Curr Opin Pharmacol. 2009 feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
bron
University of California Irvine, Department of Microbiology and Molecular Genetics, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstract
Dopamine (DA) -signalering bestuurt veel fysiologische functies, variërend van voortbeweging tot hormoonafscheiding, en speelt een cruciale rol bij verslaving. DA elevatie, bijvoorbeeld in reactie op drugs van misbruik, activeert tegelijkertijd neuronen die verschillende DA-receptoren tot expressie brengen; hoe reacties van verschillende neuronen / receptoren georkestreerd zijn in het genereren van gedrags- en cellulaire uitkomsten, is nog steeds niet volledig gedefinieerd. Het signaleren van D2-receptoren (D2R's) is een goed voorbeeld om deze complexiteit te illustreren. D2R's hebben presynaptische en postsynaptische lokalisatie en functies, die door twee isovormen in vivo worden gedeeld. Recente resultaten van knockout-muizen verduidelijken de rol van de isoform-specifieke effecten van de site en D2, waardoor we meer inzicht krijgen in hoe DA neuronale fysiologie moduleert.
Introductie
Antwoorden op natuurlijke beloningen (dwz voedsel) en verslavende geneesmiddelen delen hedonistische eigenschappen en verhogen dopamine (DA) niveaus in het mesolimbische systeem, in gebieden zoals de NAcc, waarvan is aangetoond dat het een preferentieel anatomisch substraat is voor beloning [1-3] . Drugs van misbruik maken gebruik van het dopaminerge systeem om hun gedrags- en cellulaire effecten op te wekken en door DA-responsen te verbeteren, wordt de studie van het systeem vergemakkelijkt.
DA-effecten worden opgewekt door de interactie met membraanreceptoren die behoren tot de aan G-eiwit gekoppelde receptorfamilie [4]. Bij DA-signalering wordt DA-signalering, gecontroleerd door een van de vijf DA-receptoren, sterk geactiveerd wat leidt tot stimulatie of remming van routes gereguleerd door de D1-achtige (D1 en D5) en D2-achtige receptorfamilie (D2, D3 en D4 ), wat zich vertaalt in activatie / remming van specifieke neuronen en circuits. In dit artikel zullen we ons concentreren op de pre- en postsynaptische DA D2 receptor (D2R) gemedieerde signalering en functies in vivo.
D2R's, op grote schaal tot expressie gebracht in de hersenen, zijn gelokaliseerd, zowel op presynaptische dopaminerge neuronen, maar ook op neuronen die het doelwit zijn van dopaminerge aandoeningen (Fig. 1). Naast het hebben van een dubbele lokalisatie, zijn D2-receptoren een heterogene populatie gevormd door twee moleculair verschillende isovormen, genaamd D2S (S = kort) en D2L (L = lang) gegenereerd door alternatieve splicing van hetzelfde gen [4]. Genetisch gemanipuleerde muizen die zijn verwijderd of gewijzigd [5-9] in de expressie van D2R zijn van cruciaal belang geweest voor het identificeren van door D2R gemedieerde functies in vivo [10]. We zullen de relatieve bijdrage van pre- versus post-synaptische D2R-gemedieerde mechanismen in reactie op DA-verhoging gegenereerd door drugs of door DA-agonisten bespreken door resultaten van wildtype (WT) en knock-out muizen te vergelijken.
Figuur 1
Pre- en postsynaptische signalering gemedieerd door D2L en D2S
Signaaltransductie door D2L en D2S beïnvloedt op verschillende manieren pre- versus postsynaptische responsen
Het best gekarakteriseerde intracellulaire effect van DA is de activering van de cAMP-route [4]. Deze route wordt geactiveerd door D1-achtige receptoren en geremd door D2-achtige receptoren. In striatale medium stekelige neuronen (MSN's), leidt verhoging van cAMP-niveau tot de activering van het proteïne Kinase A (PKA) [11] en dientengevolge tot fosforylering van een grote reeks cellulaire doelwitten en belangrijk van het DA- en cAMP-gereguleerde fosfo-eiwit van 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig.1). Blokkering van D2R stimuleert de PKA-afhankelijke fosforylatie van DARPP-32. Dit effect wordt hoogst waarschijnlijk gemedieerd door onderdrukking van de remming die door D2R op het adenylylcyclase wordt uitgeoefend. Fosforylering gekatalyseerd door PKA op Thr34 zet DARPP-32 om in een krachtige remmer van PP-1, waardoor de reacties geproduceerd door activering van de cAMP / PKA-route worden versterkt. Belangrijk is dat blokkering van door D2R gemedieerde signalering een motoronderdrukkend effect produceert, dat wordt verzwakt in DARPP-32 null-muizen [13]. Activering van D1R's verhoogt Thr34-fosforylatie via door golf veroorzaakte stimulatie [14]. Omgekeerd verlaagt activering van D2R's DARPP-32-fosforylatie op Thr34 via Gi-gemedieerde remming van cAMP-productie [11]. Daarnaast stimuleren de agonisten van D2R proteïnefosfatase-2B-activiteit, waardoor de defosforylatie van DARPP-32 op Thr34 [11] toeneemt.
