Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Blvd, Room 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [email protected]
Erratum in JAMA. 2009 oktober 7; 302 (13): 1420.
Abstract
CONTEXT:
Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) - gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid en hyperactiviteit-impulsiviteit - is de meest voorkomende psychiatrische stoornis bij kinderen die vaak aanhoudt tot in de volwassenheid, en er zijn steeds meer aanwijzingen voor tekortkomingen in beloning en motivatie bij deze aandoening.
DOEL:
Het evalueren van biologische grondslagen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan een belonings- / motivatie-tekort door beeldelementen van de dopamine-beloningsroute van de hersenen af te beelden (mesoaccumbens).
ONTWERP, INSTELLING EN DEELNEMERS:
We gebruikten positron emissie tomografie om dopamine synaptische markers (transporters en D (2) / D (3) receptoren) te meten in 53 niet-medicinale volwassenen met ADHD en 44 gezonde controles tussen 2001-2009 in Brookhaven National Laboratory.
MAIN UITKOMSTMATEN:
We maten specifieke binding van positron emissie tomografische radioliganden voor dopamine transporters (DAT) met behulp van [(11) C] cocaïne en voor D (2) / D (3) receptoren met [(11) C] raclopride, gekwantificeerd als bindend potentieel (distributie volumeverhouding -1).
RESULTATEN:
Voor beide liganden toonde statistische parametrische mapping aan dat de specifieke binding lager was bij ADHD dan bij controles (drempel voor significantie ingesteld op P <.005) in gebieden van de dopamine-beloningsroute in de linkerkant van de hersenen. Analyses van de interessegebieden bevestigden deze bevindingen. Het gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] van gemiddeld verschil) voor DAT in de nucleus accumbens voor controles was 0.71 versus 0.63 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.03-0.13, P = .004) en in de middenhersenen voor controles was 0.16 versus 0.09 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.03-0.12; P <of = 001); voor D (2) / D (3) -receptoren was de gemiddelde accumbens voor controles 2.85 versus 2.68 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.06-0.30, P = .004); en in de middenhersenen was het voor controles 0.28 versus 0.18 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.02-0.17, P = 01). De analyse bevestigde ook verschillen in de linker caudate: de gemiddelde DAT voor controles was 0.66 versus 0.53 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.04-0.22; P = .003) en de gemiddelde D (2) / D (3) voor controles was 2.80 versus 2.47 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.10-0.56; P = .005) en verschillen in D (2) / D (3) in de hypothalamusregio, met controles met een gemiddelde van 0.12 versus 0.05 voor mensen met ADHD (95% BI, 0.02-0.12; P = .004). Aandachtscores correleerden met D (2) / D (3) in de accumbens (r = 0.35; 95% -BI, 0.15-0.52; P = 001), middenhersenen (r = 0.35; 95% -BI, 0.14-0.52; P = .001), caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = .003), en hypothalamus (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = .003) regio's en met DAT in de middenhersenen (r = 0.37; 95% BI, 0.16-0.53; P <of = 001).
CONCLUSIE:
Een vermindering van dopamine-synaptische markers geassocieerd met symptomen van onoplettendheid werd aangetoond in de dopamine-beloningsroute van deelnemers met ADHD.
Aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoornis (ADHD) wordt gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid, hyperactiviteit of impulsiviteit die leiden tot beperkingen op cognitief, gedragsmatig en interpersoonlijk gebied.<sup> 1</sup> Hoewel het lange tijd werd beschouwd als een stoornis die vooral bij kinderen en adolescenten voorkomt, wordt nu erkend dat het ook bij volwassenen kan optreden. Naar schatting heeft 3% tot 5% van de volwassen bevolking in de VS ADHD<sup> 2</sup> , waardoor het een van de meest voorkomende psychiatrische stoornissen is.
