Beloningsnetwerk Onmiddellijke vroege genexpressie in stemmingsstoornissen (2017)

. 2017; 11: 77.

Gepubliceerd online 2017 apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstract

In de afgelopen dertig jaar is het duidelijk geworden dat een afwijkende functie van het netwerk van onderling verbonden hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor beloningsverwerking en gemotiveerd gedrag ten grondslag ligt aan een verscheidenheid aan stemmingsstoornissen, waaronder depressie en angst. Het is ook duidelijk dat door stress geïnduceerde veranderingen in de activiteit van het beloningsnetwerk die ten grondslag liggen aan zowel normaal als pathologisch gedrag ook veranderingen in genexpressie veroorzaken. Hier proberen we het beloningscircuit te definiëren en de bekende en potentiële bijdragen te onderzoeken van activiteitsafhankelijke veranderingen in genexpressie binnen dit circuit aan door stress geïnduceerde veranderingen in gedrag gerelateerd aan stemmingsstoornissen, en enkele van deze effecten te contrasteren met die veroorzaakt door blootstelling aan drugsmisbruik. We concentreren ons op een reeks directe vroege genen die worden gereguleerd door stress binnen dit circuit en hun verbindingen, zowel goed onderzocht als relatief nieuw, met circuitfunctie en daaropvolgend beloningsgerelateerd gedrag. We concluderen dat IEG's een cruciale rol spelen bij de stressafhankelijke hermodellering van beloningscircuits, en dat ze kunnen dienen als toegang tot de mechanismen op moleculair, cellulair en circuitniveau van de etiologie en behandeling van stemmingsstoornissen.

sleutelwoorden: depressie, beloningssysteem, onmiddellijk vroeg gen (IEG), FosB/ΔFosB, CREB, accumbens, hippocampus, stemmingsstoornissen

Introductie

Neurocircuits zijn geëvolueerd om gedrag dat bijdraagt ​​aan evolutionaire fitheid te belonen met gevoelens van plezier, waardoor individuele organismen worden gemotiveerd om acties te waarderen en te herhalen die de kans vergroten dat hun genetisch materiaal wordt verspreid. Hierbij kan het gaan om het hebben van seks, het eten van bepaald voedsel, het zorgen voor kinderen of het ondernemen van sociale activiteiten. De moderne menselijke omgeving, vol met overvloedige hulpbronnen en toegang tot plezierige stimuli, kan echter een verhoogde verwerking van beloningen mogelijk maken om onaangepaste bezigheden te veroorzaken, zoals overeten of verslaving aan drugs of seks (Berridge en Kringelbach, ). Omgekeerd draagt ​​een tekort aan beloningsverwerking bij aan de anhedonische symptomen van stemmingsstoornissen zoals depressie (Nestler, ; Luking et al., ), en de huidige behandeling en onderzoek naar stemmingsstoornissen richt zich op het circuit dat ten grondslag ligt aan beloning en de mechanismen die kunnen bijdragen aan een gebrekkige beloningsverwerking.

Belonend gedrag krijgt de voorkeur omdat het wordt versterkt. Dit proces vereist dat ze: (1) aanleiding geven tot positieve emoties (plezier), (2) tot leren leiden, en (3) aanvullend consumptiegedrag produceren (dwz eten, copuleren, interactie, enz.). Het beloningscircuit moet dus informatie integreren uit hersenstructuren die gevoelens van plezier, de vorming en opslag van herinneringen, en besluitvorming en gedragsmatige output aandrijven. Het is de afgelopen twintig jaar steeds duidelijker geworden dat veranderingen in gentranscriptie binnen dit beloningscircuit bijdragen aan de ontwikkeling van stemmingsstoornissen (Nestler, ). Bij deze ziektegerelateerde veranderingen kunnen mechanismen betrokken zijn die zo divers zijn als histon- en DNA-modificatie, niet-coderende RNA-expressie en inductie en activiteit van transcriptiefactoren (Dalton et al., ; Geaghan en Cairns, ; Nestler, ). De expressie van veel transcriptiefactoren die bij deze processen betrokken zijn, wordt strak gereguleerd door neuronale activiteit, en dergelijke transcriptiefactoren behoren tot een klasse van moleculen die onmiddellijke vroege genen (IEG's) worden genoemd. Deze IEG's vertegenwoordigen een bijzonder aantrekkelijk mechanisme voor ziekten waarbij anhedonie betrokken is, omdat de neuronale activiteit van het beloningscircuit in veel depressiemodellen verandert (Russo en Nestler, ; Lammel et al., ), en dus wordt de expressie van veel IEG's in dezelfde modellen ontregeld (Reul, ; Nestler, ). Om de etiologie van menselijke stemmingsstoornissen volledig te ontrafelen, is het daarom van cruciaal belang dat we de regulatie van IEG's in het beloningscircuit blootleggen, zowel onder basale als onder ziekteomstandigheden. Deze beoordeling zal betrekking hebben op de voortgang bij het identificeren van de regulering en stroomafwaartse doelen van IEG's binnen de hersengebieden die het beloningscircuit vormen, en het huidige bewijs dat IEG's van beloningscircuits koppelt aan stressreacties en stemmingsstoornissen.

Het cortico-basale ganglia-beloningsnetwerk

Het centrale kenmerk van het beloningscircuit is de afgifte van dopamine (DA) uit de neuronen van het ventrale tegmentale gebied (VTA) in limbische hersengebieden die de voorspelling, perceptie en verwerking van belonende stimuli controleren. VTA DA-neuronen hebben grote projecties naar de prefrontale cortex (PFC; de mesocorticale route) en naar de nucleus accumbens (NAc; de mesolimbische route), maar projecteren ook naar de hippocampus, de amygdala en verschillende andere voorhersengebieden. Men denkt dat mesocorticale DA betrokken is bij emotionele reacties en controle van cognitie (Nestler et al., ), terwijl mesolimbische DA traditioneel gekoppeld is aan beloning en gemotiveerd gedrag. Mesolimbische DA-afgifte activeert dopaminereceptoren (DR's) op NAc medium stekelige neuronen (MSN's), GABAergische cellen bestaande uit twee grotendeels afzonderlijke populaties die voornamelijk D1- of D2-DR's tot expressie brengen (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1 MSN's omvatten de 'directe' route, die uiteindelijk de thalamocorticale drive vergroot, terwijl D2 MSN's de 'indirecte' route vormen, wat resulteert in een verminderde thalamocorticale drive. Omdat D1 DR's de responsiviteit op glutamatergische excitatie verhogen, terwijl D2 DR's deze glutamaatprikkelbaarheid verminderen, vergemakkelijkt de afgifte van VTA DA de directe route terwijl ze een rem zet op de indirecte route, met het gecombineerde effect van een verhoogde corticale drive.

NAc MSN's ontvangen glutamaterge input van verschillende corticale en limbische structuren, waaronder mediale en laterale afdelingen van de PFC, ventrale hippocampus (vHPC), basolaterale amygdala (BLA) en mediale thalamus (Sesack en Grace, ; floresco, ). PFC-inputs op NAc reguleren doelgericht gedrag, zoals het zoeken en consumeren van stoffen/activiteiten die verband houden met beloning, waaronder voedsel, seks, drugs en sociale interacties (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), die de “uitvoerende controle” biedt die nodig is voor het plannen en uitvoeren van acties om beloningen te verkrijgen. vHPC-inputs op NAc bieden vermoedelijk informatie over de affectieve valentie van locaties in de ruimte en eerdere ervaringen die zijn gegenereerd door emotioneel leren. Dit geldt voor zowel positieve als negatieve emotionele toestanden, dat wil zeggen, op beloning en afkeer gebaseerd leren, inclusief contextafhankelijke angstconditionering, voedingsgedrag en reacties op misbruik van drugs (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski en Grill, ). Terwijl algemene BLA-activiteit en BLA-projecties naar veel andere hersengebieden angstgerelateerd leren en gedrag reguleren, verhoogt glutamatergische input van BLA naar NAc MSN's het zoeken naar beloningen en ondersteunt het positieve bekrachtiging (Ambroggi et al., ; Stuber et al., ; Janak en Tye, ).

