Dopamine reguleert aanpak-vermijden in menselijke sensatie-zoeken (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. April 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Abstract

Achtergrond: Sensation-seeking is een eigenschap die een belangrijke kwetsbaarheidsfactor vormt voor verschillende psychopathologieën met hoge sociale kosten. Er wordt echter ook weinig begrepen over de mechanismen die ten grondslag liggen aan de motivatie voor intense sensorische ervaringen of hun neurofarmacologische modulatie bij de mens.

Methoden: Hier evalueren we eerst een nieuw paradigma om het zoeken naar sensaties bij mensen te onderzoeken. Deze test onderzoekt de mate waarin deelnemers kiezen om een ​​intense tactiele stimulus (milde elektrische stimulatie) orthogonaal te vermijden of zelf toe te dienen op een eenvoudige economische besluitvormingstaak. Vervolgens onderzoeken we in een andere groep deelnemers of dit gedrag gevoelig is voor manipulatie van dopamine D2-receptoren met behulp van een placebogecontroleerd, dubbelblind ontwerp binnen subjecten.

Resultaten: In beide monsters kozen individuen met een hogere zelfgerapporteerde sensatiezucht een groter aandeel van milde stimuli-geassocieerde stimuli, zelfs wanneer dit gepaard ging met opoffering van geldelijk gewin. Computationele modelleringsanalyse heeft vastgesteld dat mensen die een extra positieve economische waarde toekenden aan milde elektrische stimulatie-geassocieerde stimuli, snel reacties vertoonden bij het kiezen van deze stimuli. Degenen die een negatieve waarde hebben toegewezen, vertoonden daarentegen vertraagde antwoorden. Deze bevindingen komen overeen met de betrokkenheid van low-level, approach-avoidance processen. Bovendien verlaagde de D2-antagonist haloperidol selectief de extra economische waarde die werd toegekend aan milde stimuli-geassocieerde stimuli bij individuen die benaderingsreacties toonden op deze stimuli onder normale omstandigheden (gedragsgevoelige hoog sensatie zoekers).

Conclusies: Deze bevindingen vormen het eerste directe bewijs van sensatiezoekend gedrag dat wordt aangedreven door een mechanisme dat is afgeleid van benaderingen, gemoduleerd door dopamine, bij mensen. Ze bieden een kader voor onderzoek naar psychopathologieën waarvoor extreme sensatiezoekende een kwetsbaarheidsfactor vormt.

sleutelwoorden:

  • sensatie zoeken
  • impulsiviteit
  • dopamine
  • D2-antagonist
  • verslaving

Introductie

Sensatie zoeken is een persoonlijkheidskenmerk dat zich bezighoudt met motivatie voor 'intense, ongewone en onvoorspelbare' zintuiglijke ervaringen (Zuckerman, 1994) die een belangrijk en goed geconceptualiseerd individueel verschil vormt (Roberti, 2004). Betrokkenheid bij verschillende activiteiten van het sensatie-zoekende type (bijv. Recreatieve drugsconsumptie, riskant rijden en seksueel gedrag) covaries voor volwassenen en adolescenten (Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Bovendien hebben vragenlijst-gebaseerde metingen van sensatie-zoekende persoonlijkheid hoge schattingen van erfelijkheid (40-60%; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) met rangordeverschillen in scores die na verloop van tijd zeer stabiel blijven (Terracciano et al., 2011).

Extreme sensatie-zoeken is betrokken geweest bij verschillende psychopathologieën met hoge sociale kosten, waaronder substantie en gokverslavingen (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Bij personen met stoornissen in het gebruik van middelen is een hogere sensatiezoekende score geassocieerd met een vroegere leeftijd bij het begin, verhoogd gebruik van polysubstantie, ernstigere functionele beperkingen en een slechter algemeen behandelresultaat (Ball et al., 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Identificatie van mechanismen die ten grondslag liggen aan het zoeken naar menselijke sensaties heeft daarom waarschijnlijk een hoge klinische relevantie.

Onderzoek naar diermodellen van sensatiezoekend hebben implicaties gegeven voor de variatie in de dopaminefunctie van het striatum, in het bijzonder bij dopamine-receptoren van D2-typen (D2 / D3 / D4), bij het mediëren van individuele voorkeuren voor nieuwe of sensorische stimulatie-inducerende keuzemogelijkheden (Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Aangezien de werkzaamheid van striatale dopaminerge transmissie wordt beschouwd als zijnde betrokken bij de kracht van benaderingsgedrag in reactie op opvallende stimuli (Ikemoto, 2007; Robbins en Everitt, 2007), stelt een theoretische uiteenzetting dat de kernbasis voor individuele verschillen in sensatiezoekend is in de differentiële activering van dopaminerge benaderingsmechanismes voor onthouding als reactie op nieuwe en intense stimuli (Zuckerman, 1990).

In overeenstemming met deze opvatting hebben genetische en PET-gegevens betrekking op verschillen in functie bij receptoren van het D2-type in individuele verschillen in het zoeken naar menselijke sensaties (bijv. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Cruciaal is echter dat het ontbreken van gedragsparadigma's analoog aan die in de preklinische literatuur heeft betekend dat het niet mogelijk is geweest om de benadering-vermijdingshypothese rechtstreeks bij mensen te testen. Een dergelijke benadering is eerder zeer vruchtbaar gebleken met betrekking tot andere facetten van impulsiviteit (Winstanley, 2011; Jupp en Dalley, 2014).

Hier hebben we eerst een nieuwe instrumentele taak van menselijk sensatiezoekend gedrag getest waarbij de mogelijkheid werd aangegrepen om milde (maar niet-pijnlijke) elektrische stimulatie (MES) toe te dienen tijdens de uitvoering van een economische besluitvormingsopdracht. Deze taak was ontworpen om analoog te zijn aan een recent operant sensatie-zoekend paradigma ontwikkeld voor knaagdieren (Olsen en Winder, 2009). Vervolgens hebben we een ontwerp met een binnen de proefpersonen gebruikt om de effecten van de D2 dopamine-receptorantagonist haloperidol op taakprestaties in een ander staal van gezonde vrijwilligers te onderzoeken. We voorspelden dat: (1) individuen met een hoog sensitiviteitsgevoel een economische waarde zouden toekennen aan de mogelijkheid om zo'n "intense en ongewone" sensorische prikkel te ervaren; (2) deze voorkeur zou worden weerspiegeld in een naderingssnelheid van de relatieve responstijd voor deze stimuli; en (3) zo'n "gedragsgevoelens zoeken" zou verstoord worden door antagonisme bij D2-receptoren, afhankelijk van baseline sensatie zoekende prestaties (Norbury et al., 2013).

studie 1

Methoden

Deelnemers

Vijfenveertig gezonde deelnemers (28 vrouw), gemiddelde leeftijd 24.3 (SD 3.55), werden gerekruteerd via internetadvertenties (voor meer demografische informatie, zie Tabel 1). Deze steekproefomvang is gekozen om ons in staat te stellen een gematigde sterkte relatie te detecteren tussen taakuitvoering en zelfgerapporteerde sensatiezoekende eigenschap op basis van eerdere bevindingen dat correlaties tussen gedragsmatige en vragenlijstmetingen van andere facetten van impulsief gedrag bescheiden van sterkte zijn ( correlatiecoëfficiënten tot 0.40; Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Een a priori stroomberekening bepaalde dat een steekproefomvang van 44 nodig zou zijn om een ​​correlatiecoëfficiënt van 0.40 te detecteren bij een conventioneel vermogen van 80% en alpha van 0.05. Uitsluitingscriteria bestonden uit alle huidige of vroegere neurologische of psychiatrische aandoeningen of hoofdletsel. Alle deelnemers verstrekten schriftelijke geïnformeerde toestemming en de studie werd goedgekeurd door de Ethics Committee van het University College London.

Tafel 1. 

