Trends Pharmacol Sci. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2015 Jun 1.
Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 juni; 35 (6): 268-276.
- Gepubliceerd online 2014 apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* en Paul Vezina, Ph.D.5,6
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Trends Pharmacol Sci
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Abstract
Verslavingen worden vaak vooraf gesteld door problemen in de kindertijd en adolescentie. Voor veel mensen begint dit met de vroege uitdrukking van impulsief nemen van risico's, sociale sympathie en oppositioneel gedrag. We stellen hier voor dat deze vroege diverse manifestaties een verhoogd vermogen van emotioneel opvallende stimuli weerspiegelen om dopamine-routes te activeren die gedragsbenadering bevorderen. Als middelengebruik wordt geïnitieerd, kunnen deze at-risk jongeren ook verhoogde responsen ontwikkelen op basis van drugsparen. Door conditionering en door drugs geïnduceerde sensibilisatie versterken en accumuleren deze effecten, wat leidt tot antwoorden die groter zijn dan die welke worden opgeroepen door andere beloningen. Tegelijkertijd worden signalen die niet gepaard gaan met geneesmiddelen geassocieerd met een relatief lagere afgifte van dopamine, wat het verschil tussen drugs- en niet-medicijnbeloningen verder accentueert. Samen leiden deze versterkende en remmende processen een reeds bestaande kwetsbaarheid naar een onevenredige zorg voor drugs en drugsgerelateerde stimuli. Implicaties voor preventie en behandeling worden besproken.
Een integratief neurologisch model voor stoornissen in het gebruik van middelen
Drugsverslaving is de meest voorkomende neuropsychiatrische aandoening die de samenleving van vandaag treft. De sociale, medische en economische kosten zijn enorm, waarbij drugsgebruik bijdraagt aan 12% van de wereldwijde sterfgevallen [1] en kost de Amerikaanse regering alleen al naar schatting $ 400 miljard per jaar [2-3].
Omdat slechts een minderheid van de mensen die misbruikmedicijnen proberen te ontwikkelen, een stofgebruiksstoornis (SUD) ontwikkelt, zijn pogingen ondernomen om predisponerende neurobiologische kenmerken te identificeren. Een lang overwogen hypothese is dat verhoogde gevoeligheid een afspiegeling is van reeds bestaande verstoringen in het mesolimbische dopamine-systeem [4]. Er wordt echter nog steeds gediscussieerd of deze verstoring uiteindelijk tot uiting komt in een afname van dopamine-activiteit, zoals in modellen met tegenstander-proces en beloningsdeficiëntie [5-6], of verhoogde dopamine-activiteit, zoals in incentivesensibiliseringsmodellen [7-8]. Het huidige neurologische model integreert elk van deze kenmerken. Het erkent een rol voor zowel hypo- en hyperactiviteit in mesolimbische dopamine-systemen, en schetst hoe elk bijzonder uitgesproken kan worden bij personen met een verhoogd risico.
Zoals hieronder samengevat suggereert convergerend bewijs uit studies bij menselijke adolescenten, jongvolwassenen en proefdieren dat jongeren met verhoogde dopamine-reacties op emotioneel intense prikkels een verhoogde gevoeligheid hebben om deel te nemen aan een breed scala aan impulsief, beloningszoekend gedrag. Hoewel deze gedragingen zich aanvankelijk op verschillende niet-medicamenteuze stimuli kunnen richten, stuurt de initiatie van drugsgebruik de verhoogde dopamine-reactiviteit naar drugsgerelateerde signalen, wat leidt tot medicatie en sensibilisatie. Deze effecten versterken de dopaminerespons van de hersenen op de medicijnen en de signalen uit het medicijnpaar, waardoor de aandachtsfocus van at-risk individuen op deze stimuli wordt verhoogd en het medicijn wordt verkregen. Omdat niet-medicijnparen gelijktijdig worden geassocieerd met relatief lagere dopamineresponsen, is het algemene resultaat een versmald gedragsrepertoire, dat het stadium bepaalt voor steeds frequentere medicatie en een verslaving.