Veel van deze NAc-glutamatergische invoerregio's projecteren ook naar elkaar, en NAc MSN's verzenden en ontvangen ook GABAergische projecties van en naar de VTA. Dit resulteert in een complex beloningsnetwerk voor de cortico-basale ganglia (Sesack en Grace, ; floresco, ), waarvan hier een vereenvoudigde versie wordt weergegeven (Figuur (Figure1A) .1A). De ultieme functie van dit netwerk is het reguleren en integreren van corticale/limbische glutamatergische signalen die uitvoerende controle, geheugen en emotie vertegenwoordigen met dopaminerge beloningsverwerking om de thalamocorticale outputs te controleren die gedrag aansturen. Het is van cruciaal belang dat veel van de regio's die bij dit circuit betrokken zijn, langdurige veranderingen in genexpressie en celfunctie ondergaan, vaak als gevolg van blootstelling aan stress, die stemmingsgerelateerde stoornissen kunnen veroorzaken, en deze veranderingen zijn gedeeltelijk het gevolg van afwijkende expressie. en functie van IEG's. Dit komt vooral tot uiting in door stress veroorzaakte veranderingen in de structuur van beloningsnetwerkneuronen.

Figuur 1  

Cortico-basale ganglia beloningsnetwerk. (A) De nucleus accumbens (NAc) integreert glutamaterge inputs (rood) die ruimtelijke (ventrale hippocampus, vHPC), emotionele (basolaterale amygdala, BLA) en uitvoerende (prefrontale cortex, PFC) gedrag reguleren, en ...

Chronische sociale nederlaagstress, een knaagdiermodel van depressie, veroorzaakt een toename van de dendritische wervelkolomdichtheid in NAc MSN's (figuur (Figure1B) .1B). MSN-dendritische stekels zijn het structurele correlaat van glutamatergische inputs, en het aantal en de vorm van stekels vertegenwoordigen het aantal en de sterkte van die individuele inputs. De toegenomen dichtheid van de wervelkolom die wordt waargenomen in het NAc na chronische sociale nederlaagstress (CSDS) is voornamelijk te wijten aan een toename van het aantal stompe stekels, die onvolwassen zijn, en er is geen verandering in volwassen paddestoelvormige stekels (Christoffel et al., ). Stompe stekels worden geassocieerd met kleinere postsynaptische dichtheden (PSD's) en zwakkere reacties op glutamaat, maar de toename van hun dichtheid na stress kan een toename in glutamatergische signalering naar het NAc vertegenwoordigen, en het gaat inderdaad gepaard met een toename van het aantal (maar niet amplitude) van miniatuur exciterende postsynaptische potentiëlen (mEPSP's; Christoffel et al., ). Naast stressparadigma's zoals CSDS verhoogt de toediening van psychostimulantia zoals cocaïne ook de dichtheid van de dendritische wervelkolom, voornamelijk als gevolg van een toename van het aantal dunne stekels (Robinson en Kolb, ; Russo et al., ), een vorm die ook als onvolwassen wordt beschouwd. In tegenstelling tot stress verhoogt de toediening van stimulerende geneesmiddelen echter de complexiteit van de dendritische wervelkolom in NAc MSN's, waarbij veel stekels vertakkingen vertonen met meerdere koppen (Robinson en Kolb, ; Figuur Figure1B) .1B). Deze toename in complexiteit kan een reorganisatie en toename van synaptische signalering vertegenwoordigen, wat wijst op een verandering in de circuitfunctie na drugservaring. Veel genproducten kunnen betrokken zijn bij de regulatie van dendritische stekels in de gestresste en aan drugs blootgestelde toestanden, waaronder verschillende van de hieronder besproken IEG's (bijv. ΔFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al., ). Een beter begrip van de verbanden tussen IEG-expressie en structurele en functionele plasticiteit van het beloningsnetwerk is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van ons begrip van stemmings- en verslavingspathologieën.

cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB)

CREB is een transcriptiefactor die zich bindt aan het canonieke cAMP-responselement (CRE) in DNA als reactie op activering van signaalroutes waarbij cAMP, Ca betrokken is.2+/calmoduline, of verschillende groeifactoren en/of cytokinen. CREB-activering van doelgentranscriptie (Fig (Figure2) 2) wordt gecontroleerd door fosforylatie op serine 133 door proteïnekinase A (PKA, stroomafwaarts van cAMP), Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase IV (CaMKIV, stroomafwaarts van Ca2+), en/of MAP-kinase-signalering (stroomafwaarts van groeifactoren en cytokines; Kida en Serita, ). Ser133-fosforylering bevordert de interactie met CREB-bindend eiwit (CBP), een cruciale stap voor transcriptionele activering (Chrivia et al., ). De vroegste en meest uitgebreide onderzoeken naar de rol van CREB in de neuronale functie concentreerden zich op de controle van de gentranscriptie die ten grondslag ligt aan de langetermijnpotentiëring van synapsen en geheugenvorming. CREB is van cruciaal belang voor het geheugen en de synaptische plasticiteit bij de ongewervelde zeeslak Aplysia (Dash et al., ; Kandel, ) en fruitvlieg (Yin et al., ), en het langetermijngeheugen is aangetast bij CREB-muizen met functieverlies, maar verbeterd bij CREB-muizen met functiewinst, voornamelijk vanwege de rol ervan in de hippocampus (samengevat in Kida en Serita, ).

Figuur 2  

Signaalroutes die leiden tot CREB-activering. Extracellulaire signalen en veranderingen in membraanpotentieel activeren receptoren en kanalen, waaronder: G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR), NMDA-type glutamaatreceptoren (NMDAR), spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen (VGCC), ...

CREB wordt in NAc gestimuleerd door blootstelling aan verschillende stressoren, en de activering ervan in NAc is in verband gebracht met een verscheidenheid aan emotionele reacties, waarbij de algemene consensus is dat chronische activering van CREB in NAc leidt tot anhedonie, terwijl remming van de CREB-functie in NAc de beloning bevordert. (Barrot et al., ; Carlezon et al., ). Bovendien lijkt verminderde CREB-activiteit in NAc antidepressiva-achtige effecten te hebben in meerdere stressmodellen (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), wat suggereert dat door stress geïnduceerde CREB-activering in NAc kan bijdragen aan de etiologie van depressie. Het tegenovergestelde lijkt echter waar te zijn met betrekking tot angstachtig gedrag, aangezien verhoogde NAc CREB-activiteit anxiolytisch lijkt, terwijl remming van NAc CREB angst bevordert (Barrot et al., , ; Wallace et al., ), wat aangeeft dat manipulatie van NAc CREB-activiteit mogelijk geen eenvoudige therapeutische opstap is naar de behandeling van stemmingsstoornissen.

In tegenstelling tot zijn functie in NAc, produceert CREB-activering in de hippocampus een antidepressief effect (Chen et al., ), en het wordt inderdaad in de hippocampus geïnduceerd door een verscheidenheid aan antidepressiva (Nibuya et al., ; Thome et al., ). Eén van de vele geïdentificeerde doelgenen van CREB is de van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF), en BDNF wordt ook in de hippocampus geïnduceerd door antidepressiva (Nibuya et al., ) en het is een belangrijke transducer van antidepressieve effecten (Björkholm en Monteggia, ). Er is gepostuleerd dat deze CREB-BDNF-route hippocampale neurogenese induceert als een cruciale stap in de antidepressieve werking (Duman, ; Carlezon et al., ). Hieruit volgt dat disfunctie van CREB in de hippocampus ten grondslag kan liggen aan zowel depressie als een deel van de cognitieve disfunctie die verband houdt met chronische stress en die vaak comorbide is met stemmingsstoornissen (Bortolato et al., ). Het is ook van cruciaal belang op te merken dat CREB de expressie reguleert van veel andere IEG’s die verband houden met stressreacties en depressie, waaronder FosB, c-fos en Arc (zie hieronder), en dus kan fungeren als een hoofdregulator van de activiteitsafhankelijke transcriptionele activiteit. reactie op stress in het hele beloningscircuit.