Interessant is dat SKF81297, een D1R-agonist, een tienvoudige toename in de staat van fosforylatie van DARPP-32 produceert op Thr34, in WT-muizen, D2R - / - en D2L - / - muizen [15]. Quinpirol, een D2-specifieke agonist, gaat de toename van fosforylatie van DARPP-32 op Thr34, geproduceerd door de dopamine D1-agonist, in WT, maar niet in D2R - / - of D2L - / - weefsels [15] tegen. Dit suggereert dat de isovorm D2L verantwoordelijk is voor D2-achtige receptor-gemedieerde regulatie van DARPP-32-fosforylatie bij MSN's, waardoor de specifieke betrokkenheid van deze receptor-isovorm in postsynaptische D2R-gemedieerde signalering wordt aangetoond.
Omgekeerd verdwijnt in dopaminerge neuronen van de substantia nigra (SN) en ventraal tegmentaal gebied (VTA) de reductie van fosforylering van tyrosine hydroxylase (TH) op Ser40, geïnduceerd door dopamine D2 specifieke agonisten, in D2R - / - muizen, maar wordt bewaard in D2L - / - zoals in WT-weefsels [15]. Geeft een belangrijk D2S-specifiek presynaptisch effect aan.
De specificiteit in door isovorm gemedieerde presynaptische en postsynaptische functies komt hoogstwaarschijnlijk voort uit het vermogen van D2L en D2S om te interageren met verschillende G-eiwitten en signaalroutes [16,17] of door isoformspecifieke en toch te ontrafelen eiwit-eiwitinteracties.
Meer recent is de implicatie van de serine / threonine kinase AKT in de signalering gemedieerd door DA via D2-achtige receptoren gerapporteerd [18]. Activering van deze route is cAMP-onafhankelijk en wordt gemedieerd door de vorming van een macromoleculair complex dat ten minste drie eiwitten bevat, het scaffolding-eiwit β-arrestin 2, AKT en het fosfatase PP-2A [18]. Interessant is dat de activiteit van psychostimulantia in het striatum een snelle neerwaartse regulatie van AKT-fosforylatie en -activiteit induceert, via een D2-achtige receptoractiviteit [18]. Belangrijk is dat AKT-fosforylering niet wordt gedownreguleerd na behandeling met psychostimulantia in D2R - / - en D2L - / - striata [19], wat een specifiek door D2R gemedieerd effect aantoont dat zeer waarschijnlijk afhankelijk is van activering van D2L.
Toekomstige analyses moeten beoordelen of de gerapporteerde effecten van door D2R gemedieerde signalering op de AKT- en PKA-routes parallel zijn en of ze in dezelfde neuronen worden geactiveerd.
D2R-gemedieerde pre-synaptische functies in postsynaptische neuronen
Nigrostriatale en mesolimbische affaires, respectievelijk van de SN en VTA, poortgevoelige, motorische en beloningsinformatie aan het striatum. In reactie op opvallende gebeurtenissen glutamaat beloningssignalen voortkomend uit de orbitofrontale cortex en basolaterale amygdala bereiken het ventrale striatum waar DA een poortwachter is van deze inputs. Evenzo moduleert DA glutamaatinvoer naar het dorsale striatum van sensorische en motorische corticale gebieden [1], waar het de ruis filtert die de impact van saillante stimuli versterkt via een D2R-gemedieerd mechanisme [20].
