Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Nationaal Instituut voor Drugsmisbruik, 6001 Executive Blvd, Kamer 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, VS. [e-mail beveiligd]
Erratum in JAMA. 2009 oktober 7; 302 (13): 1420.
Abstract
CONTEXT:
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) - gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid en hyperactiviteit-impulsiviteit - is de meest voorkomende psychiatrische stoornis bij kinderen die vaak aanhoudt tot in de volwassenheid, en er zijn steeds meer aanwijzingen voor tekortkomingen in beloning en motivatie bij deze aandoening.
DOEL:
Het evalueren van biologische grondslagen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan een belonings- / motivatie-tekort door beeldelementen van de dopamine-beloningsroute van de hersenen af te beelden (mesoaccumbens).
ONTWERP, INSTELLING EN DEELNEMERS:
We gebruikten positron emissie tomografie om dopamine synaptische markers (transporters en D (2) / D (3) receptoren) te meten in 53 niet-medicinale volwassenen met ADHD en 44 gezonde controles tussen 2001-2009 in Brookhaven National Laboratory.
MAIN UITKOMSTMATEN:
We maten specifieke binding van positron emissie tomografische radioliganden voor dopamine transporters (DAT) met behulp van [(11) C] cocaïne en voor D (2) / D (3) receptoren met [(11) C] raclopride, gekwantificeerd als bindend potentieel (distributie volumeverhouding -1).
RESULTATEN:
Voor beide liganden toonde statistische parametrische mapping aan dat de specifieke binding lager was bij ADHD dan bij controles (drempel voor significantie ingesteld op P <.005) in gebieden van de dopamine-beloningsroute in de linkerkant van de hersenen. Analyses van de interessegebieden bevestigden deze bevindingen. Het gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] van gemiddeld verschil) voor DAT in de nucleus accumbens voor controles was 0.71 versus 0.63 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.03-0.13, P = .004) en in de middenhersenen voor controles was 0.16 versus 0.09 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.03-0.12; P <of = 001); voor D (2) / D (3) -receptoren was de gemiddelde accumbens voor controles 2.85 versus 2.68 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.06-0.30, P = .004); en in de middenhersenen was het voor controles 0.28 versus 0.18 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.02-0.17, P = 01). De analyse bevestigde ook verschillen in de linker caudate: de gemiddelde DAT voor controles was 0.66 versus 0.53 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.04-0.22; P = .003) en de gemiddelde D (2) / D (3) voor controles was 2.80 versus 2.47 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.10-0.56; P = .005) en verschillen in D (2) / D (3) in de hypothalamusregio, met controles met een gemiddelde van 0.12 versus 0.05 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.02-0.12; P = .004). Aandachtscores correleerden met D (2) / D (3) in de accumbens (r = 0.35; 95% -BI, 0.15-0.52; P = 001), middenhersenen (r = 0.35; 95% -BI, 0.14-0.52; P = .001), caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = .003), en hypothalamus (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) regio's en met DAT in de middenhersenen (r = 0.37; 95% BI, 0.16-0.53; P <of = 001).
CONCLUSIE:
Een vermindering van dopamine-synaptische markers geassocieerd met symptomen van onoplettendheid werd aangetoond in de dopamine-beloningsroute van deelnemers met ADHD.
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) wordt gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid, hyperactiviteit of impulsiviteit die stoornissen veroorzaken in cognitieve, gedrags- en interpersoonlijke domeinen.1 Hoewel aangenomen werd dat het gedurende vele jaren een aandoening van de kindertijd en de adolescentie was, wordt het nu ook erkend dat het ook op volwassen leeftijd voorkomt. Geschat wordt dat ADHD 3% beïnvloedt tot 5% van de Amerikaanse volwassen bevolking,2 waardoor het een van de meest voorkomende van alle psychiatrische stoornissen is.
