Opmerkingen: Merk op dat een reductie van D2 (dopamine) -receptoren wordt geassocieerd met ADHD. Veel mannen die porno opgeven, zien verbeteringen in concentratie en focus. Van verslavingen is bekend dat ze een afname van dopamine D2-receptoren veroorzaken in de beloningscircuits en hypofrontaliteit.
Richard J. Johnson, MD,1 Mark S. Gold, MD,2 David R. JohnsonPhD,3 Takuji Ishimoto, MD,1 Miguel A. LanaspaPhD,1 Nancy R. ZahniserPhD,4 en Nicole M. Avena, PhD2,5
De definitieve bewerkte versie van dit artikel is beschikbaar op Postgrad Med
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
Abstract
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) treft bijna 10% van de kinderen in de Verenigde Staten en de prevalentie van deze aandoening is de afgelopen decennia gestaag toegenomen. De oorzaak van ADHD is onbekend, hoewel recente studies suggereren dat het kan worden geassocieerd met een verstoring van de dopamine-signalering waarbij dopamine D2 receptoren zijn verminderd in beloningsgerelateerde hersenregio's. Ditzelfde patroon van verminderde dopamine-gemedieerde signalering wordt waargenomen bij verschillende beloningsdeficiëntiesyndromen geassocieerd met voedsel- of drugsverslaving, evenals bij obesitas. Hoewel genetische mechanismen waarschijnlijk bijdragen aan gevallen van ADHD, suggereert de opvallende frequentie van de stoornis dat andere factoren betrokken zijn bij de etiologie. In dit artikel gaan we opnieuw in op de hypothese dat overmatige suikerinname een onderliggende rol kan spelen bij ADHD. We beoordelen preklinische en klinische gegevens die overlappingen tussen ADHD, suiker- en drugsverslaving en obesitas suggereren. Verder presenteren we de hypothese dat de chronische effecten van overmatige suikerinname kunnen leiden tot veranderingen in mesolimbische dopamine-signalering, die zouden kunnen bijdragen aan de symptomen geassocieerd met ADHD. We bevelen verdere studies aan om de mogelijke relatie tussen chronische suikerinname en ADHD te onderzoeken.
Introductie
De centra voor ziektebestrijding en -preventie rapporteerden onlangs dat bijna 1 in 10-kinderen in de Verenigde Staten van 4 tot 17 jaar ouder-gediagnosticeerde aandachtstekort / hyperactiviteitsstoornis (ADHD) hebben, die 5.4 miljoen kinderen vertegenwoordigt, van wie de helft actief medicatie ontvangt .1 Attention-deficit / hyperactivity disorder wordt gediagnosticeerd door specifieke criteria (zoals de American Psychiatric Association's Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, vierde editie, tekstherziening [DSM-IV-TR]),2 inclusief hyperactiviteit en onoplettendheid, een onvermogen om te focussen, gemakkelijk afgeleid worden en onzorgvuldige fouten maken. Andere kenmerken zijn impulsiviteit, emotionele labiliteit, friemelen en overmatig praten.3,4 Attention-deficit / hyperactivity disorder wordt vaak geassocieerd met leerstoornissen en verminderde schoolprestaties; het kan ook invloed hebben op socialisatie en psychiatrische manifestaties hebben (bijv. stemmingsstoornissen, gedragsstoornissen en bipolaire manifestaties).5 Bovendien gaan manifestaties van ADHD gewoonlijk door in de volwassenheid,3 van 3% tot 5% van de volwassen populatie.6 Volwassenen met ADHD, in vergelijking met volwassenen zonder ADHD, hebben een verhoogd risico op middelenmisbruik (16% versus 4%, respectievelijk) en antisociaal gedrag (respectievelijk 18% versus 2%).7 De behandeling bestaat uit gedragsveranderende programma's en farmacotherapie met stimulerende geneesmiddelen (bijv. Amfetamine of methylfenidaat) die de extracellulaire niveaus van zowel dopamine als norepinefrine verhogen, of de selectieve norepinefrine-heropnameremmer atomoxetine.8 Hoewel deze behandelingsbenaderingen vaak de symptomen verbeteren, is een volledige oplossing van de symptomen zeldzaam en komt genezing niet vaak voor.3,5,9
Het identificeren van de etiologie van ADHD is van groot belang voor het ontwikkelen van betere manieren om de stoornis te voorkomen en te behandelen. Een aantal studies suggereert dat ADHD een genetische basis kan hebben en er is toenemend bewijs dat suggereert dat dit mogelijk gerelateerd is aan polymorfismen in genen die betrokken zijn bij dopamine neurotransmissie.10 Sterker nog, er is toenemend bewijs dat suggereert dat ADHD veranderingen kan veroorzaken in de mesolimbische dopamine-signalering (Figuur 1). Bijvoorbeeld het polymorfisme DRD2-TAQ-IA, wat resulteert in een lage striatale D2 receptoren, leidt ook tot een verhoogd risico op verslaving aan alcohol en opioïden,11 obesitas,12,13 en ADHD.14-16 Niettemin, hoewel het belang van genetica bij ADHD niet wordt betwist, kunnen de weinige genetische verbanden die tot nu toe zijn geïdentificeerd slechts een klein percentage van ADHD-gevallen verklaren.10 Daarom is het belangrijk voor ons om andere mogelijke factoren te overwegen die individuen zouden kunnen veroorzaken of predisponeren om ADHD te ontwikkelen.
