- NeuroImage. 2007 Oct 15; 38 (1-9): 194-202.
- doi: 10.1016 / j.neuroimage.2007.06.038
PMCID: PMC2706325
Bianca C. Wittmann, Nico Bunzeck,b Raymond J. Dolan,a en Emrah Düzelb,c,⁎
Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.
Abstract
De dopaminergische middenhersenen, die het substantia nigra en ventraal tegmentale gebied (SN / VTA) omvatten, spelen een centrale rol bij beloningsverwerking. Deze regio wordt ook geactiveerd door nieuwe stimuli, waardoor de mogelijkheid wordt verhoogd dat nieuwheid en beloning gedeelde functionele eigenschappen hebben. Het is op dit moment onduidelijk of functionele aspecten van beloningsverwerking in de SN / VTA, namelijk activering door onverwachte beloningen en aanwijzingen die beloning voorspellen, ook nieuwheidsverwerking kenmerken. Om deze vraag aan te pakken hebben we een fMRI-experiment uitgevoerd, waarbij proefpersonen symbolische aanwijzingen zagen die nieuwe of vertrouwde beelden van scènes voorspelden met 75% -geldigheid. We laten zien dat SN / VTA werd geactiveerd door aanwijzingen voor het voorspellen van nieuwe afbeeldingen en door onverwachte nieuwe afbeeldingen die volgden op vertrouwdheid-voorspellende aanwijzingen, een 'onverwachte nieuwheid'-reactie. De hippocampus, een regio die betrokken is bij het detecteren en coderen van nieuwe stimuli, vertoonde een anticiperende nieuwheidsreactie maar verschilde van het responsprofiel van SN / VTA bij het reageren op uitkomst tot verwachte en 'onverwachte' nieuwheid. In een gedragsuitbreiding van het experiment nam de herinnering toe ten opzichte van bekendheid bij het vergelijken van het vertraagde herkenningsgeheugen voor verwachte nieuwe stimuli met onverwachte nieuwe stimuli. Deze gegevens laten overeenkomsten zien in SN / VTA-antwoorden op het anticiperen op beloning en het anticiperen op nieuwe stimuli. We suggereren dat deze anticiperende reactie codeert voor een motiverend nieuw ontdekkingsignaal dat, samen met anticiperende activering van de hippocampus, leidt tot een verbeterde codering van nieuwe gebeurtenissen. In meer algemene termen suggereren de gegevens dat dopaminergische verwerking van nieuwheid belangrijk kan zijn bij het verkennen van nieuwe omgevingen.
Introductie
Enkelvoudige neuronopnames bij dieren en recente functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) -studies bij mensen leveren convergerend bewijs dat het SN / VTA-gebied van de middenhersenen niet alleen door beloning wordt geactiveerd (Schultz, 1998) maar ook door nieuwe stimuli, zelfs in afwezigheid van versterking (Schultz et al., 1997; Schott et al., 2004; Bunzeck en Duzel, 2006). SN / VTA-activering door nieuwheid verhoogt de mogelijkheid dat nieuwigheid intrinsieke belonende eigenschappen kan hebben. Als dit het geval is, moeten de kenmerken van de verwerking van beloningen, zoals de temporele verschuiving van responsen in conditionering, ook gelden voor de verwerking van nieuwe producten. In beloningsanticipatieparadigma's coderen dopaminergische neuronen de beloningsvoorspelling wanneer de contingentie tussen een voorspellende stimulus en daaropvolgende beloning is geleerd. In het bijzonder reageren deze neuronen op de eerste betrouwbare voorspeller van beloning maar niet langer op de ontvangst van beloning (Ljungberg et al., 1992; Schultz et al., 1992, 1997; Schultz, 1998). Of nieuwheidverwerking in de SN / VTA ook deze beloningsgerelateerde eigenschappen laat zien, is onduidelijk.