Demografische informatie voor deelnemers

 studie 1studie 2
n (vrouw)45 (28)28 (0)
Leeftijd (jaren)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
jaren van Onderwijs16.1 (3.1) -
Raven's 12-APM-score -9.1 (2.5)
SSS-VR totale score (bereik)261 (46) (162-352) -
UPPS SS-score (bereik) -23.2 (5.8) (18-47)
Alcohol (drankjes per week)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tabak (sigaretten per week)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Ander drugsgebruik (n)
 Geen3018
 Marihuana (ooit)85
 Marihuana (regelmatig)51
 Stimulerend gebruik (ooit)24
Gokgedrag (n)
 nooit3917
 Meerdere keren per jaar53
 Meerdere keren per maand17
 Wekelijks of meer01

  • Afkortingen: Raven's 12-APM = Raven's Advanced Progressive Matrices non-verbale IQ-test (12-artikelversie); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale-versie V (herzien); UPPS SS, UPPS impulsscore sensatie-zoekende subscale score.

  • Andere demografische scores verwijzen naar gedrag tijdens de laatste 12-maanden. Tenzij anders aangegeven, vertegenwoordigen cijfers het gemiddelde (SD) voor elke groep.

Sensation-seeking-taak

Deelnemers voltooiden een nieuwe sensatiezoekende taak die ontworpen was om de precieze economische waarde (positief of negatief) te onderzoeken die zij aan de gelegenheid hadden gegeven om een ​​"intense" zintuiglijke stimulus (MES) te ontvangen. In het eerste deel van de taak (acquisitiefase), leerden ze eenvoudig de puntwaarden geassocieerd met verschillende abstracte visuele stimuli (geconditioneerde stimuli [CS's]). Acht verschillende fractals werden gebruikt als CS's, waarbij 2 ervan werd toegewezen aan elk van 4 mogelijke puntwaarden (25, 50, 75 of 100 punten). In elke trial werden fractals gepresenteerd als paren, beperkt tot het bestaan ​​van ofwel aangrenzende of gelijke puntwaarde stimuli, resulterend in 10 verschillende testtypes (Figuur 1).

Figuur 1. 

Sensation-seeking taak. In het eerste deel van de taak (acquisitiefase) kregen de deelnemers een reeks gedwongen keuzes te zien tussen paren abstracte fractalbeelden. Er waren 8 verschillende fractal stimuli (geconditioneerde stimuli [CS's]) met 2 verschillende CS's toegewezen aan elk van de 4 mogelijke puntwaarden (25, 50, 75 of 100 punten, met welke keuzemogelijkheid een bepaalde fractal voor elke deelnemer gerandomiseerd vertegenwoordigd was). Keuzeparen werden beperkt om te bestaan ​​uit ofwel aangrenzende of gelijke puntenwaarde-stimuli, resulterend in 10-onderzoekstypen. De acquisitiefase van de taak werd voortgezet voor een minimum van 80-proeven totdat deelnemers een criteriumniveau van prestaties bereikten, ≥80% hogere puntenwaardekeuzes tijdens de laatste 10-onderzoeken waarbij een hogere puntenkeuze mogelijk was. Nadat deze leerfase was voltooid, vorderden de deelnemers naar het tweede deel van de taak (testfase). Voor de testfase werden de deelnemers geïnstrueerd dat alle stimuli met dezelfde puntenwaarde als voorheen geassocieerd waren, maar dat sommige van de stimuli nu geassocieerd waren met de kans op het ontvangen van een milde elektrische stimulus (MES) voor hun niet-dominante hand (de grootte van de MES werd individueel gekalibreerd om "stimulerend maar niet pijnlijk" te zijn voorafgaand aan het starten van de taak). Specifiek werd de helft van de stimuli aangeduid als CS + s (kans op MES) en de andere helft CS-s (geen kans op MES) op een zodanige manier dat proeven vielen in 1 van 3-typen: die waarbij de CS + was de lagere puntenoptie, die waar de CS + de hogere puntenoptie was, en, cruciaal, die waar CS + en CS-stimuli van gelijke puntenwaarde waren. Om de opvallendheid van de tactiele stimulus te vergroten, was de ontvangst van de elektrische stimulatie probabilistisch in zowel het voorkomen als de timing. De waarschijnlijkheid van het ontvangen van de door MES gegeven selectie van een CS + stimulus was 0.75, waarbij het begin van de MES willekeurig plaatsvond gedurende een 2500-ms inter-stimulusinterval (ISI), gedurende welke deelnemers een leeg scherm kregen aangeboden.

De verwervingsfase duurde voort tot een minimum van 80-onderzoeken totdat deelnemers een criteriumniveau van prestaties bereikten (het kiezen van de fractaal geassocieerd met de hogere puntenwaarde op 80% of meer van onderzoeken waar dit mogelijk was gedurende de laatste tien onderzoeken). Nadat deze leerfase was voltooid, vorderden de deelnemers naar het tweede deel van de taak (testfase).

In de testfase werd de helft van de keuzestimuli bovendien geassocieerd met de kans op het ontvangen van een niet-pijnlijk MES in de hand. Deze fractals worden voortaan CS + s genoemd (voor volledige informatie, zie Figuur 1). De andere fractals waren niet geassocieerd met elektrische stimulatie en worden daarom CS- genoemd. Voor elke puntenwaarde werd één van de bijbehorende fractals CS + (kans op MES), terwijl de andere CS- was (geen kans op MES). Dit leverde 3-onderzoekstypen op: die waarbij CS + de optie met de laagste punten was, die waarbij CS + de optie met de hoogste punten was en, cruciaal, die waarbij de CS + en CS-stimuli dezelfde puntenwaarde hadden.

Deelnemers bleven dus keuzes maken tussen fractale paren, met het enige verschil dat nu de helft van de keuzemogelijkheden werd geassocieerd met de kans op het ontvangen van de MES, waaronder, belangrijker, proeven waarbij beide fractals van dezelfde puntenwaarde waren. De belangrijkste experimentele vraag was of de keuzes van sommige deelnemers een vertekening zouden zijn in de richting van het selecteren van de CS + stimuli wanneer deze van gelijke puntenwaarde tot, of zelfs minder dan, de CS- was. De mate van vertekening in de keuze van de deelnemers ten opzichte van CS + stimuli of weg van CS +, met betrekking tot de relatieve wisselwaarde van de CS + -optie, maakte dus precieze berekening mogelijk van de economische waarde (positief of negatief) die elke deelnemer had toegewezen aan de kans om de aanvullende intense sensorische stimulus (zie Computational Modelling Analysis).

Deelnemers voltooiden 100-testfaseproeven (10 per proeftype) en kregen te horen dat aan het eind een contante bonus zou worden betaald die afhing van het totale aantal behaalde punten. Om de opvallendheid van de tactiele stimulus te vergroten, was de ontvangst van MES probabilistisch in zowel het voorkomen als de timing. De waarschijnlijkheid van het ontvangen van de door MES gegeven selectie van een CS + stimulus was 0.75, waarbij het begin van MES willekeurig plaatsvond gedurende een 2500-ms inter-stimulusinterval.

Alvorens de taak te starten, beoordeelden de deelnemers hun voorkeur voor elk van de fractals voor gebruik in het paradigma op een computergestuurde visuele analoge schaal (VAS) (variërend van "like to" dislike "). Deze maat werd voor de tweede keer herhaald na voltooiing van de acquisitiefase (dwz na het leren van de puntenwaarde behorend bij elke CS), en voor een derde keer aan het einde van het experiment (dat wil zeggen na de introductie van de MES's). Zie voor informatie over apparaten en stimulatieparameters die worden gebruikt om de MES te leveren Aanvullende informatie.

Design

Na toestemming en taakinstructies, werd de amplitude van de elektrische stimulatie individueel gecalibreerd voor elke deelnemer via een gestandaardiseerde opwerkprocedure. In het bijzonder ontvingen deelnemers een reeks enkelvoudige stimulatiepulsen, beginnend bij een zeer lage amplitude (0.5 mA, in het algemeen gemeld door deelnemers als slechts slechts detecteerbaar) en geleidelijk toenemend in stroomsterkte totdat de stimulering werd beoordeeld als 6 uit 10 op een VAS variërend van 0 (alleen detecteerbaar) tot 10 (pijnlijk of onaangenaam), een niveau waarop deelnemers een beschrijving van de sensatie onderschreven als "stimulerend maar niet pijnlijk". Deze procedure werd twee keer herhaald voor elke deelnemer om consistentie te verzekeren.

