstanley et al., 2007). Hoge niveaus van OFC ΔFosB kunnen daarom theoretisch bijdragen aan geneesmiddel-geïnduceerde veranderingen in impulscontrole.
Onlangs hebben we een reeks onderzoeken afgerond om deze hypothese te testen en om de effecten van acute en chronische toediening van cocaïne op twee maten van impulsiviteit bij ratten te bepalen: het niveau van voortijdige (impulsieve) reactie op de vijfkeuzetrajectieve reactietijdstaak ( 5CSRT) en selectie van een kleine onmiddellijke over een grotere vertraagde beloning in een taak voor het verdisconteren van vertragingen (Winstanley et al., 2007). We zagen dat acute cocaïne de impulsieve respons op de 5CSRT verhoogde, maar verminderde de impulsieve keuze van de kleine directe beloning in het paradigma van vertragingstekorten, waarbij de effecten van amfetamine werden nagebootst. Dit gedragspatroon - een toename van de impulsieve actie en toch een afname van de impulsieve keuze - is geïnterpreteerd als een toename in motivatie van de motivatie voor beloning (Uslaner en Robinson, 2006). Echter, na herhaalde toediening van cocaïne vertoonden ratten niet langer zulke duidelijke veranderingen in impulsiviteit, alsof ze tolerant werden voor deze cognitieve effecten van het medicijn. Dit staat in schril contrast met de gesensibiliseerde locomotorische respons op cocaïne die werd waargenomen na chronische toediening zoals hierboven besproken. Bovendien imiteerde overexpressie van ΔFosB in de OFC de effecten van chronische cocaïnebehandeling: de effecten van acute cocaïne op de prestaties van zowel de 5CSRT als vertragingsdisconto-taken werden verzwakt bij deze dieren, alsof ze al tolerantie voor de drugs hadden ontwikkeld ' bijwerkingen.
Hoewel het vergroten van ΔFosB in de OFC voorkwam dat acute cocaïne een toenemende impulsiviteit kreeg, verhoogde deze zelfde manipulatie de impulsiviteit tijdens intrekking juist van een zelftoegangsregime voor langdurige toegang tot cocaïne (Winstanley et al., 2008). De cognitieve prestaties van deze dieren werden daarom minder beïnvloed wanneer cocaïne aan boord was, maar toch waren ze kwetsbaarder voor stoornissen in de controle tijdens de terugtrekking. Hetzelfde manipulatie verhogende ΔFosB in de OFC kan daarom de tolerantie of gevoeligheid voor aspecten van cocaïne-effecten verhogen. Hier vermelden we nieuwe aanvullende gegevens die aantonen dat dieren die een stompe respons vertoonden op een acute cocaïne-uitdaging in de impulsiviteitstests na overexpressie van ΔFosB in de OFC ook gevoelig waren voor de locomotorische stimulerende werking van cocaïne. Aldus werden bij dezelfde onderwerpen tolerantie en sensibilisatie voor verschillende aspecten van de effecten van cocaïne waargenomen. Gezien de uitgesproken rol van het NAc bij het mediëren van locomotorische sensitisatie, en de afwezigheid van gegevens die de OFC in motorregulatie impliceren, hebben we verondersteld dat een toename van ΔFosB in de OFC de motorrespons op cocaïne kan hebben verbeterd door de functie in dit striatale gebied te veranderen. Daarom voerden we een afzonderlijk experiment uit met behulp van real-time PCR om te onderzoeken of het verhogen van ΔFosB in de OFC genexpressie in het NAc verandert op een manier die indicatief is voor het verbeteren van de locomotorische sensitisatie.
2. methoden
Alle experimenten werden uitgevoerd in strikte overeenstemming met de NIH-gids voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren en werden goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee op UT Southwestern.
2.1. vakken
Mannelijke Long Evans-ratten (begingewicht: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) werden ondergebracht in paren onder een cyclus van omgekeerd licht (lichten op vanuit 21.00-09.00) in een klimaatgestuurde koloniekamer. Dieren in het gedragsexperiment (n= 84) waren levensmiddelen beperkt tot 85% van hun vrije voedergewicht en werden op 14 g rattenvoer per dag gehouden. Water was beschikbaar ad libitum. Gedragstesten vonden vijf dagen per week plaats tussen 09.00 en 19.00. Dieren die werden gebruikt om hersenweefsel te genereren voor de qPCR-experimenten hadden vrije toegang tot zowel voedsel als water (n= 16). Deze dieren hadden vrije toegang tot zowel voedsel als water.
2.2. Chirurgie
Ratten ontvingen intra-OFC-injecties van ofwel AAV-GFP, AAV-ΔFosB of AAV-ΔJunD met behulp van standaard stereotaxische technieken zoals beschreven (Winstanley et al., 2007). Ratten werden geanesthetiseerd met ketamine (ketaset, 100 mg / kg intramusculaire (im) injectie) en xylazine (10 mg / kg im; beide geneesmiddelen van Henry Schein, Melville, NY). AAV's werden ingebracht in de OFC met behulp van een 31 gauge roestvrijstalen injector (Small Parts, Florida, VS) bevestigd aan een Hamilton micro-infusiepomp door polyethyleen buis (Instech Solomon, Pennsylvania, VS). De virale vectoren werden geïnfundeerd met een snelheid van 0.1 μl / min volgens de volgende coördinaten genomen uit een stereotaxische atlas (Paxinos en Watson, 1998): site 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: site 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl: site 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 μl (zie (Hommel et al., 2003) voor meer informatie over het bereiden van AAV). De AP (anteroposterior) -coördinaat werd genomen van bregma, de L (lateraal) -coördinaat van de middellijn en de DV (dorsoventral) -coördinaat van dura. Dieren kregen één week de tijd om te herstellen van de operatie voordat enige gedragstest (experiment 1) of medicijntoediening (experiment 2) werd gestart.