Er zijn genetische en omgevingsfactoren voorgesteld die de neurotransmitter dopamine een rol spelen bij ADHD.<sup> 3 </sup> Genetische studies hebben een aantal genen geïdentificeerd met polymorfismen die geassocieerd zijn met ADHD, waarbij de meest gerepliceerde twee dopaminegenen zijn (bijvoorbeeld de DRD4- en DAT1- genen).<sup> 3 </sup> Omgevingsstudies hebben belangrijke niet-genetische risicofactoren geïdentificeerd (bijvoorbeeld roken door de moeder tijdens de zwangerschap en loodgehaltes) die ook de dopaminesystemen in de hersenen kunnen beïnvloeden.<sup> 4 </sup> Bewijs uit hersenbeeldvormingsstudies heeft aangetoond dat de dopamine-neurotransmissie in de hersenen verstoord is bij ADHD<sup> 5-9 </sup> en dat deze tekorten ten grondslag kunnen liggen aan de kernsymptomen van onoplettendheid<sup> 8</sup> en impulsiviteit.<sup> 9 </sup>
Er is ook een groeiend besef dat patiënten met ADHD mogelijk belonings- en motivatiestoornissen hebben. 10-12 Hoewel dit in verschillende studies op verschillende manieren wordt gedefinieerd, wordt dit belonings-motivatietekort doorgaans gekenmerkt door abnormale gedragsveranderingen na beloning en straf. Zo passen kinderen met ADHD hun gedrag niet aan wanneer de beloningsomstandigheden veranderen, in tegenstelling tot kinderen zonder ADHD. 13 De mesoaccumbens dopaminebaan, die vanuit het ventrale tegmentale gebied (VTA) in de middenhersenen naar de nucleus accumbens loopt, speelt een cruciale rol bij beloning en motivatie 14 en er wordt verondersteld dat deze ten grondslag ligt aan de belonings- en motivatiestoornissen die bij ADHD worden waargenomen. 11 , 15 Recente functionele magnetische resonantiebeeldvormingsstudies (fMRI) toonden inderdaad een verminderde activatie van de nucleus accumbens bij de verwerking van beloning bij deelnemers met ADHD. 1 6 , 17 Echter, voor zover wij weten, heeft geen enkele studie de synaptische dopaminemarkers in de nucleus accumbens van personen met ADHD direct gemeten.
Op basis hiervan veronderstelden we afwijkingen in de mesoaccumbens dopaminebaan (bestaande uit dopaminecellen in de middenhersenen en hun projecties naar de nucleus accumbens) bij ADHD. Om deze hypothese te testen, evalueerden we de beschikbaarheid van dopamine D2 / D3 - receptoren (postsynaptische dopaminemarker) en DAT (presynaptische dopaminemarker) in deze hersengebieden bij 53 volwassen deelnemers met ADHD (die nooit medicatie gebruikten) en 44 controlepersonen zonder ADHD met behulp van positronemissietomografie (PET) en zowel [ 11C ]raclopride als [ 11C ]cocaïne (respectievelijk radioliganden voor de D2 / D3 - receptor en DAT). 18 , 19
METHODEN
Deelnemers
De PET-scans werden uitgevoerd in het Brookhaven National Laboratory en de werving en evaluatie van patiënten vond plaats aan Duke University, Mount Sinai Medical Center en de University of California, Irvine, van 2001 tot 2009. Goedkeuring van de ethische commissie werd verkregen van alle deelnemende instellingen. Schriftelijke informed consent werd verkregen van alle deelnemers nadat de studie volledig aan hen was uitgelegd. Deelnemers ontvingen een vergoeding voor hun deelname. We bestudeerden 53 ADHD-patiënten die nog nooit medicatie hadden gebruikt (waaronder 20 beschreven in een eerder rapport over striatale DAT en dopamine-afgifte 6 , 8 ) en 44 gezonde controlepersonen. Deelnemers met ADHD werden gerekruteerd via verwijzingen naar de ADHD-programma's van elke instelling.
Om verwarring door eerdere blootstelling aan geneesmiddelen of comorbiditeit te minimaliseren, werden deelnemers uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hadden van middelenmisbruik (anders dan nicotine) of met positieve resultaten van het urineonderzoek, eerdere of huidige behandeling met psychotrope medicatie (inclusief stimulerende middelen), psychiatrische comorbiditeit ( as I of II diagnose anders dan ADHD), neurologische ziekte, medische aandoeningen die de cerebrale functie kunnen veranderen (dwz cardiovasculaire, endocrinologische, oncologische of auto-immuunziekten) of hoofdtrauma met bewustzijnsverlies (> 30 minuten). Deze strenge uitsluitingscriteria droegen bij aan de duur van het onderzoek (van 2001 tot 2009).
Twee clinici interviewden de patiënten om te controleren of aan de diagnostische criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (vierde editie) ( DSM-IV ) werd voldaan. Dit omvatte de aanwezigheid van ten minste 6 van de 9 symptomen van onoplettendheid (met of zonder 6 van de 9 symptomen van hyperactiviteit of impulsiviteit), vastgesteld met behulp van een semi-gestructureerd psychiatrisch interview met aangepaste vragen over ADHD-gedrag bij volwassenen. De Clinical Global Impressions Severity Scale 20 werd gebruikt om de algehele mate van beperking te beoordelen. Voor de diagnose ADHD moesten de deelnemers een matige ernstgraad van 4 of hoger hebben. Daarnaast was bewijs uit de anamnese van elke deelnemer vereist dat sommige ADHD-symptomen vóór de leeftijd van 7 jaar waren begonnen. Controlepersonen werden geworven via advertenties in lokale kranten en voldeden aan dezelfde uitsluitingscriteria, maar niet aan de inclusiecriteria voor de diagnose ADHD. Controlepersonen werden uitgesloten als ze symptomen van onoplettendheid of hyperactiviteit beschreven die hun dagelijkse activiteiten belemmerden. Tabel 1 geeft de demografische en klinische kenmerken van de deelnemers weer.