De hippocampus is van cruciaal belang bij de vorming van episodische herinneringen op lange termijn voor nieuwe gebeurtenissen (Vargha-Khadem et al., 1997; Duzel et al., 2001) en vermoedelijk de belangrijkste input te leveren voor een nieuwigheidssignaal in SN / VTA (Lisman en Grace, 2005). Dopamine afgegeven door SN / VTA-neuronen, op zijn beurt, is van cruciaal belang voor het stabiliseren en behouden van langdurige potentiatie (LTP) en langdurige depressie (LTD) in hippocampale regio CA1 (Frey et al., 1990, 1991; Huang en Kandel, 1995; Sajikumar en Frey, 2004; Citroen en Manahan-Vaughan, 2006; voor een recensie zie Jay, 2003). fMRI-gegevens hebben aangetoond dat gezamenlijke SN / VTA- en hippocampale activering geassocieerd is met succesvolle langetermijngeheugenvorming (Schott et al., 2006) en beloningsgerelateerde verbetering in nieuwe stimuluscodering (Wittmann et al., 2005; Adcock et al., 2006). In het licht van dergelijke convergerende bewijzen benadrukken recente modellen van hippocampus-afhankelijke geheugenvorming een functionele relatie tussen nieuwheidsdetectie in de hippocampus en versterking van hippocampale plasticiteit door nieuwheid-geïnduceerde dopaminerge modulatie die voortkomt uit de SN / VTA (Lisman en Grace, 2005). Daarom gaat de vraag of de SN / VTA wordt geactiveerd door te anticiperen op nieuwheid meer dan een conceptueel begrip van de relatie tussen nieuwheid en beloning om mechanismen van hippocampale plasticiteit te omarmen. Verder is recent geopperd dat inzicht in de relatie tussen nieuwheid en beloningverwerking in SN / VTA mogelijk verbanden legt tussen motivatie, nieuwheidszoekend gedrag en verkenning (Bunzeck en Duzel, 2006; Knutson en Cooper, 2005).
We onderzochten anticiperende reacties op nieuwe en bekende stimuli in een fMRI-paradigma gemodelleerd op beloningsverwachtingsprocedures (Fig 1). Gekleurde vierkanten dienden als aanwijzingen die latere presentatie van nieuwe of eerder bekende afbeeldingen van scènes voorspelden. Aan de proefpersonen werd de instructie gegeven om elke instructie bij te wonen en vervolgens zo snel en nauwkeurig mogelijk aan te geven of de volgende afbeelding bekend of nieuw was. Omdat het fMRI-experiment een groot aantal onderzoeken vereiste, voerden we ook een puur gedragsversie uit waarin de testaantallen optimaler waren om te beoordelen hoe de episodische geheugenprestaties werden beïnvloed door anticipatie op nieuwheid met behulp van een remember / know-paradigma (Tulving, 1985).
Experimentele procedures
vakken
Vijftien gezonde volwassenen (gemiddelde leeftijd [± SD] 24.5 ± 4.0 jaar, allemaal rechtshandig, 7 mannen) namen deel aan het experiment. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen, en de studie was in overeenstemming met de richtlijnen van de ethische commissie van de Universiteit van Magdeburg, Faculteit der Geneeskunde.
Experimenteel paradigma
We hebben 245 landschapsfoto's in grijstinten met genormaliseerde luminantie gebruikt. De deelnemers ontvingen schriftelijke instructies, inclusief afdrukken van vijf foto's die waren geselecteerd om vertrouwd te raken. Alvorens de scanner binnen te gaan, werd elk van deze foto's acht keer in willekeurige volgorde op een computerscherm gepresenteerd (duur: 1500 ms, ISI: 1200 ms) terwijl de deelnemers de opdracht kregen om aandachtig te kijken. In de scanner werden zowel anatomische als functionele afbeeldingen verzameld. De deelnemers namen deel aan 12 sessies van 5.7 minuten, elk met 40 proeven van 4.5–12 seconden. Tijdens elke proef zagen de deelnemers een geel of blauw vierkant (1500 ms) dat met 75% nauwkeurigheid aangeeft of de volgende afbeelding bekend of nieuw zou zijn (zie Fig 1A voor taak en instructies). Na een variabele vertraging (0-4.5 s) werd een foto uit de voorspelde categorie getoond in 75% van de onderzoeken, en een foto uit de onvoorspelbare categorie, nieuw na een vertrouwdheidsaanwijzing en bekend na een nieuwigheidsaanwijzing, werd getoond in 25 % van de proeven (1500 ms). Beide categorieën werden even vaak getoond. Deelnemers gaven met een snelle druk op de knop (rechter of linker wijsvinger of middelvinger) aan of de foto uit de bekende categorie kwam of niet. Een fixatiefase van variabele duur volgde (1.5–4.5 s). De keu-kleuren die bij elke beeldcategorie horen, werden gecompenseerd over de deelnemers, evenals de reagerende hand en de toewijzing van de vingers aan de categorieën.