Deelnemers hebben ook verschillende zelfrapportagemaatregelen voltooid: een herziene meting van de Sensation-Seeking Scale-versie V (Zuckerman, 1994; Gray en Wilson, 2007); een maat voor de hedonische toon, de Snaith-Hamilton Anhedonia schaal (Snaith et al., 1995); en de traitschaal van de inventarisatie van de toestandentrekang (Spielberger et al., 1970). De laatste 2-metingen werden opgenomen om de mogelijkheid te testen dat individuele verschillen in MES-voorkeuren gerelateerd kunnen zijn aan trekangst of huidige staat (a) hedonie in plaats van te worden aangedreven door sensatiezoekende persoonlijkheid als zodanig. Demografische informatie over jaren van opleiding, sigaretten- en alcoholgebruik, recreatief drugsgebruik en frequentie van betrokkenheid bij gokgerelateerde activiteiten werd ook verzameld.

Computationele modelleringsanalyse

Voor testfase-gegevens werd aangenomen dat een keuze tussen 2 CS's, A en B (waarbij A de CS + stimuli is en B de CS- is) zou kunnen worden weergegeven als:

VA= RA+ θ
VB= RB,

waar RX is de puntwaarde van stimulus X, θ is de toegevoegde waarde (in punten) die is toegewezen aan de kans om de MES (positief of negatief) te ontvangen, en VX vertegenwoordigt de totale waarde van elke optie.

Dit model werd vervolgens in alle testfase-keuzegegevens voor elke deelnemer via een sigmoïdale keuze (softmax) functie geplaatst:

P(kiezen A) = 1 / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Waarden van de vrije parameters θ en β (de parameter voor de softmax-temperatuur, een maat voor de keuze van stochasticiteit) werden op basis van een log-likelihood-maximalisatie op de gegevens per onderwerp afgestemd.

Resultaten

Individuele verschillen in voorkeur voor extra intense sensorische stimulatie

Over het algemeen kozen de deelnemers de MES-geassocieerde stimulus (CS +) op 20.4% (SD 17.6) van de proeven waarbij deze de lagere puntenoptie, 68.9% (24.8) van de proeven waarbij zij de hogere puntenoptie waren, en 45.2% ( 19.9) van onderzoeken waarbij CS + en CS-stimuli gelijk waren in de waarde van de punten. Er was een significant effect van het proeftype op de proportionele keuze van CS + stimuli (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t Uit tests bleek dat de deelnemers in het algemeen de CS + -optie significant minder vaak kozen in lagere punttests dan gelijkepunttests, en significant vaker bij proeven met een hoger punt dan gelijkepunttests (t 44=-11.997, P<.001; t 44=-8.102, P<.001, respectievelijk).

Belangrijk is dat er een aanzienlijke variatie was in de voorkeur voor de MES-geassocieerde optie voor proeven waarbij CS + en CS-opties gelijk waren in puntenwaarde. Gemiddelde evenredige keuze van CS + stimuli varieerde van 7.5% tot 92.5% (Figuur 2A; relatieve CS + waarde van 0). Een schatting van een significant bevooroordeelde keuze voor deze onderzoeken kan worden gemaakt door de binomiale verdeling te bemonsteren; voor 40-proeven en een alpha van 0.05 is deze drempel ongeveer 26 / 40 (0.65) voor een aanzienlijk hoge keuze en 13 / 40 (0.35) voor aanzienlijk lage keuzemogelijkheden. Op basis van deze drempels koos 8 / 45 (of 18%) van de deelnemers een aanzienlijk hoog aantal CS + -prikkels, met andere woorden, aanzienlijk naar de MES, en 13 / 45 (29%) van de deelnemers vermeden de CS + -opties aanzienlijk.

Figuur 2. 

Inter-individuele variatie in taakprestaties. (A) Individuele psychometrische functies voor de mogelijkheid om de milde elektrische stimulatie (MES, CS + of MES-geassocieerde) optie te kiezen als een functie van de relatieve punten (monetaire) waarde, gegenereerd voor elke deelnemer uit keuzegegevens voor alle soorten onderzoek (zwarte cirkels geven feitelijke weer) evenredige keuze voor elk type proef). De vertaling links / rechts van elke functie vertegenwoordigt de invloed van de MES-waarde (of θ) bij de keuze, waarbij de gradiënt van de functie wordt bepaald door de parameter voor de zachtmaxtemperatuur β (een maat voor de stochasticiteit van de keuze van de deelnemers). Een naar links gerichte verschuiving in de functie weerspiegelt een positief effect van kansen op intense tactiele stimulatie bij de keuze, dat wil zeggen een grotere keuze aan MES-gerelateerde opties dan zou worden verwacht op basis van alleen op punten gebaseerde keuze. (B) De waarde die een persoon toegewezen aan de kans om de MES (θ) te ontvangen, voorspelde sterk hun verschil in keuze reactietijden (RT's) naar CS + versus CS-stimuli (mediaan RTCS + - mediane RTCS; r =-0.690, P<.001). De mogelijkheid voor extra zintuiglijke stimulatie vertraagde de keuze van deze opties bij deelnemers voor wie het aversief was (lage evenredige keuze van de CS +, kwadrant rechtsonder), maar versnelde de keuze bij deelnemers voor wie het appetitief was (hoge keuze van de CS +; linker kwadrant, oranje arcering). Zwarte stippellijnen geven 95% betrouwbaarheidsintervallen aan. n = 45.

Consequent hoge keuze aan MES-geassocieerde stimuli werd waargenomen in een subgroep van deelnemers, zelfs bij proeftypen waarbij de CS + de optie met de laagste punten was, dat wil zeggen, een opoffering van economische waarde (Figuur 2A, relatieve CS + waarde van 25).

Om te testen of de keuze van de deelnemers aan de MES-geassocieerde stimuli aanzienlijk varieerden tijdens het uitvoeren van de taak (dwz of de voorkeur veranderde met afnemende stimulusnieuwheid), werden testfaseproeven weggegooid in 4-secties. Een ANOVA met herhaalde metingen met de factor tijd binnen de subjecten (4-niveaus) vond geen bewijs voor een belangrijk effect van de tijd-voor-taak op de evenredige keuze van CS + -prikkels voor alle proefpersonen (p> .1). De algehele keuze van CS + -stimuli was ook niet gerelateerd aan het aantal onderzoeken dat werd genomen om de criteriumprestaties of het aandeel van de juiste responsen te bereiken (keuze met een hogere puntwaarde bij onderzoeken waar dit mogelijk was) tijdens de acquisitiefase (P> .1), wat suggereert dat de voorkeur voor MES-geassocieerde stimuli niet geassocieerd was met het leren van de puntenwaarden tijdens het eerste deel van de taak. MES-voorkeur was ook niet gerelateerd aan de huidige amplitude (P> .1).

De computationele modelleringsanalyse die de waarde (in punten) beschrijft die deelnemers aan de gelegenheid hebben toegewezen om de MES (θ) te ontvangen, leverde een goed overzicht op van de taakprestaties (voor details, zie Aanvullende informatie). Figuur 2B toont individuele psychometrische curven voor de waarschijnlijkheid van het kiezen van de MES-geassocieerde optie (CS +) als een functie van zijn relatieve punten (monetaire) waarde, gegenereerd door het model aan te passen aan keuzegegevens voor alle testtypen voor elke deelnemer.

Relatie tussen economische waarde toegewezen aan gelegenheid om intense sensorische stimulatie en reactietijd voor MES versus niet-MES-geassocieerde stimuli te ontvangen

Afzonderlijke θ waarden waren sterk negatief gecorreleerd met het verschil in keuze reactietijd (RT) voor CS + versus CS-stimuli (r=-0.690, P<.001) (Figuur 2B). Concreet waren deelnemers die een groter deel van de MES-geassocieerde stimuli kozen sneller om deze stimuli te kiezen (suggestief voor een geconditioneerde benadering). Daarentegen waren deelnemers die CS + stimuli probeerden te vermijden langzamer om ze te kiezen (suggestief voor geconditioneerde onderdrukking) (Pearce, 1997). Dit was geen time-on-task-effect (bijv. Als gevolg van de neiging zowel de gemiddelde RT als de keuze voor de CS + in de loop van de taak te verlagen), aangezien deze relatie sterk significant bleef bij het overwegen van proeven van alleen de laatste helft van de taak. de testfase (eerste helft van de proeven r= -0.692, tweede helft van de proeven r= -0.625, beide P<.001).