Naast MSN's worden D2R's ook uitgedrukt door striatale interneuronen [21] met belangrijke fysiologische implicaties [22,23]. Deze cellen vertegenwoordigen slechts 5% striatale neuronen, maar hun rol is essentieel in de fysiologische verwerking van informatie die wordt doorgegeven vanuit corticale, thalamische en mesencefale aspecten. De deelname van cholinerge interneuronen aan de modulatie van MSN-activiteit, via D2R-afhankelijke signalering, is duidelijk [22,23] aangetoond. Presynaptische D2R-gemedieerde mechanismen zijn ook betrokken bij de afgifte van GABA en glutamaat [20,24,25] van striatale en corticale neuronen. Dus, naast de DA-afgifte-modulerende functie op dopaminerge neuronen, moduleren D2R's die als heteroreceptoren fungeren neurotransmitterafgifte van postsynaptische neuronen. Daardoor beïnvloedt de presynaptische releasemodulerende rol van D2R's niet alleen de respons van dopaminerge neuronen, maar ook diepgaand die van doelwitcellen.
Presynaptische D2R-gemedieerde functie op dopaminerge neuronen
Onderzoek naar D2R - / - muizen heeft vastgesteld dat D2-receptoren de "bonafide" autoreceptoren zijn die de DA-synthese regelen en [26-29] vrijgeven. Interessant is dat, hoewel de gemiddelde basislijnconcentratie van DA in striatale dialysaten vergelijkbaar is in WT en D2R - / - broers en zussen, de afgifte van DA opgewekt door cocaïne-injectie dramatisch hoger is in D2R - / - mutanten in vergelijking met WT-dieren en ruim boven het bereik van de DA-toename die normaal wordt waargenomen bij WT-dieren [27]. Vergelijkbare resultaten werden ook verkregen als reactie op morfine [27].
De waarneming dat door D2R gemedieerde auto-inhibitie een belangrijke rol speelt bij het controleren van DA-afgifte in omstandigheden met hoge extracellulaire DA-niveaus zou de grote invloed van D2R op door drugs veroorzaakte veranderingen en in het bijzonder cocaïne door blokkade van de DA-transporter ( DAT). In normale omstandigheden zijn D2R-autoreceptoren, die afvuren en DA-afgifte remmen, de enige resterende factor die het cocaïne-effect kan tegengaan.
Belangrijk is dat selectieve ablatie van de D2L-isovorm in D2L - / - muizen, die nog steeds D2S-receptoren tot expressie brengen, geen nadelige invloed heeft op door D2R gemedieerde autoreceptorfuncties, ter ondersteuning van een specifieke presynaptische rol van de isovorm van D2S in vivo [8].
Daarom zou een deregulering van de autoreceptorfunctie van D2R, gemedieerd door D2S, een belangrijke rol kunnen spelen in de pathofysiologie van drugsmisbruik en in het bemiddelen van de kwetsbaarheid voor drugs. Deze hypothese wordt indirect ondersteund door observaties bij dieren die spontaan vatbaar zijn voor drugsmisbruik. Deze dieren worden gekenmerkt door een verhoogde afgifte van DA in reactie op verslavende geneesmiddelen [30] en door een lager aantal D2R-bindingsplaatsen [31] en lagere remming van DA-ontladingsactiviteit als gevolg van verminderde somatodendritische autoreceptorgevoeligheid [32].
Ook is gerapporteerd dat activering van D2R's het verkeer van DAT naar het plasmamembraan reguleert, door activering van de MAPK-route [33], en dat D2R's fysiek interageren met DAT-modulatie van zijn activiteit [34]. Dus, D2R's, en zeer waarschijnlijk de isovorm D2S, naast de regulatie van de DA-synthese, nemen sterk deel aan de controle over de afgifte ervan door verschillende mechanismen waarvan de interactie met DAT zeker van groot belang is.
Het motor stimulerende effect van cocaïne wordt aangetast door de afwezigheid van D2S
Grotendeels mishandeld door mensen, wekt cocaïne de psychomotorische en cellulaire effecten op door DAT-activiteit op dopaminerge neuronen [35] te blokkeren. Glutamaat en dopaminerge antagonisten schaffen de transcriptionele activering af van onmiddellijke vroege genen (IEG's) geïnduceerd door cocaïne [36,37]. In dit opzicht is activering van D1R's een absolute vereiste voor de inductie van de cellulaire en gedragsreactie op cocaïne, zoals aangetoond door onderzoeken die zijn uitgevoerd in D1R - / - muizen [38]. Recente studies, waarbij transgene muizen worden gebruikt waarin D1R en D2R cellen worden gevisualiseerd door de expressie van fluorescerende eiwitten, hebben deze bevindingen verder verfijnd en ondersteund door aan te tonen dat de acute cellulaire respons op cocaïne voornamelijk betrekking heeft op D1R-, maar niet op D2R tot expressie brengende neuronen [ 39].
