Verlies van fasische dopamine-signalering: een nieuwe verslavingsmarkering (2014)

Abstract

Welke rol speelt dopamine bij verslaving? Deze vraag staat al vier decennia op de voorgrond van verslavingsonderzoek. Gedurende deze periode hebben talrijke studies de mesolimbische en nigrostriatale dopamine-overdracht in verband gebracht met de belonende effecten van psychostimulerende geneesmiddelen en geconditioneerde medicijneffecten. Parallel hieraan zijn verscheidene prominente dopaminergisch-gecentreerde verslavings theorieën, die stellen dat dopamine-overdracht in ventrale en / of dorsale striatum van cruciaal belang is voor psychostimulantverslaving ^1-5, zijn naar voren gekomen. Deze theorieën waren voornamelijk afgeleid van studies met laesie, receptorfarmacologie en microdialysetechnieken die niet de temporele resolutie hebben om de rol van snelle fasische dopaminetransmissie te beoordelen, wat van cruciaal belang is om het leren te belonen ⁵, in diermodellen van psychostimulantverslaving. De ontwikkeling van fast-scan in vivo voltammetrie voor het meten van sub-tweede fasische dopamine-afgifte en de daaropvolgende ontwikkeling van chronische implanteerbare microsensoren ⁶ om fluctuaties in afgifte van neurotransmitters bij het gedrag van knaagdieren na verloop van tijd te bepalen, heeft Willuhn toegestaan et al. ⁷ om deze vraag te beantwoorden.

In een eerdere studie ⁸, de onderzoeksgroep gebruikte de chronische implanteerbare microsensormethode om een ​​specifieke voorspelling te doen van de op dopamine gebaseerde afwijkende leerverslavingsleer ⁵, die stelt dat dopamine-controle van cocaïne zelfbesturing in de loop van de tijd verschuift van ventrale naar dorsale striatum. Ze ontdekten dat in het ventrale striatum van ratten die getraind waren om zelf XAUMX-uren per dag (beperkte toegangsconditie) cocaïne zelf toe te dienen, het fasische dopaminesignaal onmiddellijk nadat de hendelpers voor cocaïne-injectie hoger was in week 1 dan in weken 1 en 2 . Fasisch dopamine-signaal daarentegen werd niet waargenomen in het dorsale striatum in week 3, maar verscheen gedurende weken 1-2. Deze gegevens ondersteunen de op dopamine gebaseerde afwijkende leerverslavingsleer.

In de huidige studie, Willuhn et al. ⁷ testte deze invloedrijke theorie verder door gebruik te maken van een verslavingsrelevante zelftoedieningsprocedure waarbij ratten met verlengde toegang tot cocaïne (6 uren of meer dagelijks) hun cocaïne-inname in de loop van de tijd verhoogden of escaleren. Van deze procedure wordt aangenomen dat ze de overgang van intermitterend, beperkt drugsgebruik naar excessief drugsgebruik bij mensen modelleert ⁹. Een eenvoudige voorspelling zou zijn dat het fasische dopamine-signaal in de extended-access escalatieprocedure 'eerder' van ventrale naar dorsale striatum zal worden overgedragen. De resultaten van hun onderzoek waren echter in tegenspraak met deze voorspelling.

De auteurs implanteerden voltametrische elektroden in het ventrale striatum (kerngebied accumbens kerngebied) en dorsaal striatum (dorsolateraal gebied) van ratten. Vervolgens trainden ze hen voor de 1-week tot nose-poke (een operante reactie) voor intraveneuze cocaïne tijdens kortdurende 1-uur dagelijkse sessies; cocaïne-infusies werden gepaard met een 20-second tone-light cue. Tijdens de daaropvolgende 3-weken kregen de ratten dagelijks een verlengde 6-uur toegang tot cocaïne. Tijdens deze 3-weken maten de auteurs fasische dopamine-signalering onmiddellijk na elke nose-poke-respons. Van het fasische dopamine-signaal wordt aangenomen dat het de geconditioneerde dopaminerespons op de aan drugs geassocieerde aanwijzingen weerspiegelt ⁶.