Een theorie onder leken is dat suikerconsumptie mogelijk een rol speelt bij ADHD, en ouders zijn vaak van mening dat acute inname van suiker bij hun kinderen aanvallen van hyperactiviteit kan veroorzaken, gevolgd door sedatie en inactiviteit.17 Desalniettemin leken studies uitgevoerd in de 1980s suiker uit te sluiten als een waarschijnlijke oorzaak van ADHD. Hoewel eerdere onderzoeken naar de inname van sucrose en ADHD uitstekend waren in het ontwerp, evalueerden ze de acute effecten van suiker op ADHD-symptomen en vergeleken ze ook meestal de effecten van sucrose met de effecten van niet-voedzame zoete smaken. Daarentegen, omdat ADHD een chronische aandoening is, presenteren we de hypothese dat de chronische effecten van overmatige suikerinname een mechanisme kunnen zijn dat geassocieerd is met ADHD. We veronderstellen verder dat zoete smaak (geleverd door suiker of kunstmatige zoetstoffen) voldoende is om het mesolimbische dopamine-systeem te beïnvloeden op een manier die zou kunnen resulteren in gedrag dat gemeenschappelijk is voor ADHD.
Vroege studies van suiker en ADHD
Sommige vroege onderzoeken ondersteunden het concept dat verhoogde inname van toegevoegde suikers een rol kan spelen bij ADHD. Een onderzoek door Prinz et al18 rapporteerde dat hyperactieve kinderen die meer sucrose innamen meer hyperactiviteit vertoonden. Elegante studies onder leiding van Wolraich en anderen leverden echter overtuigend bewijs dat de inname van suiker (sucrose) niet gerelateerd is aan symptomen van ADHD.17,19-22 Bijvoorbeeld, de toediening van suiker voor 3 weken was niet anders dan de toediening van aspartaam of sacharine bij het induceren van tekenen van ADHD bij kinderen waarvan gedacht werd dat ze gevoelig zijn voor sucrose.20 In een ander onderzoek werden kinderen met "suikergevoeligheid" beoordeeld op hyperactiviteit door ouders die te horen kregen dat hun kinderen aspartaam of sucrose kregen toegediend. De ouders beoordeelden kinderen die sucrose kregen als slechter gedrag; echter, in werkelijkheid ontvingen beide groepen aspartaam.22 In een ander onderzoek resulteerde de toediening van sucrose in vergelijkbaar gedrag als het toedienen van aspartaam aan hyperactieve jongens.19 Het onvermogen om een effect van toegevoegde suikers op hyperactiviteit te documenteren, zelfs bij kinderen die worden geacht gevoelig te zijn voor de stimulerende effecten van suiker (meestal in vergelijking met andere zoete smaken, zoals aspartaam), heeft de suikerhypothese van ADHD grotendeels in diskrediet gebracht. Inderdaad concludeerde een meta-analyse van klinische proeven die 15 jaren geleden uitvoerde, dat suiker niet de oorzaak van ADHD is.21
Hypothese: chronische suikerinname kan symptomen van ADHD veroorzaken
Onze basishypothese wordt getoond in Figuur 2. In essentie suggereren we dat bij sommige onderwerpen het initiatieproces dat leidt tot de ontwikkeling van ADHD te veel suiker (of zoetstof) is, wat resulteert in een verbeterde dopamine-afgifte. In de loop van weken tot maanden leidt dit tot een afname van D2 receptoren en D2 receptor-gemedieerde signalering. Als reactie neemt de inname van suiker toe. Na verloop van tijd neemt de dopamine-respons op suiker langzaam af en de tussenliggende perioden zijn geassocieerd met een verlaging van de striatale dopaminewaarden. Als gevolg hiervan wordt de gevoeligheid van de frontale kwab voor natuurlijke beloningen verminderd, wat resulteert in de ontwikkeling van gedrag zoals overeten en ADHD.