In dit scenario zou worden verwacht dat de genetische ablatie van D2R's cocaïne-effecten in vivo zou moeten versterken, vanwege de gerapporteerde D2R-afhankelijke remmende rol op DA-signalering. Dit is echter niet wat het is waargenomen.
Het cocaïne-effect op D2R - / - muizen is nu geëvalueerd na acute en chronische behandelingen en in zelftoedieningsstudies met de resultaten dat D2R - / - muizen een verminderde respons op het medicijn hebben. Belangrijk is dat dit niet het gevolg is van een defecte door D1R gemedieerde signalering, aangezien de cellulaire en gedragsreacties van D2R - / - muizen voor directe stimulatie van D1R's aanwezig zijn [40,41]. In overeenstemming met een ongehinderde D1R-gemedieerde signalering in D2R - / - muizen, resulteerde activering van de IEG c-fos door D1R-specifieke agonisten bij concentraties van D1R-liganden die niet effectief zijn voor het induceren van het gen in WT-muizen in activering van dit gen. in het striatum van D2R - / - muizen [40].
Niettemin wordt stimulatie van motorische activiteit door cocaïne sterk verzwakt in D2R - / - muizen met betrekking tot WT-controles en neemt het niet dosis-afhankelijk [40,42] toe. Verrassenderwijs faalt de toediening van cocaïne in D2R - / - muizen om c-fos te induceren (Fig. 2). Dit leidt tot de hypothese dat in afwezigheid van D2R's een remmend circuit, normaal gecontroleerd door D2R, onthuld wordt, leidend tot de gemelde suppressie van c-fos inductie in MSN's. GABA en acetylcholine vertegenwoordigen goede kandidaten in deze context waar verlies van door D2R gemedieerde controle van hun afgifte zou kunnen resulteren in overlopen van één of beide neurotransmitters [25] op MSN's die c-fos-inductie blokkeren (Fig. 2). Als alternatief vermindert het verlies van D2R's de vorming van macromoleculaire complexen tussen de D2R en andere eiwitten, die normaal de cellulaire en gedragsreactiviteit op cocaïne [43] regelen.
Figuur 2
Cellulaire effecten van cocaïne op striatale neuronen.
Belonende en versterkende eigenschappen van verslavende middelen in afwezigheid van D2R's
De belonende eigenschappen van cocaïne in D2R - / - muizen, zoals vastgesteld door geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP), worden verzwakt [40]. Uit zelfstudieonderzoeken bleek echter dat D2R - / - muizen zelf meer cocaïne toedienen dan WT-muizen [44]. De bijdrage van andere neuromodulatoren (bijv. Noradrenaline, serotonine) [45] in expressie van CPP en zelftoediening aan cocaïne in D2R - / - kan niet worden uitgesloten en wacht op verdere analyses. Dit punt is van bijzonder belang in het licht van de vele gegevens die aantonen dat er geen lonende effecten zijn van verschillende andere drugs van misbruik bij D2R - / - muizen. In het bijzonder reageren D2R - / - mutanten niet op de belonende en versterkende eigenschappen van morfine [46-48] en alcohol [49,50]. Dit geeft dus aan dat een intacte door D2R gemedieerde signalering vereist is om de belonende en versterkende effecten van de meeste geneesmiddelen op te wekken.
Belangrijk is dat D2L - / - muizen, die nog steeds D2S tot expressie brengen en D2R-gemedieerde autoreceptorfuncties handhaven [8,9,27], locomotorische en belonende reacties op cocaïne hebben die vergelijkbaar zijn met die van WT-dieren [40]. Dit impliceert een dominante rol van D2S in de gedrags- en cellulaire respons op misbruik drugs.
Dit suggereert dat presynaptische D2R-gemedieerde effecten die niet alleen op de DA-afgifte werken, maar ook op GABA [25,51,52], glutamaat [20] en acetylcholine [22] een rol kunnen spelen in de respons op misbruiktegenmiddelen.