AP-1-eiwitten – c-fos, FosB/ΔFosB, juni

Activatoreiwit 1 (AP1) is een complex dat is samengesteld uit heterodimeren tussen Fos-familie-eiwitten, Jun-familie-eiwitten, Jun-dimerisatie-eiwitten en/of activerende transcriptiefactor (ATF)-eiwitten die, wanneer ze worden geassembleerd, fungeren als krachtige en specifieke regulatoren van gentranscriptie. Een typisch AP1-complex bestaat uit Fos-Jun-heterodimeren die gebruik maken van leucine-ritssluitingen die aanwezig zijn in beide eiwitten voor dimerisatie en een basisgebied dat interageert met DNA. De Fos-familie van transcriptiefactoren bestaat uit c-fos, FosB (en zijn splitsingsvarianten, ΔFosB en Δ2ΔFosB), Fra1 en Fra2, die allemaal worden geïnduceerd door neuronale activiteit. c-fos wordt tijdelijk en robuust geïnduceerd, met een halfwaardetijd variërend van minuten tot een paar uur (Sheng en Greenberg, ; Kovacs, ; Ferrara et al., ), en er wordt verondersteld dat het zich richt op een grote verscheidenheid aan genen die geassocieerd zijn met celdifferentiatie, cel- en synapsontwikkeling, synaptische plasticiteit en leren (Alberini, ; West en Greenberg, ). Het duidelijke verband met cellulaire activiteit heeft geleid tot het gebruik ervan als een marker voor activering van hersengebieden in een reeks gedrags- en fysiologische omstandigheden. Er is echter nog geen sluitend bewijs geleverd voor c-fos-specifieke gendoelen, en de directe rol ervan in neuronale functie blijft onduidelijk. Het wordt in het hele beloningscircuit geïnduceerd door vrijwel alle emotioneel opvallende stimuli (Kovács, ; Cruz et al., ; Nestler, ), maar de functionele rol ervan bij stemmingsstoornissen en antidepressieve reacties is niet goed begrepen.

FosB wordt gecodeerd door de FosB gen en deelt veel kenmerken met c-fos: FosB heeft een lage basale expressie en wordt tijdelijk en robuust geïnduceerd door neuronale activiteit (Nestler et al., ), met een vergelijkbare korte halfwaardetijd in cellen als die van c-fos (Dobrazanski et al., ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). Lasvariatie van FosB gentranscripten produceren een voortijdig stopcodon resulterend in het afgeknotte ΔFosB-eiwit, dat twee c-terminale degron-domeinen mist, waardoor het een verhoogde stabiliteit krijgt (Carle et al., ). De meeste andere IEG's hebben een halfwaardetijd van enkele uren, terwijl ΔFosB een ongewoon lange halfwaardetijd heeft, tot wel 7 dagen in vivo (Hoop et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds et al., ), waardoor het een marker wordt van chronisch neuronale activiteit. ΔFosB wordt in het hele beloningscircuit geïnduceerd door chronische stress (Perrotti et al., ) en chronische blootstelling aan antidepressiva (Vialou et al., ), en net als CREB (wat essentieel is voor ΔFosB-inductie, Vialou et al., ), verschillen de gedragseffecten van de expressie ervan per hersenregio. In het NAc wordt ΔFosB geïnduceerd door chronische sociale nederlaagstress, en de inductie ervan is groter bij dieren die veerkrachtig zijn tegen de gedragseffecten van stress dan bij dieren die vatbaar zijn voor het depressie-achtige fenotype (Vialou et al., ). Bovendien bevordert ΔFosB-inductie in NAc de veerkracht tegen chronische stress en is het noodzakelijk voor de antidepressieve effecten van SSRI’s zoals fluoxetine (Vialou et al., ), blijkbaar door modulatie van de expressie van AMPA-receptorsubeenheden en epigenetische regulatie van CaMKIIa-expressie (Vialou et al., ; Robison et al., ). De inductie ervan door stress bij veerkrachtige muizen lijkt specifiek voor MSN's van het D1-type in NAc, terwijl een lager niveau van inductie wordt waargenomen bij MSN's van het D2-type van gevoelige muizen (Lobo et al., ). De specifieke overexpressie van ΔFosB in D1 MSN’s lijkt inderdaad antidepressieve effecten te hebben (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ), en het verandert de structuur van glutamatergische synapsen op deze specifieke neuronen. ΔFosB bevordert de expressie van onvolwassen dunne en stompe dendritische stekels, en een daarmee gepaard gaande toename van stille synapsen, in D1 maar niet in D2 MSN's (Grueter et al., ), wat suggereert dat het selectief glutamatergische inputs op NAc directe route-outputneuronen verandert, waardoor de beloningsverwerking direct wordt gemoduleerd.

In de mediale PFC wordt ΔFosB selectief geïnduceerd bij muizen die vatbaar zijn voor chronische sociale nederlaagstress (Vialou et al., ). Verder bevordert ΔFosB-remming in mPFC-neuronen, in directe tegenstelling tot de effecten ervan in NAc D1 MSN's, de veerkracht tegen chronische stress, terwijl ΔFosB-overexpressie de gevoeligheid stimuleert, althans gedeeltelijk door inductie van de cholecystokinine-B-receptor (Vialou et al., ). Het effect lijkt te worden gemedieerd door ΔFosB-expressie in mPFC-neuronen die naar NAc projecteren, wat de kritische aard van activiteitsafhankelijke genexpressie binnen het circuit van beloning benadrukt. We hebben onlangs gerapporteerd dat ΔFosB-expressie in de hippocampus van cruciaal belang is voor meerdere vormen van leren (Eagle et al., ), maar de rol van hippocampale ΔFosB bij stressreacties en stemmingsstoornissen, zowel lokaal als in projecties op NAc of PFC, blijft onbekend.

Serumresponsfactor (SRF)

SRF is een transcriptiefactor die specifiek bindt aan het serumresponselement dat wordt aangetroffen in de promoters van veel andere IEG's en een aantal hartspecifieke genen (Knöll en Nordheim, ). In het volwassen brein is SRF vereist voor door activiteit geïnduceerde genexpressie en synaptische plasticiteit, maar niet voor neuronale overleving (Ramanan et al., ). Door de bemiddeling van de expressie en functie van cytoskelet-geassocieerde eiwitten lijkt SRF instrumenteel te zijn bij het omzetten van synaptische activiteit in plasticiteit-geassocieerde structurele veranderingen in neuronale circuits (Knöll en Nordheim, ), waardoor het een potentiële speler is in de activiteitsafhankelijke genexpressie die ten grondslag ligt aan door stress geïnduceerde veranderingen in het beloningscircuit. SRF wordt inderdaad geïnduceerd in het NAc van veerkrachtige muizen na chronische sociale nederlaagstress, en het bindt zich aan de FosB promotor en verhoogt de transcriptie van het gen (Vialou et al., ). De daaropvolgende SRF-afhankelijke stress-inductie van ΔFosB is van cruciaal belang voor het veerkrachtige fenotype en lijkt, in tegenstelling tot cocaïne-afhankelijke inductie van ΔFosB, onafhankelijk van CREB-acties op de FosB promotor (Vialou et al., , ).