Chronische suikerinname en ADHD tonen veranderingen in dopamine en d2 Receptorsignalering, vergelijkbaar met drugsverslaving
Recidiverende stimulatie van dopamine in het ventrale striatum (nucleus accumbens) en dorsale striatum (caudaat / putamen) door drugs zoals cocaïne of heroïne kan leiden tot verslavingsgedrag.23,24 Hoewel het signaleren via zowel D1 en D2 receptor-subtypen zijn betrokken bij verslaving, de meeste menselijke onderzoeken zijn gebaseerd op analyse van D2 receptoren, omdat ze correleren met kenmerken van verslaving en gekwantificeerd kunnen worden met behulp van positron emissie tomografie (PET) scanning met raclopride C11 ([11C] raclopride), die selectief bindt aan D2 receptoren.25 Dergelijke studies hebben aangetoond dat D2 receptoren zijn verminderd in beloningsgerelateerde hersenregio's in cocaïne- en heroïneverslaafden.25,26 Een verminderd aantal nucleus accumbens D2 receptoren voorafgaand aan blootstelling aan het geneesmiddel voorspellen ook de zelftoediening door cocaïne bij ratten.27 Gezamenlijk suggereren deze studies dat herhaalde afgifte van dopamine kan resulteren in een neerwaartse regulatie van striatale D2 receptoren, die dat individu predisponeren voor de ontwikkeling van drugsverslaving. Het concept dat minder D2 receptoren kunnen de kwetsbaarheid voor verslaving verhogen wordt ook ondersteund door de bevinding dat proefpersonen met de DRD2-TAQ-IA polymorfisme heeft D verminderd2 receptor dichtheid en hebben een verhoogd risico op alcohol- en opiaatverslaving.11
Het mechanisme waardoor laag striataal D2 receptoren leiden tot verslavend gedrag kunnen verband houden met de bekende relatie tussen dopamine-signalering en corticale controlemechanismen. De dorsolaterale prefrontale cortex en mediale prefrontale cortex zijn betrokken bij het beheersen van gedrag en motivatie en zijn veranderd bij personen met drugsverslaving.28 De waarneming dat onderwerpen met lage D2 receptoren als gevolg van polymorfismen in DRD2-TAQ-IA hebben veranderd prefrontale lob metabolisme en tonen een leerstoornis met het onvermogen om acties met negatieve gevolgen te voorkomen ondersteunt ook een rol voor een causaal verband tussen D2 receptor dichtheid en corticale controle gedragsmechanismen.12 De aanvullende waarneming dat morbide obese proefpersonen ook een veranderd prefrontaal metabolisme vertonen dat correleert met lage D2 receptoren en verslavend gedrag ondersteunen deze belangrijke link verder.29
Sucrose is een krachtige stimulans voor de afgifte van dopamine. Bij ratten resulteert de inname van sucrose in een onmiddellijke toename van extracellulair dopamine in de nucleus accumbens,30,31 en zowel de inname van sucrose als extracellulair dopamine worden versterkt als presynaptische heropname van dopamine wordt geblokkeerd.32 De toename van dopamine kan gedragsreacties verhogen die kunnen leiden tot verdere inname van sucrose. Bijvoorbeeld, muizen met genetisch hoge dopaminegehaltes vertonen verbeterde stimulerende prestaties voor sucrose, verhogen hun voedsel- en waterinname, leren sneller, weerstaan afleiding en gaan efficiënter naar hun doelen.33 Hoewel ze een grotere "wens" -respons hebben op sucrose, lijken ze geen betere (tevredenheids) respons te hebben op de sucrose.33
Hoewel de acute effecten van dopamine de prestaties kunnen verbeteren, gaat het om de vraag of desensitisatie van door dopamine gestimuleerde responsen optreedt bij herhaalde toediening van suiker. Veel van onze kennis over de effecten van sucrose op verslavingsgedrag bij laboratoriumratten is afkomstig van studies van het laboratorium van wijlen Bart Hoebel aan Princeton University (Princeton, NJ), die een model van suiker-overeten bij ratten ontwikkelde door hun dagelijkse blootstelling aan sucrose.34 Specifiek, ratten brachten sucrose 12 h / day gedurende ongeveer 3 weken hun dagelijkse inname van sucrose en binge-at-saccharose op dagelijkse toegang. Bij deze ratten resulteerde toediening van naloxon (een opioïde antagonist) in tekenen van opiaatachtige terugtrekking (bijv. Klappertanden, hoofdschokken en tremor van de voorpoot) en tekenen van angst.35 Tekenen van terugtrekking worden ook waargenomen als de sucrose en het voedsel worden achtergehouden.36 Ook vertonen ratten met een geschiedenis van binge op sucrose een verhoogde gevoeligheid voor misbruikt drugs.37,38 Zo kan herhaalde intermitterende suikerblootstelling leiden tot een "suikerverslaving" die gedragingen omvat die vergelijkbaar zijn met die gezien met klassieke drugsverslaving.34,39
Het effect van intermitterende suikerconsumptie op de dopamine afgifte van nucleus accumbens verschilt van wat normaal gesproken optreedt als reactie op inname van een smakelijk voedsel. Terwijl smakelijk voedsel dopamine afgeeft, wordt dit effect nauwer geassocieerd met de nieuwheid van het voedsel en de afgifte van dopamine verzwakt bij daaropvolgende blootstelling aan het voedsel.40 Wanneer ratten echter herhaaldelijk teveel suiker eten (dat wil zeggen, dagelijks voor de 1-maand), blijven ze dopamine afgeven vanuit de nucleus accumbens bij inname30 of proeverij41 sucrose. Desalniettemin suggereert de waarneming dat de dopamine-respons in de loop van de tijd hetzelfde blijft ondanks steeds hogere innames van sucrose enige desensibilisatie.