fMRI-procedures
We hebben 226 echo-planaire afbeeldingen (EPI) per sessie verkregen op een 3 T-scanner (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Duitsland) met een TR van 1.5 s en een TE van 30 ms. Afbeeldingen bestonden uit 24 plakjes langs de lengteas van de middenhersenen (64 x 64 matrix; gezichtsveld: 19.2 cm; voxelgrootte: 3 x 3 x 3 mm) verzameld in een doorschoten reeks. Dit deelvolume omvatte hippocampus, amygdala, hersenstam (inclusief diencephalon, mesencephalon, pons en medulla oblongata) en delen van de prefrontale cortex. Scannerruis werd verminderd met oordopjes en de hoofdbewegingen van proefpersonen werden geminimaliseerd met schuimkussens. Stimulussequentie en timing werden geoptimaliseerd voor efficiëntie met betrekking tot een betrouwbare scheiding van cue- en uitkomstgerelateerde hemodynamische responsen (Hinrichs et al., 2000). Een inversion recovery EPI-sequentie (IREPI) werd verkregen voor elk subject om de normalisatie te verbeteren. De scanparameters waren hetzelfde als voor de EPI-sequentie, maar met volledige hersenbedekking.
Voorverwerking en gegevensanalyse werden uitgevoerd met behulp van statistische parametrische mapping-software geïmplementeerd in Matlab (SPM2; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, Londen, VK). EPI-afbeeldingen werden gecorrigeerd voor plaktiming en beweging en vervolgens ruimtelijk genormaliseerd naar het Montreal Neurological Institute-sjabloon door de anatomische IREPI van het onderwerp te verdraaien naar de SPM-sjabloon en deze parameters toe te passen op de functionele afbeeldingen, ze te transformeren in voxels van 2 × 2 × 2 mm. Ze werden vervolgens gladgestreken met behulp van een 4 mm Gauss-kern.
Voor statistische analyse werden de gegevens voxel-per-voxel geschaald naar hun globale gemiddelde en hoogdoorlaatgefilterde. Trial-gerelateerde activiteit voor elke patiënt werd beoordeeld door een vector van trial-onsets te convolueren met een canonieke hemodynamische responsfunctie en zijn temporele derivaten (Friston et al., 1998). Een algemeen lineair model (GLM) werd gespecificeerd voor elke deelnemer om effecten van interesse te modelleren met behulp van twee onsets per onderzoek, één voor cue onset en één voor uitkomst onset (covariaten waren: nieuwheid cue, vertrouwdheid cue, verwachte / onverwachte nieuwe uitkomst, verwacht / onverwachte vertrouwde uitkomst) en zes covariaten van geen belang die resterende bewegingsgerelateerde artefacten opvangen. De volgende contrasten werden geanalyseerd: nieuwe versus vertrouwde aanwijzingen, nieuwe versus vertrouwde uitkomsten, onverwachte versus verwachte uitkomsten, onverwachte versus verwachte nieuwe uitkomsten en onverwachte versus verwachte vertrouwde uitkomsten. Na het maken van statistische parameterkaarten voor elke deelnemer door lineaire contrasten op de parameterschattingen toe te passen, werd een tweede-niveau random-effectenanalyse uitgevoerd om groepseffecten te beoordelen. Gezien onze a priori hypothese van activering van de beloning en hippocampale systemen, werden de effecten getest op significantie in één steekproef t-test bij een drempel van p <0.005, niet gecorrigeerd en een minimale clustergrootte van k = 5 voxels, tenzij anders vermeld. Sferische correctie van klein volume werd vervolgens uitgevoerd gecentreerd op de piekvoxels, met behulp van diameters die overeenkomen met de grootte van de structuren [7.5 mm voor activeringen in de anterieure hippocampus (zie Lupien et al., 2007) en 4.5 mm voor activeringen in de substantia nigra (zie Geng et al., 2006)]. Beta-waarden van piekvoxels in substantia nigra en hippocampus werden geëxtraheerd en gecorrigeerd met de waarde van de HRF voor algemeen activeringsniveau in de proef om een percentage signaalverandering op te leveren. Alle gedragsgemiddelden worden gegeven als gemiddelde waarden ± standaardfout van het gemiddelde (SEM).
Om de activiteit van de middenhersenen te lokaliseren, werden activatiekaarten gesuperponeerd op een gemiddeld beeld van 33 ruimtelijk genormaliseerde magnetisatieoverdracht (MT) -beelden die eerder waren verkregen (Bunzeck en Duzel, 2006). Op MT-afbeeldingen kan de substantia nigra gemakkelijk worden onderscheiden van omliggende structuren (Eckert et al., 2004). Om de lokalisatie van activeringen te ondersteunen, werden de piekvoxels van elk contrast overgebracht naar Talairach-ruimte (Talairach en Tournoux, 1988) met behulp van de Matlab-functie mni2tal.m (Matthew Brett, 1999) en afgestemd op anatomische gebieden met behulp van de software Talairach Daemon Client (Lancaster et al., 2000; Versie 1.1, Research Imaging Center, Health Science Center Universiteit van Texas in San Antonio). Alle stereotaxische coördinaten worden daarom gegeven in Talairach-ruimte.