Vroege groeirespons eiwit-1 (Egr-1)

Egr-1, ook bekend als zinkvingereiwit 268, is een activiteitsafhankelijke neuronale transcriptiefactor die DNA bindt via drie verschillende zinkvingerdomeinen. Het lijkt een rol te spelen bij neuronale plasticiteit (Knapska en Kaczmarek, ), misschien door de regulering van de expressie van synaptobrevin II (Petersohn en Thiel, ). Egr-1 wordt in de hippocampus geïnduceerd door acute stress, zoals geforceerd zwemmen bij ratten, door activering van een complex epigenetisch mechanisme dat voortkomt uit activering van de hippocampale glucocorticoïdreceptor (GR) (samengevat in Reul, ). MAPK-signalering stroomafwaarts van GR's stimuleert de MSK1- en Elk-1-activiteit, een route die ook stroomopwaarts van CREB- en c-fos-inductie plaatsvindt. Dit bevordert Ser10-fosforylering en Lys14-acetylering van histon 3 bij de Erg-1-genpromoter, wat leidt tot ontspannen chromatineverdichting, veranderingen in DNA-methylatie en Erg-1-expressie (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). Dit effect houdt minstens dagen aan in de hersenen en kan verantwoordelijk zijn voor daaropvolgende veranderde reacties op gedwongen zwemmen, misschien ten grondslag liggend aan langdurige, door stress veroorzaakte wanhoop, een kenmerk van stemmingsstoornissen. De expressie van Egr-1 wordt zowel in de hippocampus als in de PFC verminderd door sociaal isolement (Ieraci et al., ), wat aangeeft dat het kan bijdragen aan stemmingsveranderingen op de lange termijn als gevolg van langdurige stress. In de toekomst zal het van cruciaal belang zijn om te bepalen of de effecten van Egr-1-expressie in de hippocampus optreden als gevolg van verandering van hippocampale projecties van of naar andere beloningscircuitcomponenten, zoals NAc.

Egr-3, dat colocaliseert met Egr-1 en ook op een activiteitsafhankelijke manier wordt geïnduceerd, is onlangs betrokken bij meerdere stemmingsstoornissen. Tot de vele doelen van Egr-3 behoren Arc (Li et al., ), hieronder besproken, evenals NMDA- en GABA-receptorsubeenheden (Roberts et al., ; Kim et al., ), wat suggereert dat het kan bijdragen aan het prikkelende/remmende evenwicht in het beloningscircuit. Initiële onderzoeken waarbij SNP’s in het Egr-3-gen werden gebruikt, vonden een potentieel verband met een bipolaire stoornis bij kinderen (Gallitano et al., ). Een recentere studie maakte gebruik van grootschalige microarraygegevens en ontdekte dat Erg-3 een cruciale rol zou kunnen spelen bij de ontregeling van PFC-transcriptienetwerken bij patiënten met bipolaire depressie (Pfaffenseller et al., ). Bovendien suggereren knaagdierstudies dat Egr-3 ten grondslag kan liggen aan enkele van de effecten van clozapine bij de behandeling van zowel psychose als bipolaire symptomen (Gallitano-Mendel et al., ; Williams et al., ), wat suggereert dat verder onderzoek van Egr-3 kritische inzichten kan opleveren in de etiologie van stemmingsstoornissen.

NPAS4

Neuronaal PAS-domeineiwit 4, of NPAS4, is een activiteitsafhankelijke transcriptiefactor die uitsluitend in neuronen tot expressie wordt gebracht. Het is noodzakelijk voor de normale ontwikkeling van remmende interneuronen en neuronale plasticiteit als reactie op ervaringen (Lin et al., ; Ploski et al., ; Ramamoorthi et al., ; Sim et al., ). Omdat NPAS4 wordt geïnduceerd in zowel exciterende als remmende neuronen en verschillende cascades in elk celtype initieert (Spiegel et al., ), wordt gedacht dat het de exciterende en remmende balans binnen circuits reguleert (Bloodgood et al., ). Geïdentificeerde stroomafwaartse doelwitten van NPAS4 omvatten van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF) in exciterende neuronen, en FERM- en PDZ-domeinbevattend eiwit 3 (Frmpd3) in remmende neuronen (Spiegel et al., ).

Bij HPC vereist NPAS4-inductie door zowel synaptische potentiëring als depressieprotocollen MAPK- en PI3K-routes (Coba et al., ), wat een link suggereert naar de activering van andere IEG's, zoals CREB. Stress medieert direct de activering van NPAS4, omdat de agonist-gebonden glucocorticoïdereceptor zich bindt aan de NPAS4-promoter om de expressie ervan tijdens acute stress te downreguleren (Furukawa-Hibi et al., ). Na chronische stress is het NPAS4-mRNA significant afgenomen in de hippocampus van jonge muizen, en deze NPAS4-deficiënte jongeren ontwikkelden cognitieve tekorten op volwassen leeftijd (Ibi et al., ; Yun et al., ; Coutellier et al., ). Deze langetermijnveranderingen kunnen ontstaan ​​door epigenetische regulatie, aangezien de NPAS4-promoter verschillende CpG-eilanden heeft en stress de methylatie op deze locaties verhoogt (Furukawa-Hibi et al., ). Verschillende diersoorten, waaronder SERT-knock-outratten en de Flinders Sensitive Line, hebben correlaties aangetoond tussen lage NPAS4-expressie, depressief gedrag en resistentie tegen antidepressiva (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Veel van dit werk is gedaan op het gebied van HPC, en verder onderzoek is nodig om de rol van NPAS4 in NAc en andere beloningscircuits te karakteriseren in de context van dezelfde depressiemodellen. Bovendien wordt NPAS4 opgereguleerd in NAc na blootstelling aan misbruikmedicijnen (Guo et al., ), maar welke rol speelt in de reacties op medicijnen of het gedrag dat ten grondslag ligt aan verslaving, blijft onbekend.

Activiteitsgereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit (Arc)

Arc is een flexibel, modulair, multidomein-eiwit dat met veel partners samenwerkt (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Door deze interacties dient Arc om de fosforylatie van de actine-depolymerisatiefactor cofiline in stand te houden, waardoor de inactieve vorm ervan behouden blijft, en bevordert zo de polymerisatie van actine (Messaoudi et al., ). Op deze manier bevordert Arc de inductie van dunne, onvolwassen dendritische stekels, een functie die wordt gedeeld met ΔFosB (zie hierboven). Belangrijk is dat Arc ook gelokaliseerd is in de postsynaptische dichtheid, waar het een cruciale rol speelt bij de internalisatie van AMPA-receptoren (Chowdhury et al., ) en bevordert de vorming van onrijpe dendritische stekels (Peebles et al., ) en langdurige depressie (LTD; Bramham et al., ).

Recent bewijs suggereert dat de expressie en functie van Arc verband kunnen houden met meerdere aspecten van depressie. In een verscheidenheid aan paradigma's van ratten en muizen wordt Arc consequent door de cortex en hippocampus geïnduceerd door acute stress, maar kan afhankelijk van het paradigma op- of neerwaarts worden gereguleerd door chronische stressoren (Elizalde et al., ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). Bovendien suggereert de overgrote meerderheid van de onderzoeken dat behandeling met chronische antidepressiva Arc-expressie induceert in de cortex en hippocampus van knaagdieren, en dat door stress geïnduceerde Arc-expressie in specifieke hersengebieden de daaropvolgende effecten van stress op de cognitieve functie lijkt te voorspellen (samengevat in Li et al. , ). Het lijkt dus mogelijk dat door stress of antidepressiva geïnduceerde Arc van cruciaal belang kan zijn voor het hermodelleren van synapsen in beloningscircuits, misschien in glutamatergische inputs naar NAc of verbindingen tussen andere corticale en basale ganglia-regio's, maar verder onderzoek zal nodig zijn om de exacte te bepalen. bijdrage van Arc-expressie aan stressreacties en stemmingsstoornissen.