Consistent met desensitisatie, is de inname van chronisch sucrose bij ratten geassocieerd met een afname van nucleus accumbens D2 receptor-mRNA-expressie vergeleken met controleratten.42 Er is ook een afname van D2 receptorbinding in deze regio,43 een bevinding die ook is waargenomen in een meer restrictief intermitterend paradigma van blootstelling aan sucrose.44 Striatal D2 receptoren zijn ook gereduceerd bij ratten die gedurende 40-dagen een sucrose-houdend, cafetarieachtig dieet gebruikten, en deze ratten verhoogden progressief hun voedselinname en ontwikkelden obesitas.45 Deze ratten vertoonden een hogere beloningsdrempel als reactie op elektrische stimulatie van de nucleus accumbens, wat suggereert dat ze mogelijk meer van het sucrose-rijke dieet zouden moeten eten om een vergelijkbare beloning te verkrijgen. Bovendien werden deze ratten geleidelijk resistent tegen straf (voetschok) gepaard met eten.45 Deze effecten werden versterkt door het striatum D omver te werpen2 receptoren bij ratten op het sucrose-rijke dieet.45 Gezamenlijk suggereren deze studies dat herhaalde blootstelling aan suiker de mesolimbische dopaminerge respons op eetbaar voedsel kan beïnvloeden, mogelijk gedeeltelijk door lagere D-waarden.2 receptoren.
Hersenen dopamine-signalering is ook veranderd bij patiënten met ADHD. Volwassenen met ADHD vertonen minder D2-achtige receptoren in het linker ventrale striatum (betrokken bij beloningsgedrag), linker-middenhersenen en linker-hypothalamus (betrokken bij geheugen) in vergelijking met gezonde volwassenen, en de reductie in D2 receptoren correleerden met mate van onoplettendheid.46 Verder is er een verminderd glucosemetabolisme in de prefrontale cortex van volwassenen met ADHD, consistent met een verlies van frontale controlemechanismen.47 Ten slotte is er ook een vermindering van dopamine-metabolieten in cerebrale spinale vloeistofmonsters verkregen van kinderen met ADHD.48 ADHD heeft dus een vergelijkbare dopamine biosignatuur als die waargenomen met sucrose of drugsverslaving, waarbij beide een neerwaartse regulatie van striatum D laten zien.2 receptoren. Attention-deficit / hyperactivity disorder wordt ook geassocieerd met een vermindering van de gevoeligheid van de frontale kwab voor natuurlijke beloningen en grotere symptomen van onoplettendheid,46 en hoewel dit niet is aangetoond bij dieren chronisch gevoede sucrose, is de waarneming dat een genetische reductie in striatum D2 receptoren worden geassocieerd met veranderde gedragsmechanismen van de frontale lob12 suggereert dat chronische inname van suiker vergelijkbare effecten kan hebben. De algemene link tussen dopamine D2 receptoren en controlemechanismen van de frontale lob hebben geleid Volkow et al46 voor te stellen dat terugkerende stimulatie van dopamine-afgifte kan leiden tot desensibilisatie van de postsynaptische dopamine-signaalroutes, die op hun beurt de door de frontale cortex gegenereerde remmende signalen verminderen, resulterend in impulsief gedrag en verlies van emotionele controle en symptomen van ADHD. Onze bijdrage is in de eerste plaats om te suggereren dat deze link te wijten kan zijn aan chronische suikerinname. Als dat waar is, moet de chronische suikerinname correleren met een verhoogde prevalentie van ADHD.
