Overexpressie van DeltaFosB is geassocieerd met verzwakte door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de inname van sacharine bij muizen. (2009)

VOLLEDIGE STUDIE

Gedrag Neurosci. 2009 apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

bron

Afdeling Neurale en Gedragswetenschappen, Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, PA 17033, VS. [e-mail beveiligd]

Abstract

Knaagdieren onderdrukken de inname van sacharine wanneer het gepaard gaat met een drugsmisbruik (Goudie, Dickins en Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Volgens het verslag van de auteurs wordt verondersteld dat dit fenomeen, ook wel beloningsvergelijking genoemd, wordt gemedieerd door te anticiperen op de lonende eigenschappen van het medicijn (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Hoewel er nog veel moet worden ontdekt met betrekking tot de neurale basis van beloning en verslaving, is het bekend dat overexpressie van ΔFosB geassocieerd is met een toename van sensibilisatie en stimulering van geneesmiddelen. Gezien dit redeneerden de auteurs dat overexpressie van ΔFosB ook een grotere door drugs veroorzaakte devaluatie van een natuurlijke beloning zou moeten ondersteunen. Om deze hypothese te testen, NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-muizen (Chen et al., 1998) met normaal of tot overexpressie gebracht ΔFosB in het striatum kregen toegang tot een saccharine-indicatie en vervolgens geïnjecteerd met zoutoplossing, 10 mg / kg cocaïne of 20 mg / kg cocaïne. In tegenstelling tot de oorspronkelijke voorspelling, was overexpressie van ΔFosB geassocieerd met verzwakte door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de inname van sacharine. Er wordt verondersteld dat verhoging van ΔFosB niet alleen de beloningswaarde van het geneesmiddel verhoogt, maar ook de beloningswaarde van de saccharine-keu.

sleutelwoorden: beloningsvergelijking, natuurlijke beloningen, transgene muizen, CTA, inname

ΔFosB is een lid van de Fos-familie van transcriptiefactoren en heeft veel aandacht gekregen als mogelijke moleculaire switch voor de neuronale plasticiteit op de lange termijn die wordt waargenomen bij drugsverslaving (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz en Chen, 1999). ΔFosB kan homodimeriseren (Jorissen et al., 2007) of heterodimeriseren met JunD (en in mindere mate JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys en Morgan, 1998) om activator-eiwit-1-complexen te vormen (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Activator-eiwit-1 bindt vervolgens aan de activatorproteïne-1-consensusplaats (TGAC / GTCA) om transcriptie van verschillende genen te bevorderen of te remmen, waaronder, maar niet beperkt tot, dynorfine, de AMPA-glutamaatreceptorsubeenheid GluR2, cycline-afhankelijke kinase 5 en nucleaire factor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu en Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu en Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner en Verma, 1991). In de nucleus accumbens remt de elevatie van ΔFosB de transcriptie van dynorfine (McClung et al., 2004, maar zie Andersson, Westin en Cenci, 2003) maar bevordert de transcriptie van GluR2 (Kelz en Nestler, 2000), cycline-afhankelijk kinase 5 (McClung en Nestler, 2003) en kernfactor kappa B (Ang et al., 2001). Van manipulatie van veel van deze genen (en / of hun producten) is gevonden dat ze de gevoeligheid voor misbruik drugs beïnvloeden. Bijvoorbeeld, overexpressie van GluR2 met behulp van virale gemedieerde genoverdracht bij ratten, of blokkade van dynorfine door de K-receptorantagonist nor-BNI bij muizen, verhoogt de belonende effecten van respectievelijk cocaïne en morfine (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Een aantal factoren kan ΔFosB in de hersenen verhogen en de hoogte kan regiospecifiek zijn. Chronische stress, antipsychotica en misbruikt drugs verhogen ΔFosB in de dorsale (caudate-putamen) en ventrale striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). In het ventrale striatum (dwz nucleus accumbens) verhoogt elk van deze factoren echter ΔFosB in specifieke celtypen. Chronische stress verhoogt bijvoorbeeld FosB in de dynorphin + / substantie P + en enkefaline + subsets van middellange spiny dopamine neuronen in het ventrale striatum (Perrotti et al., 2004). Antipsychotica verhogen ΔFosB in de enkefaline + dopamine-neuronen in het ventrale striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi en Graybiel, 1996), en drugs van misbruik verhogen ΔFosB in de dynorphin + / substantie P + dopamine neuronen in het ventrale striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo en Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola en Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Het is dit laatste patroon van ΔFosB-expressie in het dorsale striatum en in de dynorphin + / substantie P + dopamine-neuronen in de nucleus accumbens die we in dit artikel "striatale" expressie noemen (tenzij anders aangegeven) omdat dit expressiepatroon dat is is het meest relevant voor natuurlijke beloningen, drugsgebruik en verslaving (Colby, Whisler, Steffen, Nestler en Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), en het is dit expressiepatroon dat wordt gevonden in de transgene muizen die in onze studies worden gebruikt (Kelz et al., 1999).

Interessant is dat de verhoging van ΔFosB door drugs van misbruik eerder chronische dan acute blootstelling vereist (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye en Nestler, 1996). Hoewel acute blootstelling aan geneesmiddelen snel veel Fos-familie-eiwitten in het striatum verhoogt, zoals c-Fos en FosB (Daunais en McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman en Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock en Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), is er slechts een zeer kleine toename in ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Echter, eenmaal gegenereerd is ΔFosB relatief stabiel en heeft het een in vivo halfwaardetijd van meer dan 1-week in vergelijking met 10-12 uur voor andere Fos-eiwitten (Chen et al., 1997). Deze stabiliteit zorgt voor de langzame accumulatie van ΔFosB met chronische blootstelling aan drugs. Andere Fos-eiwitten tonen in vergelijking een ongevoelig antwoord in de tijd (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Door chronische blootstelling aan geneesmiddelen kan ΔFosB niveaus bereiken waarop het de genexpressie kan beïnvloeden en daardoor relevant voor het gedrag kan worden.