2.3. Experimenteel ontwerp
De locomotorisibilisatiegegevens werden verkregen van dieren die een reeks gedragstests hadden ondergaan om de cognitieve gevolgen van chronische blootstelling aan drugs te meten, en deze gegevens zijn eerder gepubliceerd (Winstanley et al., 2007). In het kort werden ratten getraind om de 5CSRT of de taak voor het verdisconteren van de vertraging uit te voeren. Ze werden vervolgens verdeeld in drie groepen die overeenkwamen voor basislijnprestaties. Een adeno-geassocieerd virus (AAV2) dat ΔFosB overmatig tot expressie brengt (Zachariou et al., 2006) werd selectief geïnfundeerd in de OFC van één groep met behulp van standaard stereotaxische chirurgische technieken (zie hieronder), waardoor de inductie van dit eiwit werd nagebootst door chronische cocaïneadministratie. Een tweede groep ontving intra-OFC-infusies van AAV-ΔJunD. AAV-GFP (groen fluorescerend eiwit) werd gebruikt voor de controlegroep. Zodra een stabiele post-operatieve basislijn werd vastgesteld, werden de effecten van acute cocaïne (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) bij de taak bepaald. Om te beoordelen of chronische toediening van cocaïne de cognitieve effecten van een acute blootstelling aan cocaïne verandert, werden dieren vervolgens zowel binnen als tussen hun operatiegroepen gematcht in twee gelijke sets. Eén groep werd chronisch behandeld met zoutoplossing, de andere met cocaïne (2 × 15 mg / kg) gedurende 21-dagen. Twee weken nadat de chronische medicamenteuze behandeling was gestopt, werden de acute cocaïneproblemen opnieuw opgedragen. Een week later werd de locomotorische respons op cocaïne beoordeeld.
2.4. Locomotorische reactie op cocaïne
Locomotorische activiteit werd beoordeeld in individuele kooien (25 cm x XUMUMX cm x 45 cm) met behulp van een fotobeameactiviteitsysteem (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). De activiteit in elke kooi werd gemeten door 21-fotobundels die de breedte van de kooi kruisten, 7 cm uit elkaar en 6 cm van de kooivloer. De gegevens werden verzameld over 3 min-bins met behulp van de PAS-software (versie 5, San Diego Instruments, San Diego, CA). Na 2 min. Werden de dieren geïnjecteerd met cocaïne (30 mg / kg ip) en werd locomotorische activiteit gevolgd voor een verdere 15 min.
2.5. Kwantificering van mRNA
Ratten ontvingen intra-OFC-injecties van AAV-GFP of AAV-AFosB, gevolgd door 21 tweemaal daags injecties van zoutoplossing of cocaïne, precies zoals beschreven voor de gedragsexperimenten. Dieren werden 24 h gebruikt na de laatste zoutoplossing of cocaïne-injectie. Ratten werden gedood door onthoofding. De hersenen werden snel geëxtraheerd en bilaterale 1 mm dikke 12-maatstempels van het NAc werden verkregen en onmiddellijk ingevroren en opgeslagen bij -80 ° C tot RNA-isolatie. Ponsjes van de OFC werden ook verwijderd voor analyse door middel van DNA-microarray die succesvolle virale gemedieerde genoverdracht in dit gebied bevestigden (zie (Winstanley et al., 2007) voor meer gedetailleerde resultaten). RNA werd geëxtraheerd uit de NAc-monsters met behulp van het RNA Stat-60 reagens (Teltest, Houston, TX) volgens de instructies van de fabrikant. Verontreinigend DNA werd verwijderd met DNase-behandeling (DNA-vrij, catalogus # 1906, Ambion, Austin TX). Gezuiverd RNA werd omgekeerd getranscribeerd in cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Transcripten voor genen van interesse werden gekwantificeerd met behulp van real-time qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) op een Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well-thermocycler. Alle primers werden op maat gesynthetiseerd door Operon (Huntsville, AL; zie Tabel 1 voor sequenties) en gevalideerd voor lineariteit en specificiteit vóór experimenten. Alle PCR-gegevens werden genormaliseerd naar niveaus van glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GAPDH), die niet was veranderd door behandeling met cocaïne, volgens de volgende formule: ΔCt =Ct(gen van belang) - Ct (GAPDH). Aangepaste expressieniveaus voor zowel de AAV-ΔFosB- en AAV-GFP-ratten die cocaïne ontvingen, en de AAV-ΔFosB-ratten die chronische zoutoplossing ontvingen, werden vervolgens als volgt berekend ten opzichte van controles (AAV-GFP-groep gegeven chronische zoutoplossing): ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (controlegroep). In overeenstemming met de aanbevolen praktijk in het veld (Livak en Schmittgen, 2001), werden expressieniveaus ten opzichte van controles vervolgens berekend met behulp van de volgende expressie: 2-ΔΔCt.