Genetische en omgevingsfactoren die de neurotransmitter dopamine impliceren, zijn voorgesteld voor ADHD.3 Genetische studies hebben enkele genen geïdentificeerd met polymorfismen geassocieerd met ADHD, waarbij de meest gerepliceerde 2 dopamine-genen zijn (bijv. DRD4 en DAT 1 genen),3 en milieustudies hebben belangrijke niet-genetische risicofactoren geïdentificeerd (bijv. roken van een moeder tijdens de zwangerschap en loodniveaus) die ook van invloed kunnen zijn op de dopaminesystemen van de hersenen.4 Uit onderzoek naar hersenafbeeldingen is gebleken dat dopamine neurotransmissie in de hersenen wordt verstoord bij ADHD5-9 en dat deze tekorten ten grondslag kunnen liggen aan de kernsymptomen van onoplettendheid8 en impulsiviteit.9
Er is ook een toegenomen bewustzijn dat patiënten met ADHD belonings- en motivatietekorten hebben.10-12 Hoewel deze in sacrale studies op verschillende manieren is gedefinieerd, wordt deze beloningsmotivatie-deficiëntie meestal gekenmerkt door abnormale gedragsverandering na condities van beloning en straf. In vergelijking met niet-gediagnosticeerde kinderen, veranderen mensen met ADHD bijvoorbeeld hun gedrag niet in het licht van veranderende beloningsvoorwaarden.13 Tde mesoaccumbens dopamine pathway, die vanuit het ventrale tegmentale gebied (VTA) in de middenhersenen naar de nucleus accumbens projecteert, is kritisch betrokken bij beloning en motivatie14 en er is verondersteld dat deze ten grondslag ligt aan de belonings- en motivationele tekorten die worden waargenomen bij ADHD.11,15 Inderdaad toonden recente functionele magnetische resonantiebeeldvormingsonderzoeken (fMRI) afgenomen nucleus accumbens activering met verwerking van beloning in deelnemers met ADHD.16,17 Voor zover wij weten, heeft geen enkele studie direct synaptische dopaminemarkers in de accumbensregio van personen met ADHD gemeten.
Op basis hiervan stelden we bij ADHD afwijkingen voor in de mesoaccumbens dopamine pathway (samengesteld uit dopaminecellen in de middenhersenen en hun projecties naar de accumbens). Om deze hypothese te testen, evalueerden we dopamine D2/D3 receptor (dopamine postsynaptische marker) en DAT (dopamine presynaptische marker) beschikbaarheid in deze hersengebieden bij 53 volwassen deelnemers met ADHD (nooit medicinaal) en 44 niet-ADHD controles met behulp van positron emissie tomografie (PET) en beide [11C] raclopride en [11C] cocaïne (D.2/D3 receptor en DAT radioliganden respectievelijk).18,19
METHODEN
Deelnemers
De PET-beeldvorming werd uitgevoerd in het Brookhaven National Laboratory en de werving en evaluatie van patiënten vond plaats bij Duke University, Mount Sinai Medical Center en University of California, Irvine, bij 2001-2009. Goedkeuring door instellingsrevisoren werd verkregen van alle deelnemende instellingen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers nadat de studie volledig aan hen was uitgelegd. Deelnemers werden betaald voor hun deelname. We hebben 53 nooit-medicinale ADHD-patiënten bestudeerd (waaronder 20 beschreven in een eerder rapport van striatale DAT en dopamine-afgifte6,8) en 44-functies voor gezonde bediening. Deelnemers met ADHD werden gerekruteerd uit klinische verwijzingen naar de ADHD-programma's bij elke instelling.
Om verwarring door eerdere blootstelling aan geneesmiddelen of comorbiditeit te minimaliseren, werden deelnemers uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hadden van middelenmisbruik (anders dan nicotine) of met positieve resultaten van het urineonderzoek, eerdere of huidige behandeling met psychotrope medicatie (inclusief stimulerende middelen), psychiatrische comorbiditeit ( as I of II diagnose anders dan ADHD), neurologische ziekte, medische aandoeningen die de cerebrale functie kunnen veranderen (dwz cardiovasculaire, endocrinologische, oncologische of auto-immuunziekten) of hoofdtrauma met bewustzijnsverlies (> 30 minuten). Deze strenge uitsluitingscriteria droegen bij aan de duur van het onderzoek (van 2001 tot 2009).
Twee clinici interviewden de patiënten om dat te garanderen Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(Vierde druk) (DSM-IV) werden diagnostische criteria vervuld, waaronder de aanwezigheid van ten minste 6 van 9 onoplettendheidssymptomen (met of zonder 6 van 9 hyperactieve of impulsieve symptomen) zoals vastgesteld met een semi-gestructureerd psychiatrisch interview met behulp van modificaties voor volwassen aanwijzingen voor ADHD-gedrag. De Clinical Global Impressions Severity-schaal20 werd gebruikt om alle waardevermindering te beoordelen. Voor de diagnose moesten ADHD-deelnemers minimaal een matig ernstniveau van 4 of hoger hebben. Daarnaast was er bewijs nodig uit de geschiedenis van elke deelnemer dat sommige symptomen van ADHD begonnen vóór de leeftijd van 7 jaar. Controles werden gerekruteerd uit advertenties in de lokale kranten en voldeden aan dezelfde exclusiecriteria, maar niet aan de opnamecriteria voor de diagnose van ADHD. Controles werden uitgesloten als ze symptomen van onoplettendheid of hyperactiviteit beschreven die de dagelijkse activiteiten verstoorden. Tabel 1 biedt demografische en klinische kenmerken van de deelnemers.
