Nucleus accumbens dopamine / glutamaat-interactie schakelt over op mode om verlangen versus angst te genereren: D1 alleen voor lekker eten, maar D1 en D2 samen voor angst (2011)

Jocelyn M. Richard en Kent C. Berridge

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

De mediale schil van nucleus accumbens (NAc) en zijn mesolimbische dopamine-input bemiddelen vormen van angstige en stimulerende motivatie. Bijvoorbeeld, ofwel worden appetitief en / of actief angstig gedrag gegenereerd in een toetsenbordpatroon door gelokaliseerde glutamaatverstoringen in NAc (via micro-injectie van AMPA-receptorantagonist DNQX) op verschillende anatomische locaties langs een rostrocaudale gradiënt binnen de mediale schaal van ratten. Verstoringen van Rostral glutamaat produceren een intense toename van het eten, maar meer caudaal geplaatste verstoringen produceren steeds angstiger gedrag: angstige stemmingen en ontsnappingspogingen tot menselijke aanraking, en een spontane en gerichte antipredatorreactie genaamd defensief betreden / begraven. Lokaal endogeen dopamine is vereist voor zowel de intense motivatie die door AMPA-verstoringen moet worden gegenereerd. Hier melden we dat alleen endogene lokale signalering bij D1-dopaminereceptoren nodig is voor rostrale generatie van overmatig eten, wat mogelijk een directe outputpadbijdrage impliceert. Daarentegen vereist het genereren van angst op caudale locaties zowel D1- als D2-signalering tegelijkertijd, wat mogelijk impliceert dat er een indirecte bijdrage is aan de outputroute. Ten slotte, wanneer motivatie-valentie gegenereerd door AMPA-verstoringen op tussenliggende locaties werd omgedraaid door het manipuleren van omgevingssfeer, van voornamelijk appetijt in een comfortabele thuisomgeving tot meestal angstig in een stressvolle omgeving, de rollen van lokale D1 versus D2 signalering in dopamine / glutamaatinteractie bij microinjectie sites hebben ook dynamisch geschakeld om overeen te komen met de motivatiewaarde die op dit moment is gegenereerd. Aldus spelen NAc D1- en D2-receptoren en de bijbehorende neuronale circuits verschillende en dynamische rollen bij het mogelijk maken van verlangen en angst voor gegenereerde NAc-glutamaatverstoringen in mediale schaal.

vakken

Mannelijke Sprague-Dawley-ratten (totaal n = 87; voeder- en angsttestgroepen, n = 51; Fos pluimgroepen, n = 36), wegende 300 - 400 gram bij operatie, waren gehuisvest bij ~ 21 ° C op een omgekeerde 12: 12-lampje: donkere cyclus. Alle ratten hadden ad libitum toegang tot voedsel en water. Alle onderstaande experimentele procedures werden goedgekeurd door het universiteitscomité voor het gebruik en de verzorging van dieren aan de universiteit van Michigan.

Craniale canulatie-operatie

Ratten werden geanesthetiseerd met intraperitoneale injecties van ketaminehydrochloride (80 mg / kg) en xylazine (5 mg / kg) en behandeld met atropine (0.05 mg / kg) om respiratoire nood te voorkomen, en vervolgens geplaatst in een stereotaxisch apparaat (David Kopf Instruments ). De snijtandreep was ingesteld op 5.0 mm boven het intra-auditieve nulpunt, met een canulebaan onder een hoek om te voorkomen dat de laterale ventrikels binnendrongen. Onder chirurgische anesthesie ontvingen ratten (n = 87) bilaterale implantatie van permanente schedelcanules (14 mm, 23 gauge roestvrij staal) gericht op gespreide punten in de gehele rostrocaudale uitstrekking van mediale schaal van NAc. Canules werden bilateraal ingevoegd op coördinaten tussen anteroposterior (AP) + 2.4 tot + 3.1, mediolateraal (ML) +/-. 9 tot 1.0 mm en dorsoventraal (DV) -5.6 tot 5.7 mm van bregma. Cannulae werden verankerd aan de schedel met behulp van chirurgische schroeven en tandheelkundig acryl. Roestvrijstalen obturators (28-gauge) werden ingebracht in canules om occlusie te voorkomen. Na de operatie ontving elke rat een subcutane injectie van chlooramfenical natriumsuccinaat (60 mg / kg) om infectie en carprofen (5 mg / kg) voor pijnverlichting te voorkomen. Ratten ontvingen later opnieuw 24 uur later carprofen en mochten het herstellen voor minstens 7 dagen voordat het testen begon.