Afzonderlijke geheugenbeoordeling
In een afzonderlijke gedragsmatige follow-upstudie die werd gemotiveerd door de fMRI-bevindingen, voltooiden 12-deelnemers (2-man) dezelfde procedures voor vertrouwdheid en nieuwheidsverwachtingen als geïmplementeerd voor het fMRI-experiment. Het gedragsexperiment was gescheiden van het fMRI-experiment omdat de duur en het aantal stimuli in de fMRI waren geoptimaliseerd om de signaalkwaliteit te verbeteren, maar te uitgebreid om geheugenprestaties boven het toeval te laten. Om het opslaan in het gedragsexperiment te vergemakkelijken, werd daarom het aantal proeven met verwachte nieuwe foto's teruggebracht tot 120, het aantal onverwachte nieuwe foto's voor 40. Een dag na de studiedag voltooiden de deelnemers een geheugentest met alle nieuwe 160-foto's uit de onderzoeksfase (nu 'oude' foto's) en 80 nieuwe afleidingsfoto's die de deelnemers niet eerder hadden gezien (Fig 1B). In dit deel van de studie namen de deelnemers twee opeenvolgende beslissingen voor elke foto, die beide werden gecued door tekst die onder de foto werd gepresenteerd. De eerste beslissing was om een ‘oud / nieuw’ oordeel te vellen, de tweede beslissing was een ‘onthoud / weet / raad’ (na een ‘oud’ antwoord) of een ‘zeker / raadsel’ (na een ‘nieuw’ antwoord) oordeel. De timing was op eigen tempo, met een tijdslimiet voor de beslissingen van respectievelijk 3 s en 2.5 s, gevolgd door een fixatiefase van 1 s voordat de volgende foto werd gepresenteerd.
Resultaten
Gedragsresultaten
Voor de studiefase toonde een 2 × 2 × 2 ANOVA op de reactietijden van deelnemers bij correcte proeven met de factoren beeldcategorie (nieuw / bekend), verwachting (verwacht / onverwacht) en groep (gescande groep / geheugengroep) hoofdeffecten van beeldcategorie en verwachting en een wisselwerking tussen groep en beeldcategorie-effect (zie Tabel 1 voor reactietijden; categorie effect: F[1,25] = 31.57, p <0.001; verwachtingseffect: F[1,25] = 8.47, p <0.01; interactie-effect: F[1,25] = 5.49, p <0.05). Post-hoc gekoppeld t-test bevestigde dat reactietijden voor zowel verwachte vertrouwde foto's als verwachte nieuwe foto's significant korter waren dan voor de overeenkomstige onverwachte foto's (p <0.01 en p <0.05, respectievelijk). Reactietijden voor zowel verwachte als onverwachte bekende afbeeldingen waren significant korter dan voor de overeenkomstige nieuwe afbeeldingen (p <0.001 en p = 0.001, respectievelijk). Het interactie-effect was niet het gevolg van een significant categorie-effect in slechts één deelnemende groep, zoals t-tests voor het vergelijken van reactietijden met nieuwe en vertrouwde foto's waren significant voor beide groepen (p <0.05 voor de gescande groep en p <0.001 voor de geheugengroep). Deze resultaten bevestigen dat de deelnemers aandacht schonken aan de signalen en ze gebruikten om een gedragsvoordeel te behalen voor de discriminatie van nieuwe en bekende afbeeldingen. De juiste responspercentages verschilden niet tussen de categorieën of tussen de groepen (gemiddelde voor verwachte nieuwe afbeeldingen: 95.1% ± 3.7%, voor onverwachte nieuwe afbeeldingen: 94.1 ± 3.6%, voor verwachte bekende afbeeldingen: 93.8% ± 3.9% en voor onverwachte bekende afbeeldingen: : 93.4% ± 3.5%).
Vervolgens analyseerden we de resultaten van de geheugentest die 1 een dag na de studiefase werd uitgevoerd in de gedragsmatige follow-up. Een tweezijdige ANOVA met het geheugen van de factoren (gecorrigeerde onthoud / weet snelheden) en nieuwheid anticipatie (verwacht / onverwacht) toonde een interactie-effect (F[1,11] = 5.66, p <0.05). Post-hoc gekoppeld t-test onthulde een significant hoger verschil tussen gecorrigeerde onthoud / weet-percentages voor verwachte (8.9 ± 5%) dan onverwachte (0.9 ± 4%) nieuwe afbeeldingen (p <0.05; zie voor responspercentages Tabel 2). Verder post-hoc gekoppeld t-tests bevestigden dat noch gecorrigeerde onthoudsnelheid versus gecorrigeerde bekende snelheid, noch verwacht versus onverwacht alleen significant verschilde. Het percentage gokresponsen verschilde niet tussen de categorieën (11.1 ± 2.3% voor verwachte en 12.3 ± 2.4% voor onverwachte afbeeldingen).