Er is een groeiende hoeveelheid literatuur die aantoont dat verhoging van ΔFosB de waargenomen beloningswaarde van drugs van misbruik verhoogt. De voorkeur voor geneesmiddel-geassocieerde locaties, gemodelleerd door geconditioneerde plaatsvoorkeur, is bijvoorbeeld toegenomen bij muizen met een verhoogde ABosB in het striatum (Kelz et al., 1999). Acquisitie en onderhoud van het gedrag van het nemen van medicijnen, evenals de motivatie om medicijnen te krijgen, zijn vergelijkbaar verhoogd bij muizen met een verhoogde ΔFosB (Colby et al., 2003). Hoewel er vooruitgang is geboekt bij het begrijpen van de effecten van ΔFosB in tal van aspecten van drugsverslaving, is een gebied dat niet is onderzocht het effect van ΔFosB op door drugs geïnduceerde devaluatie van natuurlijke beloningen. Bij mensen manifesteert dit fenomeen zich in een verminderde motivatie voor werk, vrienden, familie en geldelijk gewin (bijv. Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell en Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Onze gegevens suggereren dat dit verwoestende gevolg van verslaving bij mensen kan worden gemodelleerd bij knaagdieren met behulp van het beloningsvergelijkingsparadigma (Grigson & Twining, 2002). In dit paradigma wordt de toegang tot een anders smakelijke saccharine-keu gevolgd door toegang tot een drug van misbruik, zoals morfine of cocaïne. Onder deze omstandigheden komen ratten en muizen om de inname van de smaak te vermijden in afwachting van de toediening van het medicijn (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Volgens de hypothese van de beloningsvergelijking wordt inname van een natuurlijk beloningskenmerk vermeden na paringen met een drug van misbruik, ten minste in eerste instantie (zie Wheeler et al., 2008), omdat de waarde van de smaakstimulus verbleekt in vergelijking met de krachtige lonende eigenschappen van het medicijn (Grigson, 1997). Deze zienswijze verschilt van de al lang bestaande geconditioneerde smaakaversie (CTA) van de gegevens, dat wil zeggen dat de mening afwijkt van de suggestie dat ratten de inname van de smaakcue vermijden omdat het aversieve medicinale eigenschappen voorspelt (Nachman, Lester en Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Als de beloningsvergelijkingshypothese correct is, zou elke omstandigheid of omstandigheid die de waargenomen waarde van de medicijnbeloning vergroot, vermeerdering van de mindere sacharincue moeten bevorderen. In overeenstemming vertonen geneesmiddel-gevoelige Lewis-ratten grotere vermijding van een saccharine-cue na saccharine-cocaïne-paren dan minder gevoelige Fischer-ratten (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley-ratten vertonen ook een grotere vermijding van een smaakkeu in combinatie met cocaïne of sucrose na een geschiedenis van behandeling met chronische morfine (Grigson, Wheeler, Wheeler en Ballard, 2001). Interessant is dat zowel medicijn-naïeve Lewis-ratten als Sprague-Dawley-ratten met een geschiedenis van chronische morfinebehandeling een verhoogde AFosB in de nucleus accumbens hebben (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye en Nestler, 1996). Experiment 1 onderzoekt directer de rol van ΔFosB bij door geneesmiddelen veroorzaakte suppressie van geconditioneerde stimulus (CS) door evaluatie van door cocaïne geïnduceerde suppressie van de inname van een saccharine-signaal in muizen die deze transcriptiefactor in het striatum tot overexpressie brengen.

experiment 1

Eerdere studies hebben aangetoond dat muizen de inname van een smaakcue onderdrukken wanneer ze worden gecombineerd met een drugsmisbruik op dezelfde manier als bij ratten (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Net als de studies met ratten, gebruikten deze studies beperkte toegang tot water en een voorkeursoplossing voor 0.15% sacharine als CS (Bachmanov, Tordoff en Beauchamp, 2001; Tordoff en Bachmanov, 2003). Bij deze experimenten werd de inname van een saccharine-cue onderdrukt wanneer de toegang tot het sacharine werd gevolgd door de injectie van 10 mg / kg cocaïne (in DBA / 2-muizen) of 20 mg / kg cocaïne (in DBA / 2- en C57BL / 6-muizen) ) cocaïne (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Daarom evalueerde Experiment 1 de onderdrukking van de inname van een 0.15% saccharine-cue in combinatie met zoutoplossing, 10 mg / kg cocaïne of 20 mg / kg cocaïne in water-beroofd NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A muizen. Deze volwassen transgene muizen (SJL x C57BL / 6 achtergrond) demonstreren selectieve overexpressie van ΔFosB in het striatum na verwijdering van doxycycline uit het water (Chen et al., 1998). Op basis van de gegevens verkregen bij ratten, hypothetiseerden we dat verhoging van ΔFosB in deze muizen de lonende effecten van het medicijn zou vergroten en daardoor door geneesmiddelen geïnduceerde onderdrukking van de inname van de saccharine-cue ten opzichte van ΔFosB-normale controles zou vergemakkelijken.

Methode

vakken

De proefpersonen waren 60 mannelijk NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-lijn A bitransgene muizen. De muizen werden gegenereerd door de dierenfaciliteit in het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas in Dallas, Texas, en werden gehouden op 100 μg doxycycline / ml in het drinkwater. Deze benadering handhaaft volledige onderdrukking van transgene ΔFosB-expressie en maakt daardoor normale ontwikkeling mogelijk (zoals beschreven in Chen et al., 1998). De muizen werden vervolgens verscheept naar de dierenfaciliteit aan het Pennsylvania State University College of Medicine in Hershey, Pennsylvania, en werden gedurende 2 maanden in quarantaine geplaatst (alle muizen werden op doxycycline gehouden tijdens transport en tijdens quarantaine). Bij vrijgave uit quarantaine, de helft van de muizen (n = 30) wanneer doxycycline was verwijderd en ΔFosB-overexpressie kon worden voortgezet gedurende 8 weken vóór het testen, de tijd die nodig was voor maximale ΔFosB-actie (McClung en Nestler, 2003). De rest van de muizen (n = 30) bleef op doxycycline gedurende de duur van de studies. Muizen wogen tussen 31.2 g en 45.0 g aan het begin van het experiment en werden individueel gehuisvest in standaard, doorzichtige plastic pannenkooien in een dierenpark met temperatuurregeling (21 ° C) met een 12-uur licht-donkercyclus (lichten aan bij 7: 00 am). Alle experimentele manipulaties werden uitgevoerd 2 hr (9: 00 am) en 7 hr (2: 00 pm) in de lichte fase van de cyclus. De muizen werden onderhouden met vrije toegang tot droog Harlan Teklad knaagdierdieet (W) 8604 en water, behalve waar anders vermeld.

Apparaat

Alle experimentele manipulaties werden uitgevoerd in de huiskooien. Gemodificeerde Mohr-gegradueerde pipetten werden gebruikt om dH te verschaffen2O en sacharine toegang. Pipetten werden omgezet in glazen cilinders door het verwijderen van de taps toelopende uiteinden. Een rubberen stop met een roestvrijstalen uitloop in het midden werd vervolgens in de bodem van de cilinder geplaatst en een soortgelijke rubberen stop (minus de uitloop) verzegelde de bovenkant van de cilinder. Inname van dH2O en saccharine werden geregistreerd in 1 / 10 ml.

Procedure

Alle onderwerpen werden gedurende het onderzoek eenmaal per dag gewogen. Na vrijgave uit quarantaine, en zoals beschreven, de ΔFosB-muizen met overexpressie (n = 30) werden van 100 μg / ml doxycycline afgenomen. Deze muizen ontvingen onverdund dH2O voor de rest van het onderzoek en de andere helft van de muizen (n = 30), de ΔFosB-normale groepen, vervolg op doxycycline. Na 8 weken van ΔFosB-overexpressie, werd de basiswaterinname beoordeeld. Voor basislijnmetingen werden alle muizen op een schema voor watergebrek geplaatst dat bestond uit toegang tot dH2O (met of zonder doxycycline afhankelijk van de behandelingsgroep) voor 1 u begint bij 9: 00 am en voor 2 u begint bij 2: 00 pm Baseline-inname en lichaamsgewicht werden geregistreerd voor de 1-week. Tijdens het testen kregen alle muizen 's morgens 1 hr toegang tot 0.15% sacharine, onmiddellijk gevolgd door een intraperitoneale injectie van zoutoplossing (n = 10 / cel), 10 mg / kg cocaïne (n = 10 / cel), of 20 mg / kg cocaïne (n = 10 / cel). Taste-drug-paren kwamen elke 48 uur voor vijf proeven voor. Om de hydratatie te behouden, ontvingen alle proefpersonen 2 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke middag en 1 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke ochtend tussen conditioneringsprocessen, zoals gespecificeerd door groepsopdracht. Sacharine werd verkregen van de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, en cocaïne HCl werd geleverd door het National Institute on Drug Abuse. De saccharine-oplossing werd bij kamertemperatuur gepresenteerd.