Tabel 1
Klinische schalen
De ADHD-items van de DSM-IV werden beoordeeld met behulp van de SWAN-schaal (Strengths and Weaknesses of ADHD-symptoms and Normal-behavior), die een positieve schaal gebruikt voor symptomen (1 tot 3) en een negatieve schaal voor het tegenovergestelde van de symptomen (-1 tot -3), variërend van ver onder het gemiddelde tot ver boven het gemiddelde.<sup> 21</sup> Dit maakt het mogelijk om het volledige functioneringsbereik in de twee domeinen van ADHD te beoordelen die als dimensies in de populatie zijn gedefinieerd (d.w.z. aandacht en activiteit of reflectie), in plaats van de ernst van de psychopathologie gerelateerd aan de aanwezigheid van symptomen van onoplettendheid en hyperactiviteit-impulsiviteit bij mensen met ADHD. De scores van de SWAN-schaal variëren van 3 tot 3. De psychometrische eigenschappen van de SWAN-schaal zijn superieur aan die van afgekorte schalen voor het beoordelen van de ernst van symptomen.<sup> 22 </sup> Beoordelingen met de SWAN werden uitgevoerd bij 46 ADHD-deelnemers en 38 controlepersonen en werden gebruikt om de correlaties tussen deze dimensies bij alle deelnemers en de PET-dopaminemetingen te beoordelen ( Tabel 1 ).
Ook werd de lange versie van de Conners Adult ADHD Rating Scale verkregen, die zelfbeoordeling van de ernst van ADHD-symptomen mogelijk maakt op een 4-puntsschaal (helemaal niet, 0; een beetje, 1; behoorlijk, 2; en heel erg, 3). Er worden acht scores gegeven (bereik van mogelijke scores): A, aandachtsproblemen/geheugenproblemen (0–36); B, hyperactiviteit/rusteloosheid (0–36); C, impulsiviteit/emotionele labiliteit (0–36); D, problemen met zelfbeeld (0–18); E, DSM-IV -symptomen van aandachtsproblemen (0–27); F, DSM-IV -symptomen van hyperactiviteit en impulsiviteit (0–27); G, DSM-IV- symptoomtotaal (0–54); en H, ADHD-index (0–36). 23 Dit beoordelingssysteem wordt veelvuldig gebruikt in klinische en onderzoeksomgevingen en heeft een goed onderbouwde factorstructuur, betrouwbaarheid en validiteit ( Tabel 1 ). 24
PET-scans
Er werd gebruikgemaakt van een Siemens HR + tomograaf (Siemens/CTIKnoxville, Tennessee; resolutie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm full width half-maximum). Dynamische scans werden direct gestart na injectie van 4 tot 10 mCi [ 11C ]raclopride (specifieke activiteit 0.5–1.5 Ci/μM aan het einde van de bombardering) en na injectie van 4 tot 8 mCi [ 11C ]cocaïne (specifieke activiteit >0.53 Ci/μmol aan het einde van de bombardering) en werden gedurende in totaal 60 minuten uitgevoerd zoals eerder beschreven. 18 , 19 Arterieel bloed werd afgenomen om de concentratie van onveranderd [ 11C ]raclopride 18 en [ 11C ]cocaïne 19 in plasma te meten. In deze studie werd [ 11C ]cocaïne gekozen als DAT-radioligand omdat de specifieke binding ervan selectief is voor DAT (de binding wordt geremd door geneesmiddelen die DAT blokkeren, maar niet door geneesmiddelen die de noradrenaline- of serotoninetransporters blokkeren) 25 ; het levert reproduceerbare metingen op wanneer deelnemers op verschillende momenten worden getest 19 en de kinetiek ervan is ideaal voor in vivo kwantificering. 26 Bovendien is de synthese ervan zeer betrouwbaar, wat belangrijk is bij het uitvoeren van complexe multitracerstudies zoals die in deze studie zijn uitgevoerd.