Geneesmiddelen en intracerebrale micro-injecties

Gelokaliseerde glutamaatverstoringen in mediale schaal werden geïnduceerd vóór gedragstesten door bilaterale micro-injecties van DNQX, een AMPA / kaïnaatreceptorglutamaatantagonist (6,7-dinotroquinoxaline-2,3 (1H, 4H) -dion; Sigma, St. Louis, MO) in een dosis van 450 ng / 0.5 μl per zijde. DNQX of vehiculum (0.5 μl per zijde) werd alleen gemicroinjecteerd, of in combinatie met a) de selectieve D1-antagonist SCH23390 (R(+) - 7-chloor-8-hydroxy-3-methyl1-fenyl-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-benzazepine, Sigma) in een dosis van 3 μg / 0.5 μl per zijde; of b) de selectieve D2-antagonist raclopride (3,5-dichloor-N - {[(2S) -1-ethylpyrrolidine-2-yl] methyl} -2-hydroxy-6-methoxybenzamide) in een dosis van 5 μg / 0.5 μl per zijkant, of c) zowel SCH23390 als raclopride. Drugsdoses werden gekozen op basis van Faure et al. (2008) en Reynolds en Berridge (2003). Alle geneesmiddelen werden opgelost in een drager van 50% DMSO gemengd met 50% 0.15 M zoutoplossing en micro-geïnjecteerd met een volume van 0.5 pl per zijde. De pH werd genormaliseerd naar 7.0 tot 7.4 met HCl voor zowel medicijn- als voertuig-micro-injecties. Op testdagen werden de oplossingen op kamertemperatuur gebracht (~ 21 ° C), geïnspecteerd om de afwezigheid van precipitatie te bevestigen en bilateraal geïnfuseerd met een snelheid van 0.3 μl / minuut door spuitpomp via PE-20-slangen door roestvrijstalen injectoren ( 16 mm, 29-meter) die 2 mm voorbij de geleidingscanules uitstrekt om NAc-doelen te bereiken. Injectoren werden op hun plaats gehouden voor 1 minuten na micro-injectie om geneesmiddel diffusie mogelijk te maken, waarna obturators werden vervangen en ratten onmiddellijk in de testkamer werden geplaatst.

Gedragstesten van spontaan gemotiveerd gedrag

Na 3 behandelingsdagen werden alle ratten getest op gemotiveerd gedrag (n = 51) gewend aan de testprocedure en het apparaat op 4-dagen voor 1 elk uur. Op de 4^th dag van gewenning ontvingen ratten onechte micro-injecties van vehikel voorafgaande aan het betreden van de testkamer, om ze te wennen aan de micro-injectieprocedure. Op elke testdag ontvingen ratten één van de eerder beschreven medicijncondities en werden ze onmiddellijk in de transparante testkamer geplaatst (23 × 20 × 45 cm) die vooraf gewogen voedsel bevatte (~ 20g rattenvoer) en ad libitum water, om de expressie van eetlustgevoelig gedrag toe te staan. De kamer bevatte ook korrelig cob-beddengoed verspreid over de vloer ~ 3 cm diep om de uitdrukking van defensief loopgedrag mogelijk te maken. Gedrag in de kamer werd gedurende 60 minuten opgenomen in de videorecord, om later offline te scoren voor analyse. Aan het einde van elke sessie werden de ratten verwijderd door de gehandschoende hand van de onderzoeker met behulp van een gestandaardiseerde handbeweging met langzaam naderen om angstige noodoproepen, ontsnappingspogingen of defensieve beten die door menselijke aanraking waren uitgelokt, te kwantificeren. Na een ~ 5 tweede benadering van de testkooi, bereikte de onderzoeker langzaam de richting van de rat, met ~ 2 seconden. Na contact poetste de onderzoeker de kant van de rat lichtjes met gloeiende vingertoppen, waarbij hij ~ 1 sec nam, voordat hij de rat uit de kamer hief in een zachte beweging die ~ 2 sec. De waarnemer registreerde alle pogingen van de rat om te ontsnappen als hij werd aangeraakt, evenals beten en hoorbare distress-vocalisaties.

