Veranderingen in dopamine D2-receptor binding zijn geassocieerd met symptoomvermindering na psychotherapie bij sociale fobie (2012)

Citation: Vertaalpsychiatrie (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ en N Lindefors¹

¹Afdeling Klinische Neurowetenschappen, Afdeling Psychiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Zweden
²Afdeling Klinische Neurowetenschappen, Osher Centrum voor Integratieve Geneeskunde en Afdeling Psychologie, Karolinska Institutet, Stockholm, Zweden
³Molecular Imaging Center, National Institute of Radiological Sciences, Chiba, Japan

Correspondentie: Dr. S Cervenka, Afdeling Klinische Neurowetenschap, Afdeling Psychiatrie, Karolinska Institutet, Karolinska Universitair Ziekenhuis Solna, Gebouw R5, 171 76 Stockholm, Zweden. E-mail: [e-mail beveiligd]

Ontvangen 19 maart 2012; Aanvaard 10 april 2012

Abstract

Van het dopamine-systeem is gesuggereerd dat het een rol speelt bij sociale angststoornis (SAD), deels op basis van moleculaire beeldvormende onderzoeken die verminderde niveaus van striatale dopaminerge markers bij patiënten laten zien in vergelijking met controlepersonen. Het dopaminesysteem is echter niet onderzocht in frontale en limbische hersengebieden die worden voorgesteld als centraal in de pathofysiologie van SAD. In de huidige studie veronderstelden we dat extrastriatale dopamine D2-receptor (D2-R) -niveaus gemeten met positronemissietomografie (PET) de symptoomreductie zouden voorspellen na cognitieve gedragstherapie (CGT). Negen SAD-patiënten werden onderzocht met behulp van hoge resolutie PET en de hoge affiniteit D2-R antagonist radioligand [¹¹C]FLB 457, voor en na 15 weken CGT. Symptoomniveaus werden beoordeeld met behulp van de angstsubschaal van Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS_ANX). Bij de nabehandeling was er een statistisch significante vermindering van sociale angstklachten (P<0.005). Met behulp van een analyse van covariantie met herhaalde metingen, significante effecten voor tijd en tijd × LSAS_ANX verandering op D2-R-bindend potentieel (BP_ND) werden getoond (P<0.05). In een daaropvolgende regio-voor-regio-analyse, negatieve correlaties tussen verandering in D2-R BP_ND en LSAS_ANX verandering gevonden voor mediale prefrontale cortex en hippocampus (P<0.05). Dit is de eerste studie die een directe relatie rapporteert tussen symptoomverandering na psychologische behandeling en een marker van hersenneurotransmissie. Met behulp van een intra-individueel vergelijkingsontwerp ondersteunt de studie een rol voor het dopamine-systeem in corticale en limbische hersenregio's in de pathofysiologie van SAD.

Introductie

Het dopamine-systeem is betrokken bij sociaal gedrag, leren en emotionele regulatie, en voorspelt een rol in de pathofysiologie van sociale angststoornis (SAD). Moleculaire beeldvormende onderzoeken hebben voorlopige ondersteuning voor deze hypothese verschaft, die verminderde niveaus van striatale dopaminerge markers zowel pre- als postsynaptisch in patiënten in vergelijking met controlepersonen laat zien.^{1, 2, 3} Er zijn echter ook negatieve resultaten gemeld.⁴ Een mogelijke verklaring voor deze inconsistentie kan zijn dat geen van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken het dopaminesysteem in limbische of prefrontale hersenregio's heeft onderzocht, waarvan is aangetoond dat ze betrokken zijn bij SAD op basis van hersenactiveringsonderzoeken (voor een overzicht, zie ref. 5). Gedeeltelijk is dit te wijten aan methodologische beperkingen, zoals de eerste generatie D2-receptor (D2-R) positronemissie tomografie (PET) radioliganden zoals [¹¹C] raclopride hebben onvoldoende affiniteit voor metingen in extrastriatale hersengebieden met lage dichtheid.

PET-onderzoeken hebben een duidelijke interindividuele variabiliteit in niveaus van dopaminerge markers bij gezonde controlepersonen aangetoond.⁶ Dit vormt een nadeel in studies waarin patiënten en controlepersonen worden vergeleken, omdat grote steekproefgroottes nodig zijn om kleine verschillen te detecteren. Bovendien leiden groepsverschillen in biomarkerniveaus niet direct tot causale verbanden met ziektesymptomen. Een experimenteel ontwerp waarbij de biologische marker wordt waargenomen als een functie van verandering in ziektetoestand kan in dit opzicht als een krachtiger strategie worden beschouwd. In de psychiatrie biedt de ontwikkeling van effectieve vormen van psychotherapie een unieke kans om de symptomen te verbeteren zonder de hersen-biochemie direct te verstoren. Voor SAD leidt cognitieve gedragstherapie (CBT) tot klinische verbetering bij tot wel 75% van de patiënten.^{7, 8}