Beeldanalyse en statistieken
De[11C] raclopride en de [11C] cocaïnebeelden werden getransformeerd in beelden van de distributie-volumeverhouding door het totale distributievolume in elke pixel te berekenen en het vervolgens te delen door het distributievolume in de kleine hersenen. Om het distributievolume te verkrijgen, werden cirkelvormige gebieden in de hemebollen van de kleine hersenen geëxtraheerd in 2-vlakken gelegen op -28 mm en -36 mm van het intercommissiële vlak. De cerebellaire regio's werden vervolgens geprojecteerd op de dynamische scans om concentraties van te verkrijgen 11 C vs tijd, die samen met de concentratie van onveranderde tracer in plasma werden gebruikt om het distributievolume in het cerebellum te berekenen, met behulp van een grafische analysetechniek voor omkeerbare systemen.26 Bmax/Kd (distributie volumeverhouding -1, waarvoor Kd en Bmax zijn de effectieve in vivo constanten in de aanwezigheid van endogene neurotransmitter en niet-specifieke binding) werd gebruikt als de maat voor D2/D3 receptor- en DAT-beschikbaarheid.26 De verhouding Bmax/Kd gemeten op deze manier wordt het bindingspotentiaal, BP, genoemdND. Ook werd de plasma-tot-weefseloverdrachtsconstante gemeten (K.1) in striatum en cerebellum voor beide radioliganden met behulp van de grafische analysetechniek.26
Statistische parametrische mapping 27 werd gebruikt om de verschillen in de distributievolumeverhoudingsbeelden (voor zowel [ 11C ]raclopride- als [ 11C ]cocaïne-beelden) tussen controles en deelnemers met ADHD te beoordelen, zonder voorafgaande selectie van anatomische hersengebieden. Hiervoor werden de distributievolumeverhoudingsbeelden ruimtelijk genormaliseerd met behulp van de Montreal Neurological Institute-template, die beschikbaar is in het statistische parametrische mapping 99-pakket (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Londen, Engeland), en vervolgens gladgemaakt met een isotrope Gaussische kernel van 16 mm. Onafhankelijke t -toetsen werden uitgevoerd om de verschillen tussen de groepen te vergelijken. De significantie werd ingesteld op P < 005 (clustergecorrigeerd > 100 voxels) en de statistische kaarten werden over een MRI-structuurbeeld heen gelegd.
De significantie die werd vastgesteld door middel van statistische parametrische mapping werd bevestigd met onafhankelijk getekende regio-van-interesse-analyses met behulp van sjablonen uit de Talairach Daemon-database. 28 Figuur 1 toont de locatie van de regio van interesse die voor deze analyse werd gebruikt. Verschillen in D2 / D3 - receptor- en DAT-beschikbaarheid werden beoordeeld met onafhankelijke t- toetsen (tweezijdig).
Figuur 1
Pearson-productmomentcorrelaties werden gebruikt om de relatie tussen de DAT- en D2 / D3 - receptoren en de twee dimensies van de SWAN-beoordelingsscore (aandacht en activiteit of reflectiviteit) te evalueren.
De definities voor een significant verschil voor de uitkomstmaten waren als volgt: 1. Statistische parametrische mappingvergelijkingen voor de DAT- en de D2 / D3 - beelden moesten significant zijn bij P < 05 (clustergecorrigeerd > 100 voxels) en de regionale bevindingen moesten worden bevestigd door onafhankelijk getekende regio's van interesse ; 2. Vergelijkingen voor deze bevestigende metingen moesten significant zijn bij P < 005 ; 3. Correlatieanalyses moesten significant zijn bij P < 006. Deze laatste waarde werd gekozen om een algemeen significantieniveau van P < 05 te handhaven, gebaseerd op een Bonferroni-correctie voor 4 regio's en 2 klinische maten (aandacht en activiteit of reflectiviteit). Het gebruikte statistische softwarepakket was Statview, versie 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Californië).
De berekening van de steekproefomvang voor deze studie was gebaseerd op onze voorstudies (met kleinere steekproeven) naar DAT 6- en D 2 /D 3 -receptoren, 8 die een verschil in de nucleus caudatus tussen de groepen lieten zien met een effectgrootte (verhouding tussen het gemiddelde verschil en de gepoolde standaarddeviatie) tussen 0.65 en 0.80. Om met dergelijke effectgroottes een power van ten minste 80% te bereiken met behulp van de t- toets voor onafhankelijke steekproeven met een significantieniveau van 0,05 (tweezijdig), moesten we ten minste 40 deelnemers per groep werven. De uiteindelijke steekproefgroottes van 53 in de ADHD-groep en 44 in de controlegroep maakten het mogelijk om de geschatte gemiddelde verschillen te detecteren met een power tussen 88% en 97% via de t -toets voor onafhankelijke steekproeven met een significantieniveau van 0,05 (tweezijdig).