Homer1a

Homer1-eiwitten fungeren voornamelijk als dragers die de interacties en locaties van andere neuronale eiwitten bemiddelen, waaronder metabotrope glutamaatreceptoren (bijv. mGluR1 en mGluR5), IP3 receptoren, Shank en anderen. De korte splitsingsvariant van Homer1, Homer1a, wordt geïnduceerd door neuronale activiteit en fungeert als een dominant negatief om interacties van de lange, constitutief actieve splitsingsvarianten (Homer1b en Homer1c) met hun normale liganden te blokkeren via competitie om EVH1-bindingsplaatsen. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat Homer1a mGluR-receptoren ontkoppelt van stroomafwaartse signalering (Tu et al., ) en veroorzaken ook een afname in de grootte en dichtheid van dendritische stekels (Sala et al., ) via remming van de Shank-targeting op synapsen. De Homer1 gen is betrokken bij de pathogenese van ernstige depressies door middel van genoombrede associatie en neuroimaging-onderzoeken (Rietschel et al., ). In een herhaald geforceerd zwemmuismodel van depressie wordt Homer1a verminderd in de cortex, en dit wordt omgekeerd door blootstelling aan antidepressiva (Sun et al., ). Interessant is dat Homer1b en 1c bij HPC worden geïnduceerd door sociale nederlaagstress (Wagner et al., ), en het verhogen van hun niveaus in verhouding tot Homer1a kan fungeren als een mechanisme voor veerkracht. Dit komt omdat overexpressie van Homer1a in HPC van muizen de gevoeligheid voor sociale nederlaagstress bevordert, waarbij dieren die tot overexpressie komen verhoogde gedragswanhoop en minder actief coping-gedrag vertonen (Wagner et al., ). In de accumbens wordt Homer1a geïnduceerd door antipsychotica die inwerken op dopaminereceptoren (besproken in Iasevoli et al., ), maar elke rol van Homer1a in accumbens-gemedieerde gedragsreacties op stress en drugsmisbruik moet nog worden ontdekt.

Openstaande vragen en toekomstige richtingen

Ondanks het toenemende bewijs van IEG-inductie binnen beloningscircuits in knaagdiermodellen en patiënten met stemmingsstoornissen, begrijpen we de bijdrage van IEG's aan het belonen van circuits en pathologisch gedrag nog steeds niet volledig. Een cruciale volgende stap is het richten van IEG's in specifieke neurale circuits. Een dergelijke aanpak was moeilijk met behulp van klassieke technieken, maar recente ontwikkelingen op het gebied van cellabeling en cel- en circuitspecifieke manipulatie bieden opwindende mogelijkheden om enkele kritische openstaande vragen te beantwoorden.

Zijn er verschillende rollen voor IEG's in specifieke neuronale subtypes?

Voeren IEG's dezelfde functies uit in alle neuronale celtypen? Omdat sommige IEG's schaarser worden geïnduceerd in vergelijking met andere (bijvoorbeeld NPAS4), kan de relevantie van IEG-expressie voor stemmingsstoornissen verband houden met hun inductie in specifieke celpopulaties. Transgene muislijnen die selectieve overexpressie of knock-out van IEG's mogelijk maken in neuronen die specifieke neurotransmitters produceren (dwz DAT-Cre of GAD-Cre) of specifieke receptoren tot expressie brengen (dwz D1-Cre of D2-Cre) zullen een cruciaal hulpmiddel zijn in toekomstige studies. . Bovendien zal het koppelen van deze lijnen met Cre-afhankelijke virale vectoren de rol van IEG's in individuele neuronale subtypes met zowel ruimtelijke als temporele specificiteit aanpakken.

Wat is de rol van IEG's in specifieke hersencircuits?

Hoewel IEG's in veel hersengebieden kunnen worden geactiveerd als reactie op stress of drugs, wordt hun relevantie in circuits die ten grondslag liggen aan verslavings- en depressiegedrag niet volledig begrepen. Om de bijdrage van geactiveerde IEG-suites binnen mesolimbische en corticale circuits aan de celfunctie en het gedrag van dieren te beoordelen, zullen nieuwe retrograde virale vectorbenaderingen van cruciaal belang zijn. Door bijvoorbeeld een retrograde virus te combineren dat Cre tot expressie brengt, geïnjecteerd in een doelgebied zoals NAc, met een lokaal tot expressie brengend virus dat een IEG van belang op een Cre-afhankelijke manier tot overexpressie brengt, geïnjecteerd in ventrale HPC, zou men de effecten van de IEG op de functie kunnen meten. van HPC-neuronen die specifiek naar NAc projecteren, evenals het daaropvolgende gedrag van het dier (Figuur (Figure3A) .3A). Als alternatief zou CRISPR-gemedieerde bewerking van een IEG kunnen worden gebruikt om de circuitspecifieke rol ervan te bepalen, door retrograde expressie van het Cas9-enzym te combineren met een lokale expressie van gids-RNA. (Figure3B), 3B), een aanpak die momenteel door onze groep en anderen wordt getest. Uiteraard zouden deze technieken gecombineerd kunnen worden met de hierboven beschreven transgene Cre-driverlijnen om celtype mogelijk te maken en circuitspecifieke manipulatie van IEG's, cruciale stappen voor ons begrip van hun rol in de pathofysiologie van psychiatrische ziekten.

Figuur 3  

Mogelijke methoden voor circuitspecifieke ondervraging van de IEG-functie. (A) Schematische weergave van de combinatie van een retrograde Cre-virus (groen) geïnjecteerd in een doelgebied zoals NAc met een lokaal virus dat een IEG op een Cre-afhankelijke manier tot expressie brengt, geïnjecteerd ...

Wat zijn de gendoelen van IEG's in specifieke celtypen en circuits?

Hoewel het van cruciaal belang is om de rol van IEG’s in specifieke celtypen, neuronale ensembles en specifieke circuits te begrijpen, vormen veel IEG’s onwaarschijnlijke farmacologische doelwitten voor de behandeling van psychiatrische ziekten, omdat ze vaak een cruciale rol spelen in niet-ziektegerelateerde hersengebieden en andere hersengebieden. weefsels. Het blootleggen van de gendoelen van IEG-transcriptiefactoren, zoals Fos-familie-eiwitten of NPAS4, kan echter kritische mediatoren van de pathofysiologie onthullen die meer vatbaar zijn voor farmacologische manipulatie. Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van genexpressieprofilering, zoals het vertalen van ribosomale affiniteitszuivering (TRAP; Heiman et al., ), zijn voldoende flexibel en robuust om te worden toegepast op Cre-afhankelijke cel- en circuitspecifieke benaderingen die hierboven zijn beschreven (Lobo, ; McCullough et al., ), en klaar voor gebruik in Cre-afhankelijke ensemble-specifieke benaderingen (Sakurai et al., ). Het gebruik van Cre-afhankelijke reportermuislijnen die GFP-gelabelde ribosomen tot expressie brengen in combinatie met retrograde Cre-virussen zal circuitspecifieke TRAP-profilering van genexpressie mogelijk maken (figuur (Figure3C) .3C). Door een dergelijke aanpak te combineren met muizen die zijn gefokt voor een specifieke IEG, kan vervolgens de bijdrage van die IEG aan circuitspecifieke genexpressie in de context van stress of medicijnen worden beoordeeld. Wij voorspellen dat dergelijke technieken nieuwe genproducten zullen blootleggen die ten grondslag liggen aan stemmings- of middelengebruiksstoornissen en die farmacologisch toegankelijke doelwitten zouden kunnen zijn voor nieuwe behandelingen.

Conclusies

Het is duidelijk dat blootstelling aan stressvolle gebeurtenissen in het leven het risico op stemmingsstoornissen verhoogt, en de vele preklinische en minder postmortemstudies die hier worden samengevat suggereren dat dit gedeeltelijk kan voortkomen uit door stress geïnduceerde hermodellering van beloningscircuits, aangedreven door IEG-expressie. Voor sommige van deze IEG’s, zoals CREB, Homer1a en ΔFosB, is er voldoende bewijs voor hun rol in stressreacties, meerdere aspecten van stemmingsstoornissen, drugsverslaving en zelfs behandeling met antidepressiva, en de uitdaging ligt nu in het integreren van hun functies in de hersengebieden. en betrokken celtypen en het bepalen van hun stroomafwaartse doelwitten om potentiële nieuwe medicijndoelen te ontdekken. Voor andere IEG’s, zoals Egr-1, NPAS4 en Arc, maakt hun inductie door stress ze moleculen die van belang zijn in onderzoek naar stemmingsstoornissen, maar causale verbanden met depressiegerelateerd gedrag zijn nog niet ontdekt. beloningscircuitfunctie is nodig. In alle gevallen is het duidelijk geworden dat stressafhankelijke hermodellering van het beloningscircuit, en in het bijzonder van glutamatergische inputs voor NAc, een cruciaal onderdeel is in de ontwikkeling van depressie- en verslavingsgerelateerde fenotypes, en dat IEG’s een cruciale rol spelen in dit proces en kan een weg bieden naar de mechanismen op moleculair, cellulair en circuitniveau van de etiologie en behandeling van stemmingsstoornissen.