Resultaten en discussie

CS inname

De inname en het lichaamsgewicht werden geanalyseerd met behulp van 2 × 3 × 5 gemengde factoriële analyses van varianties (ANOVA's) variërende behandeling (normaal versus overexpressie van ΔFosB), geneesmiddel (zoutoplossing, 10 mg / kg cocaïne of 20 mg / kg cocaïne), en proeven (1-5). Post-hoc-testen werden, waar van toepassing, uitgevoerd met Neuman-Keuls-testen met een alfa van .05. Observatie van Figuur 1 toont aan dat overexpressie van ΔFosB in het striatum gepaard gaat met een vermindering in plaats van een verhoging van door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de inname van de saccharine-indicatie.

Figuur 1 

Gemiddelde (± SEM) inname (ml / 1 uur) van 0.15% sacharine na vijf paren met de intraperitoneale injectie van zoutoplossing, 10 mg / kg cocaïne of 20 mg / kg cocaïne in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A-muizen met normaal (linkerpaneel) of verhoogd ...

Ondersteuning voor deze waarneming werd geleverd door post-hoc analyse van een significante interactie tussen Behandeling × Geneesmiddel × Trials, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Specifiek toonden de resultaten van post-hoc Newman-Keuls-tests aan dat hoewel de dosis van 10 mg / kg cocaïne in beide behandelingsgroepen niet effectief was bij het verminderen van CS-inname (p > .05), was de dosis van 20 mg / kg minder effectief bij muizen met verhoogde expressie van ΔFosB (zie Figuur 1, rechter paneel). Dat wil zeggen, hoewel de behandeling met de dosis 20 mg / kg cocaïne de inname van de saccharine-indicatie significant verlaagde ten opzichte van de met zoutoplossing behandelde controles van de groep op Trials 2-5 (ps <.05), consumeerden muizen met verhoogde expressie van ΔFosB significant meer van de sacharine-cue die gepaard ging met de 20 mg / kg cocaïne dan de normaal tot expressie brengende controles. Dit gedragspatroon was significant in Trials 3-5 ( ps <.05).

Lichaamsgewicht

Noch overexpressie van ΔFosB in het striatum, noch blootstelling aan geneesmiddelen veranderde significant het lichaamsgewicht. Deze conclusie werd ondersteund door een niet-significant hoofdeffect van de behandeling, F <1, of medicijn, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Het belangrijkste effect van onderzoeken was significant, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, wat aangeeft dat het lichaamsgewicht tijdens opeenvolgende proeven veranderde. Ten slotte, hoewel de 2 × 3 × 6 herhaalde metingen van ANOVA een significante interactie tussen behandeling × geneesmiddel × proef lieten zien, F(10, 265) = 4.35, p <.01 waren de resultaten van de post-hoc-tests onopvallend.

Ochtend water inname

Ochtendinname van dH2O (ml / u) op de dagen tussen conditioneringsonderzoeken (baseline, Trials W1-W4) wordt gepresenteerd in Figuur 2 (panelen linksboven en rechts).

Figuur 2 

Gemiddelde (± SEM) inname van dH2O in de ochtend (ml / 1 uur; bovenste panelen) en namiddag (ml / 2 uur; onderste panelen) in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Lijn A muizen met normale (linkerpanelen) of verhoogde (rechterpanelen) niveaus van ΔFosB in het striatum ...

Een 2 × 3 × 5 gemengde factoriële ANOVA onthulde dat noch overexpressie van ΔFosB in het striatum, noch blootstelling aan het geneesmiddel de ochtend dH significant veranderde.2O-inname zoals aangegeven door een niet-significante behandeling × × × trialinteractie (F <1). Bovendien is noch het belangrijkste effect van de behandeling, F <1, of medicijn, F(2, 53) = 2.55, p = .09, noch de behandeling × geneesmiddelinteractie, F(8, 212) = 1.57, p = .14, was statistisch significant.

Middag water inname

Inname van dH2O voor de 2-hr-toegangsperiode in de namiddag voor alle onderzoeken Figuur 2 (panelen linksonder en rechts). Het belangrijkste effect van de behandeling was niet significant (F <1), wat suggereert dat overexpressie van ΔFosB geen invloed had op middag-dH2O-inname in het algemeen. Het belangrijkste effect van het geneesmiddel bereikte echter een statistische significantie, F(2, 53) = 7.95, p <.001, evenals de interactie tussen Treatment × Drug × Trials, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post-hoc tests van deze drieweg-ANOVA onthulden die middag dH2O-inname in de 10 mg / kg cocaïnegroepen verschilde niet significant van die van de zoutcontroles (ps> .05). Echter, middag dH2O-inname was significant verhoogd in de 20 mg / kg-groepen in vergelijking met hun zoutcontroles, en dit effect was significant bij conditioneringsonderzoeken waarbij muizen de inname van saccharine in de ochtend hadden vermeden (dwz Trials 3, 4 en 5 bij muizen met normale ΔFosB en Trials 4 en 5 bij muizen met een verhoogde ΔFosB, ps <.05).

experiment 2

De resultaten die in Experiment 1 zijn verkregen, zijn de resultaten die zijn voorspeld op basis van eerder gepubliceerde gegevens. Muizen met verhoogde expressie van ΔFosB vertoonden minder, in plaats van grotere, vermijding van een saccharine-indicatie na herhaalde saccharine-cocaïne-paren. Er zijn een aantal mogelijke verklaringen voor deze gegevens. Het meest voor de hand liggende, gegeven de literatuur, is dat dit paradigma gevoelig is voor aversieve, eerder dan belonende, medicijneigenschappen (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Verhoogde ΔFosB kan dan niet alleen de gevoeligheid voor medicijneigenschappen verhogen, maar kan ook de gevoeligheid voor aversieve geneesmiddelen verminderen. Als dit het geval is, kunnen muizen met een verhoogde ΔFosB ook kleinere door LiCl geïnduceerde CTA's vertonen dan muizen met normale expressie van ΔFosB. Om deze hypothese te testen, werden dezelfde muizen in een standaard geconditioneerd smaakaversieparadigma uitgevoerd, die zij 1 h-toegang tot een nieuwe 0.1 M NaCl-oplossing ontvingen en onmiddellijk daarna intraperitoneaal met zoutoplossing, 0.018 M LiCl of 0.036 M LiCl werden geïnjecteerd.