Dit model staat voor een afwijking van de theorieën van één factor over drugsmisbruik (Tabel 1). Door zowel hypo- als hyper-dopamine-activeringen op te nemen, en dit te combineren met identificeerbare predisponerende factoren, biedt het huidige neurologische ontwikkelingsmodel een uitgebreidere boekhouding van het verslavingsproces. Het is ook, wij stellen voor, beter gepositioneerd om de ontwikkeling van meer effectieve therapeutische strategieën te informeren.
Verhoogde impulsieve beloning en dopamine-respons voorafgaand aan drugsgebruik
Een recente reeks van adoptie-, tweeling- en longitudinale follow-upstudies ondersteunden een opvallend consistente conclusie: veel SUD's weerspiegelen de uitkomst van een 'externaliserend' traject dat wordt gekenmerkt door risicovolle thrill-seeking, sociale samenhorigheid en oppositionele neigingen in kinderjaren en adolescentie [9-19]. De kernprocessen die ten grondslag liggen aan deze predisposities worden verondersteld over- en ondergevoeligheid te bevatten voor respectievelijk aan belonen en straf gerelateerde signalen [20-22]. Bijvoorbeeld, adolescenten met hoge externaliserende kenmerken maken risicovolle keuzes, geven de voorkeur aan hoogfrequente beloningen, zelfs wanneer de verliezen hoger zijn [23-25].
Gemarkeerde individuele verschillen in middelengebruik worden ook gezien bij proefdieren, en niet alle ontwikkelen gemakkelijk het zelf-toedieningsgedrag van geneesmiddelen [26]. Een van de best beschreven voorspellers van gevoeligheid om zelf-toediening van geneesmiddelen te verkrijgen, is een grotere neiging om nieuwe omgevingen te verkennen [26-29]. Onder die dieren die het zelfbeheer van geneesmiddelen verwerven, zal slechts een deelverzameling overgaan op dwangmatig gebruik, zoals bepaald door de bereidheid om meer voor het medicijn te werken, aversieve gebeurtenissen verdragen om het te verkrijgen en veel langer dan gemiddeld [30-31]. Deze "dwangmatige" drugsgebruikende ratten onderscheiden zich door een hoge nieuwheidsvoorkeur en vormen van impulsiviteit, zoals vroegtijdig reageren op signalen [32].
De gedragskenmerken die gedrag van drugsgebruik voorspellen, hangen samen met de neiging om in contact te komen met andere belonende stimuli en individuele verschillen in dopamine-celreactiviteit. Bij ratten voorspellen hoge dopaminecelafbrekingen bij baseline en afgifte in reactie op diverse uitdagingen een grotere nieuwheidsexploratie [29,33], grotere suikervoeding [29,34], meer incentive learning [35], en de snellere verwerving van zelftoediening door geneesmiddelen [4,29,36-38]. Het bewijsmateriaal is meer dan alleen correlationeel. Dopamine-agonisten verhogen vroegtijdige reacties tijdens tests van impulsiviteit en een breed scala van situatie-afhankelijk gedrag dat op beloning lijkt, inclusief het zoeken naar drugs (Box 1).
Box 1
Dopamine en beloning
Dierproeven tonen aan dat risicovol gedrag waarbij beloning wordt opgezocht, sterk wordt beïnvloed door dopamine. Verschillende componenten van dit gedrag kunnen anatomisch worden ontleed. Het beste bestudeerd is de bereidheid om inspanningen na te streven en te ondersteunen om een beloning te verkrijgen, gedrag dat sterk wordt beïnvloed door dopamine-overdracht in het ventrale striatum, amygdala en anterieure cingulate [7-8,39-44]. Dopamine beïnvloedt ook de neiging om voortijdig te reageren op beloningaanwijzingen [45], reflecterende effecten in het striatum [46], de bereidheid om vertraging te tolereren voor een grotere beloning, als gevolg van effecten in de amygdala en orbitofrontale cortex [42-43,47], en betrokkenheid van uitvoerende controle bij de taak, als gevolg van effecten in de orbitofrontale cortex [47]. Het gewicht van bewijs suggereert dat dopamine niet nauw verwant is aan plezier [7,48].