We analyseerden ook de bijdragen van herinnering en vertrouwdheid onder een veronderstelling van onafhankelijkheid op basis van een algemeen geaccepteerd model (Yonelinas et al., 1996), volgens welke herinnering een hippocampus-afhankelijk drempelproces vertegenwoordigt, terwijl bekendheid een signaaldetectieproces vertegenwoordigt dat kan worden ondersteund in de afwezigheid van een intacte hippocampus. Herinnering werd geschat door de snelheid van onthouden valse alarmen (RFA) van de onthoudingssnelheid af te trekken. De vertrouwdheid werd geschat door eerst vertrouwdheidsreacties te berekenen (FR, zie onderstaande vergelijking) en vervolgens de bijbehorende d-prime-waarde te verkrijgen.
Om schattingen van herinnering (RE) te kunnen vergelijken, die responspercentages in procenten zijn, en schattingen van vertrouwdheid (FE), die d'waarden, werden beide maten omgezet in z-scores voor statistische analyses. Een tweezijdige ANOVA met het geheugen van de factoren (schatting van de herinnering / schatting van de vertrouwdheid) en anticipatie van de nieuwheid (verwacht / onverwacht) bevestigde het interactie-effect verkregen in de ANOVA op de responspercentages (F[1,11] = 5.78, p <0.05).
fMRI resultaten
Aandachtspunten die leidden tot het anticiperen op nieuwe beelden, in tegenstelling tot het anticiperen op bekende beelden, leidden tot een significant hogere activiteit in hersengebieden die het dopaminerge systeem vormen (linker striatum; juiste middenhersenen, hoogstwaarschijnlijk de SN; Fig. 2A, B; Tabel 3), gebieden die eerder verband hielden met anticipatie op beloning (Knutson et al., 2001a, b; O'Doherty et al., 2002; voor een recensie zie Knutson en Cooper, 2005). Voor het uitkomstcontrast activeerden onverwachte versus verwachte nieuwe uitkomsten ook de juiste SN / VTA (Fig. 4A, B; Tabel 4). Dit activeringspatroon lijkt op een activeringspatroon dat wordt waargenomen in dopaminerge middenhersenen met beloningsparadigma's waar dopaminerge neuronen een voorspellingsfout in beloning melden (Schultz et al., 1997). Activiteit in reactie op vertrouwdheid-aanwijzingen en onverwachte versus verwachte vertrouwde foto's toonde dit patroon echter niet. Deze resultaten tonen dus parallellen aan tussen de verwerking van nieuwheid en beloning in de SN / VTA.
In de hippocampus waren zowel nieuwe anticipatie als nieuwe resultaten geassocieerd met verhoogde bilaterale activiteit in vergelijking met anticipatie en uitkomst van bekende stimuli (Fig. 2C, D en 3; Tabel 3). De rechter hippocampus was ook actiever voor onverwachte nieuwe foto's dan voor verwachte nieuwe foto's (Fig. 4C, D; Tabel 4). Verder vertoonde de linker hippocampus (Talairach coördinaten: - 36, - 14, - 14) een hogere activiteit voor de presentatie van alle onverwachte plaatjes in tegenstelling tot alle verwachte plaatjes, consistent met de hippocampale verwerking van contextuele nieuwigheid (Ranganath en Rainer, 2003; Bunzeck en Duzel, 2006).
In de cue-fase was er een significante positieve correlatie tussen rechter SN / VTA-activering en rechter hippocampusactiviteit, zoals getest met behulp van gemiddelde procentuele signaalverandering als reactie op nieuwe signalen in de piekvoxels van het 'nieuwheid versus vertrouwdheid anticipatie'-contrast ten opzichte van deelnemers ( Pearson's r = 0.48, p <0.05 eenzijdig; Fig 5). Onze gegevens duiden dus op een functionele interactie evenals functionele dissociaties tussen de SN / VTA en de hippocampus bij de verwerking van nieuwe producten.