Methode

vakken

De proefpersonen waren 58 (29 tot overexpressie gebracht ΔFosB en 29 normaal ΔFosB) mannelijke NSE-tTA × TetOp-ΔFosB lijn A-muizen gebruikt in experiment 1. Muizen werden gecompenseerd om eerdere saccharine-zoutoplossing of saccharine-cocaïne-ervaring gelijkmatig over de groepen te verdelen. Op het moment van testen hadden muizen in de experimentele groep overexpressie van ΔFosB in het striatum gedurende ongeveer 17 weken, en alle muizen wogen tussen 31.7 en 50.2 aan het begin van het experiment. Ze werden individueel gehuisvest en onderhouden zoals hierboven beschreven.

Apparaat

Het apparaat was hetzelfde als het beschreven experiment 1.

Procedure

Alle onderwerpen werden gedurende het onderzoek eenmaal per dag gewogen. Voor basislijnmetingen werden alle muizen geplaatst op het waterontberingsschema dat hierboven is beschreven (1 hr am en 2 pm), met of zonder doxycycline als per groepsopdracht. Basislijninname en lichaamsgewicht werden geregistreerd voor de 1-week. Tijdens het testen ontvingen alle muizen 's morgens 1 uur toegang tot 0.1 M NaCl, onmiddellijk gevolgd door een intraperitoneale injectie van zoutoplossing (n = 9 / cel), 0.018 M LiCl (n = 10 / cel), of 0.036 M LiCl (n = 10 / cel). Bij ratten is het suppressieve effect van een 0.009 M-dosis LiCl gematcht met die van 10 mg / kg dosis cocaïne (Grigson, 1997). Echter, gezien de eerdere ervaring van de muizen in Experiment 1 en bewijs waaruit blijkt dat dergelijke eerdere ervaring de ontwikkeling en / of expressie van een daaropvolgende CS-ongeconditioneerde stimulus (VS) associatie kan vertragen (Twining et al., 2005), gebruikten we enigszins hogere doses LiCl (0.018 M en 0.036 M). Taste-drug-paren kwamen elke 48 uur voor vijf proeven voor. Alle proefpersonen kregen 2 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke middag en 1 uur toegang tot dH2O of 100 μg / ml doxycycline elke ochtend tussen conditioneringsonderzoeken. NaCl werd verkregen van Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl werd verkregen van Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. De NaCl-oplossing werd bij kamertemperatuur gepresenteerd.

Resultaten en discussie

CS inname

De inname werd geanalyseerd met behulp van een 2 × 3 × 5 gemengde factoriële ANOVA-variërende behandeling (normaal vs. overexpressie van ΔFosB), geneesmiddel (zoutoplossing, 0.018 M LiCl of 0.036 M LiCl) en onderzoeken (1-5). Post-hoc-testen werden, waar van toepassing, uitgevoerd met Neuman-Keuls-testen met een alfa van .05. Het effect van overexpressie van ΔFosB op LiCl CTA-leren is weergegeven in Figuur 3.

Figuur 3 

Gemiddelde (± SEM) inname (ml / 1 uur) van 0.1 M NaCl na vijf paren met de intraperitoneale injectie van zoutoplossing, 0.018 M LiCl of 0.036 M LiCl in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Lijn A-muizen met normaal (linkerpaneel ) of verhoogd (rechterpaneel) ...

De resultaten van de ANOVA onthulden een significante interactie tussen Drug × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <.001, wat aantoont dat alle muizen, ongeacht ΔFosB-expressie, inname van het NaCl CS vermeden dat was gepaard met het ziekte-opwekkende middel LiCl in vergelijking met de met zoutoplossing behandelde proefpersonen. In tegenstelling tot de hierboven beschreven cocaïnegegevens, benaderde de drieweg-ANOVA de statistische significantie niet (F <1). Bovendien was er geen significant effect van de behandeling (dwz doxy of water; F <1), behandeling × proefinteractie (F <1), of Behandeling × Geneesmiddelinteractie (F <1). Toch observatie van de gegevens getoond in Figuur 3 suggereert dat het suppressieve effect van LiCl, zoals dat van cocaïne, mogelijk kleiner was in de overexpressieve ΔFosB-muizen. Daarom hebben we de behandelingsgroepen afzonderlijk opnieuw geanalyseerd met behulp van 3 × 5 gemengde factoriële ANOVA's, variërende geneesmiddelen en onderzoeken. De resultaten van deze ANOVA's bevestigden een significante Drug × Trials-interactie voor zowel de normale, F(8, 100) = 3.48, p <.001, en de overexpressie, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB-muizen. Post-hoc-tests toonden een significante vermindering van CS-inname door de hogere dosis LiCl op Trials 3-5 voor de normale muizen en op Trials 3 en 4 voor de muizen die tot overexpressie kwamen (ps <.05).

Ondanks een relatief hoge steekproefomvang zijn de LiCl-gegevens variabeler dan de cocaïnegegevens in Experiment 1. De variabiliteit getoond in Figuur 3 heeft waarschijnlijk betrekking op de geschiedenis van zout- of cocaïnebehandeling in Experiment 1. In een poging om deze hypothese te testen, hebben we de LiCl CTA-gegevens opnieuw geanalyseerd met behulp van een 2 × 2 × 3 × 5 gemengde factoriële ANOVA-variërende geschiedenis (zout versus cocaïne), behandeling (normaal vs. overexpressie van ΔFosB), medicijn (zoutoplossing, 0.018 M LiCl of 0.036 M LiCl) en onderzoeken (1-5). Eenvoudigheidshalve weerspiegelt de geschiedenis van cocaïne een gemiddelde van de gegevens van muizen met een geschiedenis van ervaring met de 10 mg / kg en de 20 mg / kg dosis cocaïne. Vergelijkbaar met de resultaten van de eerste analyse, slaagde de vierweginteractie er ook niet in statistische significantie te bereiken, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Een geschiedenis van saccharine-zoutoplossing of saccharine-cocaïne-paren draagt ​​waarschijnlijk waarschijnlijk bij aan de variabiliteit in de gegevens, maar de impact is niet uniform en de opname van de historische factor is niet behulpzaam bij het blootleggen van statistisch significante verschillen in de omvang van de LiCl- geïnduceerde CTA tussen de normale ΔFosB-muizen en de muizen met een overexpressie van ΔFosB. Samenvattend onderdrukt LiCl de inname van het NaCl CS en hoewel er een neiging is voor een enigszins verminderd effect in de tot overexpressie brengende AFosB-muizen, benaderde het verschil tussen behandelingsgroepen niet de statistische significantie.