Hoewel verschillende studies het effect van psychotherapie op hersenactivering hebben onderzocht, zoals vastgesteld met PET en functionele magnetische resonantie beeldvorming (MRI), zijn rapporten over veranderingen in neurotransmissie schaars. Verhoogde binding aan de serotoninetransporter in de middenhersenen na 12 maanden van psychodynamische therapie werd aangetoond in een subgroep van patiënten met depressie. Er was geen verandering in de niveaus van dopaminetransport.⁹ In een volgende studie met PET en [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a-receptorbinding bleek te stijgen bij patiënten met depressieve stoornis na een korte psychodynamische psychotherapie.¹⁰ In geen van deze studies kon echter een verband worden aangetoond tussen verandering in biomarkerniveaus en verbetering van symptomen. Ten slotte werd in een recent onderzoek bij patiënten met depressie geen effect van psychodynamische psychotherapie aangetoond op dopamine D2-R-binding in het striatum.¹¹ Tot op heden hebben geen studies het effect van CBT op markers van hersenneurotransmissie onderzocht. Omdat CGT een intensieve behandeling is met de nadruk op herhaalde blootstelling aan gevreesde stimuli om angstniveaus te verminderen (zie bijvoorbeeld ref. 12), zou deze vorm van psychotherapie een meer veelbelovende locatie kunnen zijn voor het detecteren van neurobiologische correlaten met symptoomverandering.

In de huidige studie was het primaire doel om de rol van het dopamine-systeem in SAD te onderzoeken met behulp van een inter-individueel vergelijkingsontwerp, door de relatie te onderzoeken tussen verandering in symptoomniveaus na CBT en verandering in dopamine D2-R-binding. We voorspelden dat verhoogd bindend potentieel (BP_ND) zou specifiek geassocieerd zijn met verminderde angstniveaus in sociale situaties. De studie werd uitgevoerd met behulp van de D2-R-antagonistradioligand met hoge affiniteit [¹¹C] FLB 457,¹³ waarmee metingen kunnen worden verricht in extrastriatale hersengebieden die van bijzonder belang zijn voor SAD, en werden onderzoeken uitgevoerd op een PET-systeem met hoge resolutie voor onderzoekstomografie voor verhoogde anatomische precisie.¹⁴

materialen en methodes

vakken

Negen patiënten met SAD werden gerekruteerd uit een studie waarin CBT werd vergeleken, toegediend via het internet versus groepstherapie, waarvan de resultaten elders zijn gemeld.¹⁵ Als onderdeel van de behandelstudie werden alle proefpersonen geïnterviewd door een senior psychiater en bleken ze te voldoen aan DSM IV-criteria voor SAD¹⁶ het gebruik van het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV-as-I-stoornissen. Comorbiditeit, inclusief drugsverslaving en misbruik, werd beoordeeld met behulp van het Mini-International Neuropsychiatric Interview.¹⁷ Na opname in de PET-studie werden de patiënten gerandomiseerd voor behandeling in groepsformaat of behandeling via internet. De proefpersonen waren gezond, zoals bepaald door een lichamelijk onderzoek en routinematige bloedtests, evenals door een MRI-onderzoek in de hersenen. Drie proefpersonen waren eerder behandeld met serotonine- of serotonine- en noradrenalineheropnameremmers, maar geen enkele had een farmacologische behandeling voor SAD ontvangen tijdens de 2-maanden voorafgaand aan het onderzoek. Geen waren nicotinegebruikers. Eén patiënt voldeed aan criteria voor gelijktijdige paniekstoornis met agorafobie, anders was er geen co-morbiditeit. Zie voor meer onderwerpkenmerken Tabel 1. De studie werd goedgekeurd door de Regionale Commissie voor ethische beoordeling en de Commissie voor Stralingsveiligheid in het Karolinska-ziekenhuis in Stockholm. Onderwerpen werden alleen opgenomen na schriftelijke toestemming.