De prevalentie van chronische suikerinname en ADHD is parallel toegenomen
Suikerinname en ADHD zijn de afgelopen jaren parallel toegenomen. De inname van toegevoegde suikers in het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten is opvallend gestegen in de afgelopen 2-eeuwen, met een opvallende versnelling in de afgelopen 40-jaren in verband met de introductie van high-fructose corn syrup (HFCS).49,50 Tegenwoordig is de inname van toegevoegde suikers goed voor 15% tot 20% van de dagelijkse calorie-inname bij volwassenen; bij 10% van de volwassenen en bij 25% van de kinderen kan de inname van toegevoegde suikers meer dan 25% van hun dieet uitmaken.51-53
De prevalentie van ADHD is moeilijk te beoordelen, aangezien de definities in de loop der jaren zijn gevarieerd en omdat er maar weinig studies met grote populaties zijn. Studies die in de vroege 20e eeuw werden gepubliceerd over kinderpsychiatrische aandoeningen waren echter gericht op afasie, dyslexie en autisme.54 Meldingen van het hyperkinetische kind of van abnormale vermoeidheid bij kinderen zijn relatief beperkt in de eerste helft van de 20-eeuw.55,56 Te beginnen in de late 1960s en 1970s, kan men een dramatische toename zien van publicaties over kinderen met ADHD, die op dit moment werd aangeduid als "minimale hersenstoornis".4 Schattingen van zo recent als 1990 suggereerden dat ongeveer 2% tot 5% Amerikaanse schoolkinderen een hyperactiviteitssyndroom hebben.47,57,58 Meer recentelijk bestond de nationale enquête naar de gezondheid van kinderen uit een gerandomiseerde, nationale en transversale enquête onder> 70 huishoudens met kinderen in de leeftijd van 000 tot 4 jaar, die zowel in 17 als in 2003 werd uitgevoerd. > 2007% toename van door ouders gerapporteerde ADHD tussen 20 en 2003, stijgend van 2007% tot 7.8% van de kinderen (bestaande uit een stijging van 9.5% tot 11.0% bij jongens en 13.2% tot 4.4% bij meisjes).1 De National Health Interview Survey meldde ook een toename in ADHD tussen 1997 en 2006 met een snelheid van 3% per jaar.59
De toenemende prevalentie van ADHD is verenigbaar met de bekende stijgingen van de suikerconsumptie in de Verenigde Staten. Hoewel, voorzover ons bekend, geen enkele studie direct heeft beoordeeld of er een correlatie bestaat tussen de prevalentie van ADHD en suikerinname, zijn er enkele rapporten die ADHD koppelen aan suikerconsumptie. Ouders van kinderen met ADHD melden slaapstoornissen die verband houden met een verhoogde suikerinname.60 Verder hadden kinderen in de kleuterklas die een dieet consumeerden dat rijk is aan "junkfood" met een hoog suikergehalte, meer kans om hyperactiviteit te vertonen op 7-jarige leeftijd in vergelijking met kinderen die minder junkfood aten.61
Chronische suikerinname en ADHD zijn beide geassocieerd met obesitas
De opvallende toename van de suikerinname is epidemiologisch en fysiologisch gekoppeld aan de toename van obesitas en metabool syndroom.49,62 Attention-deficit / hyperactivity disorder wordt ook geassocieerd met obesitas.63,64 In 1 onderzoek onder kinderen met ADHD in de leeftijd van 3 tot 18 jaar had 29% een body mass index (BMI)> 85e percentiel, wat tweemaal de frequentie is die wordt waargenomen bij de normale populatie.65 Een andere studie wees uit dat bijna 20% van de 5- tot 14-jarige jongens met ADHD een BMI> 90e percentiel had.65 In een studie van Chinese tieners (13-17-jaren oud) met ADHD, was de frequentie van obesitas 1.4-voudig groter dan de frequentie van slank zijn.66
Volwassenen met ADHD zijn ook vaak obesitas. In een onderzoek bij volwassenen met ADHD was de kans op overgewicht 1.58 (odds ratio [OR], 1.58; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 1.05, 2.38) en voor obesitas was de OR 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Een andere studie vond dat ADHD en hyperactiviteit geassocieerd waren met zowel obesitas als hypertensie bij jonge volwassenen.67 Omgekeerd lopen zwaarlijvige proefpersonen ook een verhoogd risico op ADHD. Bij kinderen die in het ziekenhuis werden opgenomen wegens obesitas, werd ADHD in> 50% van de gevallen gediagnosticeerd.68 Verder werd bij obese volwassenen die bariatrische chirurgie ondergingen, ADHD gevonden bij 27% van de patiënten, en de frequentie was zelfs nog hoger (42%) bij mensen met morbide obesitas (BMI> 40 kg / mXNUMX).2).69
Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor de associatie tussen ADHD en obesitas. Ten eerste kunnen kenmerken geassocieerd met ADHD, zoals depressie of eetbuien, leiden tot obesitas.6,63 Het omgekeerde kan ook waar zijn, dat de aanwezigheid van ADHD kan interfereren met het vermogen om gewicht te verliezen via dieetprogramma's of na bariatrische chirurgie.69 Een laatste verklaring, die we in dit artikel voorstellen, kan zijn dat suikerinname zowel ADHD als het risico op obesitas kan veroorzaken. Davis63 onlangs ook betrokken voedingsinname van vetten en suikers in de pathogenese van ADHD, in het bijzonder indien ingenomen tijdens de zwangerschap (die zij beschreef als een foetale suikerspectrumstoornis).