Discussie
Gedragsmatig werd cue-validiteit geassocieerd met een significant effect op de reactietijden van proefpersonen tijdens discriminatie van nieuwe en bekende stimuli, wat aantoont dat aanwijzingen die nieuwe of bekende gebeurtenissen voorspellen, door proefpersonen werden verwerkt. fMRI-analyse onthulde dat aanwijzingen die nieuwe afbeeldingen voorspelden significant hogere SN / VTA-activering opwekten dan aanwijzingen die bekende stimuli voorspelden (Fig. 2A, B; Tabel 3). Dit SN / VTA-activeringspatroon als reactie op nieuwheid lijkt op een patroon dat wordt gevonden in beloningsparadigma's waarbij een antwoord wordt gezien op de vroegste voorspeller van beloning (Knutson et al., 2001a; Wittmann et al., 2005). Een andere eigenschap van beloningsverwerking in de SN / VTA, namelijk verhoogde activiteit voor onverwacht in vergelijking met verwachte beloningen (Schultz, 1998), was ook parallel met SN / VTA-responsen op nieuwheid. SN / VTA-activering was sterker in reactie op onverwachte presentaties in vergelijking met verwachte presentatie van nieuwe items (Fig. 4A, B; Tabel 4). Merk op dat het onwaarschijnlijk is dat anticiperende SN / VTA-activering verontreiniging weerspiegelde van het hemodynamische signaal geïnduceerd door daaropvolgende nieuwe stimuli omdat er geen SN / VTA-activering door voorspelde nieuwe stimuli of vertrouwdheid aanwijzingen was, hetgeen de effectiviteit van het jittering protocol aantoont.
Onze bevindingen duiden erop dat de gelijkenis tussen nieuwheid en beloning verder gaat dan hun gemeenschappelijke invloed op SN / VTA-hippocampale circuits en verhoogt de mogelijkheid dat nieuwigheid zelf wordt verwerkt als een beloning. Dit is verenigbaar met een aantal observaties uit dieronderzoek, waaronder gegevens die wijzen op verminderde zelftoediening van amfetamine tijdens de exploratie van nieuwe objecten (Klebaur et al., 2001), de ontwikkeling van locatievoorkeuren voor omgevingen met nieuwe stimuli (Bevins en Bardo, 1999) en conditionering tot nieuwheid (Reed et al., 1996). Deze relatie tussen nieuwheid en beloning heeft echter geen invloed op gevolgtrekkingen afgeleid van traditionele versterkingsprotocollen, die effectief werken met bekende stimuli. Dit komt erop neer dat het in veel situaties duidelijk voordelen biedt voor een agent om beloningsassociaties te vormen met zeer bekende items. Desalniettemin ondersteunen onze gegevens het idee dat intrinsieke beloningseigenschappen van nieuwe stimuli ten grondslag kunnen liggen aan explorerend gedrag dat doorgaans wordt waargenomen in nieuwe contexten en items (Ennaceur en Delacour, 1988; Stansfield en Kirstein, 2006). Een andere eigenschap van SN / VTA-neuronale codering van beloningsresultaten is adaptieve codering (Tobler et al., 2005), die wordt gekenmerkt door een ander niveau van reageren op dezelfde verwachte beloningswaarde, afhankelijk van de alternatieve beloningen die beschikbaar zijn in elke context. Beloningen met gemiddelde waarde leiden tot een hogere dopaminerge respons indien gepresenteerd in context met laagwaardige beloningen dan in context met waardevolle beloningen. Deze eigenschap van SN / VTA-beloningsverwerking is nog niet gerepliceerd voor nieuwheid bij mensen. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat, in tegenstelling tot beloning, nieuwheid niet adaptief gecodeerd kan zijn in de menselijke SN / VTA (Bunzeck en Duzel, 2006), wat wijst op functionele verschillen tussen nieuwheid en beloning die nader onderzoek vereisen.
Het stimulus-gerelateerde patroon van activiteit tijdens de verwerking van nieuwheden in de hippocampus verschilde van het patroon dat werd gezien in de SN / VTA. In tegenstelling tot SN / VTA vertoonde de hippocampus zelf hogere activiteit voor verwachte nieuwe stimuli (Fig 3). Bovendien werd de hippocampus ook meer geactiveerd door contextuele nieuwheid (Lisman en Grace, 2005) onafhankelijk van stimulusnieuwigheid, duidelijk in zijn reactie op de onvoorspelbare presentatie van bekende foto's. Dit bevestigt eerdere gegevens (Bunzeck en Duzel, 2006), inclusief bevindingen die wijzen op een gevoeligheid van deze structuur voor mismatches binnen geleerde sequenties (Kumaran en Maguire, 2006). De activering van de hippocampus door nieuwe stimuli op zichzelf is goed compatibel met het zogenaamde VTA-hippocampale lusmodel, volgens welke hippocampale nieuwheidssignalen voor de SN / VTA het gevolg zijn van een intrahippocampale vergelijking van stimulusinformatie met opgeslagen associaties (Lisman en Grace, 2005). Activering van de hippocampus als reactie op aanwijzingen voor het voorspellen van nieuwheid (Fig. 2C, D; Tabel 3), aan de andere kant, kan niet worden verklaard door dit model. We suggereren dat een dopaminerge voorspellingssignaal hippocampale activering induceert via dopaminerge input naar CA1 (Jay, 2003), een interpretatie die compatibel is met een significante correlatie tussen cue-gerelateerde activiteit in SN / VTA en hippocampus gevonden in deze studie.