Verband tussen taakprestaties en maatregelen voor zelfrapportage

Individuele θ-waarden waren significant positief gerelateerd aan zelfgerapporteerde sensatie-zoekende score, zodat deelnemers die hogere sensitiviteitsgevoelens rapporteerden meer waarde hechtten aan de kans om de MES te ontvangen (r= 0.325, P= .043) (Figuur 3A).

Figuur 3. 

Verband tussen taakuitvoering en zelfrapportage. (A) De totale zelfgerapporteerde sensatiezoekende score was significant positief gerelateerd aan de waarde die deelnemers kregen toegewezen om kans te maken op milde elektrische stimulatie (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Er was een positieve relatie tussen de waarde die werd toegekend aan de ontvangst van de intense sensorische stimulatie (θ) en de gemiddelde verandering in de schaal van de visuele analoge schaal (VAS) "liking" van MES-geassocieerde (CS +) stimuli na de introductie van de extra elektrische stimulatie (r= 0.368, P<.05). Streepjes geven 95% betrouwbaarheidsintervallen aan. n = 45.

De Theta-waarde was niet gerelateerd aan trekangst, zelfgerapporteerde hedonische toon, huidige amplitude of jaren van opleiding (allemaal P> .1). Er werden niet-parametrische tests gebruikt om de taakprestaties te relateren aan zelfgerapporteerd alcohol- en tabaksgebruik, aangezien deze gegevens aanzienlijk positief scheef waren. Mediane tests uit onafhankelijke steekproeven lieten zien dat personen die een positieve waarde toekenden aan de mogelijkheid om de MES te ontvangen (dwz θ> 0, n = 17) significant meer sigaretten per week rookten (Fisher's P= .006) en vertoonde een niet-significante trend in de richting van meer alcoholische dranken per week (P= 098) dan personen die de neiging hadden om de MES te vermijden (dwz θ <0, n = 28) (gemiddelde sigaretten per week 6.7 ± 10.4 versus 2.5 ± 9.9; gemiddelde drankjes per week 4.2 ± 3.9 versus 3.4 ± 4.9). Er was geen significant verschil in gemiddelde θ-waarde tussen personen die wel of niet (n = 15 vs n = 30) enig ander recreatief middelengebruik dan alcohol of tabak rapporteerden gedurende de afgelopen 12 maanden (onafhankelijke steekproeven t test P> .1) (Tabel 1). Er was geen verschil in gemiddelde θ-waarde tussen mannelijke en vrouwelijke deelnemers (onafhankelijke steekproeven t test P> .1).

De MES-waarde (θ) was ook significant positief gerelateerd aan de gemiddelde verandering in de "liking" -beoordeling van VAS voor CS + -prikkels na introductie van de MES (dwz, tussen beoordelingssessies 2 en 3; r= 0.368, P=.013) (Figuur 3B). Deelnemers die positieve MES-waarden toekenden, hadden de neiging om hun waardering voor MES-geassocieerde stimuli te verhogen, terwijl deelnemers met een negatieve waarde de neiging hadden hun beoordelingen te verlagen.

Waarden van de modelparameter indexeringskeuze stochasticiteit (β; een maat voor de mate waarin de keuze van deelnemers werd beïnvloed door het verschil in waarde tussen de 2-opties) waren niet gerelateerd aan zowel zelfgerapporteerde sensatiezoekende kenmerken als θ waarden (P> .1), wat suggereert dat individuen die hogere sensatie zoeken of MES zoeken, niet minder waardegedreven waren in hun keuzegedrag dan hun lagere sensatiezoekende tegenhangers.

studie 2

Methoden

Deelnemers

Deelnemers waren gezonde 30-mannetjes, gemiddelde leeftijd 22.3 (SD 2.74) (Tabel 1). Mogelijke effecten van haloperidol bij vrouwelijke vrijwilligers die mogelijk zwanger zijn, maakten het gebruik van het geneesmiddel bij vrouwen in dit onderzoek onmogelijk. De steekproefomvang (n = 30) was gebaseerd op de sterkte van de MES-waarde / RT-effectrelatie die we in Study 1 hebben waargenomen. Er werd berekend dat een steekproef van 29-deelnemers ons in staat zou moeten stellen om replicatie (en eventuele effecten van haloperidol op te sporen) met een werkelijke effectgrootte van r= 0.50 met een macht van 80% en een alpha van 0.05. Uitsluitingscriteria bestonden uit alle huidige grote ziekten, huidige of historische incidenten van psychiatrische aandoeningen en / of voorgeschiedenis van hoofdletsel. Alle proefpersonen gaven geïnformeerde schriftelijke toestemming en de studie werd goedgekeurd door de Ethics Committee van het University College London.

Design

De studie werd uitgevoerd volgens een binnen-onderwerpen, dubbelblind, placebo-gecontroleerd ontwerp. Tijdens de eerste sessie gaven de deelnemers geïnformeerde toestemming en voltooiden zij de sensatiezoekende taak om de invloed van eventuele praktijkeffecten op de prestaties in de volgende 2-sessies (onder placebo of medicijn) te verminderen. Vervolgens hebben ze de UPPS-vragenlijst voor impulsiviteit ingevuld (Whiteside en Lynam, 2001), die subschalen van sensatiezoekend heeft, en 3 andere van factoranalyse afhankelijke impulsiviteitsfacetten. Deze maat werd gekozen om de selectiviteit van de relatie tussen taakuitvoering en sensatiezoekend te evalueren in vergelijking met andere soorten impulsiviteit. De sensatiezoekende subschaal van de UPPS is voornamelijk afgeleid van items van de SSS-V, en daarom correleren de scores op de 2-metingen sterk (Whiteside en Lynam, 2001). Een gestandaardiseerde, non-verbale meting van de mentale vermogens werd ook toegediend (Raven's 12-item Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

Tijdens de tweede en derde sessie kwamen de deelnemers 's ochtends aan en kregen ze ofwel 2.5mg haloperidol of een placebo (geneesmiddel en placebo waren niet te onderscheiden). Een dosis 2.5mg haloperidol werd gekozen om groter te zijn dan die gegeven in een eerdere studie waarbij inconsistente geneesmiddeleffecten werden waargenomen (2mg; Frank en O'Reilly, 2006), maar minder dan die gebruikt in andere gedragsstudies waarbij significante negatieve effecten van haloperidol op stemming of affect werden gedetecteerd (3mg; Zack en Poulos, 2007; Liem-Moolenaar et al., 2010). Testen begonnen 2.5 uur na inname van de tablet om het mogelijk te maken dat de plasmaniveaus van het geneesmiddel de maximale concentratie bereikten (Midha et al., 1989; Nordström et al., 1992).

Na deze opnameperiode voltooiden de deelnemers de VAS-metingen van stemming, affect, potentiële fysieke bijwerkingen en kennis van de medicijn / placebo-manipulatie. The Addiction Research Center Inventory of psychoactive drug effects (ARCI; Martin et al., 1971) werd ook toegediend, omdat eerder is aangetoond dat deze gevoelig is voor haloperidol (Ramaekers et al., 1999). Deelnemers voltooiden verder 1 van 2 equivalente vormen van de letter-cijfer substitutietest (LDST; van der Elst et al., 2006), een eenvoudige pen-en-papiertest van algemene psychomotorische en cognitieve prestaties. Arteriële hartslag en bloeddruk werden gecontroleerd vóór en na toediening van het geneesmiddel.

De sensatiezoekende taak was zoals beschreven voor Study 1. Voor deze studie voltooiden de deelnemers een extra set VAS-beoordelingen aan het einde van de taak om het leren van CS + / CS- (MES-geassocieerde versus niet-MES-geassocieerde) onvoorziene gebeurtenissen te testen. Voor elke CS beoordeelden de deelnemers hoe sterk zij dachten dat die stimulus werd geassocieerd met de kans op het ontvangen van elektrische stimulatie ("geen kans op shock" tot "kans op shock"). De geïndividualiseerde opwerkingsprocedure werd bij elke sessie herhaald om ervoor te zorgen dat de subjectieve intensiteit (in tegenstelling tot de huidige huidige amplitude) over alle sessies werd vergeleken. De volgorde van geneesmiddelen / placebo werd gecompenseerd voor alle onderwerpen, met een minimum van een uitwasperiode van 1-weken tussen de 2-testsessies (de gemiddelde tijd tussen bezoeken was 18-dagen).