Bijdragen van de auteur

CM, EW en AR hebben het manuscript onderzocht, geschreven en geredigeerd.

Financiering

Dit werk werd gefinancierd door prijzen voor AR van het National Institute of Mental Health (1R01MH111604-01) en de Whitehall Foundation (2013-08-43).

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Opmerkingen

Dit paper werd ondersteund door de volgende subsidie ​​(s):

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Stichting White Hall10.13039/100001391 2013-08-43.

Referenties

  • Alberini CM (2009). Transcriptiefactoren in langetermijngeheugen en synaptische plasticiteit. Fysiool. Openb. 89, 121–145. 10.1152/physrev.00017.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterale neuronen van amygdala vergemakkelijken het zoeken naar beloning door spannende neuronen van nucleus accumbens. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Tijdsverloop van striatale ΔFosB-achtige immunoreactiviteit en prodynorfine-mRNA-niveaus na stopzetting van chronische dopaminemimetische behandeling. EUR. J. Neurosci. 17, 661-666. 10.1046/j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). CREB-activiteit in de nucleus accumbens-schaal regelt het doorlaten van gedragsreacties op emotionele stimuli. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 99, 11435–11440. 10.1073/pnas.172091899 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Regulatie van angst en initiatie van seksueel gedrag door CREB in de nucleus accumbens. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 102, 8357-8362. 10.1073/pnas.0500587102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Plezier-systemen in de hersenen. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetica en energetica in de ventrale hippocampus bemiddelen snelle antidepressieve werking: implicaties voor behandelingsresistentie. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 113, 7906-7911. 10.1073/pnas.1603111113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF – een belangrijke transducer van antidepressieve effecten. Neurofarmacologie 102, 72–79. 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). De activiteitsafhankelijke transcriptiefactor NPAS4 reguleert domeinspecifieke remming. Natuur 503, 121–125. 10.1038/natuur12743 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Cognitieve disfunctie bij depressieve stoornis: een state-of-the-art klinische review. CZS-neurol. Wanorde. Drugsdoelstellingen 13, 1804–1818. 10.2174/1871527313666141130203823 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippocampale en gedragsstoornissen in een muismodel van omgevingsstress: normalisatie door agomelatine. Vert. Psychiatrie 4, e485. 10.1038/tp.2014.125 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., et al. . (2010). De boog van synaptisch geheugen. Uitv. Hersenonderzoek. 200, 125–140. 10.1007/s00221-009-1959-2 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). Proteasoom-afhankelijke en -onafhankelijke mechanismen voor FosB-destabilisatie: identificatie van FosB-degron-domeinen en implicaties voor ΔFosB-stabiliteit. EUR. J. Neurosci. 25, 3009–3019. 10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). De vele gezichten van CREB. Trends Neurowetenschappen. 28, 436–445. 10.1016/j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Expressie van het cAMP-responselementbindend eiwit (CREB) in de hippocampus produceert een antidepressief effect. Biol. Psychiatrie 49, 753–762. 10.1016/S0006-3223(00)01114-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc/Arg3.1 werkt samen met de endocytische machinerie om de AMPA-receptorhandel te reguleren. Neuron 52, 445-459. 10.1016/j.neuron.2006.08.033 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. . (2011). IkappaB-kinase reguleert door sociale nederlagen veroorzaakte synaptische en gedragsplasticiteit. J. Neurosci. 31, 314-321. 10.1523/JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Gefosforyleerd CREB bindt specifiek aan het nucleaire eiwit CBP. Natuur 365, 855–859. 10.1038/365855a0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinase-netwerken integreren profielen van N-methyl-D-aspartaatreceptor-gemedieerde genexpressie in de hippocampus. J. Biol. Chem. 283, 34101–34107. 10.1074/jbc.M804951200 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP-responselement-bindend eiwit is essentieel voor de opregulatie van van de hersenen afkomstige transcriptie van neurotrofe factoren, maar niet voor de gedrags- of endocriene reacties op antidepressiva. J. Neurosci. 22, 3262-3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4-tekort verhoogt de kwetsbaarheid voor juveniele stress bij muizen. Gedrag Hersenonderzoek. 295, 17–25. 10.1016/j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). Een rol voor repressieve histon-methylering bij door cocaïne geïnduceerde kwetsbaarheid voor stress. Neuron 71, 656–670. 10.1016/j.neuron.2011.06.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Met behulp van c-fos om neuronale ensembles in het corticostriatale circuit van verslaving te bestuderen. Hersenonderzoek. 1628, 157–173. 10.1016/j.brainres.2014.11.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetica en depressie: terugkeer van het onderdrukte. J. Beïnvloeden. Wanorde. 155, 1–12. 10.1016/j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Injectie van het cAMP-responsieve element in de kern van Aplysia-sensorische neuronen blokkeert facilitatie op lange termijn. Natuur 345, 718–721. 10.1038/345718a0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Beide producten van het fosB-gen, FosB en zijn korte vorm, FosB/SF, zijn transcriptionele activatoren in fibroblasten. Mol. Cel. Biol. 11, 5470-5478. 10.1128/MCB.11.11.5470 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Effecten van striatale ΔFosB-overexpressie en ketamine op door sociale nederlaag veroorzaakte anhedonie bij muizen. Biol. Psychiatrie 76, 550–558. 10.1016/j.biopsych.2013.12.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Duman RS (2004). Depressie: een geval van neuronaal leven en dood? Biol. Psychiatrie 56, 140–145. 10.1016/j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Ervaringsafhankelijke inductie van hippocampale ΔFosB regelt het leren. J. Neurosci. 35, 13773–13783. 10.1523/JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Elizalde N., Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Regulatie van markers van synaptische functie in muismodellen van depressie: chronische milde stress en verminderde expressie van VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302–1314. 10.1111/j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fanselow MS (2000). Contextuele angst, gestaltherinneringen en de hippocampus. Gedrag Hersenonderzoek. 110, 73–81. 10.1016/S0166-4328(99)00186-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). De structurele determinanten die verantwoordelijk zijn voor de proteasomale afbraak van c-Fos-eiwit verschillen afhankelijk van de expressieomstandigheden. Oncogeen 22, 1461–1474. 10.1038/sj.onc.1206266 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Floresco SB (2015). De nucleus accumbens: een interface tussen cognitie, emotie en actie. Jaar. Ds. Psychol. 66, 25–52. 10.1146/annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stress verhoogt de DNA-methylatie van het neuronale PAS domein 4 (Npas4) gen. Neurorapport 26, 827-832. 10.1097/WNR.0000000000000430 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Transcriptionele onderdrukking van het neuronale PAS-domein 4 (Npas4)-gen door stress via de binding van de agonist-gebonden glucocorticoïdereceptor aan zijn promoter. J. Neurochem. 123, 866-875. 10.1111/jnc.12034 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Gezinsgebaseerde associatiestudie van vroege groeiresponsgen 3 met bipolaire I-stoornis bij kinderen. J. Beïnvloeden. Wanorde. 138, 387-396. 10.1016/j.jad.2012.01.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Muizen die het onmiddellijke vroege gen Egr3 missen, reageren op de anti-agressieve effecten van clozapine, maar zijn toch relatief resistent tegen de sederende effecten ervan. Neuropsychofarmacologie 33, 1266–1275. 10.1038/sj.npp.1301505 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNA en posttranscriptionele ontregeling in de psychiatrie. Biol. Psychiatrie 78, 231–239. 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). De nucleus accumbens: een schakelbord voor doelgericht gedrag. PLoS EEN 4:e5062. 10.1371/journal.pone.0005062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB moduleert op differentiële wijze de directe en indirecte routefunctie van nucleus accumbens. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 110, 1923-1928. 