Tabel 1
2.6. Drugs
Cocaïne HC1 (Sigma, St. Louis, MO) werd opgelost in 0.9% zoutoplossing in een volume van 1 ml / kg en toegediend via ip-injectie. Doses werden berekend als het zout.
2.7. Gegevensanalyse
Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van SPSS-software (SPSS, Chicago, IL). Locomotore gegevens werden onderworpen aan multifactoriële ANOVA met chirurgie (twee niveaus: GFP versus AFosB of AJunD) en chronische behandeling (twee niveaus, chronische zoutoplossing en chronische cocaïne) als tussen subjectfactoren en tijd bin als een factor van de subjecten. Gegevens van real-time PCR-experimenten werden geanalyseerd door univariate ANOVA met chirurgie (twee niveaus: GFP versus AFosB) en chronische behandeling (twee niveaus, chronische zoutoplossing en chronische cocaïne) als vaste factoren. De belangrijkste effecten werden opgevolgd door onafhankelijke monsters t-test waar nodig.
3. Resultaten
experiment 1
Chronische toediening van cocaïne veroorzaakt sensitisatie voor de hyperlokomotorische effecten van acute cocaïne die wordt nagebootst door ΔFosB
Zoals te verwachten was, werd robuuste locomotorisibilisatie waargenomen bij controledieren na chronische blootstelling aan cocaïne, waarbij dieren die chronisch werden behandeld met cocaïne een verhoogde hyperactiviteit vertoonden als reactie op de acute cocaïne-uitdaging (Fig. 1A, chronische behandeling: F1,34 = 4.325, p<0.045). Dieren die ΔJunD tot overexpressie brengen, een dominante negatieve mutant van JunD die werkt als een ΔFosB-antagonist (Zachariou et al., 2006), waren in de OFC niet te onderscheiden van controledieren (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, groep: F1, 56 = 1.509, NS). Echter, dieren die ΔFosB overmatig tot expressie brengen in de OFC die herhaalde zoutoplossinginjecties hadden ontvangen, bleken "vooraf gesensibiliseerd": ze toonden een verhoogde locomotorische respons op acute cocaïne die niet te onderscheiden was van de gesensibiliseerde respons van hun tegenhangers die met chronische cocaïne werden behandeld (Fig. 1B, GFP versus ΔFosB-operatie × chronische behandeling: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB alleen: chronische behandeling: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB-dieren waren licht hyperactief binnen de eerste 15 min van plaatsing in de locomotorboxen (GFP versus ΔFosB, operatie: F1,56 = 4.229, p <0.04), maar niveaus van locomotorische activiteit waren vergelijkbaar met controles in de 15 minuten voorafgaand aan de toediening van cocaïne (operatie: F1, 56 = 0.138, NS).
Fig 1
Gezien het feit dat, wanneer cocaïne tijdens de 5CSRT werd gegeven, dezelfde dieren een relatief verbeterd vermogen vertoonden om geen voortijdige motorische reacties te veroorzaken, lijkt deze hyperactiviteit specifiek te zijn voor ambulante beweging, dwz het soort beweging dat typisch wordt geregistreerd in locomotorisibiliseringsstudies. Hoewel verhoogde activiteit als reactie op stimulerende geneesmiddelen een anxiogeen profiel zou kunnen weerspiegelen, verhoogt intra-OFC overexpressie van AFosB de angst niet zoals gemeten met behulp van de verhoogde plus doolhof of open veldtest (gegevens niet getoond). De dieren waren ook goed gewend aan IP-injecties en zoutoplossing-injecties veranderden hun cognitieve prestaties niet (Winstanley et al., 2007), daarom kan dit motoreffect niet worden toegeschreven aan een algemene reactie op een IP-injectie. Samenvattend wijzen deze bevindingen erop dat inductie van ΔFosB in de OFC voldoende (maar niet noodzakelijk) is voor gesensibiliseerde locomotorische reacties op cocaïne, hoewel ΔFosB in dezelfde regio tolerantie veroorzaakt voor de effecten van cocaïne op motivatie en impulsiviteit (Winstanley et al., 2007).
experiment 2
Chronische cocaïne toediening moduleert genexpressie in het NAc
Als een bepaald molecuul in het NAc bijdroeg aan de vooraf gesensibiliseerde respons die werd waargenomen in de met AAV-ΔFosB-zoutoplossing behandelde groep, dan zouden we een vergelijkbare biochemische respons verwachten bij deze dieren in vergelijking met dieren in zowel de AAV-GFP en AAV-ΔFosB-groepen worden chronisch behandeld met cocaïne. Bovendien zouden dieren in de AAV-GFP-groep die met zoutoplossing zijn behandeld, deze respons niet vertonen, aangezien deze dieren niet gevoelig zijn voor cocaïne. Dit patroon van resultaten zou worden weerspiegeld in een significante interactie tussen geneesmiddel x chirurgie, ondersteund door een significante onafhankelijke steekproef t- het vergelijken van de gemiddelden van de met AAV-GFP en AAV-AFosB met zoutoplossing behandelde groepen, plus de met AAV-AFosB en AAV-GFP met cocaïne behandelde groepen. De belangrijkste effecten van medicamenteuze behandeling of operatie zouden bevestigen dat chronische cocaïne of overexpressie van ΔFosB in de OFC het doelmolecuul in het NAc zou kunnen moduleren, maar deze waarneming is onvoldoende om de gesensibiliseerde locomotorische respons die werd waargenomen in de met AAV-ΔFosB-zoutoplossing behandelde groep te verklaren . Weefsel van één dier dat intra-OFC-infusies van AAV-GFP en herhaalde cocaïne-injecties ontving, kon niet worden geanalyseerd vanwege ongewoon lage opbrengst aan RNA. In dit experiment hebben we ons gericht op verschillende genen die betrokken zijn bij de sensibilisering van locomotieven voor cocaïne (zie discussie).