RESULTATEN
Dopamine D2/D3 receptoren
Statistische parametrische mappinganalyse van de [ 11C ]raclopride distributievolume-ratio-beelden onthulde één cluster met een lagere D2 / D3 - beschikbaarheid bij ADHD-deelnemers dan bij controles in de linkerhersenhelft. Dit cluster omvatte hersengebieden van de dopamine-beloningsroute – ventrale nucleus caudatus, nucleus accumbens en middenhersenen – evenals de hypothalamus ( Figuur 2 en de eTabel beschikbaar op http://www.jama.com ). Deze bevindingen werden bevestigd door onafhankelijk getekende regio's van interesse, die ook verschillen tussen ADHD- en controlegroepen lieten zien in de linker nucleus accumbens, middenhersenen, nucleus caudatus en in de hypothalamus ( Tabel 2 ). Er waren geen gebieden die hoger scoorden bij ADHD-deelnemers dan bij controles. Daarentegen verschilden de K 1 -waarden voor [ 11 C]raclopride (transport van radioligand van plasma naar weefsel) niet, noch in de linker nucleus caudatus, waar beide groepen een gemiddelde van 0.11 hadden (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], −0.01 tot 0.006 gemiddeld verschil), noch in de linker nucleus accumbens, waar de controlegroep een gemiddelde van 0.12 had versus een gemiddelde van 0.11 voor degenen met ADHD (95% BI, −0.01 tot 0.005).
Figuur 2
Tabel 2
Dopamine transporters
Statistische parametrische mappinganalyse van de [ 11C ]cocaïne distributievolume-ratio-beelden onthulde een cluster op dezelfde locatie als die in de [ 11C ]raclopride-beelden. Deze cluster omvatte de linker ventrale nucleus caudatus, nucleus accumbens, middenhersenen en hypothalamus. In deze gebieden was de gemiddelde DAT-beschikbaarheid lager bij ADHD-deelnemers dan bij de controlegroep ( Figuur 2 en eTabel ). Er waren geen gebieden waar de DAT-beschikbaarheid hoger was bij ADHD-deelnemers dan bij de controlegroep. Onafhankelijk getekende regio's van interesse bevestigden een significant lagere DAT-beschikbaarheid in de linker nucleus accumbens, middenhersenen en nucleus caudatus bij deelnemers met ADHD vergeleken met de controlegroep, maar de reducties in de linker hypothalamus waren niet significant verschillend ( Tabel 2 ). Het gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval voor het gemiddelde verschil) van de K 1 -metingen voor [ 11 C]cocaïne verschilde niet in de linker nucleus caudatus met 0.49 bij de controlegroep versus 0.48 bij degenen met ADHD (95% betrouwbaarheidsinterval, −0.05 tot 0.03) of in de linker nucleus accumbens met een respectievelijk verschil van 0.49 versus 0.51 bij degenen met ADHD (95% betrouwbaarheidsinterval, −0.02 tot 0.07).
Correlatie met ADHD Symptomen Dimensies
De dimensie van aandacht (van de SWAN) was negatief gecorreleerd met D2/D3 receptor beschikbaarheid in de linker accumbens regio (r= 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P=.001), linker middenhersenen (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = .001), links caudaat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P=.003) en linker hypothalamische regio (r= 0.31; 95% CI, 0.10-0.49; P=.003) en met DAT-beschikbaarheid in de linker midbrain (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Figuur 3). Omdat de SWAN-schaal symptomen met een positieve schaal (van 1 tot 3) beoordeelt en het tegenovergestelde van symptomen met een negatieve schaal (van -1 tot -3) geeft de negatieve correlatie aan dat hoe lager de dopaminemetingen, hoe groter de symptomen van onoplettendheid zijn . Geen van de correlaties met de dimensie van activiteit of reflectiviteit was significant.
Figuur 3
COMMENTAAR
Deze studie levert bewijs voor de voorspelde verstoring van de dopaminebaan in de mesoaccumbens bij ADHD. Met PET-beeldvorming werd een lagere beschikbaarheid van D2 / D3 - receptoren en DAT bij personen met ADHD dan in de controlegroep gedocumenteerd in twee belangrijke hersengebieden voor beloning en motivatie (de nucleus accumbens en de middenhersenen) .29 Het bevestigt ook de verstoring van synaptische dopaminemarkers in de nucleus caudatus bij volwassenen met ADHD en levert voorlopig bewijs dat de hypothalamus mogelijk ook is aangetast.