Ook bij mensen kunnen individuele verschillen in externaliserend gedrag gerelateerd zijn aan verschillen in dopamine-responsiviteit. Bij jonge gezonde volwassenen hangt een grotere striatale dopamine-responsiviteit samen met nieuwheid [49-50] en andere aan impulsiviteit gerelateerde kenmerken [50-52]. In fMRI-onderzoeken worden vergelijkbare resultaten gezien. Hoe groter de striatale respons op geldelijke beloning, hoe groter de neiging tot risicovol gedrag [53-55]. Hoe groter de striatale respons op anticipatie op geldbeloningen, hoe hoger de scores voor positieve affectieve respons [56]. Hoe groter de striatale respons op cues gepaard met erotische afbeeldingen, hoe groter de kans dat deze cues twee maanden later worden gekozen [57]. En hoe groter de striatale reacties op afbeeldingen van voedsel en seks, hoe groter de gewichtstoename en seksuele activiteit bij de follow-up zes maanden later [58].
Van de bovengenoemde associaties bij mensen wordt aangenomen dat ze causale effecten weerspiegelen, aangezien manipulatie van dopamine-overdracht veel van dezelfde processen verandert [59-61]. Verlaagde dopamine-transmissie verstoort corticostriatale functionele connectiviteit [62], top-down regulatie door de cortex en het vermogen van beloningsgerelateerde signalen om het striatum te activeren [63-64]. Deze neurofysiologische effecten houden verband met een verminderde neiging tot gedrag om bij voorkeur te reageren op beloningen [65-67], en een verminderde bereidheid om inspanningen te blijven leveren om beloningen te verkrijgen, waaronder alcohol [68], tabak [69] en geld [70]. Verhoogde dopaminefunctie verhoogt in vergelijking het vermogen van beloningsgerelateerde signalen om gedragskeuzes te sturen [65], vermindert het vermogen om onderscheid te maken tussen hoge en lage waarde beloningen [71], en induceert steiler temporeel verdisconteren, een vorm van impulsiviteit bepaald door voorkeur voor direct beschikbare kleine beloningen over grotere, meer distale [72]. In klinische populaties hebben patiënten met schizofrenie - beschouwd als een hyper-dopamine-ziekte - zeer hoge percentages van problemen met het gebruik van stoffen [73] terwijl degenen met de ziekte van Parkinson, als er iets is, een verminderde hoeveelheid middelenmisbruik vertonen [60]. Inderdaad, het toedienen van dopamineagonistmedicijnen voor Parkinson-patiënten kan een ontregelingssyndroom induceren dat wordt gekenmerkt door verschillende impulsbeheersingsproblemen, waaronder pathologisch gokken, hyper-seksualiteit en middelenmisbruik [60].
Hyper- en hypo-dopamine-activiteit na de start van het drugsgebruik
Zodra het drugsgebruik begint, kunnen sommige effecten gevoelig worden; d.w.z, voorheen ineffectieve lage doses kunnen nu een respons produceren en eerder effectieve doses wekken grotere responsen op. Bij proefdieren kunnen herhaalde toedieningen van geneesmiddelen leiden tot een progressieve toename van door drugs geïnduceerde gedragsactivatie, grotere bereidheid om inspanningen te volbrengen om een geneesmiddel te krijgen en een grotere medicijngeïnduceerde dopamine-afgifte [7-8].