3.1. ΔFosB / FosB
Niveaus van FosB-mRNA in het NAc werden niet gewijzigd door behandeling met chronische geneesmiddelen (Fig. 2A, medicijn: F1,14 = 1.179, ns) of uitdrukking van ΔFosB in de OFC (operatie: F1, 14 = 0.235, ns). De niveaus van ΔFosB waren echter significant hoger bij dieren die chronisch met cocaïne werden behandeld in overeenstemming met eerdere verslagen (Chen et al., 1997); Fig. 2B, medicijn: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interessant is dat de hoeveelheid ΔFosB-mRNA in het NAc van met zoutoplossing behandelde dieren lager was in die waarin deze transcriptiefactor tot overexpressie was gebracht in de OFC (medicijn: F1,14 = 9.362, p<0.011). De afwezigheid van een interactie tussen geneesmiddel × chirurgie geeft echter aan dat chronische cocaïnebehandeling hetzelfde effect had in zowel met AAV-GFP als AAV-ΔFosB behandelde groepen, waarbij de ΔFosB-niveaus proportioneel in vergelijkbare mate werden verhoogd (medicijn × chirurgie: F1, 14 = 0.302, ns).
3.2. Arc / CREB / PSD95
Er waren geen aanwijzingen voor een verhoogde Arc-expressie (gerelateerd aan het cytoskelet-geassocieerde eiwit) 24 h na de laatste blootstelling aan het geneesmiddel, noch verhoogde de stijging van ΔFosB in de OFC niveaus van Arc-mRNA in de NAc (Fig. 2C, medicijn: F1.14 = 1.416, ns; chirurgie: F1,14 = 1.304, ns). Evenzo werden er geen veranderingen waargenomen in expressie van CREB (cAMP-responselementbindend eiwit) (Fig. 2D, medicijn: F1,14 = 0.004, ns; chirurgie: F1,14 = 0.053, ns). Echter, chronische toediening van cocaïne verhoogde significant mRNA-niveaus voor PSD95 (postsynaptische dichtheidsproteïne van 95 kD) (Fig. 2E, medicijn: F1,14 = 11.275, p <0.006), maar deze toename was vergelijkbaar in zowel AAV-GFP- als AAV-ΔFosB-groepen (operatie: F1, 14 = 0.680, ns; medicatie × operatie: F1,14 = 0.094, ns).
3.3. 2/ GABAB/ GluR1 / GluR2
Niveaus van mRNA voor dopamine D2 receptoren toegenomen na chronische toediening van cocaïne (Fig. 2F, medicijn: F1,14 = 7.994, p<0.016), maar deze toename werd niet beïnvloed door overexpressie van ΔFosB in de OFC (operatie: F1, 14 = 0.524, ns; medicatie × operatie: F1,14 = 0.291, ns). mRNA-niveaus van de GABAB receptor vertoonde een vergelijkbaar profiel, waarbij de concentraties toenamen na een kleine maar significante hoeveelheid na herhaalde blootstelling aan cocaïne, ongeacht de virale manipulatie (Fig. 2G, medicijn: F1,14 = 5.644, p <0.037; chirurgie: F1, 14 = 0.000, ns; medicatie × operatie: F1,14 = 0.463, ns). De niveaus van de AMPA-glutamaatreceptorsubeenheden GluR1 en GluR2 werden echter niet beïnvloed door enige manipulatie, hoewel er een lichte trend was voor een toename van GluR2 na chronische behandeling met cocaïne (Fig. 2H, GluR1: drug: F1,14 = 0.285, ns; chirurgie: F1, 14 = 0.323, ns; medicatie × operatie: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: drug: F1,14 = 3.399, p <0.092; chirurgie: F1, 14 = 0.981, ns; medicatie × operatie: F1,14 = 0.449, ns).
Samengevat, hoewel chronische mRNA-niveaus voor een aantal in de NAc geteste cocaïnebehandeling veranderden, zagen we geen overeenkomstige toename in expressie van deze genen in met zoutoplossing behandelde ratten die AFFB in de OFC tot overexpressie brachten. Deze bevindingen suggereren dat deze specifieke genen niet betrokken zijn bij de verhoogde locomotorische respons waargenomen in deze groep.
4. Discussie
Hier laten we zien dat overexpressie van ΔFosB in de OFC ratten gevoelig maakte voor de locomotorische stimulerende werking van cocaïne, waarbij ze de acties van chronische cocaïnebeheer nabootsten. We hebben eerder aangetoond dat de prestaties van deze zelfde dieren op de 5CSRT en paradigma's voor het vertragen van diskwalificaties minder worden beïnvloed door acute cocaïne, en dat een vergelijkbaar tolerantie-achtig effect wordt waargenomen na herhaalde blootstelling aan cocaïne. Aldus kunnen sensibilisatie en tolerantie voor verschillende acties van cocaïne bij dezelfde dieren worden waargenomen, waarbij beide aanpassingen via hetzelfde molecuul, AFosB, in dezelfde hersenregio worden bewerkstelligd. Het feit dat beide verschijnselen gelijktijdig kunnen worden veroorzaakt door een van de acties van cocaïne op een enkele frontocorticale locus na te bootsen, benadrukt het belang van corticale regio's in de gevolgen van chronische inname van geneesmiddelen.. Bovendien suggereren deze gegevens dat tolerantie en sensitisatie twee schijnbaar contrasterende, maar intiem gerelateerde aspecten van de respons op verslavende geneesmiddelen weerspiegelen.