De lagere dan normale beschikbaarheid van D2 / D3 - receptoren en DAT in de nucleus accumbens en de middenhersenen ondersteunt de hypothese van een verstoring van het dopaminebeloningssysteem bij ADHD . 30 Omdat de beloningsgevoeligheid niet is gemeten, kunnen we alleen maar concluderen dat de verstoring van het dopaminebeloningssysteem ten grondslag zou kunnen liggen aan de klinische aanwijzingen voor abnormale reacties op beloning bij ADHD. De beloningsdeficiënties bij ADHD worden gekenmerkt door een onvermogen om bevrediging uit te stellen, een verminderde respons op gedeeltelijke bekrachtigingsschema's en een voorkeur voor kleine, onmiddellijke beloningen boven grotere, uitgestelde beloningen. 31 In overeenstemming met dit belangrijke klinische kenmerk van het ADHD-syndroom rapporteerde een recent fMRI-onderzoek een verminderde activatie van het ventrale striatum (waarin de nucleus accumbens zich bevindt) voor zowel onmiddellijke als uitgestelde beloningen bij volwassen deelnemers met ADHD in vergelijking met controles. 17
In onze studie correleerden de D2 / D3 - receptorwaarden in de nucleus accumbens met de dimensie aandacht, wat zou impliceren dat het dopaminebeloningssysteem een rol speelt bij de symptomen van onoplettendheid bij ADHD. Dit zou een verklaring kunnen bieden voor waarom de aandachtstekorten bij personen met ADHD het meest evident zijn bij taken die als saai, repetitief en oninteressant worden beschouwd (dat wil zeggen, taken of opdrachten die niet intrinsiek belonend zijn) .32 Ten slotte, omdat een laag aantal dopamine D2 / D3 - receptoren in de nucleus accumbens in verband is gebracht met een groter risico op drugsgebruik, 33 zou toekomstig onderzoek moeten uitwijzen of de lagere dan normale beschikbaarheid van D2 / D3 - receptoren in de nucleus accumbens bij ADHD ten grondslag ligt aan de hogere kwetsbaarheid voor middelenmisbruik in deze populatie.34
De lagere beschikbaarheid van D2 / D3 - receptoren en DAT in de middenhersenen, die de meeste dopamine-neuronen in de hersenen bevatten, komt overeen met bevindingen uit eerdere beeldvormingsstudies bij kinderen en adolescenten met ADHD, waarin afwijkingen in de middenhersenen werden aangetoond. 5 , 35 Dit zou de verminderde dopamine-afgifte kunnen verklaren die is gerapporteerd bij volwassenen met ADHD 8, omdat de activiteit van dopamine-neuronen in de middenhersenen verantwoordelijk is voor de afgifte van dopamine in het striatum. Bovendien suggereert de negatieve correlatie tussen dopamine-markers in de middenhersenen en de dimensie van aandacht (DAT en D2- receptoren ) dat een verstoorde signalering vanuit dopaminecellen kan bijdragen aan de ernst van de symptomen van onoplettendheid bij ADHD.
Lager dan normaal D2/D3 receptoren en DAT beschikbaarheid in ADHD in de caudate werd ook aangetoond. Eerdere beeldvormende onderzoeken hadden kleinere caudate volumes gemeld36-40 en caudate functioneel onder activering41,42 bij ADHD-deelnemers vergeleken met controles. Daarentegen waren DAT-bevindingen in striatum (inclusief caudaat) niet consistent in studies van deelnemers met ADHD versus controles, waarbij sommige studies een hoge rapportering vertoonden,43 anderen laag,6 en anderen geen verschillen.44 De reden (en) voor de discrepanties zijn elders anders aangegeven6 en kan verschillen in radiotracers, de gebruikte methoden (radiotracers, PET versus single photon emission computertomografie), verschillen in patiëntkenmerken (inclusief eerdere medicatiehistories, comorbiditeit en leeftijd van deelnemers) en steekproefgroottes, die variëren van 6 tot 53, weerspiegelen. (in dit onderzoek). Deze bevindingen verschillen van die gerapporteerd bij adolescenten met ADHD, die een hogere D vertoonden2/D3 receptor beschikbaarheid in het linker striatum (inclusief caudaat) dan bij jonge volwassenen, dat werd geïnterpreteerd als een weerspiegeling van een tekort aan dopamine-bezetting van deze receptoren.7 Bij deze adolescenten met ADHD is de grootste toename in striatum D2/D3 de beschikbaarheid van de receptor werd gezien bij die patiënten die bij de geboorte de laagste cerebrale bloedstroommetingen hadden, wat geïnterpreteerd werd als de nadelige gevolgen van neonatale distress voor de dopaminehersenfunctie.9