Obesitas heeft een Dopamine Biosignature vergelijkbaar met die van ADHD en chronische Sucrose-inslikken
Striatal D2 de beschikbaarheid van de receptor is chronisch verminderd bij obese personen, zoals bepaald door PET-scanning met [11C] raclopride.70 Zwaardere proefpersonen hebben ook minder striatale D2 receptoren, die correleren met een verlaagd glucosemetabolisme in de frontale en de somatosensorische cortex.29 Zwaarlijvige individuen hebben ook een reductie van de dorsale striatale respons, gemeten door functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), tot een aanvaardbare voedselinname, consistent met een lagere dopaminerespons en / of lagere D2 receptoren.71 Zo kunnen obese personen te veel eten om te compenseren voor verzwakte beloningsreacties. Terwijl obese personen over het algemeen een verminderde dopaminerge respons op de inname van eetbaar voedsel vertonen, kunnen ze een verbeterde reactie vertonen op het eten.71 Binding van [11C] raclopride naar D2 receptoren nemen af in het dorsale striatum wanneer proefpersonen die voorbehandeld zijn met methylfenidaat smakelijk voedsel zien en dit uitgesproken verlangen naar voedsel is consistent met een acute afgifte van dopamine en bezetting (stimulatie) van D2 receptoren.72 Verder is gevonden dat verhoogde dopaminerge respons op voedselprikkels correleert met eetbuien-eetgedrag bij obese personen.73 Dus een verminderde dopamine-gestimuleerde D2 receptor-gemedieerde reactie op voedsel kan resulteren in de noodzaak om meer smakelijk voedsel te eten (om dopamine-reacties te bevorderen) en een groter verlangen en verhoogde dopamine-activering in reactie op het zien van voedsel (mogelijk als gevolg van de remming van frontale cortex-afhankelijke uitvoerende controle) .
Door voeding geïnduceerde zwaarlijvige dieren vertonen lage basale dopaminegehalten die toenemen in reactie op smakelijk voedsel, maar niet op standaard knaagdiervoedsel.74 Andere studies suggereren dat cholecystokinine-deficiënte Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) -ratten, die obees zijn, afgenomen D2 receptorbinding in de nucleus accumbens-schaal,75 en dat D2 receptoractivering draagt bij tot de aviditeit voor sucrose bij obese OLETF-ratten.76
Hoe kon chronische, overmatige suikerinname leiden tot afwijkingen in dopamine en d2 Receptorsignalering?
Sucrose activeert waarschijnlijk dopamine-afgifte in de hersenen via verschillende mechanismen. Eén manier omvat de activering van zoete receptoren (T1R2 en T1R3) die aanwezig zijn in de tong en het darmkanaal.77 Een zoete smaak van ofwel sucrose of sucralose zal smaakvoorkeur en een dopaminerge reactie in de nucleus accumbens opwekken.78 Het belang van smaakreceptoren is ook gesuggereerd door het gebruik van sham feeding waarbij een maagfistel de absorptie van voedsel minimaliseert. Onder deze omstandigheden kan sucrose nog steeds extracellulair dopamine in de nucleus accumbens doen toenemen.31,41,79 De smaakreceptor is echter niet het enige mechanisme voor het induceren van dopamine-afgifte in met sucrose gevoede ratten. Vandaar dat muizen functionele smaakreceptoren missen (trpm5- / - knock-out muizen waarbij signalering via de zoete smaakreceptoren wordt voorkomen) vertonen nog steeds een dopamine-respons en voorkeur voor sucrose, terwijl de dopamine-respons op sucralose wordt geëlimineerd.78 Evenzo blijven muizen die genetisch de T1R3 missen in hun smaakpapillen en darm nog steeds een voorkeur voor sucrose vertonen, zelfs als dit via maaginfusie wordt verschaft.80 De observatie dat kunstmatige suikers, zoals sucralose, dopamine in de nucleus accumbens van normale muizen kunnen stimuleren, kan een verklaring bieden waarom eerdere studies waarin sucrose met aspartaam werd vergeleken geen verschil in ADHD-symptomen vertoonden.
De waarneming dat muizen zonder zoete receptoren sucrose blijven prefereren en een toegenomen striatale dopamine-respons vertonen, suggereert dat sucrose effecten kan hebben op mesolimbische dopamine-signalering als een gevolg van zijn metabolisme. Sucrose wordt afgebroken door sucrase in de darm tot fructose en glucose, die vervolgens worden geabsorbeerd en gemetaboliseerd. Dus de effecten van sucrose, evenals HFCS, hebben waarschijnlijk betrekking op de metabolische effecten van glucose en / of fructose. Studies werden grotendeels geleid door Ackroff et al81,82 suggereren dat ratten smaakvoorkeur voor zowel glucose (en zijn polymeren [Polycose]) als fructose vertonen, zelfs als ze deze suikers postoraal worden gegeven (wat wordt uitgevoerd door de toediening te koppelen aan een oraal smakende stof). Inname van beide glucose83 en fructose84 kan worden verminderd door injectie van dopamine-receptorantagonisten in de nucleus accumbens. Studies die "suikerverslaving" beoordelen, zijn uitgevoerd met behulp van glucose, en de bevindingen suggereren dat als glucose af en toe wordt toegediend, het een verslavingsachtig syndroom kan induceren, met eetbuien, onthoudingsverschijnselen als reactie op naloxon en een downregulatie van D2 receptoren.35,43 Deze gegevens suggereren dat zowel glucose als fructose dopamine-reacties kunnen opwekken die mogelijk relevant zijn voor het begrijpen van ADHD.