Gegeven dat verhoogde ΔFosB-expressie in het NAc kritisch betrokken is bij de ontwikkeling van locomotorisibilisatie, zou een plausibele hypothese zijn geweest dat overexpressie van ΔFosB in de OFC dieren vooraf gevoelig maakt voor cocaïne door de niveaus van ΔFosB in het NAc te verhogen. Het inverse resultaat werd echter gevonden: niveaus van ΔFosB in het NAc waren significant lager bij dieren die ΔFosB in de OFC overmatig tot expressie brengen. De gedragsgevolgen van deze afname in NAc ΔFosB zijn moeilijk te interpreteren, omdat het remmen van ΔFosB's acties door overexpressie van ΔJunD in dit gebied veel van de cocaïne-effecten bij muizen vermindert (Peakman et al., 2003). Er bestaan bepaalde parallellen tussen deze waarnemingen en die gemaakt met betrekking tot het dopaminesysteem. Gedeeltelijke dopaminedepletie in het NAc kan bijvoorbeeld leiden tot hyperactiviteit, evenals directe toediening van dopamine-agonisten in dit gebied (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Evenzo lijkt het feit dat het verhogen van de corticale niveaus van ΔFosB de subcorticale expressie kan verminderen, vergelijkbaar met de welbekende vaststelling dat een toename in de dopaminergische transmissie van de prefrontale zijde vaak gepaard gaat met een reciproque afname van de striatale dopamine niveaus (Deutch et al., 1990; Mitchell en Gratton, 1992). Hoe een dergelijk feedbackmechanisme kan werken voor intracellulaire signaalmoleculen is momenteel onduidelijk, maar kan veranderingen in de algemene activiteit van bepaalde neuronale netwerken weerspiegelen die worden veroorzaakt door een verandering in gentranscriptie. Het verhogen van ΔFosB in de OFC leidt bijvoorbeeld tot een opwaartse regulering van de lokale remmende activiteit, zoals blijkt uit een toename in de niveaus van de GABA.A receptor, mGluR5-receptor en stof P, zoals gedetecteerd door microarray-analyse (Winstanley et al., 2007). Deze verandering in OFC-activiteit zou dan de activiteit in andere hersengebieden kunnen beïnvloeden, wat op zijn beurt zou kunnen leiden tot een lokale verandering in expressie van ΔFosB. Of niveaus van ΔFosB relatieve veranderingen in dopamine-activiteit weerspiegelen, is een probleem dat nader onderzoek rechtvaardigt.
Alle dieren vertoonden een significante toename van de ΔFosB-mRNA-niveaus in de NAc na chronische cocaïnebehandeling, in overeenstemming met eerdere meldingen van verhoogde eiwitniveaus (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). In een recent rapport werd echter gevonden dat niveaus van ΔFosB-mRNA niet langer significant waren verhoogd 24 h na behandeling met chronische amfetamine, hoewel significante toenames 3 h na de laatste injectie werden waargenomen (Alibhai et al., 2007). Deze discrepantie kan te wijten zijn aan het verschil in het gebruikte psychostimulerende medicijn (cocaïne versus amfetamine), maar gezien de kortere halfwaardetijd van cocaïne, zou het redelijk zijn om te verwachten dat de effecten op genexpressie sneller zouden normaliseren dan die van amfetamine, in plaats van andersom. Een meer aannemelijke reden voor deze verschillende resultaten is dat dieren in het huidige onderzoek gedurende 21-dagen tweemaal daags met een matige dosis drugs werden geïnjecteerd in vergelijking met een enkele hoge dosis voor 7-dagen (Alibhai et al., 2007). Het meer uitgebreide behandelingsprogramma had kunnen resulteren in de meer uitgesproken veranderingen die hier zijn waargenomen.
Hoewel de veranderingen in genexpressie die worden waargenomen in het NAc na chronische cocaïne in het algemeen overeenkomen met eerder gerapporteerde bevindingen, is de omvang van de effecten in het huidige onderzoek kleiner. Een mogelijke reden hiervoor is dat dieren slechts 24 h werden geofferd na de laatste injectie van cocaïne, terwijl de meerderheid van de studies weefsel heeft gebruikt dat twee weken geleden sinds de laatste blootstelling aan het geneesmiddel werd verkregen. Studies die het tijdsverloop van de locomotorische sensitisatie onderzoeken, tonen aan dat op dit latere tijdstip meer uitgesproken veranderingen in zowel gedrag als gen / eiwitexpressie worden waargenomen. Hoewel we een lichte toename in mRNA voor het dopamine D melden2 receptor in het NAc, is de algemene consensus dat expressieniveaus van de D2 of D1 de receptor wordt niet permanent gewijzigd na de ontwikkeling van de locomotorische sensitisatie, hoewel zowel stijgingen als dalingen in D2 aantal receptoren zijn gemeld kort na het einde van het sensibiliserende regime (ziePierce en Kalivas, 1997) ter discussie). Onze observatie dat GluR1 en GluR2 mRNA onveranderd waren na chronische cocaïnebehandeling op dit vroege tijdstip is eveneens in overeenstemming met een vorig rapport (Fitzgerald et al., 1996), hoewel op een later tijdstip na de stopzetting van de behandeling met chronische psychostimulantia een toename van GluR1-mRNA werd waargenomen (Churchill et al., 1999).