Tabel 1

Demografische gegevens van de patiënt

Symptomen

Bij opname in de behandelingsstudie en na de behandeling werden de patiënten beoordeeld met behulp van de door Clinician toegediende Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS).¹⁸ Een zelfbeoordeling van dezelfde schaal (LSAS-SR)¹⁹ werd direct voor en na de behandeling via internet voltooid. LSAS bestaat uit twee subschalen, één die angst meten in een reeks verschillende situaties (LSAS_ANX), en de ander die de mate van vermijding in dezelfde situaties beoordeelt (LSAS_vermijd). Omdat we de hypothese hadden dat de binding van D2-R in de eerste plaats te maken zou hebben met angstniveaus, LSAS_ANX was de uitkomstvariabele van hoofdbelang. In verschillende gevallen werd de tijd tussen klinische beoordelingen en PET-onderzoeken verlengd tot enkele maanden, en in sommige gevallen werd de beoordeling uitgevoerd door verschillende psychiaters vóór en na de behandeling. Daarom zijn alleen LSAS-SR scores opgenomen in de analyse. PET1 werd gemiddeld 13 ± 14 (gemiddelde ± sd) dagen vóór de beoordeling vóór de behandeling uitgevoerd en de tijd tussen de beoordelingen na de behandeling en PET 2 was 17 ± 15 dagen.

Behandeling

Drie patiënten ontvingen cognitieve gedragstherapie¹² en zes patiënten op internet gebaseerde CBT.²⁰ De behandelingsduur was 15 weken onder beide omstandigheden. De in het onderzoek gebruikte behandeling, in beide afleveringsformaten, volgde een CBT-model dat het belang benadrukte van vermijdings- en veiligheidsgedragingen alsmede verkeerde interpretaties van sociale gebeurtenissen en interne focus als handhavingsfactoren van SAD.^{21, 22} De theoretische basis en voorgestelde mechanismen waren hetzelfde en de belangrijkste bevinding uit de behandelingsstudie, waaruit de huidige steekproef werd gerecruteerd, was dat op internet gebaseerde CGT en groep CGT gelijkwaardige behandeleffecten opleveren.¹⁵ Het mediaan aantal voltooide sessies of modules voor beide afleveringsformaten was 13 van 15 (gemiddelde = 11.5; sd = 3.5). Alle deelnemers werden blootgesteld aan de belangrijkste componenten van de behandeling.

MR-onderzoeken

Als onderdeel van het inclusieproces voerden alle patiënten een T1- en T2-gewogen MRI-onderzoek uit met een 1.5T GE Signa Scanner (Milwaukee, WI, VS). Het T2-beeld werd geïnspecteerd op macroscopische pathologie en het T1-beeld werd gebruikt voor de daaropvolgende beeldanalyse.

radiochemie

De radioligand [¹¹C] FLB457 is een gesubstitueerd benzamide met de affiniteit van 0.02nmoll^-1 voor D2- en D3-dopaminereceptoren in vitro die aanzienlijk hoger is dan die van [¹¹C] raclopride (1-2nmoll^-1).¹³ Deze eigenschap maakt onderzoek mogelijk van extrastriatale hersengebieden waar D2-R dichtheden laag zijn. [¹¹C] FLB457 werd gesynthetiseerd zoals eerder beschreven.²³ De geïnjecteerde dosis voor PET1 en PET2 was 468 ± 16 en 465 ± 19MBq, respectievelijk. Om technische redenen ging informatie over specifieke activiteit en totale massa geïnjecteerd verloren voor respectievelijk één PET1 en één PET2. Voor de overige onderzoeken was de gemiddelde specifieke activiteit 1436 ± 2348 en 658 ± 583GBqumol^-1 voor PET1 en PET2, en de massa geïnjecteerd FLB 457 was 0.41 ± 0.3 en 0.58 ± 0.6μg, respectievelijk. De geïnjecteerde dosis, specifieke activiteit en massa verschilden niet tussen de voor- en nabehandeling (P> 0.5, gekoppeld t-test), en belangrijker, er was geen correlatie tussen de geïnjecteerde massa en BP_ND of symptoomverandering.

PET-onderzoeken

PET-onderzoek werd uitgevoerd op een onderzoeksmograafsysteem met hoge resolutie (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, VS). Vóór het eerste PET-onderzoek werd voor elk individu afzonderlijk een gipshelm vervaardigd om de beweging van het hoofd tijdens metingen te verminderen. De tijd tussen PET1 en PET2 was 146 ± 23 dagen. Gemiddelde injectietijd was 12: 24 voor PET 1 en 11: 53 voor PET2. Vóór de emissie werd een transmissiescan van 5-min uitgevoerd om verzwakking en verstrooiing te corrigeren. [¹¹C] FLB 457 werd geïnjecteerd in de antecubitale ader als een bolusdosis en de radioactiviteit werd gemeten voor 87min. Voor twee onderwerpen werd het tweede onderzoek onderbroken door 910 en 1416s en 3361 en 3623s, respectievelijk. Deze intervallen werden uitgesloten van de daaropvolgende kinetische analyse. Afbeeldingen werden gereconstrueerd met behulp van de gewone Poisson driedimensionale geordende subset-verwachtingsmaximalisatie inclusief het puntspreidingsfunctie-algoritme, resulterend in een in-plane resolutie van 1.5mm bij half-maximum in het midden van het gezichtsveld.¹⁴