Analyse

Computationele modelleringsanalyse van de sensatiezoekende taak was zoals beschreven voor Study 1. Een ANOVA met herhaalde metingen met de factor van geneesmiddelen binnen de proefpersonen (haloperidol versus placebo), en de factor tussen de verschillende geneesmiddelen (eerste en tweede testsessie) werd gebruikt om de belangrijkste afhankelijke variabelen uit datasetsessies te analyseren. Dit waren met name de door de deelnemer bepaalde stroomamplitude, modelleringsparameters die MES-waarde (θ) en keuzestochasticiteit (β), gemiddelde keuze RT en individueel RT-effect beschrijven (mediaan RTCS + - mediane RTCS). Alle gerapporteerde eenvoudige effectenanalyses zijn via paarsgewijze vergelijking met de Bonferroni-aanpassing voor meerdere vergelijkingen.

Maatregelen van algemene en subjectieve medicamenteuze effecten (VAS, ARCI, LDST-scores en cardiovasculaire maatregelen) werden vergeleken tussen testsessies via gepaarde steekproef t testen. Eén deelnemer kon niet deelnemen aan een laatste testsessie en daarom werden zijn gegevens uitgesloten van de analyse. Een andere deelnemer slaagde er niet in de prestaties op criteriumniveau te bereiken in de acquisitiefase van de taak op beide testsessies, en daarom werden zijn gegevens ook uitgesloten, wat resulteerde in een finale n van 28.

Alle statistische analyses werden uitgevoerd in SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), behalve de computationele modelleringsanalyse, die werd geïmplementeerd in Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

RESULTATEN

Baseline-afhankelijke effecten van haloperidol op gedragssensatie, op zoek

De belangrijkste bevindingen van Studie 1 werden gerepliceerd in de basissessiedata van onze tweede steekproef van deelnemers (significante relaties in de verwachte richtingen tussen θ waarden en zowel individueel RT-effect als zelfgerapporteerd sensatiezoekend) (Aanvullend figuur 1). Een concordantie-analyse tussen gegevens van baseline- en placebosessies wees ook op een redelijk-tot-goede betrouwbaarheid van schattingen van de θ-waarde gedurende sessies (zie Aanvullende informatie), ter ondersteuning van de geldigheid van ons gebruik van een ontwerp met herhaalde metingen.

Bij het overwegen van de gegevens van de 2-test (drugs / placebo) sessies, kozen de deelnemers over het algemeen opnieuw voor de schok-geassocieerde stimulus (CS +) significant vaker op hogere punten dan gelijkepuntenonderzoeken, en op gelijke vergeleken met lagere puntenonderzoeken, op beide placebo's. en drugssessies (belangrijkste effect van het proeftype; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; verschil tussen typen allemaal P<.001; gemiddelde (± SD) keuze op placebo was respectievelijk 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 en 0.126 ± 0.13 voor deze soorten onderzoek, terwijl op haloperidol het 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 en 0.158 ± 0.15 was.

Er waren geen significante algemene effecten van behandeling met haloperidol op de huidige amplitude, de aan het MES toegewezen points waarde, de keuze-stochasticiteit (β), de gemiddelde RT of de relatieve RT voor MES versus niet-MES-geassocieerde stimuli (alle P> .1). Medicijnvolgorde (actieve voorbereiding op eerste versus tweede testsessie) was geen significante factor tussen proefpersonen voor een van de afhankelijke variabelen (P> .1), en er was geen algemene interactie tussen geneesmiddelen * enP> .1). Daarom werd de volgorde van geneesmiddelen uit het model verwijderd voor daaropvolgende analyses om de gevoeligheid te maximaliseren.

De sterke relatie tussen de deelnemers aan de puntenwaarde toegewezen aan de ontvangst van de MES en de relatieve keuze RT voor MES-geassocieerde versus niet-MES-geassocieerde stimuli waargenomen in Study 1 werd gerepliceerd in de tweede steekproef onder placebo-omstandigheden (r=-0.602, P=.001), maar, intrigerend genoeg, niet onder haloperidol (r=-0.199, P> .1) (Figuur 4A).

Figuur 4. 

Effecten van haloperidol op de waarde toegekend aan intense sensorische stimulatie. (A) In een tweede monster van gezonde vrijwilligers was de waarde die werd toegewezen aan intense sensorische stimulatie (milde elektrische stimulatie [MES]) significant gerelateerd aan de relatieve keuze reactietijd (RT) voor MES versus niet-MES-geassocieerde stimuli op placebo (r=-0.602, P=.001), maar niet onder haloperidol (P> .1; significante afname van de regressiecoëfficiënt, P<.05). Streepjes geven 95% betrouwbaarheidsintervallen aan. (B) Als proefpersonen werden opgedeeld in degenen die naderden (toonden gerandomiseerde relatieve RT's naar, n = 8) en degenen die vermeden (aangetoond vertraagde relatieve RT's naar, n = 20) de gelegenheid voor de intense sensorische stimulatie onder placebo, was er een significante interactie tussen sensatiezoekende groep en effect van drugs (P<.01). Haloperidol verlaagde de economische waarde die aan de MES was toegekend alleen in die deelnemers die benaderingsreacties vertoonden op MES-geassocieerde stimuli onder normale omstandigheden (hoog sensatiezoekers [HSS]; cf laag sensatie zoekers [LSS]). Foutbalken vertegenwoordigen SEM. **P=.01, ns P> .10, medicijn versus placebo. n = 28.

Een posthoc-analyse onthulde dat er inderdaad sprake was van een significante verzwakking van deze relatie onder haloperidol (Fisher rTeZ getransformeerde Pearson-Filon-test voor verlaging van de correlatiecoëfficiënt; Z=-1.735, P=.041, 1-tailed; Raghunathan et al., 1996). Aldus leek de behandeling met haloperidol het aanpak-vermijdende effect met betrekking tot de relatieve voorkeur voor de intense sensorische stimulus op te heffen. Evenzo, hoewel zelfgerapporteerde sensatiezoekende score significant en selectief positief gecorreleerd was met MES-waarde (θ) op placebo (r= 0.391, P=.040; alle andere subscale scores van UPPS-impulsiviteit die geen verband houden met MES-voorkeuren, P> .1), dit was niet het geval onder haloperidol (r=-0.127, P> .1; Steiger's Z voor significant verschil in correlatiecoëfficiënt tussen medicatievoorwaarden = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Gebaseerd op de bovenstaande bevinding, in samenhang met onze vorige observatie dat de effecten van een D2-ergisch medicijn kunnen afhangen van baseline sensatie-zoeken (Norbury et al., 2013), werd een verdere analyse uitgevoerd om te controleren op baseline-afhankelijke medicijneffecten die mogelijk zijn gemaskeerd in de analyse op groepsniveau. Om te ontdekken wat de verzwakking van het RT-effect onder medicatie dreef, werden de deelnemers gegroepeerd op basis van of ze een geconditioneerde benadering lieten zien (versnelde RT naar CS + versus CS- stimuli, dwz individueel RT-effect <0, N = 8) of geconditioneerde onderdrukking ( vertraagde RT naar CS + versus CS- stimuli, dwz individueel RT-effect> 0, n = 20) van hun reacties op de intense sensorische stimulatie onder placebo-omstandigheden.

Wanneer deze benadering of vermijding van groepering werd toegevoegd aan het model als een between-subjects factor, was er een significante interactie tussen medicamenteuze behandeling en groep op waarde toegekend aan de MES (significante geneesmiddel * groepsinteractie op θ waarde; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interactie op β-waarde P> .1). Eenvoudige effectenanalyse onthulde een significante afname van de MES-waarde in de benaderingsgroep op haloperidol versus placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). Daarentegen was er geen effect van geneesmiddel op de MES-waarde in de vermijdingsgroep (P> .1) (Figuur 4B). Aldus leek haloperidol selectief de MES-waarde te verzwakken bij personen die benaderingsgedrag vertoonden ten aanzien van de intense sensorische stimulus onder basislijnomstandigheden.