Hoewel fructose en glucose enige overeenkomst vertonen wat betreft hun effecten, suggereren studies dat ze via verschillende routes de effecten op smaakvoorkeuren kunnen mediëren.85 Bij ratten heeft bijvoorbeeld waterige glucose de voorkeur boven fructose vanwege sterkere postorale mechanismen, terwijl fructose een sterkere orale respons kan opwekken.81,86 Fructose en glucose verschillen ook aanzienlijk in hun metabolisme (Figuur 3). In tegenstelling tot glucose, induceert fructose gemakkelijk intracellulaire fosfaat en adenosine trifosfaat (ATP) depletie tijdens zijn metabolisme, omdat de initiële fosforylatie van fructose naar fructose-1-fosfaat door fructokinase resulteert in de snelle consumptie van ATP.87 Tijdens het glucosemetabolisme treedt daarentegen nooit ATP-depletie op, omdat er een negatief feedbacksysteem is dat overmatige fosforylatie voorkomt. De afname van intracellulair fosfaat die optreedt tijdens fructose metabolisme resulteert ook in de stimulatie van adenosine monofosfaat (AMP) deaminase, dat AMP converteert naar inosine monofosfaat (IMP) en uiteindelijk naar urinezuur. Urinezuur wordt snel in de lever aangemaakt met een stijging van het urinezuur in het serum die binnen 1 uur na fructoseopname piekt.88 Bovendien suggereren sommige onderzoeken dat fructose in de hypothalamus kan worden gemetaboliseerd; in dat geval zou het ook moeten resulteren in de vorming van intracellulair urinezuur op deze site.89,90
Van acuut toenemend urinezuur bij ratten is gemeld dat het extracellulaire dopamine in de substantia nigra verhoogt.91 Theoretisch zou dit dopamine-neuronale vuren moeten remmen als gevolg van stimulering van remmende somatodendritische D2 autoreceptoren op de dopamine-neuronen. Acuut toenemend urinezuur stimuleert echter ook de locomotorische activiteit.92 Deze waarneming suggereert dat dopamine in de terminale velden ook verhoogd is en postsynaptische D stimuleert1 en D2 receptoren die locomotoractivatie veroorzaken. Op zijn beurt zou persistente receptoractivering kunnen leiden tot downregulatie van dopaminereceptoren in striatum. Urinezuur kan dopamine verhogen door het metabolisme van dopamine tot het oxidatieve eindproduct, dihydroxyfenylazijnzuur, te blokkeren.91,93
Aanvullende bewijsregels ondersteunen een mogelijke rol voor urinezuur bij ADHD. Ten eerste hebben kinderen met ADHD hogere serum urinezuurwaarden dan controles. Specifiek, in een studie van 40-meisjes en 50-jongens (van 3.5-4.5 jaren), correleerden serumurinezuurniveaus met hyperactiviteit, korte aandachtsspanne, impulsiviteit en woedebeheersing.94 Laagdrempelige loodintoxicatie is in verband gebracht met een verhoogd risico op ADHD,95 en leiden tot intoxicatie is een ander mechanisme voor het verhogen van urinezuur niveaus.96,97 Attention-deficit / hyperactivity disorder komt ook veel vaker voor bij jongens dan bij meisjes, wat consistent is met het feit dat jongens hogere urinezuurspiegels hebben dan meisjes.94
Fructose wordt door sommigen beschouwd als de kritische component in sucrose en HFCS die obesitas en metabool syndroom veroorzaken.98-100 Fructose kan obesitas veroorzaken via verschillende mechanismen, waaronder door het niet stimuleren van leptine-uitscheiding in vergelijking met glucose101 en door het induceren van insuline- en leptineresistentie, resulteerde de laatste in een verstoorde leptinesignalering naar de hypothalamus.102 Omdat insuline en leptine de dopamine-signalering remmen, kan de inductie van resistentie tegen deze hormonen verhoogde dopamine-signalering vergemakkelijken.23 Fructose kan ook de uitputting van ATP in de lever induceren,103-105 en er is aangetoond dat de uitputting van ATP in de lever de honger stimuleert.106-108 Fructose verlaagt ook ATP in de hypothalamus, activeert AMP-kinase en remt acetyl-CoA-carboxylase (door het te fosforyleren), wat malonyl-CoA verlaagt, resulterend in verhoogde POMC (pro-opiomelanocortin) en honger.89,90 Bovendien meldde een recente studie met fMRI dat glucose de corticale activering in beloningsregulatiegebieden verhoogde, terwijl fructose tegengestelde effecten had.109 Het blijft dus mogelijk dat fructose en glucose verschillende mechanismen hebben waardoor ze dopamine-signalering veranderen.