Foto analyse

PET-beelden werden gecorrigeerd voor beweging van het hoofd met behulp van een beeld-per-frame herschikking procedure,²⁴ waarbij elk frame van de afbeelding dienst doet als verwijzing naar de volgende. T1 MR-beelden werden opnieuw uitgelijnd met het commissielooster voorste commissuur - posterieur. Regio's van belang (ROI's) werden handmatig gedefinieerd op de MRI voor elk onderwerp afzonderlijk, met behulp van Human Brain Atlas-software²⁵ (Figuur 1). Gekozen regio's waren amygdala, hippocampus en prefrontale cortex, gebaseerd op hun voorgestelde rol in SAD,⁵ en ROI's zijn gedefinieerd met behulp van eerder gepubliceerde richtlijnen.^{26, 27} De prefrontale cortex was verdeeld in dorsolaterale, mediale en orbitofrontale regio's.²⁷ Striatale gebieden werden niet geëvalueerd, omdat de hoge affiniteit van [¹¹C] FLB 457 staat geen evenwicht toe binnen het kader van een PET-experiment, waardoor zinvolle berekeningen van radioligand-binding worden voorkomen.²⁸ MRI's werden gesegmenteerd in grijze stof, witte stof en hersenvocht en werden samen met SPM5 bij elk van de PET-beelden gevoegd. De verkregen transformatieparameters werden gebruikt om vervolgens de ROI's op de dynamische PET-beelden toe te passen om tijdactiviteitscurves (TAC's) te genereren. Voor frontale corticale gebieden werden alleen voxels die tot het grijze materiesegment behoren, opgenomen in de ROI. Ook werd gedeeltelijke volume-effectcorrectie met behulp van de Meltzer-methode toegepast voor deze regio's om smeereffecten van naburige CSF-voxels te voorkomen.²⁹ Beeldverwerking werd uitgevoerd op SPM5 werkend op Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, VS).

Figuur 1

(a-c) Magnetische resonantiebeelden met interessegebieden voor amygdala (rood), hippocampus (geel), dorsolaterale prefrontale cortex (cyaan), mediale prefrontale cortex (blauw) en orbitofrontale cortex (groen). (d-f) Samengevoegde afbeeldingen van [¹¹C] FLB (meer …)

BP_ND werd berekend uit de TAC's met behulp van het vereenvoudigde referentieweefselmodel (SRTM), met het cerebellum als referentie. In deze context, BP_ND vertegenwoordigt de verhouding bij evenwicht van specifiek gebonden radioligand met die van niet-verplaatsbare radioligand in weefsel.³⁰ De SRTM is eerder gevalideerd voor [¹¹C] FLB 457.²⁸ Omdat we geen hypothese hadden van nevenverschillen in de betrokkenheid van dopaminerge neurotransmissie in SAD, BP_ND voor alle regio's werd berekend met behulp van ruimtelijk gemiddelde TAC's voor rechter- en linkerkant om de TAC-statistieken te verbeteren.

statistische analyse

Veranderingen in LSAS-scores en D2-R BP_ND werden beoordeeld met behulp van een gepaarde t-test. Associaties tussen D2-R BP_ND en LSAS-scores bij baseline werden berekend met behulp van gedeeltelijke correlaties, controle voor leeftijd. De relatie tussen veranderingen in regionale D2-R-binding en wijzigingen in LSAS_ANX scores werden beoordeeld met behulp van een herhaalde metingen analyse van covariantie, met tijd en regio als binnen-subject factoren en LSAS_ANX procentuele verandering als een covariabele. Secundaire analyses werden uitgevoerd voor LSAS_vermijd en de twee subschalen gecombineerd. Vervolgens werden correlatiecoëfficiënten berekend tussen percentage verandering in D2 BP_ND en procentuele verandering in LSAS_ANX scores. In een post-hoc analyse, werden de individuen verdeeld in responders (50% symptoomvermindering) en niet-responders, en groepsverschillen in verandering in BP_ND waarden werden onderzocht met behulp van een eenrichtingsanalyse van variantie. Voor alle tests werden de resultaten als significant beschouwd op P<0.05. Statistische analyse werd uitgevoerd met PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, VS).