In week 1 observeerden de auteurs een fasisch dopamine-signaal in het ventrale striatum onmiddellijk na de versterkte neuspoke; dit signaal daalde progressief gedurende de weken 2 en 3. De gegevens bevestigen en breiden hun eerdere bevindingen uit voor ratten die toegang krijgen tot cocaïne ⁸. In tegenstelling tot hun eerdere bevindingen voor fasische dopamine-signalering in het dorsale striatum tijdens een korte toegang tot cocaïne, tijdens uitgebreide toegang, kwam het fasische dopamine-signaal zwak tevoorschijn tijdens de tweede week en volledig verdwenen tijdens de derde week (Figuur 1). Deze gegevens suggereren dat verlies van fasische dopamine signalering in ventrale maar niet in dorsale striatum een ​​escalatie voorspelt van cocaïne zelftoediening.

  

Figuur 1

Vergelijking van in vivo observaties van fasische dopamineveranderingen door Willuhn et al. 7 met de voorspellingen van drie prominente verslavings theorieën voor fasische dopamine neurotransmissie tijdens escalatie van cocaïne zelf-toediening.

De auteurs ondersteunden deze conclusie verder met post-hoc analyse van gegevens van zowel de huidige, uitgebreide studie ⁷ en de vorige studie met korte toegang ⁸, wat aantoont dat het verlies van fasische dopamine signalering in ventrale maar niet in dorsale striatum geassocieerd is met escalatie van cocaïne zelftoediening, onafhankelijk van de dagelijkse toegangsvoorwaarden. Met andere woorden, er was in de loop der tijd geen verlies van het fasische dopaminesignaal bij ratten uit beide toegangscondities die een stabiele cocaïne zelftoediening tijdens de 3-weekperiode in stand hielden. Aanvullende ondersteuning voor de conclusie van de auteurs is de provocerende observatie dat systemische of ventrale striatuminjecties van L-DOPA, een voorloper van dopamine, de toegenomen zelftoediening van cocaïne naar 'pre-geëscaleerde' niveaus doen afnemen, en opmerkelijk genoeg herstelde L-DOPA ook de fasisch dopamine-signaal in ventrale striatum. Alles bij elkaar suggereren de resultaten dat verhoogde zelftoediening van cocaïne te wijten is aan een verminderde ventrische striatale dopaminefunctie, wat wordt weerspiegeld in het verlies van fasische dopamine-signalering in dit hersengebied. De onverwachte resultaten van Willuhn et al. ⁷ kan gevolgen hebben voor zowel verslavingstheorieën als cocaïneverslaving.

Met betrekking tot verslavings theorieën, laten we eens kijken naar de mate waarin de huidige gegevens passen in drie invloedrijke klassen van verslavings theorieën: sensibilisatie van incentives ³, afwijkende gewoonte leren ⁵ en tegenstander proces ¹⁰ (Figuur 1). De incentive sensitization-theorie voorspelt dat escalatie van cocaïne zelftoediening zou worden geassocieerd met verhoogde ventraal striatale dopaminerge reacties op drugs-geassocieerde aanwijzingen, een predicatie die direct tegenovergesteld is aan de Willuhn et al. gegevens. Zoals hierboven vermeld, is de op dopamine gebaseerde afwijkende gewoonte het leren van verslavingsleer ⁵ voorspelt dat escalatie van cocaïne zelftoediening zou worden geassocieerd met een verhoogde dorsale striatum dopaminerge respons op drugs-geassocieerde aanwijzingen, deze voorspelling werd ook niet bevestigd. Daarentegen voorspellen theorieën over tegenstander-processen dat verlengde toegang tot cocaïne en escalatie van medicijninname gepaard zouden gaan met verminderde fasische dopamine-signalering als gevolg van een door drugs geïnduceerde hypodopaminerge toestand, leidend tot een dysfore terugtrekking die cocaïne drijft die de dopamine-signalering naar normaal wil herstellen, niet-medicamenteuze niveaus ^{10, 11}. Het is echter te vroeg om een ​​van deze theorieën te verwijderen op basis van de resultaten van Willuhn et al.: hun studie beoordeelde slechts één facet van presynaptische dopamine-overdracht en alle beoordelingen waren beperkt tot dagelijkse zelftoedieningssessies.