De voorlopige bevinding die hier wordt gerapporteerd, namelijk een lagere dan normale beschikbaarheid van dopamine D2 / D3 - receptoren in de hypothalamus van ADHD-patiënten, is intrigerend. Indien deze bevinding wordt bevestigd, zou dit hypothetisch een neurobiologische basis kunnen vormen voor de hoge comorbiditeit van ADHD met tekenen en symptomen die wijzen op hypothalamuspathologie, zoals slaapstoornissen, overgewicht of obesitas, en abnormale reacties op stress.45,48 Meerdere hypothalamuskernen brengen dopamine D2-receptoren tot expressie , 49 maar de beperkte ruimtelijke resolutie van een PET-scan maakt het niet mogelijk om te lokaliseren waar de verschillen tussen de groepen zich voordoen . Relevant voor de rol van de hypothalamus bij ADHD is de associatie van een mutatie in het melanocortine-4-receptor ( MC4R )-gen, dat tot expressie komt in verschillende hypothalamuskernen en resulteert in obesitas, met ADHD.50
Onze bevindingen over een verband tussen de dopaminebaan in de mesoaccumbens en aandachtsstoornissen bij ADHD kunnen klinisch relevant zijn. Deze baan speelt een belangrijke rol bij bekrachtiging-motivatie en bij het leren van stimulus-beloningsassociaties.<sup> 51 </sup> De betrokkenheid ervan bij ADHD ondersteunt het gebruik van interventies om de saillantie van school- en werktaken te vergroten en zo de prestaties te verbeteren. Zowel motiverende interventies als contingentiemanagement blijken de prestaties bij ADHD-patiënten te verbeteren.<sup> 52</sup> Ook is aangetoond dat stimulerende medicatie de saillantie van een cognitieve taak (motivatie, interesse) vergroot in verhouding tot de door medicatie geïnduceerde dopamineverhoging in het striatum.<sup> 53</sup>
Beperkingen
[ 11C ]Raclopride-metingen worden beïnvloed door extracellulaire dopamine (hoe hoger de extracellulaire dopamine, hoe minder de binding van [ 11C ]raclopride aan D2 / D3 - receptoren), en dus zou een laag bindingspotentieel kunnen wijzen op lage D2 / D3 - receptorniveaus of een verhoogde dopamine-afgifte. 54 Dit laatste is echter onwaarschijnlijk, aangezien we eerder hebben gerapporteerd dat de dopamine-afgifte in een subgroep van onze ADHD-deelnemers lager was dan bij de controlegroep. 8 Hoewel de binding van [ 11C ]cocaïne aan DAT's minimaal wordt beïnvloed door competitie met endogene dopamine, 55 weerspiegelt de beschikbaarheid van DAT niet alleen de dichtheid van dopamine-terminalen, maar ook de synaptische dopamine-tonus, omdat DAT wordt opgereguleerd wanneer de synaptische dopamine hoog is en wordt neerwaarts gereguleerd wanneer de dopamine laag is. 56 Een lage beschikbaarheid van DAT zou dus kunnen wijzen op minder dopamine-terminalen of een verminderde DAT-expressie per dopamine-terminal.
De relatief lage affiniteit van [ 11C ]raclopride en [ 11C ]cocaïne voor hun doelwitten maakt ze beter geschikt voor het meten van gebieden met een hoge D2 / D3 - receptor- of DAT-dichtheid (bijv. nucleus caudatus, putamen en nucleus accumbens) en minder gevoelig voor gebieden met lagere niveaus, zoals de hypothalamus en de middenhersenen. Ondanks deze beperking werden echter significante verschillen in laatstgenoemde gebieden aangetoond tussen controles en deelnemers met ADHD.
Een andere studiebeperking was dat metingen van beloningsgevoeligheid niet werden uitgevoerd. We kunnen dus alleen concluderen dat de dalingen in de dopaminemarkers in de accumbensregio ten grondslag zouden kunnen liggen aan de beloningsstoornissen die zijn gemeld bij patiënten met ADHD.
Er werden geen morfologische MRI-beelden verkregen, waardoor niet kon worden vastgesteld of volumetrische verschillen in het striatum bij personen met ADHD deze bevindingen zouden kunnen verklaren, aangezien volumetrische verschillen in het striatum wel zijn gerapporteerd bij ADHD. 36 – 40 Het feit dat er echter geen groepsverschillen waren in de metingen van K 1 (transport van radiotracer van plasma naar weefsel) in het striatum, die ook beïnvloed zouden zijn door volumetrische veranderingen, wijst erop dat deze bevindingen een verminderde beschikbaarheid van DAT- en D 2 /D 3 -receptoren weerspiegelen in plaats van afnames als gevolg van partiële volume-effecten.
De correlaties met reflectiviteit of impulsiviteit en de PET-dopaminemetingen waren niet significant, wat erop zou kunnen wijzen dat de scores laag waren en dat er dus onvoldoende gevoeligheid was om een dergelijke correlatie waar te nemen. Een alternatieve verklaring zou de betrokkenheid van frontale gebieden bij impulsiviteit kunnen zijn, 57 wat niet gemeten kan worden met de huidige PET-radioliganden; de D2 / D3 - receptoren en DAT-niveaus in frontale gebieden zijn zeer laag.