Tabel 1
Klinische schalen
De DSM-IV ADHD-items werden beoordeeld met behulp van de sterke en zwakke punten van ADHD-symptomen en de norm voor normaal gedrag (SWAN), waarbij een positieve schaal voor symptomen (1 tot 3) en een negatieve schaal voor het tegenovergestelde van de symptomen worden gebruikt (-1 voor - 3), variërend van ver onder het gemiddelde tot ver boven het gemiddelde.21 Hiermee kan men het volledige scala van functies in de 2-domeinen van ADHD bepalen, gedefinieerd als dimensies in de populatie (dwz aandacht en activiteit of reflectiviteit), in plaats van de ernst van psychopathologie gerelateerd aan de aanwezigheid van onoplettendheid en hyperactiviteit-impulsiviteitssymptomen bij mensen met ADHD. Het bereik voor de scores van de SWANis-3 naar 3. De psychometrische eigenschappen van de SWAN-beoordelingsschaal zijn beter dan die van ingekorte beoordelingsschalen voor ernst van symptomen.22 Ratings op de SWAN werden voltooid op 46 ADHD-deelnemers en 38-controles en werden gebruikt om de correlaties tussen deze dimensies voor alle deelnemers en de PET-dopaminemetingen te bepalen (Tabel 1).
Ook werd de Conners Adult ADHD Rating Scale lange versie verkregen, die zelfbeoordeling geeft van de ernst van ADHD-symptomen op een 4-puntschaal (helemaal niet, 0, slechts een beetje, 1, ongeveer 2, en heel veel, 3). Acht scores worden gegeven (bereik van mogelijke scores): A onoplettendheid / geheugenproblemen (0-36); B, hyperactiviteit / rusteloosheid (0-36); C, impulsiviteit / emotionele labiliteit (0-36); D, problemen met zelfconcept (0-18); E, DSM-IV onoplettende symptomen (0-27); F, DSM-IV hyperactief-impulsieve symptomen (0-27); G, DSM-IV symptoomtotaal (0-54); en H, ADHD-index (0-36).23 Dit beoordelingssysteem is op grote schaal gebruikt in klinische en onderzoeksomgevingen en heeft een gevestigde factorstructuur, betrouwbaarheid en validiteit (Tabel 1).24
PET-scans
Een HR van Siemens+ tomograaf werd gebruikt (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; resolutie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm volle breedte half-maximum). Dynamische scans werden gestart onmiddellijk na injectie van 4 tot 10 mCi van [11C] raclopride (specifieke activiteit 0.5-1.5 Ci / μM aan het einde van het bombardement) en na injectie van 4 tot 8 mCi van [11C] cocaïne (specifieke activiteit> 0.53 Ci / μmol aan het einde van het bombardement) en werden verkregen gedurende in totaal 60 minuten zoals eerder beschreven.18,19 Arterieel bloed werd verkregen om de concentratie van onveranderd [11C] raclopride18 en [11C] cocaïne19 inplasma. Forth is study, [11C] cocaïne werd gekozen als het DAT-radioligand omdat de specifieke binding ervan selectief is voor DAT (de binding ervan wordt geremd door geneesmiddelen die de DAT blokkeren, maar niet door geneesmiddelen die norepinefrine of de serotoninetransporteurs blokkeren)25; het biedt reproduceerbare maatregelen wanneer deelnemers bij verschillende gelegenheden worden getest19 en de kinetiek ervan is ideaal voor in vivo kwantificatie.26 Bovendien is de synthese ervan zeer betrouwbaar, wat belangrijk is bij het uitvoeren van complexe multitracer-onderzoeken zoals die uitgevoerd in dit onderzoek.