Groepen benaderen en vermijden verschilden niet in leeftijd, gewicht, geschatte IQ of zelfbepaalde huidige intensiteit (onafhankelijke steekproeven t tests, allemaal P> .1), maar verschilde wel in UPPS sensatiezoekende score (t 26= 2.261, P=.032, significant hogere gemiddelde score in de naderingsgroep; 40.9 ± 8.1 versus 32.9 ± 8.5). Vergelijkbaar met Study 1, toonden onafhankelijke mediaanonderzoeken aan dat personen in de naderingsgroep significant meer sigaretten per week rookten dan de vermijdingsgroep (Fisher's P=.022) en vertoonde een niet-significante trend in de richting van een groter wekelijks alcoholgebruik (P=.096; gemiddelde sigaretten per week 20 ± 25 versus 3.9 ± 13; gemiddelde drankjes per week 12 ± 13 versus 3.5 ± 3.9).

Het effect van haloperidol op de θ-waarde (verschil in waarde tussen geneesmiddel- en placebosessies) was niet gerelateerd aan leeftijd, gewicht, geschat IQ, medicijneffect op algemene gemoedstoestand of oplettendheid, VAS-beoordelingen, geneesmiddeleffect op de sedatie of dysforia-schalen van de ARCI, of medicijn effect op de algemene psychomotorische functie (LDST score; allemaal P> .1). Er was ook geen significante relatie tussen het effect van het medicijn op de θ-waarde en het aantal alcoholische dranken dat werd geconsumeerd of sigaretten die in een gemiddelde week werden gerookt (Spearman's ρ <0.25, P> .1). Proefpersonen die wel / niet hadden (n = 10 vs n = 18) (Tabel 1) die zich in de afgelopen 12-maanden bezighielden met ander recreatief drugsgebruik dan alcohol of tabak verschilde niet in het effect van haloperidol op θ-waarde (onafhankelijke monsters t test P> .1).

Subjectieve en algemene psychomotorische geneesmiddeleneffecten

De bovenstaande bevindingen konden niet worden verklaard door generieke effecten van medicamenteuze behandeling. Over het algemeen waren er geen significante effecten van haloperidol op de VAS-beoordelingen van stemming, affect of potentiële fysieke bijwerkingen (16-schalen, allemaal P> .1) (voor details, zie Aanvullende tabel 1). Er was ook geen effect van haloperidol op een ARCI subscale score (MBG euforie, PCAG sedatie, LSD dysfore en psychotomimetische effecten, BG en A stimulant-achtige effecten schalen, allemaal P> .1) of cardiovasculaire metingen (bloeddruk en hartslag, P> .1). Er was geen effect van medicamenteuze behandeling op de beoordelingen van deelnemers of ze dachten dat ze de medicatie- of placebo-sessie gebruikten (P> .1). Ten slotte was er geen effect van haloperidol op de algemene psychomotorische functie zoals geïndexeerd door LDST-prestaties (P> .1).

Effecten van drugs op leren

Ten slotte onderzochten we de hypothese dat de waargenomen effecten van haloperidol te wijten kunnen zijn aan verschillen in leren tussen drugs- en placebosessies. We vonden geen effect van haloperidol op het aantal proeven dat vereist was om de prestatie van criterium te bereiken in de eerste fase van de taak (P> .1). De gemiddelde 'shockkennis'-scores van deelnemers voor CS + en CS- stimuli (beoordelingen op een VAS variërend van kans op shock [+300] tot geen kans op shock [-300]) werden ingevoerd in een model met herhaalde metingen met de proefpersonen factoren van medicijn (haloperidol versus placebo) en CS-type (CS + versus CS-), wat een significant hoofdeffect van CS-type (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; gemiddelde [± SEM] rating van CS + stimuli 146 ± 18.2, gemiddelde score van CS-stimuli -150 ± 19.1), maar geen effect van medicamenteuze behandeling (P> .1) of geneesmiddel * CS-type interactie (P> .1) over expliciete kennis van MES-verenigingen. Toen benadering versus vermijden-groep aan het model werd toegevoegd als een factor tussen proefpersonen, was er geen verschil tussen groepen in het effect van het medicijn op de kenniscijfers over shock (medicijn * groep, P> .1), of het effect van het medicijn afhankelijk van het CS-type (medicijn * CS-type * groep, P=.09).

Discussie

We onderzochten hoe de mogelijkheid om een ​​intense sensorische stimulus (MES) te ervaren gedrag tijdens een eenvoudige economische besluitvormingstaak beïnvloedde, en vervolgens hoe deze gedragsindex van sensatiezoekend werd beïnvloed door de D2 dopamine receptorantagonist haloperidol. De keuze voor een hoger aantal stimuli in verband met intense tactiele stimulatie trad bij sommige deelnemers betrouwbaar op, zelfs wanneer deze keuze het opofferen van geldelijk gewin inhield. Deze bevinding komt overeen met de intense zintuiglijke stimulatie die als appetijtelijk wordt beschouwd in deze individuen. Ter ondersteuning van deze interpretatie hadden deelnemers die een groter deel van de MES-geassocieerde stimuli kozen hogere zelfgerapporteerde sensatiezoekende scores, verhoogden ze hun 'waardering' van deze stimuli na de introductie van de MES's en kregen ze een positieve economische waarde toegekend aan de mogelijkheid om de extra sensorische stimulatie te ontvangen in een goed passend computationeel model van taakprestaties.

Belangrijk is dat er een zeer significante relatie was tussen de voorkeur voor de intense sensorische stimulus en de keuze van RT's, in overeenstemming met het idee dat de MES een motivationele betekenis had voor de deelnemers. In beide monsters toonden deelnemers die een groter deel van de met MES geassocieerde stimuli kozen een relatieve snelheid van hun responsen bij het kiezen van deze stimuli, met het tegenovergestelde effect waargenomen bij mensen die deze stimuleerden te vermijden. In samenhang met eerdere observaties dat individuen over het algemeen een snellere reactietijd voor stimulerende stimuli laten zien, maar trager zijn om aversieve stimuli te benaderen (Crockett et al., 2009; Wright et al., 2012), suggereert dit dat de mogelijkheid voor intense sensorische stimulatie de keuze van de deelnemers beïnvloedde via een mechanisme dat de benadering-vermijding benaderde.

Kritiek was dit effect niet duidelijk onder de invloed van een D2-receptorantagonist. Dit was het gevolg van een selectieve afname van de economische waarde die werd toegekend aan de ontvangst van de intense sensorische stimulus bij deelnemers die verminderde RT ten opzichte van (of weergegeven naderingsreacties op) de MES vertoonden onder placebo-omstandigheden (gedragsgevoelige sensatiezoekers).

De hier gepresenteerde resultaten zijn in overeenstemming met een bredere achtergrond van bewijsmateriaal van zowel mensen als dieren dat betrekking heeft op eigenschap sensatie-zoeken naar variatie in dopaminerge neurotransmissie, in het bijzonder in striatale gebieden (Hamidovic et al., 2009; Olsen en Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). Een combinatie van bewijs uit genetische en PET-radioligand-verdringingsonderzoeken suggereert dat individuen met een hogere sensatiegevoelige persoonlijkheid zowel hogere endogene dopaminegehalten als grotere dopaminerge responsen op aanwijzingen van aankomende beloning in het striatum kunnen hebben (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan et al., 2011). Volgens één invloedrijk model van de rol van dopamine in de striatale functie (Frank, 2005), in de normale toestand kan dit bijdragen aan verhoogde remming van "NoGo" (actie-inhibitie) pathway-neuronen via verhoogde stimulatie van remmende postsynaptische D2-receptoren. Dit zou op zijn beurt resulteren in grotere algehele thalamische ontremming of "Go" vooroordelen (waarbij actie-expressie wordt bevorderd) in hoog sensatie zoekers, in het bijzonder in de aanwezigheid van beloning aanwijzingen.