Ten slotte laat de specifieke betrokkenheid van D2S en D2L bij pre- en postsynaptische activiteiten de vraag open over de rol van de andere isovorm op beide locaties, omdat beide isovormen mede tot expressie worden gebracht in neuronen die D2R tot expressie brengen. Een uitdagende hypothese is dat het verkeer van beide isovormen naar het membraan mogelijk niet gelijk is geregeld [53]. De ontwikkeling van de muistechnologie en het genereren van nieuwe diermodellen en -instrumenten zouden dit punt moeten helpen verduidelijken.
Conclusies
Resultaten verkregen uit de analyse van D2R-mutanten hebben bewijs geleverd van de verschillende betrokkenheid van D2L en D2S bij D2R-gemedieerde signalering opgewekt door drugs van misbruik en directe agonisten. Afwezigheid van D2L-gemedieerde signalering verslechtert de regulatie van PKA- en AKT-routes door D2R's, maar dit heeft geen invloed op de motorische en belonende respons op cocaïne. Omgekeerd blijkt D2S-gemedieerde signalering een absolute vereiste te zijn voor de motorische en belonende effecten van cocaïne en zeer waarschijnlijk van andere geneesmiddelen. Toekomstige analyses en modellen zijn nodig om verder te ontleden welke presynaptische component betrokken is bij deze responsen, of die aanwezig zijn op dopaminerge of op postsynaptische neuronen.
Danksagung
Het werk in het laboratorium van E Borrelli in verband met deze beoordeling werd ondersteund door fondsen van NIDA (DA024689) en de Europese Gemeenschap (EC LSHM-CT-2004-005166).
Referenties
1. Verstandige RA. Voorhersenen substraten van beloning en motivatie. J Comp Neurol. 2005, 493: 115-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Beloningssysteem en verslaving: wat dopamine doet en niet doet. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69-76. [PubMed]
3. Koob GF. De neurobiologie van verslaving: een neuroadaptationele weergave die relevant is voor de diagnose. Verslaving. 2006; 101 Suppl 1: 23-30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergische muismutanten: onderzoek naar de rol van de verschillende dopaminereceptorsubtypen en de dopaminetransporter. Int Rev Neurobiol. 2003, 54:. 145-197 [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinsonachtig motorisch defect bij muizen zonder dopamine D2-receptoren. Natuur. 1995, 377:. 424-428 [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hypofyse-lactotrophyperplasie en chronische hyperprolactinemie bij dopamine D2-receptor-deficiënte muizen. Neuron. 1997, 19:. 103-113 [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potentiëring van het D2-mutante motorfenotype bij muizen zonder dopamine D2- en D3-receptoren. Neuroscience. 1999, 91:. 911-924 [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Onderscheidende functies van de twee isovormen van dopamine D2-receptoren. Natuur. 2000, 408:. 199-203 [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopamine D2 lange receptor-deficiënte muizen vertonen veranderingen in striatum-afhankelijke functies. J Neurosci. 2000, 20:. 8305-8314 [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamine in neurotoxiciteit en neuroprotectie: wat hebben D2-receptoren ermee te maken? Trends Neurosci. 2006, 29:. 167-174 [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Bidirectionele regulatie van DARPP-32-fosforylering door dopamine. J Neurosci. 1997, 17:. 8147-8155 [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Celtypespecifieke regulatie van DARPP-32-fosforylatie door psychostimulant en antipsychotica. Nat Neurosci. 2008, 11: 932-939. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al .; DARPP-32: regulator van de werkzaamheid van dopaminerge neurotransmissie. Wetenschap. 1998; 281: 838-842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Galpha (olf) niveaus worden gereguleerd door receptorgebruik en reguleren de dopamine- en adenosine-werking in het striatum. J Neurosci. 2001, 21:. 4390-4399 [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Verschillende rollen van dopamine D2L en D2S receptor-isovormen bij de regulatie van eiwitfosforylering op presynaptische en postsynaptische plaatsen. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305-4309. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Senogles SE. Het isovormen-signaal van de D2-dopaminereceptor door verschillende Gi-alfa-eiwitten remmen adenylylcyclase. Een onderzoek met plaatsgerichte mutant Gi-alfa-eiwitten. J Biol Chem. 1994, 269:. 23120-23127 [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Alternatieve splitsing van de dopamine D2-receptor stuurt de specificiteit van koppeling aan G-eiwitten. J Biol Chem. 1995, 270:. 