Eerdere resultaten geven aan dat verschillende hersengebieden buiten het mesolimbische systeem verschillende anticiperende responsen vertonen in beloningsparadigma's. Een recent voorbeeld is de demonstratie van dergelijke reacties in de primaire visuele cortex V1 (Shuler en Bear, 2006). Van deze reacties wordt verondersteld dat ze worden aangedreven door dopaminerge modulatie. Een soortgelijk mechanisme zou kunnen gelden voor de verwerking van nieuwheid. Ongeacht of de dopaminerge middenhersenen de hippocampus aandrijven of vice versa, co-activatie van de hippocampus en SN / VTA zou in verband kunnen worden gebracht met verhoogde dopaminerge invoer naar de hippocampus tijdens anticipatie. Dit zou op zijn beurt een toestand kunnen veroorzaken die het leren verbetert voor aankomende nieuwe stimuli, een model dat rekenkundig haalbaar is (Blumenfeld et al., 2006).
Naast de SN / VTA-hippocampale verwerking van nieuwheidsverwachtingen, waren er ook andere hersenregio's die activiteit vertoonden als reactie op nieuwe aanwijzingen, met name gebieden in de frontale cortex die eerder geassocieerd waren met nieuwheidsverwerking (Daffner et al., 2000; Tabel 3), en gebieden van de parahippocampale cortex (Duzel et al., 2003; Ranganath en Rainer, 2003). Aangezien onze hypotheses waren gericht op SN / VTA en hippocampale verwerking, ligt een nader onderzoek van deze resultaten buiten het bereik van deze studie. Toekomstig onderzoek van het frontoparietale innovatienetwerk en zijn interacties met SN / VTA en hippocampus zou substantieel bijdragen aan het groeiende begrip van nieuwheidsverwerking.
In overeenstemming met het idee dat pre-activatie van de hippocampus tijdens het anticiperen het leren vergemakkelijkt, laten onze gedragsgegevens zien dat verwachte nieuwe foto's een hoger herinnerings- / know-responsverschil veroorzaakten dan onverwachte nieuwe foto's toen geheugen 1 een dag later werd getest. Een onthoudingsreactie vereist een herinnering aan de context uit de onderzoeksepisode en weerspiegelt daarom het episodisch geheugen in tegenstelling tot het op vertrouwdheid gebaseerde, niet-episodische aspect van het herkenningsgeheugen (Tulving, 1985; Duzel et al., 2001; Yonelinas et al., 2002). De hippocampus is in eerdere studies geassocieerd met succesvolle episodische geheugenvorming (bijv Brewer et al., 1998; Wittmann et al., 2005; Daselaar et al., 2006), en letsels van de hippocampus blijken vooral de onthoudingscomponent van herkenning (Duzel et al., 2001; Aggleton en Brown, 2006). We hebben onlangs gemeld dat het geheugen voor stimulus-voorspellende stimuli ook geassocieerd was met een hogere herinner / weet-verhouding in vergelijking met stimuli die de afwezigheid van beloning voorspelden (Wittmann et al., 2005), en deze geheugenverbetering was geassocieerd met verhoogde SN / VTA- en hippocampale activering als reactie op beloningsvoorspellende stimuli op het moment van codering. Onze huidige resultaten breiden deze bevindingen uit om een SN / VTA-geïnduceerde verhoging van hippocampale plasticiteit op te nemen die is vastgesteld door de vroegste voorspeller van nieuwheid. Interessant is dat recente elektrofysiologische gegevens van scalp-opnames een verband benadrukken tussen hersenactiviteit kort voor het begin van een nieuwe stimulus en episodisch geheugen voor die stimulus (Otten et al., 2006). Onze gegevens suggereren dat anticipatie op nieuwheid een mechanisme kan zijn waarmee prestimulusactiviteit stimuluscodering kan moduleren. Onze bevindingen breiden ook recente fMRI-gegevens uit waarbij de beloningsverwachtingen en anticipatie op een emotionele stimulus het geheugen verbeterden (Adcock et al., 2006; Mackiewicz et al., 2006).