De condities die het meest waarschijnlijk sensitisatie produceren, lijken op vroege patronen van druggebruik bij de mens: meerdere blootstellingen aan matige tot hoge doses die dagen uit elkaar worden genomen in de aanwezigheid van dezelfde omgevingsstimuli. Wanneer deze omstandigheden in menselijk onderzoek zijn gesimuleerd, is door geneesmiddelen geïnduceerde sensibilisatie aangetoond, waaronder meer door geneesmiddelen geïnduceerde dopamine-afgifte en meer energetische effecten [74-76]. Dit merkte op, zelfs onder deze omstandigheden vertonen niet alle individuen de versterkte responsen. Bij ratten ontwikkelt sensibilisatie zich waarschijnlijker bij patiënten met een hoge reactiviteit op nieuwe omgevingen [27,33]. Bij mensen was dopamensensibilisatie groter bij mensen met hoge op nieuwheid gerichte scores [74].
Herhaalde medicijntoediening kan ook leiden tot geconditioneerde effecten; d.w.z, omgevingsstimuli in combinatie met het medicijn kunnen veel van dezelfde effecten opwekken als het medicijn zelf, inclusief gedragsactivatie, dopamine-afgifte en beloning zoeken [77-81]. De optimale omstandigheden voor het produceren van deze geconditioneerde effecten zijn dezelfde als die voor het opwekken van sensibilisatie. Bovendien zijn individuele verschillen ook duidelijk [82]. Tot slot, high-novelty verkennende ratten actiever met cocaïne signalen, en zijn meer vatbaar voor de cue-geïnduceerde herstel van het zoeken naar drugs na een extinctie procedure [83].
Ook bij de mens kunnen signalen die gepaard gaan met drugsgebruik veel van dezelfde effecten teweegbrengen als de medicijnen, waaronder een grotere beloning [84], geconditioneerde plaatsvoorkeuren [85-86], grotere door drugs geïnduceerde hunkering naar drugs [87] en activering van de dopamineroute [88-89]. Individuele verschillen in cue-geïnduceerde dopamine [88] en hunkeringreacties worden gezien [21], en er zijn aanwijzingen dat dit een eigenschap [21].
De cue-geïnduceerde effecten lijken bijzonder uitgesproken te zijn bij proefpersonen die risico lopen op verslavingen. Bij zware drinkers die een risico lopen op alcoholgebruik, veroorzaken alcoholgerelateerde signalen een verhoogd elektro-encefalogram (EEG) P300-signaal, een index van motiverende opvallendheid [90]. In fMRI-onderzoeken tonen hoge externaliserende adolescenten grotere antwoorden op de kennisgeving van geldelijke beloningen dan controlepersonen in het ventrale striatum [54]. Evenzo vertonen personen met een familiegeschiedenis van alcoholgebruiksstoornissen vergeleken met gezonde controles een grotere respons op alcoholgerelateerde signalen in de nucleus accumbens en andere aspecten van de mesocorticolimbische route [91-93]. Inderdaad, in een grote studie van zware drinkers (n = 326), hoe groter de ernst van problemen met alcoholgebruik, hoe groter de door alcohol cue veroorzaakte striatale activering [94-95]. Tot slot suggereren intrigerende voorlopige gegevens dat een subfarmacologische smaak van bier leidt tot significante striatale dopamine-reacties bij deelnemers met een familiegeschiedenis van stoornissen in alcoholgebruik, maar niet bij drinkers met een laag risico [96].
De aanwezigheid vs. afwezigheid van drugsgerelateerde aanwijzingen en contexten kan de bereidheid om te reageren op andere gebeurtenissen [76,97-99]. Als een natuurlijke beloning wordt gepresenteerd op een plaats die eerder is gecombineerd met drugs, zal het dier een sterk engagement vertonen met deze natuurlijke beloning [82,100]. Als, meer in het algemeen, medicijncues worden gepresenteerd in samenhang met de mogelijkheid van het ontvangen van medicijn, worden gedragingen die gericht zijn op het gebruik van drugs gestimuleerd [77,81,101]; als het medicijn wordt toegediend, is de expressie van dopamine [101] en gedragssensibilisatie is ingeschakeld [102-103]. Omgekeerd kunnen aanwijzingen die expliciet gepaard gaan met de afwezigheid van geneesmiddelenbeloning potente remmende effecten hebben, actief dopamine-afgifte verminderen [104], gedragsactivering [97,102-103,105-106] alsmede het nemen van geneesmiddelen en het herstel [107-108].