Resultaten

Veranderingen in sociale angstniveaus en D2-R BP_ND

Alle patiënten verbeterden na de behandeling en de verandering in de totale LSAS-scores en de subschalen voor angst en vermijding waren statistisch significant (Tabel 2). Er was geen verschil in LSAS-verandering tussen patiënten die groepstherapie ontvingen en patiënten die via internet werden behandeld, hetzij voor de gehele schaal, hetzij voor subschalen (P> 0.74). Na de behandeling voldeden vier (44%) deelnemers niet langer aan de diagnostische criteria voor SAD. Op groepsniveau bereikte het verschil in D2-R-binding vóór en na de behandeling geen statistische significantie voor een van de regio's, zoals beoordeeld met een gepaarde t-test (Tabel 2). De richting en de mate van verandering toonden echter een aanzienlijke interindividuele variabiliteit, waardoor berekening van betekenisvolle correlaties met symptoomverandering mogelijk was.

Tabel 2

D2-receptor-bindend potentieel en symptoomscores voor en na de behandeling

Associaties tussen D2-R BP_ND verandering en sociale angst veranderen

In de herhaalde metingen analyse van covariantie, werden significante effecten voor tijd en tijd x symptoomscore verandering getoond voor LSAS_ANX (F = 7.61, P= 0.028 en F = 7.77, P= 0.027). In een volgende regio-voor-regio analyse, negatieve correlaties tussen verandering in D2-R BP_ND en LSAS_ANX verandering werden aangetoond voor dorsolaterale prefrontale cortex (r= -0.78, P= 0.013), mediale prefrontale cortex (r= -0.82, P= 0.007) evenals voor hippocampus (r= -0.81, P= 0.008; Figuur 2). De correlaties in mediale prefrontale cortex en hippocampus bleven Bonferroni-correctie over (aangepast P-waarde <0.01). In deze regio's vertoonden responders een toename in binding (respectievelijk 5.0% en 9.5%, n= 4), terwijl niet-respondenten gemiddeld een daling vertoonden (-8.6% en -8.3%, n= 5). Ondanks enkele individuen in elke groep, was dit verschil significant voor MFC (P= 0.003) en trendniveau significant voor hippocampus (P= 0.097). Er was geen significant effect van tijd of tijd × symptoomverandering op de vermijdingssubschaal. Dit verschil in effecten tussen subschalen werd ook weerspiegeld doordat bij het combineren van de twee schalen als covariaat, trends op trendniveau werden waargenomen voor de tijd (F = 3.93, P= 0.088) en de interactieterm voor tijd × verandering (F = 3.74, P= 0.095).

Figuur 2

Scatterplots die de relatie aangeven tussen verandering in Liebowitz Social Angst Scale (LSAS) angstscores en dopamine D2-receptor-bindend potentieel (BP) in dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), mediale prefrontale cortex (MFC) en hippocampus (HIP). (meer …)

Pre- en posttreatment-correlaties tussen D2-R BP_ND en sociale angst

Er was geen correlatie tussen D2-R BP_ND en LSAS_ANX of LSAS_vermijd scores voor of na de behandeling, na controle voor de leeftijd.

Discussie

In deze studie hebben we de rol van het extrastriatale dopamine-systeem in SAD geëvalueerd door veranderingen in dopamine D2-R-binding te onderzoeken als een functie van symptoomverandering na CBT. Belangrijk is dat het doel van deze studie niet was om de effecten van psychologische behandeling op D2-R-binding in SAD te onderzoeken, omdat dit het gebruik van een controleconditie zou inhouden. In plaats daarvan werd CBT gebruikt als een hulpmiddel om de ziektetoestand niet-farmacologisch te veranderen. Bijgevolg was de associatie tussen verandering in symptoomscores en veranderingen in receptorbinding het primaire resultaat, in plaats van veranderingen voor en na behandeling op groepsniveau. Hoewel het gemiddelde verschil tussen PET1 en PET2 binnen de test-hertestvariabiliteit lag zoals eerder getoond voor [¹¹C] FLB 457,³¹ de interindividuele variabiliteit in verandering was voldoende voor correlatieve analyses. Met behulp van een vergelijkbaar ontwerp, is recent aangetoond dat veranderingen in de binding van D1-receptor gerelateerd zijn aan verbetering van de werkgeheugencapaciteit na werkgeheugen training,³² en we laten nu voor het eerst een directe relatie zien tussen symptoomvermindering na psychotherapie en verandering in een marker van hersenneurotransmissie.