Samengevat tonen de resultaten van de experimenten 1 en 2 aan dat muizen met een verhoogde ABos aanzienlijk meer saccharine-CS verbruiken na saccharine-cocaïneparaties en de neiging hebben meer NaCl-CS te consumeren na NaCl-LiCl-paren. De neiging om meer van de geneesmiddel-geassocieerde CS's (met name in Experiment 1) te consumeren, kan het gevolg zijn van een toename in gevoeligheid voor de belonende eigenschappen van het saccharine en / of de NaCl CS, omdat van verhoogde niveaus van ΔFosB bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verhoogde gevoeligheid voor andere natuurlijke voordelen zoals voedselpellets (Olausson et al., 2006) en wielrennen (Werme et al. 2002). Experiment 3 test of deze muizen met verhoogde striatale niveaus van ΔFosB sterker reageren op de lonende eigenschappen van een reeks concentraties van sucrose en zout in innametests met twee flessen met water.

experiment 3

Experiment 3 is ontworpen om de hypothese te onderzoeken dat de verminderde suppressie van CS-inname door de tot expressie brengende ΔFosB-muizen in Experiment 1 het resultaat was van een vergroting van de waargenomen beloningswaarde van niet alleen het medicijn van misbruik, maar ook van de natuurlijke sacharine-beloning. Om deze hypothese te evalueren, gebruikten we een- en twee-flesstests om het effect van overexpressie van ΔFosB op de inname van een belonende (sucrose) stimulus te onderzoeken. Gezien de neiging van deze muizen om de NaCl CS te overconsumeren na NaCl-LiCl-paren in Experiment 2, hebben we bovendien de innametests met één en twee flesjes gebruikt om het effect te onderzoeken van een verhoogde ABosB op de inname van een reeks concentraties van de meer "neutrale" NaCl-oplossingen. Drie concentraties NaCl (0.03 M, 0.1 M en 0.3 M) en sucrose (0.01 M, 0.1 M en 1.0 M) werden onderzocht. Er werd verondersteld dat als verhoging van ΔFosB de lonende waarde van natuurlijke beloningen verhoogt, de inname van sucrose groter zou moeten zijn in de experimentele muizen in vergelijking met de controles.

Methode

vakken

De proefpersonen waren 28 (14 tot overexpressie gebracht ΔFosB en 14 normaal ΔFosB) mannelijke NSE-tTA × TetOp-ΔFosB lijn A-muizen gebruikt in experiment 1. Op het moment van testen hadden muizen in de experimentele groep overexpressie van AFosB in het striatum gedurende ongeveer 25 weken. Bovendien hadden muizen eerdere ervaring met saccharine-sucroseparaties in een niet-succesvol anticiperend contrastexperiment (de parameters die anticiperend contrast bij muizen ondersteunen, worden nog steeds onderzocht). Muizen wogen tussen 31.5 en 54.5 g aan het begin van het experiment. Ze werden gehuisvest en onderhouden zoals eerder beschreven.

Apparaat

Het apparaat was hetzelfde als dat beschreven in Experiment 1.

Procedure

Alle onderwerpen werden eenmaal per dag gewogen. Gedurende de 4-dag gewenningsperiode ontving elke muis 1 hr toegang tot dH2O 's morgens en 2 uur toegang in de namiddag. Gedurende het experiment, muizen met verhoogde AFFB (n = 14) ontvangen dH2O om elke middag opnieuw te hydrateren, en muizen met normale ΔFosB (n = 14) ontvangen 100 μg / ml doxycycline. Drie concentraties van NaCl (0.03 M, 0.1 M en 0.3 M) en sucrose (0.01 M, 0.1 M en 1.0 M) werden als smaakstoffen gebruikt. Elke concentratie werd gedurende de ochtend 1-uur periode voor 3 opeenvolgende dagen aan de muizen gepresenteerd. De eerste 2-dagen waren één-fles-presentaties van de smaakstof en de 3rd-dag bestond uit een presentatie met twee flessen van de smaakstof en dH2O. De positie van de flessen werd gecompenseerd, links en rechts, binnen groepen en over testsessies met twee flessen. De oplossingen werden in stijgende volgorde gepresenteerd en de inname van NaCl werd vóór sucrose getest. Twee dH2O-alleen testen werden uitgevoerd tussen NaCl en sucrose testen. De inname werd op elke dag gemeten naar de dichtstbijzijnde 1 / 10 ml.

Data-analyse

De gegevens werden geanalyseerd met behulp van t test met een alpha van .05.

Resultaten en discussie

De gegevens van de twee-fles-tests waren zeer informatief en worden daarom hier gepresenteerd (zie Figuur 4). Baseline-inname van één fles water wordt ook als referentiepunt getoond.

Figuur 4 

Gemiddelde (± SEM) inname (ml / 1 uur) van een reeks concentraties van NaCl (bovenste panelen) en sucrose (bodempanelen) versus dH2O in NSE-tTA × TetOp-ΔFosB-regel Een muis met normale (linkerpanelen) of verhoogde (rechterpanelen) niveaus van ΔFosB ...

Voorkeur voor NaCl

Over het algemeen heeft de geschiedenis van CTA-leren naar de 0.1 M NaCl-oplossing na paringen met de relatief lage doses LiCl niet verhinderd dat de expressie-aversie functioneerde tot toenemende concentraties van NaCl bij onderzoek in de innametest. Bij muizen met normaal ΔFosB (linksboven) verschilde de inname van de twee laagste concentraties NaCl (0.03 M en 0.1 M) niet van de inname van dH2O in de twee-fles tests (ps> .05). De hoogste concentratie NaCl (0.3 M) had echter significant minder de voorkeur dan dH2O (p <.0001), in overeenstemming met de aversieve aard van deze concentratie (Bachmanov, Beauchamp en Tordoff, 2002). Bij de muizen met verhoogde AFBB (paneel rechtsboven) was een vergelijkbaar patroon duidelijk met de 0.3 M-concentratie van NaCl (p <.01), wat aangeeft dat verhoging van ΔFosB de respons op deze aversieve stimulus niet significant veranderde. Een ander patroon trad echter op bij de lagere concentraties NaCl. Specifiek vertoonden ratten met verhoogde expressie van ΔFosB een voorkeur voor de lagere 0.03 M- en 0.1 M-concentraties van NaCl ten opzichte van dH2O in de twee-fles tests (ps <.03). Verhoging van ΔFosB kan de voorkeur voor lagere concentraties NaCl verschuiven van neutraal naar geprefereerd.

Sucrose voorkeur

Analyses met t tests voor afhankelijke monsters gaven aan dat bij muizen met een normale AFosB de inname van de laagste concentratie sucrose (0.01 M) niet significant anders was dan dH2O (p = .82). Daarentegen hadden de 0.1 M- en 1.0 M-sucroseconcentraties significant de voorkeur boven dH2O (ps <.0001). Bij de muizen met verhoogde ΔFosB had sucrose significant de voorkeur boven dH2O voor alle geteste concentraties (ps <.02). Deze bevinding ondersteunt de conclusie dat verhoging van ΔFosB de voorkeur voor natuurlijke beloningen verhoogt.