Hoewel deze laatste onderzoeken fructose impliceren als een sleutelfactor in de manier waarop sucrose gerelateerd kan zijn aan obesitas en ADHD, kunnen het vreetgedrag en de dopamine-signalering die kan worden veroorzaakt door intermitterende blootstelling aan glucose ook een belangrijke bijdragende rol spelen. Het is duidelijk dat er meer studies nodig zijn om de rol van deze 2-suikers alleen en in combinatie te bepalen, omdat ze mogelijk gerelateerd zijn aan gedrag geassocieerd met ADHD.
Conclusie
We postuleren dat suiker dopamine acuut verhoogt, wat na verloop van tijd leidt tot een verminderd aantal D2 receptoren en mogelijk een vermindering van extracellulair dopamine zelf, leidend tot desensibilisatie van deze dopamine-signaleringsas. Deze effecten zouden niet het gevolg zijn van de acute effecten van suiker, maar zouden in de loop van weken tot maanden optreden bij chronisch verhoogde en intermitterende suikerinname (Figuur 2). Als dit klopt, dan kunnen kinderen met ADHD meer suiker opnemen dan andere kinderen in een poging om de dopamine-deficiënte toestand te corrigeren, resulterend in overmatige suikerinname die zou kunnen resulteren in "suikerverslaving" en het verhogen van hun risico op obesitas. Deze kinderen zouden zich manifesteren met iets hogere urinezuurwaarden, als gevolg van de verhoogde suikerinname. Mantelzorgers kunnen van mening zijn dat de acute effecten van suiker de oorzaak zijn van ADHD. Het is echter onwaarschijnlijk dat het toedienen van suiker over dagen tot weken leidt tot grotere symptomen van ADHD, vooral als de inname van sucrose wordt vergeleken met kunstmatige zoetstoffen die ook een dopamine-respons kunnen opwekken. Daarom kon een mogelijk oorzakelijk verband tussen sucrose en ADHD zijn gemist in eerdere studies.
De waarneming dat ADHD een dopamine-deficiënte toestand vertegenwoordigt zou kunnen verklaren waarom behandelingen die dopamine niveaus in de nucleus accumbens verhogen, zoals amfetamine en methylfenidaat, de symptomen verbeteren, tenminste acuut.3 Gebaseerd op het toenemende bewijs voor D2 receptor desensibilisatie / downregulatie als een mechanisme dat ten grondslag ligt aan ADHD, zou men kunnen verwachten dat deze geneesmiddelen een verhoogd potentieel hebben om verslaving te veroorzaken. Inderdaad, dit probleem is gerezen met modafinil, dat extracellulair dopamine verhoogt en is gebruikt om narcolepsie te behandelen.110 Van dopamine-receptoragonisten is ook gemeld dat ze leiden tot kansspelen en verslavend gedrag bij personen met de ziekte van Parkinson.111 Verdere studies die de rol van dopamine-receptoragonisten bij ADHD evalueren, zijn nodig.
We bevelen specifieke experimentele en klinische studies aan om onze hypothese te testen (Tabel 1). Als wordt vastgesteld dat ADHD een gevolg is van de sterke toename van de inname van toegevoegde suikers, zijn volksgezondheidsmaatregelen om de suikerinname te verminderen geïndiceerd, vooral bij jonge kinderen (<7 jaar), die het meest vatbaar zijn voor het ontwikkelen van ADHD. Aangezien ADHD kan worden geassocieerd met verminderde schoolprestaties, antisociaal gedrag en drugsverslaving, zou het belang van een dergelijke aanpak verreikend kunnen zijn.
Dankwoord
De auteurs ontvingen steun van de National Institutes of Health (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 en de National Eating Disorders Foundation (NMA). De auteurs danken Miaoyuan Wang voor haar hulp bij het voorbereiden van de cijfers.
voetnoten
Belangenconflict verklaring
Richard J. Johnson, MD en Takuji Ishimoto, MD hebben een octrooiaanvraag over de remming van fructokinase als een mechanisme om suikerinkomsten te behandelen. Richard J. Johnson is de auteur van The Sugar Fix (Rodale en Simon en Schuster, 2008 en 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD, en Nicole M. Avena, PhD onthullen geen belangenconflicten.
Referenties
;