Beeldanalyse en statistieken
De[11C] raclopride en de [11C] cocaïnebeelden werden getransformeerd in beelden van de distributie-volumeverhouding door het totale distributievolume in elke pixel te berekenen en het vervolgens te delen door het distributievolume in de kleine hersenen. Om het distributievolume te verkrijgen, werden cirkelvormige gebieden in de hemebollen van de kleine hersenen geëxtraheerd in 2-vlakken gelegen op -28 mm en -36 mm van het intercommissiële vlak. De cerebellaire regio's werden vervolgens geprojecteerd op de dynamische scans om concentraties van te verkrijgen 11 C vs tijd, die samen met de concentratie van onveranderde tracer in plasma werden gebruikt om het distributievolume in het cerebellum te berekenen, met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen.26 Bmax/Kd (distributie volumeverhouding -1, waarvoor Kd en Bmax zijn de effectieve in vivo constanten in de aanwezigheid van endogene neurotransmitter en niet-specifieke binding) werd gebruikt als de maat voor D2/D3 receptor- en DAT-beschikbaarheid.26 De verhouding Bmax/Kd gemeten op deze manier wordt het bindingspotentiaal, BP, genoemdND. Ook werd de plasma-tot-weefseloverdrachtsconstante gemeten (K.1) in striatum en cerebellum voor beide radioliganden met behulp van de grafische analysetechniek.26
Statistische parametrische afbeelding 27 werd gebruikt om de verschillen in de verdeling volumeverhouding beelden (voor beide [11C] raclopride en [11C] cocaïnebeelden) tussen controles en deelnemers met ADHD zonder een a priori selectie van anatomische hersengebieden. Voor dit doel werden de afbeeldingen van de distributievolumeverhoudingen ruimtelijk genormaliseerd met behulp van de sjabloon van het Montreal Neurological Institute in het 99-pakket voor statistische parametrische toewijzing (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londen, Engeland) en vervolgens geëffend met een 16-mm isotrope Gausse kernel. Onafhankelijke voorbeelden t tests werden uitgevoerd om de verschillen tussen groepen te vergelijken. De betekenis was vastgesteld op P<.005 (cluster gecorrigeerd> 100 voxels) en statistische kaarten werden over een MRI structureel beeld gelegd.
De significantie die werd gedetecteerd door statistische parametrische toewijzing werd bevestigd door onafhankelijk getrokken interessegebiedenanalyses met behulp van sjablonen uit de Talairach Daemon-database.28 Figuur 1 toont de locatie van het interessegebied dat voor deze analyse is gebruikt. Verschillen in D2/D3 receptor- en DAT-beschikbaarheid werden beoordeeld met onafhankelijke monsters t testen (2 tailed).
Figuur 1
Pearson product-moment correlaties werden gebruikt om de relatie tussen de DAT en D te beoordelen2/D3 receptoren en de 2-dimensies van de SWAN-beoordelingsscore (aandacht en activiteit of reflectiviteit).
Definities voor significant verschil voor de uitkomstmaten1 waren die statistische parametrische mappingvergelijkingen voor de DAT en de D2/D3 afbeeldingen moesten significant zijn P<.005 (cluster gecorrigeerd> 100 voxels) en de regionale bevindingen moesten worden bevestigd door onafhankelijk getekende interessegebieden2; vergelijkingen voor deze ondersteunende maatregelen moesten significant zijn P<.053; correlatiesanalyses moesten significant zijn op P<.006, dat werd gekozen om een algemeen significantieniveau te behouden van P<.05 op basis van een Bonferroni-correctie voor 4-regio's en 2-klinische metingen (aandacht en activiteit of reflectiviteit). Het gebruikte statistische pakket was StatView, versie 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Californië).
De berekening van de steekproefomvang voor deze studie was gebaseerd op onze voorlopige studies (met kleinere steekproefgroottes) op DAT6 en D2/D3 receptoren8 die een verschil in caudaat tussen groepen onthulde met een effectgrootte (verhouding tussen het gemiddelde verschil en de gepoolde standaarddeviatie) tussen 0.65 en 0.80. Voor dergelijke effectgroottes, om een macht van ten minste 80% te bereiken met behulp van de onafhankelijke monsters t test met een significantieniveau van .05 (2-zijdig), moesten we minstens 40-deelnemers per groep rekruteren. De uiteindelijke steekproefomvang van 53 in de ADHD en 44 in de controlegroepen maakte de detectie mogelijk van de geschatte gemiddelde verschillen met een macht tussen 88% en 97% via de onafhankelijke steekproeven t test op het significantieniveau van .05 (2 dubbelzijdig).