De effecten van stimuli die expliciet gepaard gaan met de afwezigheid van geneesmiddelenbeloning zijn minder goed bestudeerd bij mensen. Recent bewijs suggereert echter dat remmende processen kunnen worden aangewend. Toen niet-afhankelijke rokers bijvoorbeeld sigarettenaanwijzingen kregen, namen craving-scores significant toe tot boven de basislijn; presentatie van cues die expliciet gepaard zijn met de afwezigheid van sigaretten, in vergelijking, verminderde craving onder de basislijn [109]. Bewijs van deze verminderde effecten kan ook in de hersenen worden gezien. Mensen met een hoog risico die zijn begonnen met middelengebruik vertonen kleinere EEG P300-responsen op positieve, niet-substantie gerelateerde signalen zoals erotica dan aan drugs gerelateerde signalen [90]. fMRI-onderzoeken ondersteunen dezelfde conclusie: in vergelijking met gezonde controles, vertonen risico-subjecten kleinere striataal-limbische reacties op verschillende lage niet-medicamenteuze signalen, misschien vooral die met lage onmiddellijke saillantie [110-112; cf, 55].
De aanwezigheid vs. afwezigheid van drugsgerelateerde aanwijzingen kan ook van invloed zijn op de bereidheid van dopaminecellen om te reageren bij mensen. Bijvoorbeeld, wanneer niet-verslaafde stimulerende drugsgebruikers cocaïne consumeerden in de aanwezigheid van drugsgerelateerde signalen (ondergedompeld in de vertrouwde micro-omgeving van het bereiden en inhaleren van cocaïnepoeder) [113], hoe groter de levensloopgeschiedenis van het gebruik van stimulant drugs, hoe groter de door geneesmiddelen geïnduceerde striatale dopamine-respons. Ter vergelijking: bij niet-verslaafde stimulantgebruikers die werden getest in afwezigheid van geneesmiddelgerelateerde stimuli, werden langere levensduurgeschiedenissen van middelengebruik geassocieerd met kleinere door geneesmiddelen geïnduceerde striatale dopamineresponssen [114] (Figuur 1). Eén interpretatie van deze resultaten is dat de afwezigheid van drugsgerelateerde aanwijzingen de dopamine-celreactiviteit dempt (Figuur 2).
Samen suggereren de bovengenoemde studies dat lage dopamine-overdracht in afwezigheid van drugsgerelateerde aanwijzingen kan resulteren uit twee processen. De eerste is een passief proces waarbij de dopaminetransmissie laag is in vergelijking met de reacties die worden waargenomen wanneer er drugssporen aanwezig zijn. De tweede is een actief proces dat de geconditioneerde inhibitie weerspiegelt (Box 2). Bovendien kunnen deze niet-medicinale aanwijzingen niet alleen een periode van lage dopamine-activiteit en motivatie inluiden, hun gebrek aan aantrekkelijkheid kan niet concurreren met de aantrekkingskracht van signalen uit de drug-gepaarde paren. Deze effecten kunnen ook gevolgen hebben voor het gedrag tijdens ontwenning, en inderdaad, de verhoogde gevoeligheid om geneesmiddelen te zoeken en te gebruiken wanneer drugsontwenning mogelijk dezelfde processen weerspiegelt. Net zoals ontberingstoestanden de stimulerende waarde van natuurlijke beloningscues, zoals voedsel [116], overtuigend bewijs suggereert dat het zoeken naar geneesmiddelen waargenomen tijdens het stoppen van de behandeling mogelijk ook een weerspiegeling is van de toegenomen incentive-opvallendheid van geneesmiddelenpuncties in plaats van het vermijden van terugtrekking [117-119]. Drugsgebruik tijdens opname kan dus elementen van positieve in plaats van negatieve versterkingsprocessen weerspiegelen. Op deze manier kunnen aanwijzingen die ongepaard zijn met drugs van groot belang zijn voor de ontwikkeling van twee overkoepelende kenmerken van SUD: de progressieve vernauwing van belangen in de richting van drugsgerelateerde signalen en het nemen van drugs en een verminderde interesse in het nastreven van de niet-medicamenteuze doelen die nodig zijn om te gedijen.