Alle gedragstests voor de bovengenoemde groepen (n = 41) werden uitgevoerd in een "standaard" labomgeving (Reynolds en Berridge, 2008), na een kort transport vanuit de thuiskamer. De standaardomgeving was bedoeld om vergelijkbaar te zijn met de meeste laboratoria voor gedragsneurowetenschappen in verlichting, geluiden en geuren, en om een ​​relatief neutrale sfeer te hebben (tussen positieve thuis en negatief stressvol van het volgende experiment). Deze standaardomgeving bestond uit een conventionele laboratoriumtestruimte (daglichtbelichtingsomstandigheden van witte fluorescentielichtintensiteit 550-650 lux, omgevingsruisgeluidintensiteit 65 - 70-decibellen) zoals eerder beschreven (Reynolds en Berridge, 2008).

Ratten in de omgevingsverschuivingsgroep werden getest in 2 omgevingen met tegengestelde extreme valentie: 1) de 'thuis'-omgeving, die bestond uit normaal gedimd rood licht (5-10 lux) en stille niveaus van omgevingsgeluid (65-70 decibel, voornamelijk rattengeluid en statisch geluid van ventilatiesystemen), evenals bekende geuren en bezienswaardigheden van de eigen kamer van de rat; versus 2) de "stressvolle" sensorische stimulatieomgeving met hoge intensiteit, die werd uitgevoerd in het standaardlaboratorium, behalve dat extra gloeilampen naar de testkamer waren gericht (1000-1300 lux in de kooi) en er continu een luid, onvoorspelbaar geluid werd weergegeven tijdens de test (rauwe rockmuziek van de continue soundtrack van het volledige album van "Raw Power" van Iggy & The Stooges [1973; Iggy Pop heruitgave 1997]; 80-86 decibel). In voorkeurstests is aangetoond dat ratten de thuisomgeving verkiezen boven de standaard en de voorkeur geven aan de standaard laboratoriumomgeving boven de stressvolle (Reynolds en Berridge, 2008).

Gedragscodering

De incidentie van uitgelokte angstige distress-vocalisaties, ontsnappingsstroken en bijtpogingen gericht op de hand van de onderzoeker werden gescoord toen de rat voorzichtig werd opgehaald aan het einde van de testsessie (Reynolds en Berridge, 2003), waarna het totaal aantal gram geconsumeerde chow pellets werd geregistreerd. Gedrag dat spontaan werd uitgezonden en werd gefilmd tijdens de 1-hr-test, werd vervolgens door blinde onderzoekers gescoord op de totale cumulatieve duur (seconden) voor elk van de volgende: eetgedrag (waarbij zowel de appetijtbenadering als vrijwillige start van de inname en consumptiekauwen en slikken werden betrokken) van voedsel), drinkgedrag (likken uit wateruitloop), en angstig defensief loop- / begraafgedrag (gedefinieerd als actief sproeien of duwen van bedding met snelle wisselende stoten van de voorpoten, ruimtelijk gericht in het algemeen naar de fel verlichte voorkant of hoeken van de kooi ). Bovendien werden ook het aantal periodes van appetijtgedrag zoals voedseltransport en voedselsnuiven, evenals minder valide gedrag zoals fokken, kooikruizen en groominggedrag vastgelegd.