Haloperidol is een stille D2-receptorantagonist (blokkeert endogene dopaminesignalering via D2-receptoren; Cosi et al., 2006) en van antagonisten van D2 is eerder aangetoond dat ze bij voorkeur de striatale functie beïnvloeden (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Daarom is het mogelijk dat onder haloperidol de reacties van hogere sensatiezoekers kunnen worden genormaliseerd (toename in gelijkenis met lagere sensatiezoekers) door verhoogde NoGo-pathway-uitvoer toe te staan. Dit zou onze bevinding van een selectieve afname van appetijtreacties op de intense sensorische stimulatie in de hogere sensatiezoekende (naderingsgroep) individuen verklaren.

Onze bevinding van een significant effect van haloperidol op de keuze, in afwezigheid van enige invloed op het leren, is consistent met recent werk dat suggereert dat D2-antagonisten een sterk effect kunnen hebben op de keuze van beloningsvoorspellende stimuli terwijl het leren intact blijft (Eisenegger et al., 2014). Het is echter belangrijk op te merken dat het veronderstelde veronderstelde mechanisme een overwegend postsynaptisch effect van haloperidol veronderstelt (Frank en O'Reilly, 2006). Ondanks onze poging om een ​​significante postsynaptische receptorbinding te garanderen door gebruik van een grotere dosis dan de eerder geciteerde studie (waar gemengde pre- en postsynaptische D2-ergische effecten werden verondersteld te worden waargenomen), kunnen we hiervan geen rechtstreeks bewijs leveren. Verder zijn conclusies met betrekking tot de hersengebieden die bij onze bevindingen zijn betrokken speculatief en zouden bij verder onderzoek moeten worden getest, bijvoorbeeld met functionele beeldvorming.

De hier gepresenteerde onderzoeken hebben enkele beperkingen. Ten eerste, omdat sensatiezoekend gedrag in de echte wereld vele verschillende vormen kan aannemen, kan het verrassend lijken dat het gebruik van een enkele, tastbare sensorische stimulus (MES) in staat is om sensatiezoekend gedrag in alle individuen voldoende vast te leggen. Onze bevindingen komen echter overeen met een eerdere studie waarin verschillende fysiologische reactieprofielen worden vermeld voor elektrische schokken bij lage en hoge zelfgerapporteerde sensatiezoekers (De Pascalis et al., 2007). We willen niet beweren dat de uitvoering van onze taak alle sensatiezoekende persoonlijkheden omvat, omdat dit een complexe multidimensionale eigenschap is, maar het kan op operationeel sensatiezoekend gedrag tikken in ten minste een deel van de hoog sensatiezoekende individuen , waardoor we in staat zijn onderliggende neurale mechanismen in het laboratorium te onderzoeken (bijv. met farmacologische manipulaties). Op analoge wijze is er enig bewijs dat ogenschijnlijk ongelijke dierexploitaties van sensatiezoekend gedrag op ten minste gedeeltelijk overlappende neurale circuits (bijv. Parkitna et al., 2013).

Cruciaal was dat in beide studies de keuze van MES-geassocieerde stimuli selectief correleerde met de totale zelfgerapporteerde sensatiezoekende scores, die meerdere klassen sensatiezoekende gedragingen onderzoeken. Hoewel deze relaties slechts een matige sterkte hadden, moet worden opgemerkt dat deze bevindingen zich aan de bovenkant van het bereik bevinden van die welke over het algemeen tussen gedrags- en vragenlijstmetingen van impulsief gedrag worden gevonden (Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). We hebben ook aanwijzingen gevonden voor een grotere consumptie van recreatieve middelen bij personen die een positieve waarde toekenden aan de mogelijkheid om de MES te ervaren, wat aangeeft dat taakprestaties verband kunnen houden met de real-life betrokkenheid bij sensatiezoekend gedrag.

Ten tweede, omdat onze drugsvinding gebaseerd is op een significante waardevermindering in een (voorheen hogere gemiddelde waarde) subgroep, is een alternatieve verklaring voor onze bevindingen van Study 2 dat dit eenvoudigweg een regressie naar het gemiddelde effect betekent. Tegen deze interpretatie hebben we bewijs gevonden van een redelijke tot goede betrouwbaarheid van θ-waarden die door dezelfde deelnemers zijn gegenereerd tijdens meerdere sessies van ons nieuwe paradigma (Aanvullende informatie).

Verder is de subgroep voor Study 2 gebaseerd op individueel verschil in relatieve keuze RT's in plaats van θ waarden op zich (hoewel de 2 significant gecorreleerd zijn). We hebben ook onze schatting van het RT-effect van de tweede of derde testsessie (placebosessie) gebruikt voor groepsdeelnemers, een strategie die eerder werd aangevoerd om te helpen beschermen tegen regressie van de gemiddelde effecten (Barnett et al., 2005). Alles bij elkaar genomen, zouden we stellen dat deze factoren argumenteren tegen een puur triviaal effect van haloperidol op de MES-waarde in de benadering of op mensen die veel sensatie zoeken.

Ten derde, hoewel haloperidol wordt beschouwd als een selectieve D2-receptorantagonist (het bindt> 15 keer sterker aan D2 dan D1-receptoren in gekloonde cellen van ratten en mensen; Arnt en Skarsfeldt, 1998), is er ook aangetoond dat deze een bescheiden affiniteit heeft voor de α-1 adrenoreceptor en de serotonine 2A-receptor in postmortem menselijke hersenen (Richelson en Souder, 2000). Daarom kunnen we niet volledig zeker zijn over het mechanisme dat ten grondslag ligt aan onze medicijneffecten. Aangezien haloperidol eerder is gemeld, induceert het hoge niveaus van hersen-D2-receptorbezetting bij relatief lage orale doses (60-70% bij 3mg en 53-74% bij 2mg; Nordström et al., 1992; Kapur et al., 1997), we zijn ervan overtuigd dat de dosis die in onze studie werd gebruikt (2.5mg) voldoende was om centrale D2-receptoren te neutraliseren bij onze deelnemers. Een andere potentiële beperking is de mogelijkheid dat de waargenomen gedragseffecten het gevolg zijn van een algemeen effect van haloperidolbehandeling, bijvoorbeeld een verhoogd negatief effect bij sommige deelnemers. Het effect van het geneesmiddel op de MES-waarde was echter niet gerelateerd aan verschillen in stemmings-, affect-, sedatie- of dysforieclassificaties, of onze maatstaf voor de algemene psychomotorische functie tussen drugs- en placebosessies.

Samenvattend lijkt het nieuwe paradigma dat hier is geïntroduceerd een dimensie van bereidheid tot zelftoediening van intense en ongebruikelijke sensorische stimulatie aan te boren, samen met bijbehorende gedragsstimulering. Voor deelnemers die ervoor kiezen om dit soort stimulatie te benaderen in plaats van te vermijden, stellen we voor dat het intrinsiek lonend is en dat, analoog aan analoge bevindingen uit de dierliteratuur, deze appetitieve respons het dopamine-systeem van de D2-receptor betreft. Deze bevindingen kunnen helpen bij het onderzoeken van verschillende psychopathologieën waarvoor meer extreme sensatiezoekende scores een kwetsbaarheidsfactor vormen.

Renteverklaring

JPR is een consultant voor Cambridge Cognition en heeft als betaalde spreker deelgenomen aan een media-adviesraad voor Lundbeck. Alle andere auteurs hebben geen financiële belangen te onthullen.

Danksagung

Dit werk werd ondersteund door de Wellcome Trust (award 098282 to MH) en de UK Medical Research Council.

Dit is een Open Access-artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), die onbeperkt hergebruik, distributie en reproductie op elk medium mogelijk maakt, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.