Box 2
Milieu aanwijzingen en beloning
Stel je voor dat je een steile heuvel oploopt. Als eerdere ervaringen je hebben geleerd dat een verleidelijke beloning bovenaan staat, zal je motivatie om door te gaan hoog zijn, en signalen die aangeven dat de beloning komt, zullen je drive vergroten en ondersteunen. Deze motivationele toestanden hangen nauw samen met veranderingen in dopamine-overdracht; d.w.z, beloningsgepaarde contexten verhogen de bereidheid van dopaminecellen om te barsten in reactie op discrete beloning-gepaarde cues [44,98,115]. Ter vergelijking: omgevingen die expliciet gepaard gaan met de afwezigheid van beloning, kunnen de eigenschappen van een geconditioneerde remmer [99] en het vermogen om dopamine-gereedheid actief te remmen en het vermogen om te reageren op beloningen en aan belonen gerelateerde signalen [76,104]. Samen levert deze combinatie van effecten sterke voorkeuren op voor druggepaarde omgevingen en signalen, waardoor individuen worden weggeleid van niet-drugsgerelateerde activiteiten en evenementen.
Twee zeer recente studies suggereren dat personen met een hoog risico op OSD's bijzonder vatbaar kunnen zijn voor deze effecten (Figuur 3). Ten eerste werd een opvallend hoge dopamine-respons waargenomen bij gebruikers van impulsstimulansen met een verhoogd risico op verslavingen, in vergelijking met gebruikers met een laag risico, toen ze werden getest met aanwezige medicijnelementen (alcohol ingenomen met het gezichtsvermogen, de geur, smaak en aanraking van de drank) [120]. Ten tweede, in opvallend contrast, werd een uitzonderlijk lage dopaminevrijgave waargenomen bij gebruikers van impulsieve stoffen met een verhoogd risico op verslavingen toen ze werden getest zonder aanwezige medicijnelementen (d-amphetamine-tabletten verborgen in onopvallende gelcaps) [114]. In beide studies bleven de groepseverschillen bestaan na controle gedurende de gehele gebruiksperiode van de stof. Inderdaad, bij deze gebruikers met een hoog risico waren de dopamine-responsen in afwezigheid van drugsgerelateerde aanwijzingen significant lager dan die waargenomen bij proefpersonen met een laag risico, passend bij de geschiedenis van persoonlijk drugsgebruik [114]. Dergelijke waarnemingen verhogen de mogelijkheid dat geconditioneerde controle over de respons op beloningen in deze populaties met een hoog risico sneller of uitgebreider wordt. Tezamen suggereren de hier besproken bevindingen dat de combinatie van door drugs geïnduceerde sensibilisatie, conditionering en individuele verschillen in gevoeligheid voor deze effecten ertoe zouden kunnen leiden dat jongeren die risico lopen geleidelijk steeds vaker drugs gebruiken en daarmee de weg banen voor een verslaving.