Een rol voor het dopamine-systeem in sociaal gedrag is aangetoond in zowel dieronderzoek als menselijke studies. Moleculaire beeldvormingsstudies hebben negatieve correlaties aangetoond tussen striatale DA-markers en het persoonlijkheidskenmerken-detachement, evenals verschillende maten van sociale conformiteit en lage sociale status.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Onlangs hebben we deze onderzoekslijn uitgebreid door een verband aan te tonen tussen sociale wenselijkheid en D2-R-binding in de mediale temporale kwab gemeten met [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ In het interpersoonlijke domein kunnen deze persoonlijkheidskenmerken worden bekeken om sociale onderwerping aan te duiden in tegenstelling tot sociale dominantie,⁴⁰ en de resultaten weerspiegelen dus onderzoek naar knaagdieren en niet-menselijke primaten waar dopaminerge neurotransmissie is gekoppeld aan de dimensie van onderdanig gedrag.^{41, 42, 43, 44} Van bijzonder belang is de studie door Morgan et al.,⁴⁴ waar D2-R-binding bij apen werd getoond als een functie van hiërarchische rangschikking toen de dieren van individuele naar sociale huisvesting verhuisden. De waarneming van een verband tussen verandering in D2-R-binding en sociale angstsymptomen is congruent met deze onderzoekslijnen en kan worden gezien als ondersteuning voor een gesuggereerde koppeling tussen de dominant-onderdanige dimensie van interpersoonlijk gedrag en SAD.⁴⁵ De correlatie was niet significant voor LSAS_vermijd, wat kan worden verklaard door de meer heterogene aard van vermijdend gedrag. Verminderd vermijding met gehandhaafd veiligheidsgedrag zal naar verwachting niet tot minder angst leiden.²¹

SPECT-studies toonden eerder verminderde dopamine D2-R-binding in het striatum bij 10-patiënten met SAD, evenals in een monster van 7 met comorbide OCD in vergelijking met controlepersonen.^{1, 2} Aan de presynaptische kant werd lagere dopamine transporter binding aangetoond bij 11-patiënten.³ In een meer recent onderzoek waarbij PET werd gebruikt, was er geen verschil in de beschikbaarheid van D2-R, ofwel bij de basislijn of na een uitdaging met amfetamine, en er was ook geen verschil in binding aan de dopaminetransporter (n= 15, 12 en 12, respectievelijk).⁴ Geen van deze studies beoordeelde dopamine-receptoren in extrastriatale hersengebieden.

In hersenactiveringsstudies is een van de meest gerepliceerde bevindingen toegenomen activatie in amygdala als reactie op angstige sociale stimuli^{46, 47, 48} maar met name negatieve bevindingen zijn ook gemeld.^{49, 50} Andere regio's die veranderde activatie vertonen in SAD zijn hippocampus en prefrontale cortex.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Voor de mediale prefrontale cortex is een rol specifiek voor het monitoren van sociale evaluatie aangetoond bij SAD-patiënten^{51, 52} en deze regio is ook betrokken bij het uitsterven van angst.^{54, 55} Dopaminerge transmissie in de hippocampus is aangetoond dat het betrokken is bij de geheugenfunctie bij dieronderzoek en bij moleculaire beeldstudies.^{56, 57, 58, 59} Alles bij elkaar genomen, kunnen de huidige bevindingen van een correlatie tussen dopaminerge functie in hippocampus en prefrontale corticale regio's gerelateerd zijn aan de rol van deze regio's in leren en sociale evaluatie.

De primaire beperking van deze studie is de kleine steekproefomvang. Hoewel een totaal van 126-patiënten waren opgenomen in het behandelingsonderzoek,¹⁵ voor de huidige studie hebben we strengere inclusiecriteria toegepast om verstorende effecten op de beschikbaarheid van D2-R te voorkomen, bijvoorbeeld door het gebruik van een gelijktijdige farmacologische behandeling of nicotine. Bovendien gingen sommige patiënten verloren vanwege tijdgebrek. Ten tweede kunnen we niet bepalen of de wijzigingen in BP_ND zijn te wijten aan veranderingen in receptordichtheid of schijnbare affiniteit, omdat deze parameters niet kunnen worden gedissocieerd op basis van een enkele PET-meting.³⁰ Onder de factoren die de schijnbare affiniteit beïnvloeden, is gebleken dat endogene dopaminespiegels [¹¹C] FLB 457-binding,^{60, 61, 62} andere onderzoeken waren echter negatief.^{63, 64} Bij knaagdieren, waar neurotransmitterniveaus beter toegankelijk zijn, werd verhoogde DA-afgifte waargenomen als reactie op stressvolle stimuli.^{65, 66} Hoewel studies met meerdere PET-onderzoeken met verschillende specifieke activiteit van [¹¹C] FLB 457 hebben aangetoond dat receptordichtheid het grootste deel van de variantie in BP vertegenwoordigt_ND,⁶⁷ het kan niet worden uitgesloten dat verschillen in endogene dopaminegehalten gedeeltelijk de geconstateerde verbanden verklaren, bijvoorbeeld door een hogere DA-reactiviteit tijdens de onderzoeksprocedure te weerspiegelen bij patiënten met minder verbetering na de behandeling.