7354-7358 [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Een Akt / bèta-arrestine 2 / PP2A-signaleringscomplex medieert dopaminerge neurotransmissie en gedrag. Cel. 2005; 122: 261-273. [PubMed] Dit artikel identificeert een nieuwe G-eiwit onafhankelijke dopamine transductie route die AKT-activiteit reguleert en gemedieerd door D2-achtige receptoren. Signalering naar de AKT-route wordt geïnduceerd door de vorming van een macromoleculair complex dat AKT, β-arrestin2 en het eiwitfosfatase PP2A bevat. Dit is de eerste studie die een verband aantoont tussen dopamine en door AKT gemedieerde signalering.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Regulering van Akt-signalering door D2 en D3 dopaminereceptoren in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881-885. [PubMed] Met behulp van dopaminereceptor-mutanten identificeren deze auteurs D2R's als belangrijke actoren in de regulatie van de AKT-route.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptische dopamine neurotransmissie selecteert sets van corticostriatale terminals. Neuron. 2004; 42: 653-663. [PubMed] Met behulp van optische, elektrochemische en elektrofysiologische benaderingen tonen deze auteurs aan dat dopamine via een presynaptisch D2R-gemedieerd mechanisme glutamaatafgifte van corticostriatale terminale reguleren. Dit mechanisme wordt voorgesteld als een filter om de ruis veroorzaakt door minder actieve terminals te verminderen.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ultrastructurele immunocytochemische lokalisatie van de dopamine D2-receptor in GABAergische neuronen van het striatum van de rat. Brain Res. 1997, 746:. 239-255 [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, dag M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dopaminerge controle van corticostriatale lange-termijn synaptische depressie in middelgrote stekelige neuronen wordt gemedieerd door cholinerge interneuronen. Neuron. 2006, 50:. 443-452 [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 en D2 dopamine-receptor modulatie van striatale glutamaterge signalering in striatum middelgrote stekelige neuronen. Trends Neurosci. 2007, 30:. 228-235 [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Differentiële bijdrage van dopamine D2S en D2L-receptoren in de modulatie van glutamaat- en GABA-overdracht in het striatum. Neuroscience. 2004, 129:. 157-166 [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Cocaïne en amfetamine verlagen de striatale GABAergische synaptische transmissie via D2-dopaminereceptoren. Neuropsychopharmacology. 2002, 26:. 164-175 [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamine D2-receptor-deficiënte muizen vertonen verminderde dopaminetransportfunctie maar geen veranderingen in dopamine-afgifte in dorsaal striatum. J Neurochem. 1999, 72:. 148-156 [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Veranderingen in extracellulair dopamine geïnduceerd door morfine en cocaïne: cruciale controle door D2-receptoren. J Neurosci. 2002, 22:. 3293-3301 [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Remming van dopamine-afgifte via presynaptische D2-receptoren: tijdsverloop en functionele kenmerken in vivo. J Neurosci. 2001, 21:. 9134-9141 [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Veranderde dopamine-afgifte en opname-kinetiek bij muizen zonder D2-receptoren. J Neurosci. 2002, 22:. 8002-8009 [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Hogere en langere stress-geïnduceerde toename van dopamine-concentraties in de nucleus accumbens van dieren die vatbaar zijn voor amfetamine zelftoediening. Een microdialyse-onderzoek. Brain Res. 1993, 602:. 169-174 [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Individuele verschillen in schema-geïnduceerde en geconditioneerde gedragingen. Gedrag Brain Res. 1994, 60:. 199-209 [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Verbeterde kwetsbaarheid voor cocaïne zelftoediening is geassocieerd met verhoogde impulsactiviteit van dopamine-neuronen in de middenhersenen. J. Neurosci. 2000, 20:. 8876-8885 [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. D2-receptoren reguleren de dopaminetransportfunctie via een extracellulair signaalgereguleerd kinasen 1- en 2-afhankelijk en fosfoinositide 3-kinaseonafhankelijk mechanisme. Mol Pharmacol. 2007, 71:. 1222-1232 [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamine transporter celoppervlaklocalisatie gefaciliteerd door een directe interactie met de dopamine D2-receptor. Embo J. 2007; 26: 2127-2136. [PubMed] Dit artikel meldt voor de eerste keer een associatie tussen D2R's en DAT, die DAT-activiteit en dopamine-concentratie op de synaps moduleert.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamine transporteurs: van genen tot gedrag. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003, 43:. 261-284 [PubMed]