Referenties

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Hebben nieuwe antipsychotica vergelijkbare farmacologische eigenschappen? Een beoordeling van het bewijsmateriaal. Neuropsychopharmacology 18: 63- 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Sensatie zoeken, middelenmisbruik en psychopathologie bij behandelingszoekende en community cocaïneverslaafden. J Consult 62: 1053- 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psychobiologie van nieuwheidszoekende en drugszoekend gedrag. Gedrag Brain Res 77: 23- 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regressie naar het gemiddelde: wat het is en hoe ermee om te gaan. Int J Epidemiol 34: 215- 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stempel JA

    (2009) Het HR / LR-model: verder bewijs als een diermodel voor sensatie zoeken. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145- 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Co-occurrent gebruik van sigaretten, alcohol en koffie bij gezonde, gemeenschapsleverende mannen en vrouwen. Gezondheid Psychol 4: 323- 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Gedeeltelijke agonistische eigenschappen van de antipsychotica SSR181507, aripiprazol en bifeprunox bij dopamine D2-receptoren: activering van G-proteïne en afgifte van prolactine. Eur J Pharmacol 535: 135- 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Verzoening van de rol van serotonine bij gedragsremming en afkeer: acute tryptofaan-uitputting schaft de door straf veroorzaakte remming bij mensen af. J Neurosci 29: 11993- 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neuroticisme-angst, impulsief sensatie zoeken en autonome reacties op somatosensorische stimuli. Int J Psychophysiol 63: 16- 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) De rol van dopamine D2-receptoren bij het leren van menselijke bekrachtiging. Neuropsychopharmacology 39: 2366- 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dynamische dopaminemodulatie in de basale ganglia: een neurocomputationeel verslag van cognitieve gebreken in gemedicineerd en niet-gemedicineerd parkinsonisme. J Cogn Neurosci 17: 51- 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Een mechanistisch verslag van de striatale dopaminefunctie in de menselijke cognitie: psychofarmacologische studies met cabergoline en haloperidol. Gedrag Neurosci 120: 497- 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Omgekeerde U-vormige correlatie tussen dopaminereceptorbeschikbaarheid in striatum en sensatiezoekend. Proc Natl Acad Sci 107: 3870- 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Gray JM
    3. Wilson MA

    (2007) Een gedetailleerde analyse van de betrouwbaarheid en validiteit van de sensatiezoekende schaal in een Brits monster. Personal Individ Differ 42: 641- 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Evaluatie van genetische variabiliteit in de dopaminereceptor D2 in relatie tot gedragsinhibitie en impulsiviteit / sensatie zoeken: een verkennend onderzoek met d-amfetamine bij gezonde deelnemers. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374- 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Jonge SN
    4. Pihl RO

    (1995) Beoordeling van impulsiviteitsmetingen bij gezonde mannelijke vrijwilligers. Personal Individ Differ 19: 927- 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Honey GD
    3. Suckling J
    4. Zelaya F
    5. Lang C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher pc
    10. Williams SCR
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopaminerge medicijneffecten op fysiologische connectiviteit in een menselijk cortico-striato-thalamisch systeem. Hersenen 126: 1767- 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopamine-beloningscircuits: twee projectiesystemen van de ventrale middenhersenen tot het nucleus accumbens-olfactorische tubercle-complex. Brain Res Rev 56: 27- 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Gedrags-endofenotypen van drugsverslaving: etiologische inzichten uit neuroimaging-onderzoeken. Neurofarmacologie 76, deel B: 487- 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) De relatie tussen D2-receptorbezetting en plasmaspiegels bij lage dosis orale haloperidol: een PET-onderzoek. Psychopharmacology (Berl) 131: 148- 152.

  21. ↵
    1.  
    2. King KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Co-optreden van seksueel risicogedrag en middelengebruik in opkomende volwassenheid: bewijs voor associaties op staats- en kenmerkenniveau. Addiction 107: 1288- 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Een multivariate genetische analyse van sensatie zoeken. Gedrag Genet 25: 349- 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Effecten van antipsychotica op extracellulaire dopaminegehalten in de mediale prefrontale cortex van de rat en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 288: 774- 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Verschillen in big five-persoonlijkheidskenmerken tussen alcohol- en polydrugverslaafden: implicaties voor de behandeling in de therapeutische gemeenschap. Int J Ment Health Addict 11: 682- 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Grijze FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psychomotorische en cognitieve effecten van een enkele orale dosis talnetant (SB223412) bij gezonde vrijwilligers in vergelijking met placebo of haloperidol. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73- 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Fysiologische, subjectieve en gedragseffecten van amfetamine, methamfetamine, efedrine, fenmetrazine en methylfenidaat bij de mens. Clin Pharmacol Ther 12: 245- 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Wissel variatie in de farmacokinetiek van haloperidol en gereduceerd haloperidol. J Clin Psychopharmacol 9: 98- 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Impulsmetingen bij rokers en niet-rokers. Psychopharmacology (Berl) 146: 455- 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamine moduleert het nemen van risico's als een functie van baseline sensatie zoekende eigenschap. J Neurosci 33: 12982- 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Tijdsverloop van D2-dopaminereceptorbezetting onderzocht door PET na enkele orale doses haloperidol. Psychopharmacology (Berl) 106: 433- 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) Sensibilisering van de operateur op zoek naar vergelijkbare neurale substraten voor operant drug seeking in C57-muizen. Neuropsychopharmacology 34: 1685- 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-geïnduceerde striatale dopamine-afgifte bij met Parkinson geassocieerde impulsief-compulsieve gedragingen. Hersenen 134: 969- 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Nieuwheidszoekend gedrag en de escalatie van alcoholgebruik na onthouding bij muizen worden gecontroleerd door metabotrope glutamaatreceptor 5 op neuronen die dopamine D1-receptoren tot expressie brengen. Biol Psychiatry 73: 263- 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentele conditionering. In: Dierenleer en cognitie: een inleiding. 2nd editie. Hove, East Sussex: Psychology Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Kwetsbaarheid aan voorfrontale cortex en drugsmisbruik: vertaling naar preventie- en behandelingsinterventies. Brain Res Rev 65: 124- 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Gecorreleerde maar niet-overlappende correlaties vergelijken. Psychol-methoden 1: 178- 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Psychomotorische, cognitieve, extrapiramidale en affectieve functies van gezonde vrijwilligers tijdens behandeling met een atypische (amisulpride) en een klassieke (haloperidol) antipsychoticum. J Clin Psychopharmacol 19: 209- 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Sekse-verschillen in door amfetamine geïnduceerde verplaatsing van [18F] Fallypride in striatale en extrastriatale gebieden: een PET-onderzoek. Am J Psychiatry 163: 1639- 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Binding van antipsychotica aan receptoren van menselijke hersenen: focus op nieuwe generatie verbindingen. Life Sci 68: 29- 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Een rol voor mesenceftaal dopamine bij activering: commentaar op Berridge (2006). Psychopharmacology (Berl) 191: 433- 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Een overzicht van gedragsmatige en biologische correlaten van sensatie zoeken. J Res Personal 38: 256- 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Amfetaminetoediening in het ventrale striatum vergemakkelijkt gedragsinteractie met ongeconditioneerde visuele signalen bij ratten. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Een schaal voor het beoordelen van de hedonische toon van de Snaith-Hamilton-welkomstschaal. Br J Psychiatry 167: 99- 103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) De inventaris van de angst voor toestandstrekken: testhandleiding voor formulier X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Moeten persoonlijkheidstrekken worden overwogen bij het verfijnen van programma's voor de behandeling van drugsmisbruik? Drug Alcohol Rev 26: 17- 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Tests voor het vergelijken van elementen van een correlatiematrix. Psychol Bull 87: 245- 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Genetische analyse van sensatiezoekend met een uitgebreid dubbel ontwerp. Gedrag Genet 36: 229- 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A et al.

    (2011) Meta-analyse van genoom-brede associatiestudies identificeert veel voorkomende varianten in CTNNA2 geassocieerd met opwinding-zoeken. Transl Psychiatry 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) De vervangende lettergetalentest. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998- 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Het vijffactormodel en impulsiviteit: een structureel persoonlijkheidsmodel gebruiken om impulsiviteit te begrijpen. Personal Individ Differ 30: 669- 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Het nut van ratmodellen van impulsiviteit bij het ontwikkelen van farmacotherapieën voor stoornissen in de sturing van impulsen. Br J Pharmacol 164: 1301- 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Aanpak-vermijdingsprocessen dragen bij tot dissocieerbare effecten van risico en verlies op de keuze. J Neurosci 32: 7009- 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) Een D2-antagonist verbetert de belonende en priming-effecten van een gokepisode bij pathologische gokkers. Neuropsychopharmacology 32: 1678- 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) De psychofysiologie van sensatie zoeken. J Pers 58: 313- 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Gedragsuitdrukkingen en biosociale basis van zoeken naar gewaarwordingen. Cambridge University Press.

Bekijk Abstract