We observeerden echter een kleine toename in PSD95-mRNA in het NAc van dieren die chronisch met cocaïne werden behandeld. PSD95 is een steigermolecuul en is een van de belangrijkste eiwitten binnen de postsynaptische dichtheid van exciterende synapsen. Het verankert verschillende glutamaatreceptoren en bijbehorende signaaleiwitten in de synaps en een toename in PSD95-expressie wordt verondersteld een verhoogde synaptische activiteit en verhoogde insertie en stabilisatie van glutamaatreceptoren bij synapsen te weerspiegelen (van Zundert et al., 2004). Een rol voor PSD95 bij de ontwikkeling van locomotorisibilisatie is eerder gesuggereerd (Yao et al., 2004).
Verhogingen in Arc-expressie zijn ook in verband gebracht met toenames in synaptische activiteit. Hoewel een toename in Arc-expressie in het NAc 50 min na injectie met amfetamine werd waargenomen (Klebaur et al., 2002), onze gegevens wijzen erop dat chronische toediening van cocaïne de Arc niet meer permanent opwaarts reguleert in het NAc, hoewel verhogingen in Arc 24 h zijn waargenomen na chronische toediening van antidepressiva (Larsen et al., 2007) en amfetamine (Ujike et al., 2002). Een toename van CREB-fosforylering wordt ook waargenomen in het NAc na acute toediening van cocaïne en amfetamine (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), maar het is misschien niet verrassend dat na chronische toediening van cocaïne geen toename van het CREB-mRNA werd waargenomen. Signalering via de CREB-route wordt verondersteld belangrijker te zijn in de eerste fasen van het nemen van geneesmiddelen, waarbij transcriptiefactoren zoals ΔFosB dominanter worden naarmate de verslaving vordert (McClung en Nestler, 2003). Hoewel CREB betrokken is geweest bij de lonende effecten van cocaïne (Carlezon et al., 1998), zijn er geen meldingen geweest dat toenemende CREB-expressie de locomotorische sensitisatie beïnvloedt, hoewel de door virussen gemedieerde verhogingen van de endogene dominante negatieve antagonist van CREB, het induceerbare cAMP-vroege repressor-eiwit of ICER, de hyperactiviteit verhoogt die wordt veroorzaakt door een acute injectie van amfetamine (Green et al., 2006).
Samenvattend, hoewel de meerderheid van de door drugs geïnduceerde veranderingen die we waarnamen overeenstemmen met voorspellingen uit de literatuur, vonden we geen veranderingen in genexpressie in het NAc die de gesensibiliseerde locomotorische reactie op cocaïne konden verklaren die werd waargenomen bij niet eerder behandelde dieren die behandeld werden met intra-OFC AAV-ΔFosB. Dit verhoogt de mogelijkheid dat een toename van ΔFosB in de OFC mogelijk niet van invloed is op de sensitisatie van de motor via het NAc, hoewel vele andere genen die hier niet zijn onderzocht, mogelijk betrokken kunnen zijn. Aanzienlijk bewijs suggereert dat modulatie van de mediale prefrontale cortex (mPFC) de striatale activiteit kan veranderen en daardoor kan bijdragen tot gedragssensibilisatie voor psychostimulantia (Steketee, 2003; Steketee en Walsh, 2005), hoewel minder bekend is over de rol van meer ventrale prefrontale gebieden zoals de OFC. Het NAc ontvangt enkele projecties van de OFC (Berendse et al., 1992). Een recentere en gedetailleerdere studie bracht echter heel weinig directe OFC-NAc-projecties aan het licht: dunne inscripties van het meest laterale deel van de NAc-schaal werden waargenomen na injecties van anterograde tracer in de laterale en ventrolaterale gebieden van de OFC en de meest ventrale OFC regio stuurt minimale projecties naar de NAc core (Schilman et al., 2008). Het centrale caudate-putamen krijgt veel dichtere innervatie. In het licht van dit anatomisch bewijs, zou het grootste deel van het NAc-weefsel dat in onze PCR-reacties werd geanalyseerd niet direct door de OFC zijn geïnnerveerd, waardoor de kans dat eventuele veranderingen in genexpressie met succes zouden worden gedetecteerd, zou afnemen.