RESULTATEN
Dopamine D2/D3 receptoren
Statistische parametrische mapping analyse van de [11C] beelden van de verhouding van de verdeling van de raclopride-verdeling onthulden een 1-cluster met een lagere D2/D3 beschikbaarheid bij ADHD-deelnemers dan controles in de linker hemisfeer. Dit cluster omvatte hersenregio's van de dopamine-beloningsroute-ventrale caudate, accumbens en midbrain-regio's, evenals de hypothalamische regio (Figuur 2 en etable verkrijgbaar bij http://www.jama.com). Deze bevindingen werden bevestigd door onafhankelijk getrokken interessegebieden, die ook ADHD-controleverschillen vertoonden in linker accumbens, middenhersenen, caudate en in hypothalamische regio's (Tabel 2). Er waren geen regio's die hoger waren bij ADHD-deelnemers dan bij controles. In tegenstelling de K1 maatregelen voor [11C] raclopride (transport van radioligand van plasma naar weefsel) verschilde ook niet in linker caudaat, waarbij beide groepen een gemiddelde 0.11 (95% betrouwbaarheidsinterval [CI], -0.01 tot 0.006 gemiddeld verschil) of in linker accumbensgebied met de controles met een gemiddelde van 0.12 versus een gemiddelde van 0.11 voor mensen met ADHD (95% CI, -0.01 tot 0.005).
Figuur 2
Tabel 2
Dopamine transporters
Statistische parametrische mapping analyse van de [11C] cocaïne distributie volumeverhouding beelden onthulden een cluster op dezelfde locatie als gemanifesteerd in de [11C] raclopride-afbeeldingen. Dit cluster omvatte de gebieden linker linkerventraal caudaat, accumaal, middenhersenen en hypothalamus, en in deze regio's was de gemiddelde beschikbaarheid van DAT lager bij ADHD-deelnemers dan bij controles (Figuur 2 en etable). Er waren geen regio's die hoger waren bij ADHD-deelnemers dan bij controles. Onafhankelijk getrokken interessegebieden bevestigden significant lagere DAT-beschikbaarheid in linker accumbens, middenhersenen en caudaat onder deelnemers met ADHD dan onder controles, maar de reducties in linker hypothalamusregio waren niet significant verschillend (Tabel 2). Het gemiddelde (95% CI voor gemiddeld verschil) van de K1 maatregelen voor [11C] cocaïne verschilde niet in de linker caudate met 0.49 tussen de controls versus 0.48 onder degenen met ADHD (95% CI, -0.05 naar 0.03) of in de linker accumbens-regio met een onderscheidenlijk verschil van 0.49 versus 0.51 onder degenen met ADHD (95 % CI, -0.02 naar 0.07).
Correlatie met ADHD Symptomen Dimensies
De dimensie van aandacht (van de SWAN) was negatief gecorreleerd met D2/D3 receptor beschikbaarheid in de linker accumbens regio (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=.001), linker middenhersenen (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), links caudaat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=.003) en linker hypothalamische regio (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=.003) en met DAT-beschikbaarheid in de linker midbrain (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figuur 3). Omdat de SWAN-schaal symptomen met een positieve schaal (van 1 tot 3) beoordeelt en het tegenovergestelde van symptomen met een negatieve schaal (van -1 tot -3) geeft de negatieve correlatie aan dat hoe lager de dopaminemetingen, hoe groter de symptomen van onoplettendheid zijn . Geen van de correlaties met de dimensie van activiteit of reflectiviteit was significant.
Figuur 3
COMMENTAAR
Tzijn studie levert bewijs voor de voorspelde verstoring van de mesoaccumbens-dopamineroute bij ADHD. Met PET-beeldvorming, lagere D2/D3 de beschikbaarheid van receptor en DAT in die met ADHD dan in de controlegroep was gedocumenteerd in 2 sleutelhersenregio's voor beloning en motivatie (accumbens en midbrain).29 Het bevestigt ook de verstoring van synaptische dopaminemarkers in caudaat bij volwassenen met ADHD en biedt voorlopig bewijs dat de hypothalamus ook kan worden beïnvloed.