36. Konradi C. De moleculaire basis van dopamine en glutamaat interacties in het striatum. Adv Pharmacol. 1998, 42:. 729-733 [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Regulatie van een eiwitfosfatasecascade maakt convergente dopamine- en glutamaatsignalen mogelijk om ERK in het striatum te activeren. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Eliminatie van door cocaïne geïnduceerde hyperactiviteit en dopamine-gemedieerde neurofysiologische effecten in dopamine D1-receptor-mutante muizen. Cel. 1994, 79:. 945-955 [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Tegengestelde patronen van signaalactivatie in dopamine D1 en D2 receptor-expresserende striatale neuronen in reactie op cocaïne en haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. [PubMed] Met behulp van nieuw gegenereerde muizen die fluorescerende eiwitten tot expressie brengen onder de controle van de dopamine D1R- of D2R-promoters, voeren deze auteurs een elegante analyse uit van de moleculaire respons op cocaïne en haloperidol in vivo. De resultaten tonen aan dat acute cocaïne voornamelijk D1R activeert die MSN's tot expressie brengen die D2R tot expressie brengende cellen sparen.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E De afwezigheid van dopamine D2-receptoren ontmaskert een remmende controle over de hersencircuits die door cocaïne worden geactiveerd. Proc Natl Acad Sci VS A. 2007; 104: 6840-6845. [PubMed] Met D2R - / - en D2L - / - muizen laten deze auteurs zien dat de motorische en cellulaire reacties op cocaïne ernstig verstoord zijn in afwezigheid van beide isovormen van de D2R. Deze onverwachte resultaten suggereren dat door D2R gemedieerde signalering een remmend effect uitoefent op het nog bepalen van de hersencircuits. Belangrijk is dat de aanwezigheid van alleen D2S, zoals in D2L - / - muizen, in staat is om een normaal antwoord zeer waarschijnlijk te herstellen door behouden presynaptische functies.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Locomotorische activiteit in D2 dopamine receptor-deficiënte muizen wordt bepaald door gen-dosering, genetische achtergrond en ontwikkelingsaanpassingen. J Neurosci. 1998, 18:. 3470-3479 [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Cocaïne-geïnduceerde locomotorische activiteit en cocaïnediscriminatie in dopamine D2-receptor-mutante muizen. Psychopharmacology (Berl) 2002; 163: 54-61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Modulatie van D2R-NR2B interacties in reactie op cocaïne. Neuron. 2006, 52:. 897-909 [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Rol van dopamine D2-achtige receptoren bij cocaïne zelftoediening: onderzoeken met D2-receptor-mutante muizen en nieuwe D2-receptor antagonisten. J Neurosci. 2002, 22:. 2977-2988 [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Cocaïne zelftoediening bij dopamine-transporter knock-out muizen. Nat Neurosci. 1998, 1:. 132-137 [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Afwezigheid van opiaateffecten bij muizen zonder dopamine D2-receptoren. Natuur. 1997, 388:. 586-589 [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Het falen van intraveneuze morfine om te dienen als een effectieve instrumentele versterker in dopamine D2-receptor knock-out muizen. J Neurosci. 2002, 22: RC224 [PubMed].
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Hersenstimulatie en morfine-beloningsstoornissen in dopamine D2-receptor-deficiënte muizen. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 33-44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Bij muizen zonder dopamine D2-receptoren is de voorkeur en gevoeligheid van alcohol duidelijk verminderd. Nat Neurosci. 1998, 1:. 610-615 [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Gebrek aan zelf-toediening van operante ethanol in dopamine D2-receptor knock-out muizen. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 343-350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Gefaciliteerde glutamaterge transmissie in het striatum van D2 dopamine receptor-deficiënte muizen. J Neurophysiol. 2001, 85:. 659-670 [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Ontwikkeling van striatale snelstijgende GABAergic-interneuronen. Prog Brain Res. 2007, 160:. 261-272 [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Signalering door dopamine reguleert D2-receptoren die aan het membraan handelen. Celcyclus. 2008, 7:. 2241-2248 [PubMed]
;