De functionele en anatomische overlapping tussen beloning en nieuwheidsverwerking in de SN / VTA kan heel goed dienen om verkennend gedrag te versterken, dieren in staat te stellen nieuwe voedselbronnen te vinden en hun locatie te coderen, waardoor overleving wordt bevorderd. Een interessant middel voor toekomstig onderzoek zal zijn om de relatie te bepalen tussen nieuwheid anticiperen en een nieuwheid zoekende persoonlijkheidstrek. Bij mensen is toegenomen nieuwheidszoekende geassocieerd met gokken en verslaving (Spinella, 2003; Hiroi en Agatsuma, 2005) het verhogen van de mogelijkheid van een afweging tussen gunstige effecten van het anticiperen op nieuwheid in het geheugen en nadelige effecten met betrekking tot verslaving. Een beter begrip van de relatie tussen anticipatie op nieuwe dingen, geheugenvorming en zoeken naar nieuwe dingen zou ook kunnen bijdragen aan onderzoek naar de specifieke geheugenstoornissen die worden aangetroffen bij dopaminerge disfuncties zoals de ziekte van Parkinson en schizofrenie.
In single-cell dierstudies van beloningsverwerking, heeft de waarneming dat de SN / VTA reageert op beloningsvoorspelling evenals op onverwachte beloning, 'temporal difference' (TD) -modellen van beloningsverwerking geïnspireerd (Schultz, 1998, 2002). Opgemerkt moet worden dat, in onze studie, fMRI-activeringen voor nieuwheidsverwachtingen en onverwachte nieuwigheden zich in enigszins verschillende delen binnen de SN / VTA bevonden. Dit verhoogt de mogelijkheid dat er ook regionale responsverschillen kunnen zijn tussen beloningsvoorspelling en onverwachte beloningsresponsen bij dieren, en dat single-neuron-onderzoeken van nieuwheidsverwachtingen en onverwachte nieuwheid ook kunnen aantonen dat overeenkomstige neuronale responsen zich binnen verschillende delen van de SN bevinden / VTA. Een voorbehoud hier is het feit dat we de mogelijkheid niet kunnen uitsluiten dat in onze studie dezelfde neuronale populatie die reageerde op nieuwheidsvoorspelling ook reageerde op onverwachte nieuwigheden.
Samenvattend wijzen onze fMRI-gegevens erop dat de hippocampusformatie en de SN / VTA gedeeltelijk verschillende functies dienen bij het voorspellen en verwerken van nieuwheid. De SN / VTA verwerkt voorspelbaarheid en de hippocampus de verwachte en werkelijke aanwezigheid van nieuwheid in een bepaalde context. Samen met onze gedragsgegevens suggereren onze bevindingen dat de co-activering van SN / VTA en hippocampus tot de vroegste voorspeller van nieuwheid in de priemulusfase leidt tot een verbeterde geheugenvorming voor de aankomende nieuwe stimulus. Deze bevindingen leveren bewijs voor een nauwe relatie tussen de verwerking van beloning en stimulusnieuwigheid en breiden recente modellen van dopaminerge hippocampusinteractie uit. Ze onderstrepen het belang van de priemimulusperiode voor episodische codering. Effecten van nieuwheid op codering kunnen daarom afhangen van inductie van een anticiperende toestand in het mediale tijdelijke geheugenstelsel, gemedieerd door modulerende invloeden uit dopaminerge middenhersenengebieden. Echter, fMRI-gegevens bieden geen direct bewijs voor de betrokkenheid van specifieke neurotransmittersystemen. Desalniettemin is fMRI een waardevol hulpmiddel om activiteitsgerelateerde activiteiten in de SN / VTA bij mensen te onderzoeken. De integratie van moleculair genetische benaderingen in neuroimaging (Schott et al., 2006) en farmacologische fMRI zou kunnen helpen om de rol van neuromodulerende transmissiesystemen in de verwerking van menselijke nieuwheden en de relatie tussen SN / VTA-responsen en dopaminerge neurotransmissie verder toe te lichten.
Dankwoord
Dit werk werd ondersteund door subsidies van de Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO [Cognitive Control of Memory, TP3]). We danken Michael Scholz voor hulp bij fMRI-ontwerp, Kolja Schiltz voor hulp bij fMRI-analyse en Kerstin Möhring, Ilona Wiedenhöft en Claus Tempelmann voor hulp bij fMRI-scanning.
Referenties
;