10.1073/pnas.1221742110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Ontwikkelingsinvloed van de serotoninetransporter op de expressie van npas4- en GABAergische markers: modulatie door behandeling met antidepressiva. Neuropsychofarmacologie 37, 746–758. 10.1038/npp.2011.252 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM, et al. . (2012). Opregulatie van Npas4-eiwitexpressie door chronische toediening van amfetamine in nucleus accumbens van ratten in vivo. Neurowetenschappen Let. 528, 210–214. 10.1016/j.neulet.2012.07.048 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Langdurige gedragsreacties op stress omvatten een directe interactie van glucocorticoïdereceptoren met ERK1/2-MSK1-Elk-1-signalering. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 108, 13806–13811. 10.1073/pnas.1104383108 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Celtypespecifieke mRNA-zuivering door het vertalen van ribosoomaffiniteitszuivering (TRAP). Nat. Protocol. 9, 1282–1291. 10.1038/nprot.2014.085 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Bijdrage van dopaminereceptorsubtypen aan Homer1a-inductie: inzichten in antipsychotische moleculaire werking. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 33, 813-821. 10.1016/j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Door sociale isolatie veroorzaakte verslechtering van de hippocampale neurogenese wordt geassocieerd met tekorten in het ruimtelijk geheugen en emotiegerelateerd gedrag bij jonge muizen. J. Neurochem. 105, 921-932. 10.1111/j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sociale isolatiestress induceert angstig-depressief gedrag en veranderingen van neuroplasticiteitsgerelateerde genen bij volwassen mannelijke muizen. Neuraal Plast. 2016:6212983. 10.1155/2016/6212983 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Van circuits tot gedrag in de amygdala. Natuur 517, 284–292. 10.1038/natuur14188 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbeheersbare motivatie bij verslaving: een pathologie in glutamaattransmissie van prefrontal-accumbens. Neuron 45, 647-650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kandel ER (2012). De moleculaire biologie van het geheugen: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 en CPEB. Mol. Hersenen 5:14. 10.1186/1756-6606-5-14 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Bijdragen van de hippocampus aan de controle van de voedselinname: geheugensteuntjes, neuroanatomische en endocriene mechanismen. Biol. Psychiatrie 81, 748–756. 10.1016/j.biopsych.2015.09.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Functionele rollen van CREB als positieve regulator bij de vorming en verbetering van geheugen. Hersenonderzoek. Stier 105, 17–24. 10.1016/j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Van de hersenen afkomstige neurotrofe factor gebruikt CREB en Egr3 om de NMDA-receptorniveaus in corticale neuronen te reguleren. J. Neurochem. 120, 210–219. 10.1111/j.1471-4159.2011.07555.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Een gen voor neuronale plasticiteit in de hersenen van zoogdieren: Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox-24/TIS8/ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183–211. 10.1016/j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Functionele veelzijdigheid van transcriptiefactoren in het zenuwstelsel: het SRF-paradigma. Trends Neurowetenschappen. 32, 432–442. 10.1016/j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kovacs KJ (1998). c-Fos als transcriptiefactor: een stressvolle (re)view vanuit een functionele kaart. Neurochem. Int. 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kovacs KJ (1998). Review op uitnodiging c-Fos als transcriptiefactor: een stressvolle (re)view vanuit een functionele kaart. Neurochem. Int. 33, 287–297. 10.1016/S0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Vooruitgang bij het begrijpen van stemmingsstoornissen: optogenetische dissectie van neurale circuits. Genen Brain Behav. 13, 38-51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Het met neuroplasticiteit geassocieerde booggen is een direct transcriptioneel doelwit van vroege groeirespons (Egr) transcriptiefactoren. Mol. Cel Biol. 25, 10286–10300. 10.1128/MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Een kritische evaluatie van de vermeende rol van het activiteitsgereguleerde cytoskelet-geassocieerde eiwit (Arc/Arg3.1) bij het reguleren van dendritische plasticiteit, cognitieve processen en stemming in diermodellen van depressie. Voorkant. Neurowetenschappen 9:279 10.3389/fnins.2015.00279 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Activiteitsafhankelijke regulatie van remmende synapsontwikkeling door Npas4. Natuur 455, 1198–1204. 10.1038/natuur07319 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lobo MK (2009). Moleculaire profilering van striatonigrale en striatopallidale medium stekelige neuronen uit verleden, heden en toekomst. Int. Ds. Neurobiol. 89, 1–35. 10.1016/S0074-7742(09)89001-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB-inductie in subtypes van striatale medium stekelige neuronen als reactie op chronische farmacologische, emotionele en optogenetische stimuli. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Beloningsverwerking en risico op depressie tijdens de ontwikkeling. Trends Cogn. Wetenschap 20, 456-468. 10.1016/j.tics.2016.04.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Essentiële rol van het histon-methyltransferase G9a in door cocaïne geïnduceerde plasticiteit. Wetenschap 327, 213–216. 10.1126/wetenschap.1179438 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). De kloof overbruggen: naar een celtypespecifiek begrip van neurale circuits die ten grondslag liggen aan angstgedrag. Neurobiol. Leren. Mem. 135, 27–39. 10.1016/j.nlm.2016.07.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). Aanhoudende Arc/Arg3.1-synthese regelt de consolidatie van de potentiëring op de lange termijn door regulering van lokale actinepolymerisatie in de dentate gyrus in vivo. J. Neurosci. 27, 10445-10455. 10.1523/JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., et al. . (2010). Depressiegevoelige muizen met verminderde glucocorticoïdreceptorexpressie vertonen een veranderde stressafhankelijke regulatie van van de hersenen afkomstige neurotrofe factor en activiteitsgereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit. J. Psychopharmacol. 24, 595-603. 10.1177/0269881108099815 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB versterkt de belonende effecten van cocaïne en vermindert tegelijkertijd de pro-depressieve effecten van de kappa-opioïdereceptoragonist U50488. Biol. Psychiatrie 71, 44–50. 10.1016/j.biopsych.2011.08.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Arc is een flexibel modulair eiwit dat in staat is tot omkeerbare zelfoligomerisatie. Biochem. J. 468, 145–158. 10.1042/BJ20141446 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Rol van het beloningscircuit van de hersenen bij depressie: transcriptionele mechanismen. Int. Ds. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016/bs.irn.2015.07.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: een transcriptionele regulator van stress- en antidepressieve reacties. EUR. J. Pharmacol. 753, 66–72. 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Moleculaire neurofarmacologie: een basis voor klinische neurowetenschappen, 3e Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Onderwijs, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: een moleculaire bemiddelaar van neurale en gedragsplasticiteit op de lange termijn. Hersenonderzoek. 835, 10–17. 10.1016/S0006-8993(98)01191-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., et al. . (2002). Remming van cAMP-responselement-bindend eiwit of dynorfine in de nucleus accumbens produceert een antidepressivum-achtig effect. J. Neurosci. 22, 10883-10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulatie van BDNF- en trkB-mRNA in rattenhersenen door chronische elektroconvulsieve aanvallen en antidepressiva. J. Neurosci. 15, 7539-7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Chronische toediening van antidepressiva verhoogt de expressie van cAMP-responselement-bindend eiwit (CREB) in de hippocampus van ratten. J. Neurosci. 16, 2365-2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Arc reguleert de morfologie van de wervelkolom en handhaaft de netwerkstabiliteit in vivo. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 107, 18173-18178. 10.1073/pnas.1006546107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Inductie van ΔFosB in beloningsgerelateerde hersenstructuren na chronische stress. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Rol van zinkvingereiwitten Sp1 en zif268/egr-1 in transcriptionele regulatie van het menselijke synaptobrevin II-gen. EUR. J. Biochem. 