De lager dan normaal D2/D3 receptor- en DAT-beschikbaarheid in de accumbens- en midbrain-regio's ondersteunt de hypothese van een verslechtering van de dopamine-beloningsroute bij ADHD.30 Omdat metingen van beloningsgevoeligheid niet werden gemeten, kunnen we alleen maar concluderen dat de stoornis in de dopamine-beloningsroute ten grondslag zou kunnen liggen aan het klinische bewijs van abnormale reacties op beloning bij ADHD. De beloningsstoornissen bij ADHD worden gekenmerkt door het niet uitstellen van bevrediging, verminderde respons op gedeeltelijke schema's van versterking en voorkeur voor kleine directe beloningen over grotere vertraagde beloningen.31 Consistent met dit belangrijke klinische kenmerk van het ADHD-syndroom, meldde een recente fMRI-studie verminderde activatie van het ventrale striatum (waarin nucleus accumbens zich bevindt) voor zowel directe als vertraagde beloningen bij volwassen deelnemers met ADHD in vergelijking met controles.17
In onze studie, de D2/D3 receptormetingen in accumbens waren gecorreleerd met de dimensie van aandacht, wat de dopamine-beloningsroute zou impliceren in de symptomen van onoplettendheid bij ADHD. Dit zou een verklaring kunnen bieden waarom de aandachtstekorten bij mensen met ADHD het meest duidelijk zijn in taken die als saai, repetitief en oninteressant worden beschouwd (taken of opdrachten die niet intrinsiek lonend zijn).32 Eindelijk, omdat een laag aantal dopamine D2/D3 receptoren in de nucleus accumbens zijn in verband gebracht met een groter risico op drugsmisbruik,33 toekomstige werkzaamheden moeten bepalen of de lager dan normale D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor in de accumbens-regio bij ADHD ligt ten grondslag aan de hogere kwetsbaarheid voor alcohol- en drugsmisbruik in deze populatie.34
De onderste D2/D3 receptor- en DAT-beschikbaarheid in de middenhersenen, die de meeste dopamine-neuronen in de hersenen bevat, is consistent met bevindingen van eerdere beeldvormingsstudies van kinderen en adolescenten met ADHD die abnormaliteiten in de hersenen registreren.5,35 Dit zou ten grondslag kunnen liggen aan de verminderde dopamine-afgifte die is gemeld bij volwassenen met ADHD8 omdat het vuren van dopamine-neuronen in de middenhersenen verantwoordelijk is voor de afgifte van dopamine in striatum. Bovendien is de negatieve correlatie tussen dopaminemarkers in de middenhersenen en de dimensie van aandacht (DAT en D2 receptoren) suggereert dat verminderde signalering van dopamine-cellen kan bijdragen aan de ernst van symptomen van onoplettendheid bij ADHD.
Lager dan normaal D2/D3 receptoren en DAT beschikbaarheid in ADHD in de caudate werd ook aangetoond. Eerdere beeldvormende onderzoeken hadden kleinere caudate volumes gemeld36-40 en caudate functioneel onder activering41,42 bij ADHD-deelnemers vergeleken met controles. Daarentegen waren DAT-bevindingen in striatum (inclusief caudaat) niet consistent in studies van deelnemers met ADHD versus controles, waarbij sommige studies een hoge rapportering vertoonden,43 anderen laag,6 en anderen geen verschillen.44 De reden (en) voor de discrepanties zijn elders anders aangegeven6 en kan verschillen in radiotracers, de gebruikte methoden (radiotracers, PET versus single photon emission computertomografie), verschillen in patiëntkenmerken (inclusief eerdere medicatiehistories, comorbiditeit en leeftijd van deelnemers) en steekproefgroottes, die variëren van 6 tot 53, weerspiegelen. (in dit onderzoek). Deze bevindingen verschillen van die gerapporteerd bij adolescenten met ADHD, die een hogere D vertoonden2/D3 receptor beschikbaarheid in het linker striatum (inclusief caudaat) dan bij jonge volwassenen, dat werd geïnterpreteerd als een weerspiegeling van een tekort aan dopamine-bezetting van deze receptoren.7 Bij deze adolescenten met ADHD is de grootste toename in striatum D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor werd gezien bij die patiënten die bij de geboorte de laagste cerebrale bloedstroommetingen hadden, wat geïnterpreteerd werd als de nadelige gevolgen van neonatale distress voor de dopaminehersenfunctie.9
