Het moleculaire pad van de beste veerkracht
Stressbestendigheid kan afkomstig zijn van één eiwit en de vele effecten ervan
25 november 2014
De meeste muizen zullen veel tijd besteden aan het maken van vrienden. Maar sommige muizen die gepest zijn aan de pootjes van een andere muis, blijven liever weg. Deze gevoeligheid voor verlies wordt vaak gebruikt in studies als een proxy voor depressie.
We ervaren allemaal stress, maar sommigen hanteren het beter dan anderen. Veel onderzoek heeft zich gericht op wat dieren en mensen vatbaar maakt voor stress en hoe dit op zijn beurt depressie kan veroorzaken. Het is logisch om de conditie te bestuderen, niet de mensen die het niet ervaren. Depressie en vatbaarheid zijn de gebroken toestand. Veerkracht lijkt normaal in vergelijking.
Maar veerkracht is niet alleen de afwezigheid van gevoeligheid. Het blijkt dat een eiwit genaamd beta-catenine een actieve rol speelt in veerkracht. Een nieuwe studie, afkomstig van het laboratorium van Eric Nestler aan de Mount Sinai School of Medicine in New York City, identificeert ook een groot aantal nieuwe doelen die wetenschappers kunnen helpen begrijpen waarom sommige mensen gevoelig zijn voor stress - en hoe ze veerkrachtiger gemaakt kunnen worden.
"Wanneer mensen stressreacties bestuderen, nemen we vaak aan dat bij een dier dat gestrest is, er een actief proces is dat dit depressie-achtige gedrag creëert", zegt Andre Der-Avakian, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Californië, San Diego. "Maar deze studie en studies van anderen hebben aangetoond dat veerkracht ook een actief proces is."
De nucleus accumbens is een deel van de hersenen dat het vaakst verbonden is met beloning en plezier van dingen die we leuk vinden, zoals eten of drugs. Maar het gebied toont ook veranderingen in mensen met een depressie. "Het is logisch - hier is een regio belangrijk bij het reageren op beloningen," legt Nestler uit. "Een van de symptomen van mensen met een depressie is dat ze geen plezier beleven aan dingen in het leven."
In studies die moleculaire doelwitten zoeken voor depressie en stress in de nucleus accumbens, verschijnen er verschillende wegen. Verschillende van deze paden, merkte het laboratorium van Nestler op, leidden tot een eiwit dat beta-catenine werd genoemd. Beta-catenine wordt door het hele lichaam aangetroffen, waar het een belangrijke rol speelt in de manier waarop genen in eiwitten worden omgezet. Maar in de hersenen doet het dubbel werk, en regelt het ook de verbindingen tussen hersencellen die onze neuronen helpen communiceren.
De vele functies van beta-catenine maken het een moeilijk doelwit om te studeren. Het is moeilijk om, laten we zeggen, de niveaus van beta-catenine in de hele hersenen te verhogen en te bepalen of er veranderingen zijn ontstaan door effecten op hersencelverbindingen of de effecten op DNA in de kern van de hersencellen.
Het laboratorium van Nestler werkte met een virus dat genen in het genoom van muizen invoegt en de niveaus van bèta-catenine verhoogt. Maar met een beetje geluk heeft de techniek alleen bèta-catenine in celkernen versterkt, niet in de verbindingen tussen cellen. Dus het laboratorium kan de DNA-functies van bèta-catenine in de hersenen verkleinen.
De wetenschappers hebben het virus in cellen in de nucleus accumbens van muizen ingebracht en vervolgens de muizen blootgesteld aan sociale nederlaagstress. "Het is een zeer relevant en bruikbaar model", zegt Olivier Berton, een neurobioloog aan de University of Pennsylvania Perlman School of Medicine in Philadelphia. "Een dominante muis wordt gebruikt als een pestkop om een nederlaag toe te brengen aan een proefdier. Een deel van de dieren wordt dus blootgesteld aan herhaald pesten en ontwikkelt gedragsveranderingen die op een depressie lijken. Het is stress van sociale interacties, wat de meest voorkomende vorm van menselijke stress is. "Muizen die vatbaar zijn voor sociale nederlagen worden asociaal en vermijden andere nieuwe muizen, ook al zijn die nieuwe muizen nooit agressief geweest.
Terwijl controlemuizen symptomen van sociale achteruitgang vertoonden, toonden muizen met versterkte beta-catenine niveaus in de nucleus accumbens veerkracht. Het blokkeren van beta-catenine daarentegen zorgde ervoor dat muizen vatbaarder werden voor sociale nederlaagstress.