239, 827-834. 10.1111/j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Differentiële expressie van transcriptionele regulerende eenheden in de prefrontale cortex van patiënten met een bipolaire stoornis: potentiële rol van vroege groeiresponsgen 3. Transl. Psychiatrie 6, e805. 10.1038/tp.2016.78 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Veranderde gevoeligheid voor cocaïne en verhoogde immobiliteit bij de geforceerde zwemtest geassocieerd met verhoogde expressie van cAMP-responselement-bindend eiwit in nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Het neuronale pas-domeineiwit 4 (Npas4) is vereist voor nieuwe en gereactiveerde angstherinneringen. PLoS EEN 6:e23760. 10.1371/journal.pone.0023760 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 reguleert een transcriptioneel programma in CA3 dat nodig is voor contextuele geheugenvorming. Wetenschap 334, 1669–1675. 10.1126/wetenschap.1208049 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF bemiddelt door activiteit geïnduceerde genexpressie en synaptische plasticiteit, maar niet de neuronale levensvatbaarheid. Nat. Neurowetenschappen 8, 759-767. 10.1038/nn1462 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reul JM (2014). Herinneringen maken aan stressvolle gebeurtenissen: een reis langs epigenetische, gentranscriptie- en signaalroutes. Voorkant. Psychiatrie 5:5. 10.3389/fpsyt.2014.00005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Genoombrede associatie-, replicatie- en neuroimaging-studie impliceert HOMER1 bij de etiologie van ernstige depressie. Biol. Psychiatrie 68, 578–585. 10.1016/j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, et al. . (2005). Egr3-stimulatie van GABRA4-promotoractiviteit als een mechanisme voor door aanvallen geïnduceerde opregulatie van de expressie van GABA (A) -receptor-alfa4-subeenheid. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 102, 11894-11899. 10.1073/pnas.0501434102 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. EUR. J. Neurosci. 11, 1598–1604. 10.1046/j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoxetine verandert epigenetisch de CaMKIIα-promoter in nucleus accumbens om ΔFosB-binding te reguleren en antidepressivum Effecten. Neuropsychofarmacologie 39, 1178–1186. 10.1038/npp.2013.319 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Het hersenbeloningscircuit bij stemmingsstoornissen. Nat. Ds. Neurosci. 14, 609-625. 10.1038/nrn3381 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). De verslaafde synaps: mechanismen van synaptische en structurele plasticiteit in nucleus accumbens. Trends Neurowetenschappen. 33, 267–276. 10.1016/j.tins.2010.02.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Het vastleggen en manipuleren van geactiveerde neuronale ensembles met CANE schetst een hypothalamisch circuit van sociale angst. Neuron 92, 739-753. 10.1016/j.neuron.2016.10.015 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Remming van de morfogenese van de dendritische wervelkolom en synaptische transmissie door activiteit-induceerbaar eiwit Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327-6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spiers H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Door stress geïnduceerde genexpressie en gedrag worden gecontroleerd door DNA-methylatie en de beschikbaarheid van methyldonoren in de dentate gyrus. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 113, 4830-4835. 10.1073/pnas.1524857113 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basale ganglia-beloningsnetwerk: microcircuits. Neuropsychofarmacologie 35, 27–47. 10.1038/npp.2009.93 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). De regulatie en functie van c-fos en andere directe vroege genen in het zenuwstelsel. Neuron 4, 477-485. 10.1016/0896-6273(90)90106-P [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Verhoogde cel-intrinsieke prikkelbaarheid induceert synaptische veranderingen in nieuwe neuronen in de volwassen dentate gyrus die Npas4 vereisen. J. Neurosci. 33, 7928-7940. 10.1523/JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 reguleert het prikkelende-remmende evenwicht binnen neurale circuits via celtype-specifieke genprogramma's. Cel 157, 1216–1229. 10.1016/j.cell.2014.03.058 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Excitatoire overdracht van de amygdala naar nucleus accumbens vergemakkelijkt het zoeken naar beloningen. Natuur 475, 377–380. 10.1038/natuur10194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Toename van de prikkelbaarheid van corticale piramidale cellen gaat gepaard met depressie-achtig gedrag bij muizen: een onderzoek naar transcraniële magnetische stimulatie. J. Neurosci. 31, 16464-16472. 10.1523/JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., dag M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 en D2 dopamine-receptor modulatie van striatale glutamatergische signalering in striatum middelgrote stekelige neuronen. Trends Neurosci. 30, 228-235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). Door cAMP-responselement gemedieerde gentranscriptie wordt opgereguleerd door chronische behandeling met antidepressiva. J. Neurosci. 20, 4030-4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer bindt een nieuw prolinerijk motief en verbindt metabotrope glutamaatreceptoren van groep 1 met IP3-receptoren. Neuron 21, 717-726. 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulatie van ΔFosB-stabiliteit door fosforylering. J. Neurosci. 26, 5131–5142. 10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforylering van ΔFosB bemiddelt de stabiliteit ervan in vivo. Neurowetenschappen 158, 369–372. 10.1016/j.neuroscience.2008.10.059 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Omgevingsspecifieke kruissensibilisatie tussen de bewegingsactiverende effecten van morfine en amfetamine. Farmacol. Biochem. Gedrag 32, 581–584. 10.1016/0091-3057(89)90201-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontaal corticaal circuit voor depressie- en angstgerelateerd gedrag gemedieerd door cholecystokinine: rol van ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523/JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Serumresponsfactor en cAMP-responselement-bindend eiwit zijn beide vereist voor cocaïne-inductie van ΔFosB. J. Neurosci. 32, 7577-7584. 10.1523/JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Serumresponsfactor bevordert de veerkracht tegen chronische sociale stress door de inductie van ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585-14592. 10.1523/JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN, et al. . (2010a). ΔFosB in hersenbeloningscircuits bemiddelt veerkracht tegen stress en antidepressieve reacties. Nat. Neurowetenschappen 13, 745-752. 10.1038/nn.2551 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). Differentiële inductie van FosB-isovormen door de hersenen door fluoxetine en chronische stress. Neurofarmacologie 99, 28–37. 10.1016/j.neuropharm.2015.07.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Homer1/mGluR5-activiteit matigt de kwetsbaarheid voor chronische sociale stress. Neuropsychofarmacologie 40, 1222–1233. 10.1038/npp.2014.308 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). CREB-regulatie van de prikkelbaarheid van nucleus accumbens bemiddelt door sociale isolatie geïnduceerde gedragstekorten. Nat. Neurowetenschappen 12, 200–209. 10.1038/nn.2257 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Door neuronale activiteit gereguleerde gentranscriptie bij synapsontwikkeling en cognitieve functie. Koude Lente Harb. Perspectief. Biol. 3:a005744. 10.1101/cshperspect.a005744 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Verlaagde niveaus van serotonine 2A-receptoren liggen ten grondslag aan de resistentie van Egr3-deficiënte muizen tegen locomotorische onderdrukking door clozapine. Neuropsychofarmacologie 37, 2285–2298. 10.1038/npp.2012.81 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG, et al. . (1994). Inductie van een dominant negatief CREB-transgen blokkeert specifiek het langetermijngeheugen bij Drosophila. Cel 79, 49–58. 10.1016/0092-8674(94)90399-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). Chronische dwangstress schaadt de neurogenese en het hippocampus-afhankelijke angstgeheugen bij muizen: mogelijke betrokkenheid van een hersenspecifieke transcriptiefactor Npas4. J. Neurochem. 114, 1840-1851. 10.1111/j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Structurele basis van boogbinding aan synaptische eiwitten: implicaties voor cognitieve ziekten. Neuron 86, 490-500. 10.1016/j.neuron.2015.03.030 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]