algemene discussie

De gegevens in dit artikel laten zien dat verhoging van ΔFosB in het striatum geassocieerd is met verzwakte door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de inname van sacharine. Deze bevinding druist in tegen onze oorspronkelijke voorspelling dat dergelijke verhogingen de onderdrukkende effecten van cocaïne zouden moeten vergemakkelijken. In het bijzonder verhoogt verhoging van ΔFosB de lonende waarde van drugs van misbruik (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), en dieren met een voor verslaving vatbaar fenotype of met een voorgeschiedenis van behandeling met chronische morfine (die beide verhogingen van ΔFosB produceren) vertonen een grotere door geneesmiddelen veroorzaakte suppressie van de inname van sacharine ten opzichte van controles (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Het is echter belangrijk op te merken dat proefpersonen in de vorige experimenten niet alleen een verhoogde AFFB hadden, maar ook de talloze neuronale aanpassingen die het gevolg zijn van blootstelling aan drugs of misbruik van het verslavinggevoelige fenotype (Nestler, 1995, 2001b; Nestler en Aghajanian, 1997). Deze aanvullende aanpassingen hebben ongetwijfeld bijgedragen tot het gedrag en vormen een mogelijke verwarring bij pogingen om de rol van ΔFosB op zich te interpreteren in door geneesmiddelen geïnduceerde suppressie van CS-inname. Deze verwarring werd gecontroleerd in deze experimenten (dwz alle onderwerpen waren hetzelfde met uitzondering van verhogingen in ΔFosB), wat een meer directe interpretatie van de rol van ΔFosB in het fenomeen mogelijk maakt. Zoals hierboven vermeld, tonen de huidige gegevens aan dat door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de inname van sacharine optreedt in de aanwezigheid van een verhoogde striatale AFB, maar het effect wordt verzwakt ten opzichte van de controles. Verhoging van ΔFosB in het striatum dient dan om de cocaïne-geïnduceerde onderdrukking van de sacharine-inname te verminderen in plaats van te verbeteren.

Er zijn verschillende interpretaties van het verzwakte effect die vrij snel kunnen worden uitgesloten. Ten eerste is het mogelijk dat verhogingen in ΔFosB de lonende waarde van cocaïne hebben verlaagd. Dit lijkt een onwaarschijnlijke verklaring gezien de uitgebreide literatuur die een verband legt tussen verhoogde ΔFosB en een toename van de waargenomen beloningswaarde van cocaïne en andere drugsmisbruiken (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung en Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Ten tweede kan de verzwakking de soortverschillen weerspiegelen in door geneesmiddelen geïnduceerde onderdrukking en de gedragseffecten van ΔFosB. Nogmaals, de literatuur ondersteunt deze mogelijkheid niet, omdat ratten en muizen vergelijkbare trends vertonen in door geneesmiddelen geïnduceerde suppressie van CS-inname (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) en gedragssensibilisatie door ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Ten slotte is het mogelijk dat verhoging van ΔFosB een algemeen associatieve tekort kan veroorzaken dat door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de sacharine-inname zou verzwakken. Deze mogelijkheid lijkt ook onwaarschijnlijk omdat verstoringen van deze aard niet worden gezien bij het leren of uitvoeren van operant gedrag (Colby et al., 2003), en de acquisitie van de LiCl-geïnduceerde CTA verschilde niet significant, als een functie van ΔFosB-expressie in Experiment 2. De ΔFosB tot overexpressie brengende muizen gedragen zich ook normaal in het Morris-waterlabyrint en op geconditioneerde plaatsvoorkeur (Kelz et al., 1999).

Een andere mogelijkheid wordt opgeworpen door een traditionele CTA-interpretatie van de gegevens in Experiment 1. Dat wil zeggen, als door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de inname van de saccharine-indicatie werd gedreven door aversieve geneesmiddeleigenschappen, dan zou men kunnen concluderen dat een verhoogde ΔFosB de impact van deze aversieve geneesmiddeleigenschappen heeft verminderd, althans gedeeltelijk. Er zijn in feite aanwijzingen dat drugs misbruikten aversieve eigenschappen hebben. Van cocaïne is aangetoond dat het paniekgevoelig is als vluchtreacties (Blanchard, Kaawaloa, Hebert en Blanchard, 1999) en defensief gedrag (Blanchard en Blanchard, 1999) in muizen. Toch heeft het meeste bewijs gesuggereerd dat drugsmisbruik de CS-inname onderdrukt door het belonen van geneeskrachtige eigenschappen (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler en Geddes, 2008). Bijvoorbeeld laesies van de smaakthalamus (Grigson, Lyuboslavsky en Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson en Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), smaakthalamocorticol-lus (Geddes, Han en Grigson, 2007) en insulaire cortex (Geddes, Han, Baldwin, Norgren en Grigson, 2008; Mackey, Keller en van der Kooy, 1986) onderdrukking van een saccharine-cue door sucrose en drugs van misbruik, maar niet door LiCl onderbreken. Evenzo demonstreren selectieve rattenstammen differentiële onderdrukking voor een drug van misbruik of sucrose US, maar niet voor een LiCl US (Glowa, Shaw en Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Vergelijkbare dissociaties zijn aangetoond met manipulaties van deprivatie toestand (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase en Wheeler, 1999) en bij ratten met een chronische morfinegeschiedenis (Grigson et al., 2001). Bovendien had in experimenten 3 en 2 de verhoging van ΔFosB geen effect op de ongeconditioneerde of de geconditioneerde respons op aversieve stimuli. Dus, ten opzichte van de normale muizen, vertoonden muizen met een verhoogd AFosB een vergelijkbare afkeer van de krachtige 0.3 M NaCl-oplossing in Experiment 3 en een statistisch vergelijkbare afkeer van het LiCl-geassocieerde CS in Experiment 2.

Dit bewijs apart, in een recente studie hebben we bewijs verkregen dat door cocaïne geïnduceerde suppressie van de inname van een saccharine-indicatie verband houdt met het begin van een geconditioneerde aversieve toestand (Wheeler et al., 2008). We veronderstellen dat de aversieve toestand grotendeels wordt gemedieerd door de ontwikkeling van cue-geïnduceerde terugtrekking (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). De mogelijkheid kan daarom worden overwogen dat de toename in ΔFosB in het striatum leidt tot minder vermijding van de aan het geneesmiddel gerelateerde cue omdat het medicijn de ontwikkeling van minder cue-geïnduceerde onthouding ondersteunt. Hoewel mogelijk, lijkt deze conclusie ook moeilijk te accepteren, omdat bij ratten meer afkeer van de CS (zoals gemeten door een toename in aversieve smaakreactiviteit) samenhangt met een toename van de respons op het medicijn (Wheeler et al., 2008). Met deze logica zouden we dus moeten concluderen dat muizen met een verhoogde AFFB beter reageren op de belonende eigenschappen van het medicijn, zoals is aangetoond, maar ook minder cue-geïnduceerde hunkering of terugtrekking vertonen. Dit lijkt onwaarschijnlijk.

Een meer heuristische verklaring voor het verzwakte effect in de huidige gegevens is dat hoewel verhoging van ΔFosB de lonende effecten van cocaïne bij deze muizen verhoogde, het ook de waargenomen lonende waarde van sacharine verhoogde. Als ΔFosB de absolute beloningswaarde van sacharine en cocaïne op vergelijkbare wijze verhoogde, zou de waargenomen toename in de beloningswaarde van sacharine groter zijn (in vergelijking met cocaïne) zoals gesteld door Webers wet (dwz de gevoeligheid voor een waargenomen verandering is omgekeerd afhankelijk van de absolute sterkte van de stimuli ; Weber, 1846). Een dergelijke toename van de relatieve CS smakelijkheid zou het relatieve verschil tussen de beloningen verminderen en het beloningsvergelijkingseffect verminderen (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky en Krauss, 1994). Deze interpretatie wordt verder ondersteund door de literatuur die aantoont dat verhoging van ΔFosB het reageren op natuurlijke beloningen verhoogt. Bijvoorbeeld wielrennen (Werme et al., 2002) en motivatie voor voedselpellets (Olausson et al., 2006) zijn beide verhoogd met de elevatie van ΔFosB. Bovendien laten de gegevens die in Experiment 3 zijn verkregen ook zien dat verhoging van ΔFosB de voorkeur voor sucrose (0.03 M, 0.1 M en 0.3 M) en voor lagere concentraties van NaCl (0.01 en 0.1 M) bij testen met twee flessen met water verhoogt.