De resultaten van dit onderzoek roepen vragen op voor toekomstig onderzoek. Een vraag is of de fasische dopamine-signalering in ventrale en / of dorsale striatum opnieuw zou opduiken tijdens perioden van onthouding wanneer de reactie op cocaïne-aanwijzingen progressief toeneemt met de tijd. Een andere vraag is of het verlies van het fasische dopamine-signaal van het ventrale striatum een ​​escalatie zou voorspellen van de zelftoediening van opiaat (bijv. Heroïne). Omdat er aanwijzingen zijn dat ventrale striatum dopamine geen cruciale rol speelt bij de zelftoediening van heroïne ¹², we voorspellen dat dit misschien niet het geval is.

Ten slotte zijn de provocatieve resultaten van chronische toediening van L-DOPA aangetoond door Willuhn et al. ⁷ kan gevolgen hebben voor de ontwikkeling van medicijnen voor cocaïneverslaving. Er zijn tot nu toe geen door de FDA goedgekeurde medicijnen voor cocaïneverslaving. Verscheidene klinische studies hebben echter gesuggereerd dat op agonisten gebaseerde substitutiebehandeling (bijv. Orale amfetamine op recept) het illegale gebruik van cocaïne vermindert ¹³. De gegevens van Willuhn et al. ⁷ Bijkomend aanvullend preklinisch bewijs voor het nut van deze agonist-gebaseerde behandelingsmodaliteit.

Figuur 1 Vergelijking van in vivo observaties van fasische dopamineveranderingen door Willuhn et al. ⁷ met de voorspellingen van drie prominente verslavings theorieën voor fasische dopamine neurotransmissie tijdens escalatie van cocaïne zelf-toediening. Voorspellingen voor stimulans-sensitisatie (blauwe arcering), afwijkende theorieën (oranje arcering) en theorieën over tegenstander-verwerking (rode arcering), evenals de waargenomen fasische dopamineveranderingen van Willuhn et al. (turquoise-arcering, vetgedrukte sporen) voor het ventromediale striatum (VMS, blauw hersengedeelte en sporen) en dorsolateraal striatum (DLS, rood hersengedeelte en sporen). Fasisch dopamine-signaal is uitgelijnd (tijd 0) op de versterkte neus-poriereacties van de rat, wat resulteert in de afgifte van een cocaïne-infusie gepaard met een toonlicht-richtsnoer. Alle sporen die verband houden met theorie voorspellingen zijn hypothetisch, en empirische sporen zijn representatief voor de bevindingen van Willuhn et al. Top: week 1 van uitgebreide 6-uur toegang tot cocaïne zelfbeheer. Midden: week 2. Onder: week 3. De waargenomen dopaminewijzigingen in VMS komen het meest overeen met de voorspellingen van theorieën over tegenstander-processen. CC, corpus callosum. In incentive-sensibilisatie Theorieën, verslavende medicijnen verhogen dopamine-neurotransmissie in het mesolimbische dopamine-systeem dat incentive-salience aan contexten en signalen toeschrijft. Langdurige door geneesmiddelen geïnduceerde aanpassingen in het dopaminerge systeem maken het overgevoelig voor drugs en drugsgerelateerde signalen ^2-4. in afwijkende-learning theorieën, herhaalde blootstelling aan geneesmiddelen verhoogt de Pavloviaanse en instrumentele gevoeligheid voor drugsgerelateerde signalen door acties in het ventrale striatum ⁴, dorsale striatum ¹⁴ of allebei ^{5, 15}. De verhoogde responsiviteit is ongevoelig voor uitkomstevaluatie, leidend tot voortgezet drugsgebruik, ondanks nadelige gevolgen, een proces gemedieerd door een progressieve dopamine-afhankelijke ventraal-naar-dorsale striatale verschuiving in controle over het zoeken naar en nemen van medicijnen ⁵. in tegenstander-proces theorieën, wordt het eerste drugsgebruik voornamelijk bepaald door de belonende effecten van het medicijn, maar chronisch drugsgebruik wordt geassocieerd met een verminderde werking van het mesolimbische dopamine-beloningssysteem, wat leidt tot een dysfore ontwenningsstatus die cocaïne ertoe aanzet om de dopamine-functie te herstellen naar normaal, drugs-naïef niveaus ^{10, 11}. Opmerking: we wijzen niet op dopaminesignaalvoorspellingen in dorsale striatum voor theorieën over stimulanssensibilisatie, omdat deze theorieën alleen specifieke voorspellingen deden met betrekking tot ventraal striatum dopamine.

voetnoten

Referenties