Implicaties voor preventie en behandeling
In tegenstelling tot enkelvoudige-factorstandpunten van verslaving die zich richten op hyper- of hypo-mesolimbische dopamine-activeringen, combineert het hier voorgestelde integratieve model beide kenmerken, waardoor een nieuw neurobiologisch startpunt wordt geboden voor interventiestrategieën, inclusief preventie (Box 3). Recent werk geeft reden voor optimisme. Bijvoorbeeld, externaliserende adolescenten die impulsbeheersingstraining krijgen, vertonen minder problemen bij het gebruik van middelen na een follow-up van twee jaar [129].
Box 3
Dopamine en impulsief gedrag
De relatie tussen impulsief gedrag, verhoogde dopamine-afgifte en grotere vatbaarheid voor alcohol- en drugsmisbruik kan zich over generaties verspreiden. Naast propagatie via erfelijke eigenschappen vertonen impulsieve knaagdieren minder moederlijke zorg [121], leidend tot grotere impulsiviteit, cue-gevoeligheid, dopamine-afgifte en zelftoediening door geneesmiddelen bij hun nakomelingen [122-124]. In een natuurlijke omgeving kunnen deze dieren ook vaker in contact komen met bijwerkingen. Deze stressoren induceren ook dopamine-afgifte en kunnen leiden tot langdurig gedrag en dopaminerge kruissensibilisatie voor misbruik [125-127], waardoor de reeds bestaande tendensen verder worden verergerd. Dezelfde effecten kunnen ook bij mensen voorkomen. Inderdaad, kinderen die opgroeien in gezinnen die worden gekenmerkt door externaliserend gedrag, lopen een verhoogd risico op stress, trauma en verwaarlozing, waardoor ze een nog hoger risico lopen op SUDs [128].
Het blijft speculatief of de hierboven beschreven processen (externaliserende kenmerken, alternerende hyper- en hypo-dopaminefunctie) relevant zijn als zich eenmaal een ernstige vorm van verslaving heeft ontwikkeld. Aan de ene kant induceren drugsgerelateerde aanwijzingen consequent striatale activeringen bij mensen met actuele verslavingen, deze activeringen zijn groter dan die worden gezien bij gezonde controles, en individuele verschillen in de omvang van door drugs-cue geïnduceerde dopamine-responsen correleren met hunkeren [76]. Op basis van deze waarnemingen stellen we voor dat het prematuur is om verhoogde dopamine-overdracht als doelwit voor behandeling af te wijzen.
Tegelijkertijd wordt bij personen met de huidige SUDs ook consequent gemeld dat ze verminderde striatale dopamine-afgifte hebben, vergeleken met gezonde controles, wanneer ze worden uitgedaagd met amfetamine [61]. Twee punten zijn hier van belang. Ten eerste, op één na alle onderzoeken [130], werd amfetamine toegediend zonder dat er drugsgerelateerde aanwijzingen aanwezig waren (Box 4). Ten tweede vertonen niet alle individuen met de huidige SUD verminderde amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte wanneer ze worden getest in afwezigheid van aan drugs gekoppelde aanwijzingen. Deze differentiële respons lijkt klinische significantie te hebben: het grofweg 50% van de proefpersonen die onder deze omstandigheden een normale dopaminerespons vertonen, zijn ook beter reagerend op op monetaire bekrachtiging gebaseerde gedragstherapieën, waardoor de intrigerende mogelijkheid wordt verhoogd dat patiënten die een dopamine-respons kunnen uiten in de afwezigheid van drugsgerelateerde signalen zijn ook beter in staat om nieuwe, aan beloning gerelateerde gedragingen te leren [138-139]. Het blijft onduidelijk of de lage dopamine-afgifte die wordt waargenomen bij de andere substantie-afhankelijke patiënten, de afwezigheid weerspiegelt van drugsgerelateerde aanwijzingen, verschillende kwetsbaarheid voor neurotoxische effecten van uitgebreid middelenmisbruik, een reeds bestaand kenmerk, dopamine D2 pre- en post-synaptische receptor super -sensitiviteit, of een combinatie van deze factoren. Ongeacht, Martinez en collega's [138] merkte intrigerend op dat deze personen een biomarker zouden kunnen vertonen die aangeeft dat ze beter zouden profiteren van gedragstherapieën als ze werden voorbehandeld met middelen die de presynaptische dopaminefunctie verhogen, zoals L-DOPA [140].