Het doel van dit experiment was om het effect van verhoogde AFB in het beloningsvergelijkingsparadigma te evalueren, een procedure die dacht dat de door drugs veroorzaakte devaluatie van natuurlijke beloningen voor menselijke verslaafden zou worden gemodelleerd (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Verslaving heeft een complex gedragsfenotype en veel factoren zijn betrokken bij de gedragsuitdrukking van verslaving. Op basis van de huidige literatuur lijkt de verhoging van ΔFosB geïnduceerd door chronische blootstelling aan drugs van misbruik een rol te spelen bij de sensibilisatie van de belonende effecten van het medicijn (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) en in een verhoogde reactie op natuurlijke beloningen (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Dit artikel werpt licht op het effect van ΔFosB in de interactie van deze beloningen. De verhoging van ΔFosB lijkt niet noodzakelijk voor door geneesmiddelen geïnduceerde devaluatie van de saccharine-cue. In feite onderdrukten controlemuizen op passende wijze de inname van de saccharine-cue. Integendeel, onze gegevens suggereren dat de verhoging van ΔFosB in striatum zich tegen dit fenomeen kan verzetten door het waargenomen verschil in beloningswaarde tussen natuurlijke beloningen en drugs van misbruik te verminderen. Door dit te doen, kunnen muizen met dit fenotype eigenlijk beter worden beschermd tegen drugs wanneer het levensvatbare natuurlijke voordelen biedt. Ter ondersteuning blokkeert de toegang tot sacharine de dopamine respons van de nucleus accumbens op de initiële injectie van morfine in Sprague-Dawley-ratten (Grigson & Hajnal, 2007) en een korte dagelijkse toegang tot een smakelijke sucrose-oplossing vermindert de bereidheid van ratten om vroeg in de acquisitie voor cocaïne te werken (Twining, 2007) Dus, hoewel de verhoging van ΔFosB ratten en muizen vatbaar kan maken voor het nemen van medicijnen bij afwezigheid van alternatieve beloningen, kan het de proefpersoon beschermen tegen het nemen van drugs in de aanwezigheid van een levensvatbare alternatieve natuurlijke beloning.

Dankwoord

Dit onderzoek werd ondersteund door Public Health Service Grants DA09815 en DA024519 en door het PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07.