De OFC projecteert zwaar op regio's die zelf sterk verbonden zijn met het NAc, zoals de mPFC, basolaterale amygdala (BLA), caudate putamen en subthalamic nucleus (STN). Of veranderingen in de OFC indirect het functioneren van het NAc kunnen beïnvloeden door zijn invloed op deze gebieden is een open vraag. Er is aangetoond dat de activiteit in de BLA wordt gewijzigd na OFC-laesies, en dat dit aanzienlijk bijdraagt tot de tekorten in leeromkering veroorzaakt door OFC-schade (Stalnaker et al., 2007), maar alle effecten binnen gebieden zoals het NAc moeten nog worden gerapporteerd. Het kan productiever zijn om de aandacht te vestigen op andere gebieden die sterker verbonden zijn met de OFC en die ook sterk betrokken zijn bij motorbesturing. De STN is een bijzonder veelbelovend doelwit, omdat niet alleen laesies van de STN en OFC soortgelijke effecten hebben op impulsiviteit en Pavloviaans leren (Baunz en Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner en Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), maar door psychostimulant geïnduceerde sensibilisatie van de locomotor is geassocieerd met een toename van de expressie van c-Fos in dit gebied (Uslaner et al., 2003). Toekomstige experimenten ontworpen om te onderzoeken hoe door geneesmiddelen geïnduceerde veranderingen in genexpressie binnen de OFC het functioneren van stroomafwaartse gebieden zoals de STN beïnvloeden. De OFC stuurt ook een kleine projectie naar het ventrale tegmentale gebied (Geisler et al., 2007), een regio waarvan bekend is dat deze kritisch betrokken is bij de ontwikkeling van locomotorische sensibilisatie. Het is mogelijk dat overexpressie van ΔFosB in de OFC daardoor de locomotorische sensitisatie via deze route beïnvloedt.
De precieze aard van de relatie tussen door drugs geïnduceerde veranderingen in cognitieve functie en locomotorische sensitisatie is momenteel onduidelijk, en we zijn tot nu toe gericht op de OFC. Gezien deze bevindingen is het mogelijk dat veranderingen in genexpressie die samenhangen met de ontwikkeling van locomotorisibilisatie in andere hersenregio's, mogelijk ook enige invloed hebben op de cognitieve respons op cocaïne. Experimenten die het samenspel tussen corticale en subcorticale gebieden na toediening van verslavende drugs onderzoeken, kunnen een nieuw licht werpen op hoe de verslaafde toestand wordt gegenereerd en onderhouden, en de interactieve rollen die worden gespeeld door sensibilisatie en tolerantie in dit proces.
Referenties
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulering van de mRNA-expressie van fosB en DeltafosB: in vivo en in vitro studies. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding IV ". Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
- Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effecten van intra-nucleus accumbens shell toediening van dopamine-agonisten en antagonisten bij het nemen van cocaïne en het zoeken naar cocaïne bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
- Baunez C, Robbins TW. Bilaterale laesies van de subthalamische kern induceren meerdere tekorten in een aandachtstaak bij ratten. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
- Bechara A. Besluitvorming, impulsbeheersing en verlies van wilskracht om weerstand te bieden aan drugs: een neurocognitief perspectief. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
- Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topografische organisatie en relatie met ventrale striatale compartimenten van prefrontale corticostriatale projecties bij de rat. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, et al. Regulering van de cocaïnebeloning door CREB. Science. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronische Fos-gerelateerde antigenen: stabiele varianten van deltaFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
- Chudasama Y, et al. Verbonden aspecten van prestaties op de 5 keuze seriële reactietijd taak na laesies van het dorsale anterieure cingulaat, infralimbische en orbitofrontale cortex bij de rat: differentiële effecten op selectiviteit, impulsiviteit en compulsiviteit. Gedrag Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
- Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Herhaalde cocaïne verandert de glutamaatreceptorsubeenheidniveaus in de nucleus accumbens en het ventrale tegmentale gebied van ratten die gedragssensibilisatie ontwikkelen. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale celtypespecifieke overexpressie van DeltaFosB verhoogt de stimulans voor cocaïne. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
- Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Locomotorische hyperactiviteit veroorzaakt door dopamine-infusie in de nucleus accumbens van het brein van de rat: specificiteit van de actie. Psychopharmacology (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
- Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Pre-frontale corticale dopamine depletie verbetert de reactiviteit van mesolimbische dopamine neuronen tot stress. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
- Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drugs van misbruik en stress verhogen de expressie van GluR1- en NMDAR1-glutamaatreceptorsubeenheden in het ventrale tegmentale gebied van de rat: veel voorkomende aanpassingen onder kruis-sensitiserende middelen. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
- Garavan H, Hester R. De rol van cognitieve controle bij cocaïneverslaving. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
- Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamaterge afferenten van het ventrale tegmentale gebied bij de rat. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Green TA, et al. Inductie van ICER-expressie in nucleus accumbens door stress of amfetamine verhoogt gedragsreacties op emotionele stimuli. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
- Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Beloningsgerelateerde besluitvormingstekorten en verhoogde impulsiviteit bij MDMA en andere drugsgebruikers. Drug Alcohol Depend. 2008
- Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokale gen knockdown in de hersenen met behulp van virale gemedieerde RNA-interferentie. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulatie van directe vroege genexpressie en AP-1-binding in de rattenucleus accumbens door chronische cocaïne. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiviteit als gevolg van frontostriatale disfunctie bij drugsmisbruik: implicaties voor de controle van gedrag door beloningsgerelateerde stimuli. Psychopharmacology. 1999;146: 373-90. [PubMed]
- Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-overdracht bij de initiatie en expressie van door drugs en stress geïnduceerde sensibilisatie van motorische activiteit. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
- Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Cocaïne-geïnduceerde CREB-fosforylering en c-Fos-expressie worden onderdrukt in Parkinsonism-modelmuizen. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
- Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Cocaïne gedragssensibilisatie en de exciterende aminozuren. Psychopharmacology (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
- Kelz MB, et al. Expressie van de transcriptiefactor deltaFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur. 1999;401: 272-6. [PubMed]
- Klebaur JE, et al. Het vermogen van amfetamine om arc (Arg 3.1) mRNA-expressie in de caudate, nucleus accumbens en neocortex op te wekken, wordt gemoduleerd door omgevingscontext. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
- Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamine reguleert genexpressie in rattenstriatum via transcriptiefactor CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
- Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Expressie van van de hersenen afgeleide neurotrofe factor, activiteitgereguleerd cytoskelet-eiwit-mRNA en versterking van neuromorfose van de volwassen hippocampus bij ratten na subchronische en chronische behandeling met de drievoudige monoamine-heropnameremmer tesofensine. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
- Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Verschillen in impulsiviteit en seksueel risicogedrag onder crack / cocaïnegebruikers in de binnenstad en heroïnegebruikers. Drug Alcohol Depend. 2005;77: 169-75. [PubMed]
- Livak KJ, Schmittgen TD. Methods. Vol. 25. San Diego, Californië: 2001. Analyse van relatieve genexpressiegegevens met behulp van real-time kwantitatieve PCR en de 2 (-Delta Delta C (T)) methode; pp. 402-8.
- McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
- Mitchell JB, Gratton A. Gedeeltelijke dopaminetekort van de prefrontale cortex leidt tot verhoogde mesolimbische dopamineafgifte die wordt opgewekt door herhaalde blootstelling aan natuurlijk versterkende stimuli. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
- Moeller FG, et al. Gereduceerde coronerale integriteit van de corpus callosum vóór de corpus is gerelateerd aan verhoogde impulsiviteit en verminderde onderscheidbaarheid bij van cocaïne afhankelijke personen: diffusie tensorbeeldvorming. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
- Nestler EJ. Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmacologische studies van de regulatie van chronische FOS-gerelateerde antigeeninductie door cocaïne in het striatum en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
- Parkinson JA, et al. Nucleus accumbens dopamine-uitputting schaadt zowel de verwerving als de prestaties van het appetite Pavlovian-benaderingsgedrag: implicaties voor de dopaminefunctie van mesoaccumbens. Gedrag Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten. Sydney: Academic Press; 1998.
- Peakman MC, et al. Induceerbare, hersenregio-specifieke expressie van een dominante negatieve mutant van c-Jun in transgene muizen verlaagt de gevoeligheid voor cocaïne. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Een schakelmodel voor de expressie van gedragssensibilisatie voor amfetamine-achtige psychostimulanten. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
- Robinson TE, Berridge KC. De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
- Rogers RD, et al. Ontbindbare tekorten in de beslissingskennis van chronische amfetaminemisbruikers, opiaatgebruikers, patiënten met focale schade aan de prefrontale cortex en normale, door tryptofaan verarmde normale vrijwilligers: aanwijzingen voor monoaminerge mechanismen. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
- Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. De orbitale cortex in ratten projecteert topografisch naar centrale delen van het caudate-putamen-complex. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontale cortex, besluitvorming en drugsverslaving. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
- Self DW, et al. Betrokkenheid van cAMP-afhankelijke proteïnekinase in de nucleus accumbens bij cocaïne zelftoediening en terugval van cocaïnezoekend gedrag. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
- Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolaterale amygdala-laesies doen afbreuk aan orbitofrontal-afhankelijke stoornisbeperkingen. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
- Steketee JD. Neurotransmittersystemen van het mediale prefrontale C006Frtex: mogelijke rol in sensibilisatie voor psychostimulantia. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
- Steketee JD, Walsh TJ. Herhaalde injecties van sulpiride in de mediale prefrontale cortex induceren sensibilisatie voor cocaïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
- Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Genexpressie gerelateerd aan synaptogenese, neuritogenese en MAP-kinase bij gedragssensibilisatie voor psychostimulantia. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
- Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Door cocaïne geïnduceerde psychomotorische activiteit is geassocieerd met het vermogen ervan om c-fos mRNA-expressie in de subthalamische kern te induceren: effecten van dosis en herhaalde behandeling. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
- Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamische nucleuslaesies verhogen impulsieve actie en verminderen impulsieve keuze - bemiddeling door verbeterde incentive-motivatie? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
- van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor compartimentering en handel in glutamaat synapsen: een ontwikkelingsvoorstel. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
- Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Cognitieve impulsiviteit bij verslaafden aan cocaïne en heroïne. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS. Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. Verhoogde impulsiviteit tijdens terugtrekking uit zelftoediening door cocaïne: rol voor DeltaFosB in de orbitofrontale cortex. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Elektronische publicatie voorafgaand aan het afdrukken.
- Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Laesies aan de nucleus subthalamic verminderen de impulsieve keuze, maar verminderen de autoshaping bij ratten: het belang van de basale ganglia bij de conditionering van Pavlov en de controle van impulsen. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
- Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interacties tussen serotonine en dopamine bij de controle van de impulsieve keuze bij ratten: therapeutische implicaties voor stoornissen in de impulsbeheersing. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. DeltaFosB-inductie in orbitofrontale cortex medieert tolerantie voor door cocaïne geïnduceerde cognitieve dysfunctie. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
- Wolf ME. De rol van exciterende aminozuren bij gedragssensibilisatie voor psychomotorische stimulantia. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
- Yao WD, et al. Identificatie van PSD-95 als regulator van dopamine-gemedieerde synaptische en gedragsmatige plasticiteit. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
- Zachariou V, et al. Een essentiële rol voor DeltaFosB in de nucleus accumbens in morfineactie. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]
;