Box 4
Dopamine en "gedragsverslavingen"
Bewijs van verhoogde dopamine-reacties in de aanwezigheid van aan verslaving gerelateerde aanwijzingen is consequent gezien bij mensen met 'gedragsverslavingen'. In vergelijking met gezonde controles, vertonen mensen met niet-substantie gerelateerde 'gedragsverslavingen' (Pathologisch Gokken, Binge Eating Disorder) bewijs van overdreven striatale dopamine-reacties op voedsel, geldelijke beloningen en onverhulde amfetaminetabletten [131-134; cf, 135]. Hoe groter de opgewekte dopamine-afgifte, hoe ernstiger de klinische problemen [132,134,136-137]. Lage dopamine-afgifte is niet gemeld in deze populaties. In de fMRI-literatuur over pathologisch gokken wordt echter zowel de toename als de afname van striatale activeringen gemeld en deze verschillen lijken de aanwezigheid substantieel te weerspiegelen vs. afwezigheid van expliciete gokgerelateerde signalen [76].
Andere op dopamine gebaseerde behandelingsstrategieën zijn ook in ontwikkeling. Dopamine D1- en D2-receptorliganden hebben weinig werkzaamheid laten zien, maar D3-receptorantagonisten hebben voorlopig potentieel aangetoond [141]. Andere receptor-subtypes (D4, D5) moeten nog worden onderzocht. Ten slotte, omdat verslaafden lijken op dopamine-pieken als reactie op medicijn-cues en dips als de cues afwezig zijn, kunnen dopaminemodulators een nieuwe behandeling bieden die consistent is met het huidige model. De stelling is dat deze verbindingen de toename van dopamine die het zoeken naar geneesmiddelen herstelt, zal verminderen zonder alle dopamine-overdracht te ontkennen en een pervasief verlies van interesse te produceren [142].
Slotopmerkingen
Het huidige model combineert een neurologisch ontwikkelingsperspectief met bewijs dat de aanwezigheid aanwezig is vs. afwezigheid van drugsgerelateerde aanwijzingen kan de dopamine-reactiviteit reguleren, motiverende processen sturen en het stadium bepalen voor geleidelijk vaker gebruikt drugsgebruik en een SUD. Dit geïntegreerde perspectief belooft veelbelovend voor het begeleiden van preventieve strategieën voor vroege interventie en suggereert dat een vruchtbare richting voor nieuwe farmacotherapeutische benaderingen zou kunnen zijn om verbindingen te ontwikkelen die het vermogen bevorderen om interesse te behouden in niet-drugsgerelateerde activiteiten. Het versterken van de aantrekkingskracht van deze doelen kan diegenen helpen met SUDs die weg zijn van drugsgerelateerde signalen en beter kunnen reageren op degenen die nodig zijn voor een gezond leven.
Hoogtepunten
- Verslavingen worden vaak voorafgegaan door probleemgedrag in de kindertijd
- Gevoeligheid kan een verhoogde dopamine-respons op opvallende gebeurtenissen weerspiegelen
- Medicijnen kapen dopamine-reacties en richten gedrag bij voorkeur op medicijnen
- Niet-medicamenteuze gebeurtenissen worden minder opvallend en minder goed in staat om dopamine te activeren
- Er ontstaan steeds kleinere interesses, die het toneel vormen voor frequent drugsgebruik en verslavingen
Danksagung
Deze beoordeling is mogelijk gemaakt door subsidies van de Canadese instituten voor gezondheidsonderzoek (MOP-36429 en MOP-64426, ML) en de National Institutes of Health (DA09397, PV).
voetnoten
Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.
Referenties