Tde voorlopige bevinding vermeldde hierin een lager dan normaal dopamine D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor in de hypothalamische regio van ADHD-deelnemers is intrigerend omdat, indien gerepliceerd, hypothetisch een neurobiologische basis zou kunnen bieden voor de hoge co-morbiditeit van ADHD met tekenen en symptomen die wijzen op hypothalamische pathologie45 zoals slaapstoornissen,46 overgewicht of obesitas,47 en abnormale reacties op stress.48 Meerdere hypothalamische kernen brengen dopamine D tot expressie2 receptoren49 maar de beperkte ruimtelijke resolutie van een PET-scan laat niet toe te lokaliseren waar de verschillen tussen de groepen optraden. Relevant voor de rol van de hypothalamus bij ADHD is de associatie van een mutatie in de melanocortine-4-receptor (MC4R) gen, uitgedrukt in verschillende hypothalamische kernen die resulteert in obesitas, met ADHD.50
Onze bevindingen van een associatie van de mesoaccumbens dopamine pathway met ADHD onoplettendheid symptomen kunnen klinische relevantie hebben. Deze weg speelt een sleutelrol bij versterking-motivatie en bij het leren van stimuli-beloningsassociaties,51 en zijn betrokkenheid bij ADHD ondersteunt het gebruik van interventies om de heilzaamheid van school- en werktaken te verbeteren om de prestaties te verbeteren. Zowel van motiverende interventies als van contingentiebeheer is aangetoond dat ze de prestaties van ADHD-patiënten verbeteren.52 Ook is aangetoond dat stimulerende medicatie de ernst van een cognitieve taak (motivatie, interesse) verhoogt in verhouding tot de door geneesmiddelen veroorzaakte dopamineverhogingen in striatum.53
Beperkingen
[11C] Raclopridemetingen worden beïnvloed door extracellulair dopamine (hoe hoger het extracellulaire dopamine, hoe minder binding [11C] raclopride naar D2/D3 receptoren), en dus lage bindende potentiaal kan lage D weerspiegelen2/D3 receptorniveaus of verhoogde dopamine-afgifte.54 Dit laatste is echter onwaarschijnlijk, omdat we eerder hadden gemeld dat dopamine-afgifte in een subgroep van onze ADHD-deelnemers lager was dan in de controles.8 Ook al [11C] de binding van cocaïne aan DAT's wordt minimaal beïnvloed door concurrentie met endogeen dopamine,55 Beschikbaarheid van DAT weerspiegelt niet alleen de dichtheid van dopamineklemmen, maar ook synaptische dopaminetoon, omdat DAT omhoogreguleert wanneer dopamine synaptisch hoog is en neerreguleert wanneer dopamine laag is.56 Dus een lage beschikbaarheid van DAT zou minder dopamine-terminals kunnen weerspiegelen of een verminderde DAT-expressie per dopamineterminal.
De relatief lage affiniteit van [11C] raclopride en [11C] cocaïne voor hun doelen maakt ze beter geschikt voor het meten van regio's met een hoge D2/D3 receptor- of DAT-densiteit (dwz caudate, putamen en accumbens) en minder gevoelig voor regio's met lagere niveaus zoals de hypothalamus en de middenhersenen. Ondanks deze beperking werden echter significante verschillen in de laatstgenoemde regio's tussen controles en deelnemers met ADHD aangetoond.
Een andere studiebeperking was dat metingen van beloningsgevoeligheid niet werden uitgevoerd. We kunnen dus alleen concluderen dat de dalingen in de dopaminemarkers in de accumbensregio ten grondslag zouden kunnen liggen aan de beloningsstoornissen die zijn gemeld bij patiënten met ADHD.
Morfologische MRI-beelden werden niet verkregen en dus of volumetrische verschillen in striatum bij mensen met ADHD die deze bevindingen konden verklaren niet konden worden vastgesteld omdat volumetrische verschillen in striatum zijn gemeld bij ADHD.36-40 Er waren echter geen groepsverschillen in metingen van K1 (transport van radiotracer van plasma naar weefsel) in striatum, dat ook zou zijn beïnvloed door volumetrische veranderingen, geeft aan dat deze bevindingen wijzen op verminderde beschikbaarheid van DAT en D2/D3 receptoren in plaats van af te nemen van secundaire naar gedeeltelijke volume-effecten.
De correlaties met reflectiviteit of impulsiviteit en de PET-dopaminemetingen waren niet significant, wat erop kon duiden dat de scores laag waren en dat de gevoeligheid voor het waarnemen van een dergelijke correlatie ontbrak. Als alternatief zou het de betrokkenheid van frontale regio's in impulsiviteit kunnen weerspiegelen,57 die niet kon worden gemeten met de huidige PET-radioliganden; D2/D3 receptoren en DAT-niveaus in frontale regio's zijn erg laag.