Het laboratorium van Nestler bestudeerde ook menselijke lijkhersenen en ontdekte dat mensen met de diagnose depressie toen ze stierven lagere beta-catenine niveaus hadden in de nucleus accumbens dan degenen die geen depressie hadden.
Er zijn verschillende celtypen in dit hersengebied, maar twee van de meest bestudeerde zijn cellen die dopamine D1-receptoren tot expressie brengen en cellen die dopamine D2-receptoren tot expressie brengen. De D1- en D2-receptoren zijn beide eiwitten die specifiek zijn voor de chemische boodschapper dopamine. Dopamine bindt zich aan de receptoren en veroorzaakt signaalveranderingen. Maar cellen met D1-receptoren en cellen met D2-receptoren hebben heel verschillende functies. "D1 is de directe weg naar de substantia nigra, terwijl D2 indirect is", legt Der-Avakian uit. "Andere laboratoria hebben aangetoond dat D1 betrokken is bij het belonen van gedrag, terwijl het D2-pad belangrijk is bij aversief en flexibel gedrag."
Het blijkt dat de effecten van beta-catenine beperkt waren tot alleen de neuronen die D2-receptoren hadden, wat suggereert dat beta-catenine vooral cruciaal was voor gedragsflexibiliteit. Binnen deze cellen werft beta-catenine het eiwit Dicer. Dicer is een enzym dat RNA afbreekt tot kleine fragmenten, microRNA's genaamd.
Deze microRNA's hechten zich vast op messenger RNA's, de code die nodig is om eiwitten te maken en snijden hun activiteit af. Op deze manier heeft beta-catenine de mogelijkheid om een groot aantal moleculen te rekruteren die de eiwitten die de cel maakt veranderen, wat bijdraagt aan een pad dat een muis flexibeler maakt in het geval van een nederlaag.
Dus veerkracht tegen stress houdt een toename in beta-catenine in de nucleus accumbens in, en een cascade van andere effecten wordt geïnitieerd via microRNA-regulering van hoe eiwitten worden gemaakt. De resultaten laten zien dat resilience veranderingen in signalering vereist. Het is niet alleen de afwezigheid van een stressreactie. In plaats daarvan vereist veerkracht, net als vatbaarheid, verandering.
Berton zegt dat de bevinding een "bibliotheek van mogelijke paden opent die door anderen kunnen worden gebruikt als een startpunt voor meer experimenten."
Het werk heeft wetenschappers misschien een groot aantal doelen opgeleverd voor toekomstig onderzoek - maar geen onmiddellijke nieuwe ideeën voor behandeling. "Het is moeilijk om dit meteen te vertalen naar klinische behandeling vanwege de verschillende rollen van beta-catenine in andere celtypen," zegt Der-Avakian. "Maar het identificeert nieuwe moleculaire doelen voor gevoeligheid en veerkracht voor stress."
Nestler hoopt dat de nieuwe moleculaire details in dit onderzoek nieuwe medicijndoelen voor depressie kunnen onthullen. "De antidepressiva van vandaag hebben hetzelfde mechanisme als geneesmiddelen die verschillende generaties geleden zijn ontwikkeld," zegt hij. "We hebben nieuwe benaderingen nodig om betere behandelingen te vinden, en deze studie geeft ons een fundamentele neurobiologie waarmee we dergelijke verbeteringen kunnen vinden."
DE STUDIE
β-catenine bemiddelt stressresistentie door Dicer1 / microRNA-regulatie.
Natuur. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [E-publicatie voorafgaand aan druk]
Abstract
β-catenine is een multi-functioneel eiwit dat een belangrijke rol speelt in het volwassen centrale zenuwstelsel; zijn disfunctie is betrokken bij verschillende neuropsychiatrische stoornissen, waaronder depressie. Hier laten we zien dat B-catenine bij muizen zorgt voor pro-veerkrachtige en anxiolytische effecten in de nucleus accumbens, een belangrijk hersenbeloningsregio, een effect gemedieerd door middelgrote stekelige neuronen van het D2-type. Met behulp van genoom-brede β-catenine verrijking mapping, identificeren we Dicer1-belangrijk in klein RNA (bijvoorbeeld microRNA) biogenese-als een β-catenine doelwitgen dat veerkracht medieert. Kleine RNA-profilering na uitsnijden van β-catenine uit nucleus accumbens in de context van chronische stress onthult β-catenine-afhankelijke microRNA-regulatie geassocieerd met veerkracht. Samen stellen deze bevindingen β-catenine vast als een kritische regulator in de ontwikkeling van gedragsveerkracht, het activeren van een netwerk dat Dicer1 en stroomafwaartse microRNA's omvat. We bieden dus een fundament voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische doelen om stressbestendigheid te bevorderen.
;