Referenties

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Tijdsverloop van striatale DeltaFosB-achtige immunoreactiviteit en mRNA-niveaus van prodynorfine na stopzetting van de behandeling met chronische dopaminomimetica. European Journal of Neuroscience. 2003, 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Inductie van nucleaire factor-kappaB in nucleus accumbens door chronisch cocaïnebeleid. Journal of Neurochemistry. 2001, 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Gebiedsspecifieke inductie van deltaFosB door herhaalde toediening van typische versus atypische antipsychotica. Synapse. 1999, 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Vrijwillige consumptie van NaCl-, KCl-, CaCl2- en NH4Cl-oplossingen door 28-muizenstammen. Gedragsgenetica. 2002, 32: 445-457. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Zoetstofvoorkeur van C57BL / 6ByJ- en 129P3 / J-muizen. Chemical Senses. 2001, 26: 905-913. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Cocaïne versterkt defensief gedrag dat verband houdt met angst en ongerustheid. Neuroscience & Biobehavioral beoordelingen. 1999; 23: 981-991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Cocaïne produceert paniekachtige vluchtresponsen bij muizen in de testbatterij van de muisverdediging. Farmacologie Biochemie en gedrag. 1999, 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronische Fos-gerelateerde antigenen: Stabiele varianten van deltaFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. Journal of Neuroscience. 1997, 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgene dieren met induceerbare, gerichte genexpressie in de hersenen. Moleculaire farmacologie. 1998, 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulatie van delta FosB en FosB-achtige eiwitten door elektroconvulsieve aanvallen en cocaïnebehandelingen. Moleculaire farmacologie. 1995, 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale celtypespecifieke overexpressie van DeltaFosB verhoogt de stimulans voor cocaïne. Journal of Neuroscience. 2003, 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos en Jun: de AP-1-verbinding. Cel. 1988, 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Acute en chronische toediening van cocaïne verandert op differentiële wijze striatale opioïde en nucleaire transcriptiefactor-mRNA's. Synapse. 1994, 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Beide producten van het fosB-gen, FosB en zijn korte vorm, FosB / SF, zijn transcriptieactivatoren in fibroblasten. Moleculaire en cellulaire biologie. 1991, 11: 5470-5478. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Opeenvolgend, gelijktijdig en anticiperend contrast in de consumptie van saccharine-oplossingen. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes. 1986, 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relatieve hedonische waarde moduleert anticiperend contrast. Fysiologie en gedrag. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Verstoringen van de laesie van de longen verstoren de door drugs veroorzaakte, maar niet door lithiumchloride geïnduceerde, onderdrukking van de geconditioneerde stimulusinname. Gedrags-neurowetenschap. 2008, 122: 1038-1050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Laesies van de smaak-thalamocorticol-lus blokkeren door drugs geïnduceerde devaluatie van een natuurlijke sacharine-beloning, terwijl instrumentale respons voor het medicijn intact blijft. Eetlust. 2007, 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde smaakaversies: Vergelijkingen tussen effecten in LEW / N- en F344 / N-rattenstammen. Psychopharmacology (Berlijn) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Het effect van een gesorteerde geldbeloning op cognitieve event-gerelateerde potentialen en gedrag bij jonge gezonde volwassenen. International Journal of Psychophysiology. 2006, 62: 272-279. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Ongunstige gevoeligheid voor geldelijke beloning bij huidige cocaïnegebruikers: een ERP-onderzoek. Psychofysiologie. 2008, 45: 705-713. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Door cocaïne veroorzaakte geconditioneerde smaakaversies bij ratten. Farmacologie Biochemie en gedrag. 1978, 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Geconditioneerde smaakaversies en drugs van misbruik: een herinterpretatie. Gedrags-neurowetenschap. 1997, 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Drugs van misbruik en beloning vergelijking: een korte bespreking. Eetlust. 2000, 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Zoals medicijnen voor chocolade: afzonderlijke beloningen gemoduleerd door gemeenschappelijke mechanismen? Fysiologie en gedrag. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. De onderdrukkende effecten van sucrose en cocaïne, maar niet van lithiumchloride, zijn groter bij Lewis dan bij Fischer-ratten: bewijs voor de hypothese van beloningsvergelijking. Gedrags-neurowetenschap. 2000, 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Eenmaal is te veel: Geconditioneerde veranderingen in accumbens dopamine na een enkele sacharine-morfine-koppeling. Gedrags-neurowetenschap. 2007, 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilaterale laesies van de smaakthalamus verstoren de door morfine maar niet door LiCl geïnduceerde opname-onderdrukking bij ratten: bewijs tegen de geconditioneerde smaakaversiehypothese. Hersenenonderzoek. 2000, 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Watergebrek voorkomt door morfine, maar niet door LiCl geïnduceerde, onderdrukking van de inname van sucrose. Fysiologie en gedrag. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Cocaïne-geïnduceerde onderdrukking van de inname van sacharine: een model van door drugs geïnduceerde devaluatie van natuurlijke beloningen. Gedrags-neurowetenschap. 2002, 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Door geneesmiddelen geïnduceerde onderdrukking van geconditioneerde stimulusinname: beloning, aversie en verslaving. In: Reilly S, Schachtman T, redacteuren. Geconditioneerde smaakaversie: gedrags- en neurale processen. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Chronische morfinebehandeling overdrijft de onderdrukkende effecten van sucrose en cocaïne, maar niet lithiumchloride, op de inname van sacharine bij Sprague-Dawley-ratten. Gedrags-neurowetenschap. 2001, 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Differentiële gedragsreacties op cocaïne zijn geassocieerd met de dynamiek van mesolimbische dopamine-eiwitten in Lewis- en Fischer 344-ratten. Synapse. 2001, 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atypische en typische neuroleptische behandelingen induceren verschillende programma's van transcriptiefactorexpressie in het striatum. Journal of Comparative Neurology. 1996, 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Essentiële rol van het fosB-gen in moleculaire, cellulaire en gedragsmatige acties van chronische elektroconvulsieve aanvallen. Journal of Neuroscience. 1998, 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulatie van directe vroege genexpressie en AP-1-binding in de rattenucleus accumbens door chronische cocaïne. Proceedings van de National Academy of Sciences, VS. 1992, 89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron. 1994, 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. De economische kosten van aan alcohol gerelateerd ziekteverzuim en verminderde productiviteit bij de beroepsbevolking van Nieuw-Zeeland. Verslaving. 1995, 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerisatie en DNA-bindende eigenschappen van de transcriptiefactor DeltaFosB. Biochemie. 2007, 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Expressie van de transcriptiefactor deltaFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: een moleculaire switch die ten grondslag ligt aan neurale plasticiteit op de lange termijn. Huidige mening in neurologie. 2000, 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Viscerale cortexlesies blokkeren geconditioneerde smaakaversies veroorzaakt door morfine. Farmacologie Biochemie en gedrag. 1986, 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003, 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: een moleculaire switch voor langdurige aanpassing in de hersenen. Hersenonderzoek Moleculair hersenonderzoek. 2004, 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Veranderingen op netwerkniveau in de expressie van induceerbare Fos-Jun-eiwitten in het striatum tijdens chronische cocaïnebehandeling en -ontwenning. Neuron. 1996, 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alcoholaversie bij de rat: Gedragsbeoordeling van schadelijke medicamenteuze effecten. Wetenschap. 1970 Juni 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Risicofactoren voor verstoring van de primaire zorgverlening bij zuigelingen met middelen die vrouwen mishandelen. Kindermishandeling en verwaarlozing. 1997, 21: 1039-1051. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Een van nature voorkomende ingekorte vorm van FosB die de transcriptionele activiteit van Fos / Jun remt. Cel. 1991, 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Moleculaire basis van verslavende staten. Neuroloog. 1995, 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Nature Beoordelingen Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Moleculaire neurobiologie van verslaving. American Journal over verslavingen. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Moleculaire en cellulaire basis van verslaving. Wetenschap. 1997 oktober 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: een aanhoudende moleculaire switch voor verslaving. Proceedings van de National Academy of Sciences, VS. 2001, 98: 11042-11046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: een moleculaire bemiddelaar van langetermijn neurale en gedragsmatige plasticiteit. Hersenenonderzoek. 1999, 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmacologische studies van de regulatie van chronische FOS-gerelateerde antigeeninductie door cocaïne in het striatum en nucleus accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995, 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Inductie van chronische Fos-gerelateerde antigenen in de hersenen van ratten door toediening van chronische morfine. Moleculaire farmacologie. 1996, 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB in de nucleus accumbens reguleert voedselversterkt instrumentaal gedrag en motivatie. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonisme gaat gepaard met persistente expressie van een delta-FosB-achtig eiwit in dopaminerge paden. Brain Research: Molecular Brain Research. 1998, 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Inductie van deltaFosB in beloningsgerelateerde hersenstructuren na chronische stress. Journal of Neuroscience. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Verschillende patronen van DeltaFosB-inductie in de hersenen door misbruik van drugs. Synapse. 2008, 62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Hersentranscriptiefactorexpressie: effecten van acute en chronische amfetamine en injectiestress. Brain Research: Molecular Brain Research. 1993, 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustatorale thalamus laesies bij de rat: II. Aversieve en smaakvolle smaakconditionering. Gedrags-neurowetenschap. 1996, 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Geconditioneerde smaakaversies: een gedragsindex van toxiciteit. Annalen van de New York Academy of Sciences. 1985, 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Smaakstof conditionering en de verwerving van geconditioneerde smaakvermijding tot drugs van misbruik bij DBA / 2J-muizen. Psychopharmacology (Berlijn) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Nutritionele beoordeling van drugsverslaafden. Afhankelijkheid van drugs en alcohol. 1995, 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory-functies, natriumlekkage en geconditioneerde smaakaversie overleven excitotoxische laesies van het thalamische smaakgebied. Gedrags-neurowetenschap. 1997, 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Factoren die bijdragen tot individuele verschillen in reacties op cocaïne en natuurlijke beloningen in een beloningsvergelijkingsparadigma. De Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. De rol van gustatory thalamus in afwachting en vergelijking van beloningen in de tijd bij ratten. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology. 2005, 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. De regulatie en functie van c-fos en andere directe vroege genen in het zenuwstelsel. Neuron. 1990, 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Proefvoorkeurproeven voor muizen: waarom slechts twee flessen? Chemical Senses. 2003, 28: 315-324. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  71. Twining RC. De ontwikkeling van een nieuw knaagdiermodel van door drugs veroorzaakte devaluatie van natuurlijke beloningen en de relevantie ervan voor kenmerken van drugsverslaving. De Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Laesies van het ventrale tegmentale gebied verstoren geneesmiddel-geïnduceerde eetluststimulerende effecten maar vergelijking met beloningen. International Journal of Comparative Psychology. 2005, 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. In: Wagner R, redacteur. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch-fysiologie] Vol. 3. Braunschweig, Duitsland: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB regelt wielrennen. Journal of Neuroscience. 2002, 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Gedrags- en elektrofysiologische indices van negatief affect voorspellen cocaïne zelftoediening. Neuron. 2008, 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Een alternatieve gesplitste vorm van FosB is een negatieve regulator van transcriptionele activering en transformatie door Fos-eiwitten. Proceedings van de National Academy of Sciences, VS. 1991, 88: 5077-5081. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Een essentiële rol voor DeltaFosB in de nucleus accumbens in morfineactie. Nature Neuroscience. 2006, 9: 205-211. [PubMed]