Hoewel de significante bevindingen in dit onderzoek beperkt zijn tot het linker hemisfeer, heeft een laag statistisch vermogen mogelijk bijgedragen aan het ontbreken van significante ADHD-normale verschillen in de rechterhersenregio's. Bovendien, omdat een a priori-lateraliteitshypothese ontbrak en, voor zover ons bekend, geen solide bewijs bestaat in de literatuur om lateraliteit voor beloning te ondersteunen, moeten de lateraliteitseffecten worden geïnterpreteerd als voorlopig en moeten ze worden gerepliceerd.
Deze studie was oorspronkelijk niet opgezet om de betrokkenheid van dopamine bij hypothalamus bij ADHD te evalueren. Deze bevinding is dus voorlopig en moet worden gerepliceerd. Bovendien moeten toekomstige studies die bedoeld zijn om de hypothalamuspathologie bij ADHD te evalueren en de mogelijke klinische betekenis ervan, de slaappathologie beoordelen en obese deelnemers niet uitsluiten, zoals het geval was voor de huidige studie.
Concluderend tonen deze bevindingen een vermindering van dopamine-synaptische markers in de dopamine-beloningsroute middenhersenen en accumbens-regio van deelnemers met ADHD die werden geassocieerd met maatregelen van aandacht. Het geeft ook voorlopig bewijs van betrokkenheid van de hypothalamus bij ADHD (lager dan normaal D2/D3 receptor beschikbaarheid).
Dankwoord
Funding / Ondersteuning: Dit onderzoek werd uitgevoerd in het Brookhaven National Laboratory (BNL) en werd gedeeltelijk ondersteund door subsidie MH66961-02 van het Intramural Research Program van de National Institutes of Health (NIH), het National Institute of Mental Health en infrastructuurondersteuning van het ministerie van Volksgezondheid. Energie.
De rol van de sponsor: De financieringsinstanties namen niet deel aan het ontwerp en de uitvoering van het onderzoek; verzameling, beheer, analyse en interpretatie van de gegevens; en voorbereiding, herziening of goedkeuring van het manuscript.
voetnoten
Bijdragen van auteurs: Dr. Volkow had volledige toegang tot alle gegevens in de studie en neemt de verantwoordelijkheid voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse.
Studie concept en ontwerp:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Acquisitie van gegevens: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analyse en interpretatie van gegevens: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Opstellen van het manuscript: Volkow, Wang, Fowler.
Kritische revisie van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Statistische analyse: Zhu, Wong, Swanson.
Verkregen financiering: Volkow, Wang, Newcorn.
Administratieve, technische of materiële ondersteuning: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Studiebegeleiding: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Financiële informatieverschaffing: Dr. Kollins rapporteerde dat hij onderzoeksondersteuning, advieskosten of beide ontving uit de volgende bronnen: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr. Newcorn rapporteerde dat hij een ontvanger was van onderzoeksondersteuning van Eli Lilly en Ortho-McNeil Janssen, adviseur, adviseur of beiden voor Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen en Shire en als spreker voor Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson meldde steun te ontvangen van Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen en McNeil; heeft deelgenomen aan adviesraden van Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil en Eli Lilly; was aanwezig in de sprekersbureaus van Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen en McNeil; en heeft geraadpleegd met Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil en Eli Lilly. Dr. Wigal rapporteerde steun van Eli Lilly, McNeil, Novartis en Shire. Geen andere financiële informatie werd gerapporteerd.
Aanvullende informatie: De etable is verkrijgbaar bij http://www.jama.com.
Extra bijdragen: We danken de volgende BNL-medewerkers: Donald Warner voor PET-operaties; David Schlyer en Michael Schueller voor cyclotron-operaties; Pauline Carter, Millard Jayne en Barbara Hubbard voor verpleegkundige zorg; Payton King voor plasma-analyse; en Lisa Muench, Youwen Xu en Colleen Shea voor de bereiding van radiotracer; en Karen Appelskog-Torres voor protocolcoördinatie. We danken Duke-medewerkers Joseph English en Allan Chrisman voor de werving en evaluatie van deelnemers; en NIH-medewerker Linda Thomas voor redactionele hulp. We bedanken ook de mensen die zich vrijwillig hebben aangemeld voor deze onderzoeken. Geen van de auteurs of de erkende personen werd gecompenseerd voor hun bijdragen behalve hun salarissen.
;