Hoewel de significante bevindingen in dit onderzoek beperkt zijn tot het linker hemisfeer, heeft een laag statistisch vermogen mogelijk bijgedragen aan het ontbreken van significante ADHD-normale verschillen in de rechterhersenregio's. Bovendien, omdat een a priori-lateraliteitshypothese ontbrak en, voor zover ons bekend, geen solide bewijs bestaat in de literatuur om lateraliteit voor beloning te ondersteunen, moeten de lateraliteitseffecten worden geïnterpreteerd als voorlopig en moeten ze worden gerepliceerd.
Deze studie was oorspronkelijk niet opgezet om de betrokkenheid van dopamine bij hypothalamus bij ADHD te evalueren. Deze bevinding is dus voorlopig en moet worden gerepliceerd. Bovendien moeten toekomstige studies die bedoeld zijn om de hypothalamuspathologie bij ADHD te evalueren en de mogelijke klinische betekenis ervan, de slaappathologie beoordelen en obese deelnemers niet uitsluiten, zoals het geval was voor de huidige studie.
Samenvattend tonen deze bevindingen een vermindering van dopamine-synaptische markers in de dopamine-beloningsroute in de middenhersenen en de nucleus accumbens van deelnemers met ADHD, die verband hield met aandachtsmetingen. Het levert tevens voorlopig bewijs voor betrokkenheid van de hypothalamus bij ADHD (lagere beschikbaarheid van D2 / D3 - receptoren dan normaal).
Dankwoord
Financiering/ondersteuning: Dit onderzoek werd uitgevoerd bij Brookhaven National Laboratory (BNL) en werd gedeeltelijk ondersteund door subsidie MH66961-02 van het Intramural Research Program van de National Institutes of Health (NIH), het National Institute of Mental Health en infrastructuurondersteuning van het Department of Energy.
Rol van de sponsor: De financierende instanties hebben geen rol gespeeld bij het ontwerp en de uitvoering van de studie; het verzamelen, beheren, analyseren en interpreteren van de gegevens; en het opstellen, beoordelen of goedkeuren van het manuscript.
voetnoten
Auteursbijdragen: Dr. Volkow had volledige toegang tot alle gegevens in het onderzoek en is verantwoordelijk voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de data-analyse.
Studieconcept en -ontwerp: Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Gegevensverzameling: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Analyse en interpretatie van de gegevens: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
Opstellen van het manuscript: Volkow, Wang, Fowler.
Kritische herziening van het manuscript op belangrijke intellectuele inhoud: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Statistische analyse: Zhu, Wong, Swanson.
Verkregen financiering: Volkow, Wang, Newcorn.
Administratieve, technische of materiële ondersteuning: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Studiebegeleiding: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Financiële openbaarmakingen: Dr. Kollins meldde onderzoekssteun, consultancykosten of beide te hebben ontvangen van de volgende bronnen: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS en EPA. Dr. Newcorn meldde onderzoekssteun te hebben ontvangen van Eli Lilly en Ortho-McNeil Janssen, en als consultant, adviseur of beide te werken voor Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen en Shire, en als spreker voor Ortho-McNeil Janssen. Dr. Swanson meldde steun te hebben ontvangen van Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen en McNeil; en zitting te hebben gehad in adviesraden van Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil en Eli Lilly. Hij is spreker geweest voor Alza, Shire, Novartis, Celltech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen en McNeil; en heeft geadviseerd aan Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen, McNeil en Eli Lilly. Dr. Wigal heeft aangegeven financiële steun te hebben ontvangen van Eli Lilly, McNeil, Novartis en Shire. Er zijn geen andere financiële belangenverklaringen.
Aanvullende informatie: De eTable is beschikbaar op http://www.jama.com.
Aanvullende bijdragen: We bedanken de volgende BNL-medewerkers: Donald Warner voor de PET-analyse; David Schlyer en Michael Schueller voor de cyclotron-analyse; Pauline Carter, Millard Jayne en Barbara Hubbard voor de verpleegkundige zorg; Payton King voor de plasma-analyse; en Lisa Muench, Youwen Xu en Colleen Shea voor de voorbereiding van de radiotracer; en Karen Appelskog-Torres voor de protocolcoördinatie. We bedanken ook Duke-medewerkers Joseph English en Allan Chrisman voor de werving en evaluatie van deelnemers; en NIH-medewerker Linda Thomas voor de redactionele ondersteuning. We bedanken tevens de personen die zich vrijwillig voor deze studies hebben aangemeld. Geen van de auteurs of de genoemde personen heeft een vergoeding ontvangen voor hun bijdragen, anders dan hun salaris.