Concluderend, de resultaten van dit vooronderzoek duiden erop dat plastische veranderingen in het dopamine-systeem mogelijk ten grondslag liggen aan verminderde angstsymptomen bij SAD-patiënten na behandeling met CGT. De studie ondersteunt een rol voor het dopamine-systeem in SAD en toont aan dat intra-individuele vergelijkingen een veelbelovende benadering kunnen zijn bij het identificeren van hersen biomarkers voor psychiatrische stoornissen.

Dankwoord

De studie werd ondersteund door Söderström Königska Stiftelsen, de Nationale Raad voor Gezondheid en Welzijn, de districtsraad van Stockholm en Psykiatrifonden. Het personeel van het PET-centrum Karolinska en de afdeling internetpsychiatrie van het universitaire ziekenhuis Karolinska Huddinge worden gelukkig erkend.

Opmerkingen

De auteurs verklaren geen belangenconflict.

Referenties

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Laag dopamine D (2) receptorbindingspotentieel bij sociale fobie. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Striatale dopamine D (2) receptorbeschikbaarheid bij OCS met en zonder comorbide sociale angststoornis: voorlopige bevindingen. Druk angst in. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamine herplaatsplaatsdichtheden bij patiënten met sociale fobie. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Dopaminetransporters, D2-receptoren en dopamineafgifte in gegeneraliseerde sociale fobie. Druk angst in. 2009;26: 411-418. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimaging bij sociale fobie: een systematische review van de literatuur. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabiliteit in D2-dopamine-receptordichtheid en affiniteit: een PET-onderzoek met [11C] -raclopride bij de mens. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psychologische en farmacologische behandelingen van sociale fobie: een meta-analyse. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Sociale fobie: een update over de behandeling. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Veranderingen in de beschikbaarheid van serotoninetransporteur in de hersenen bij atypisch depressieve patiënten na een jaar psychotherapie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Onderzoeksbrief: Psychotherapie verhoogt hersen-serotonine 5-HT1A-receptoren bij patiënten met depressieve stoornis. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Effecten van behandeling met antidepressiva en psychotherapie op striatale en thalamische dopamine D2 / 3-receptoren bij depressieve stoornissen bestudeerd met [11C] raclopride PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Cognitieve gedragstherapie voor sociale fobie: basismechanismen en klinische strategieën. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Carbon-11-FLB 457: een radioligand voor extrastriatale D2-dopaminereceptoren. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Vooruitgang in PET-kwantificering met 3D-OP-OSEM puntspreiding functie-reconstructie met de HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internetgebaseerde cognitieve gedragstherapie versus cognitieve gedragsgroep. Therapie voor sociale fobie: een gerandomiseerde gecontroleerde niet-inferioriteitsstudie. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC gratis artikel] [PubMed]
APA Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Het Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): de ontwikkeling en validatie van een gestructureerd diagnostisch psychiatrisch interview voor DSM-IV en ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022-33.33quiz 34-57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Psychometrische eigenschappen van de Liebowitz sociale angstschaal. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, et al. The Liebowitz Social Anxiety Scale: een vergelijking van de psychometrische eigenschappen van zelfrapportage en door clinici beheerde formats. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Zelfhulp op internet met feedback van de therapeut en in vivo groepsblootstelling voor sociale fobie: een gerandomiseerde gecontroleerde trial. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Een cognitief model van sociale fobieIn: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Hoofdstuk 4. Guilford-pers: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Een cognitief-gedragsmatig model van angst bij sociale fobie. Gedrag Res. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Verbeterde specifieke radioactiviteit van het PET-radioligand [11C] FLB 457 met behulp van het PET Medical Micro PET Laboratory MeI MicroLab. J gelabeld Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Correctie van hoofdbeweging op PET-onderzoeken: vergelijking van methoden. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Atlas van menselijke hersenen voor functionele en anatomische mapping in hoge resolutie. Human Brain Mapping. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volumetrie van de hippocampus en amygdala met hoge resolutie MRI en driedimensionale analysesoftware: het minimaliseren van de verschillen tussen laboratoria. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Pre-frontale dopamine D1-receptoren en werkgeheugen bij schizofrenie. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kwantificering van [11C] FLB 457 binding aan extrastriatale dopaminereceptoren in het menselijk brein. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Correctie van PET-gegevens voor partiële volume-effecten in humane hersenschors door MR-beeldvorming. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Consensusnomenclatuur voor in vivo beeldvorming van reversibel bindende radioliganden. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Positron emissie tomografie beeldvorming van dopamine D / receptoren in de menselijke cortex met [¹¹C] FLB 457: reproduceerbaarheidstudies. Synapse. 2011;65: 35-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Veranderingen in corticale dopamine D1-receptorbinding geassocieerd met cognitieve training. Science. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopamine-receptoren en persoonlijkheidskenmerken. Natuur. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Striatal dopamine (D2) -receptorbeschikbaarheid voorspelt sociaal wenselijk reageren. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. De associatie tussen de Lie-schaal van de Maudsley persoonlijkheidsinventaris en de striatale dopamine D2 / D3-receptorbeschikbaarheid van gezonde Chinese gemeenschapsvakken. Eur Psychiatry. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Waarheid, leugens of zelfbedrog? Striatal D (2 / 3) -receptorbeschikbaarheid voorspelt individuele verschillen in sociale conformiteit. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Dopamine D2-receptordichtheid en persoonlijke afstandelijkheid bij gezonde proefpersonen. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Persoonlijkheidskenmerken en striatale dopamine synthese capaciteit bij gezonde proefpersonen. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dopamine-type 2 / 3-receptorbeschikbaarheid in het striatum en sociale status bij menselijke vrijwilligers. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Associatie tussen striatale en extrastriatale dopamine D2-receptor binding en sociale wenselijkheid. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Agressief gedrag, toegenomen cumulatieve dopamine en verlaagde corticale serotonine bij ratten. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Sociale nederlaagstress verandert selectief de mesocorticolimbische dopamine-afgifte: een in vivo microdialyse-onderzoek. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Specifiek effect op sociale stress en agressie op het regionale dopaminemetabolisme in de hersenen van de rat. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Sociale dominantie bij apen: dopamine D2-receptoren en cocaïne zelftoediening. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Van slangen en gezichten: een evolutionair perspectief op de psychologie van angst. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Veel voorkomende veranderingen in de cerebrale bloedstroom bij patiënten met sociale fobie behandeld met citalopram of cognitieve gedragstherapie. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Subcorticale correlaten van differentiële klassieke conditionering van aversieve emotionele reacties bij sociale fobieën. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Verhoogde amygdala-activering tot boze en minachtende gezichten in gegeneraliseerde sociale fobie. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Overdosering van het genotype bij de reactiviteit van amygdala: affectieve verwerking bij sociale fobie. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. Een PET-provocatie-onderzoek naar gegeneraliseerde sociale fobie. Psychiatry Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Neurale reactie op zelf- en andere referentiële lof en kritiek in gegeneraliseerde sociale fobie. Boog. Gen. Psychiatry. 2008;65: 1176-1184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Sociale normverwerking bij volwassen sociale fobie: atypisch verhoogde ventromediale frontale cortexresponsiviteit op onbedoelde (gênante) overtredingen. Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neurale bases van sociale fobie: emotionele reactiviteit en cognitieve regulatie tijdens sociale en fysieke dreiging. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Hersenmechanismen van angstuitdoving: historische perspectieven op de bijdrage van de prefrontale cortex. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronen in het signaalgeheugen van de mediale prefrontale cortex voor uitroeiing van de angst. Natuur. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminerge antagonisten voorkomen langdurig behoud van posttetanisch LTP in het CA1-gebied van ratten hippocampusplakjes. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Geheugen en frontale kwab functies; mogelijke relaties met dopamine D2-receptoren in de hippocampus. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Betrokkenheid van dopamine D (2) -receptoren bij complexe doolhofleren en acetylcholine-afgifte in ventrale hippocampus van ratten. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Verschillende bijdragen van prefrontale en hippocampale dopamine D (1) - en D (2) -receptoren in menselijke cognitieve functies. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Frontale en temporale dopamine-afgifte tijdens werkgeheugen en aandachtstaken bij gezonde mensen: een positronemissietomografiestudie met behulp van het dopamine D2-receptorligand [11C] FLB 457 met hoge affiniteit. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Positron emissie tomografie beeldvorming van amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in de menselijke cortex: een vergelijkende evaluatie van de dopamine D2 / 3 radiotracers met hoge affiniteit [11C] FLB 457 en [11C] fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Meting van methylfenidaat-geïnduceerde verandering in extrastriatale dopamine-concentratie met [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. De effecten van d-amfetamine op extrastriatale dopamine D2 / D3-receptoren: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde PET-studie met [11C] FLB 457 bij gezonde proefpersonen. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Effect van endogene dopamine op endogene dopamine op extrastriated [(11) C] FLB 457-binding gemeten met PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Respons op stress van mesocortico-frontale dopaminerge neuronen bij ratten na langdurige isolatie. Natuur. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Het effect van omgevingsverrijking op door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit, dopamine-synthese en dopamine-afgifte. Neurofarmacologie. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Differentiatie van extrastriatale dopamine D2-receptordichtheid en affiniteit in het menselijk brein met behulp van PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]