histologie

Na gedragstesten werden ratten diep geanesthetiseerd met een overdosis natriumpentobarbital. Ratten waarin Fos-pluimen werden gemeten, werden geperfuseerd en de hersenen werden behandeld zoals eerder beschreven (Reynolds en Berridge, 2008). Deze omvatten ratten die gedrag getest waren in de omgevingsverschuivingsgroep (n = 10; die daarom een ​​7 ontvingen^th uiteindelijke medicijn- of drager-microinjectie en gedragstest 90 minuten voorafgaand aan perfusie) en een afzonderlijke speciale Fos-groep (n = 36; die histologisch werden beoordeeld na slechts één medicijn- of voertuig-micro-injectie op locaties verspringend door de mediale omhulling, toegediend onder omstandigheden die identiek waren aan de eerste dag van testen voor gedragsratten). Het doel van de toegewijde Fos-groep was om de maximale lokale impactradius te beoordelen en het gevaar te vermijden van een onderschatting van de pluimgrootte als gevolg van progressieve necrose / gliosis over een reeks micro-injecties die een laatste pluim zouden kunnen doen krimpen. Als er krimp optreedt in de gedrag geteste groep, zou dat op zijn beurt aanleiding kunnen geven tot overdreven nauwkeurige schattingen van lokalisatie van de functie in hersenkaarten. Deze potentiële vervorming van impactschattingen door pluimkrimp werd voorkomen in de speciale groep die slechts één micro-injectie ontving.

Alle ratten die werden gebruikt voor Fos-analyse werden geanesthetiseerd en transcardiaal geperfundeerd 90 minuten na hun laatste of enige bilaterale micro-injectie van vehiculum (n = 10), DNQX alleen (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus raclopride (n = 10), DNQX plus raclopride en SCH23390 (n = 3) of geen oplossing (normaal, n = 3). Hersenenplakjes werden verwerkt voor Fos-achtige immunoreactiviteit met behulp van NDS, geit-anti-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) en ezel-anti-geit Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds en Berridge, 2008). Secties werden gemonteerd, aan de lucht gedroogd en afgedekt met ProLong Gold antifadreagens (Invitrogen). Zones waar de expressie van fluorescente Fos verhoogd was in neuronen rond micro-injectieplaatsen ("Fos pluimen") werden beoordeeld met behulp van een microscoop zoals eerder beschreven (Reynolds en Berridge, 2008).

Andere hersenen werden verwijderd en gefixeerd in 10% paraformaldehyde voor 1-2 dagen en in 25% sucrose-oplossing (0.1 M NaPB) gedurende 3-dagen. Voor beoordeling van locaties van micro-injectieplaatsen in gedrag geteste ratten werden de hersenen gesneden bij 60 microns op een bevriezend microtoom, gemonteerd, aan de lucht gedroogd en gekleurd met cresyl violet voor verificatie van micro-injectieplaatsen. Bilaterale micro-injectieplaatsen voor elke rat werden op coronale plakjes uit een atlas van rattenhersenen geplaatst (Paxinos en Watson, 2007), die werden gebruikt om de positie van elke site op één sagittale schijf te extrapoleren. In kaart brengen in de sagittale weergave maakt de presentatie mogelijk op dezelfde kaart van de gehele rostrocaudale en dorsoventrale gebieden van NAc mediale schaal. Functionele effecten op appetitief en angstig gedrag werden in kaart gebracht met behulp van kleurcodering om de intensiteit van veranderingen in gemotiveerd gedrag voor individuele gedrag geteste ratten uit te drukken. Symbolen werden gedimensioneerd om overeen te komen met de maximale diameter van Fos-pluimen gemeten zoals hieronder beschreven. Sites werden geclassificeerd als rostral shell als hun NAc-plaatsingen + 1.4 tot + 2.6 mm voor bregma lagen, en als caudal shell als hun plaatsingen + 0.4 tot + 1.4 mm voor bregma lagen.

statistische analyse

De effecten van DNQX op parametrisch gedrag werden beoordeeld met behulp van een drie-factor gemengde binnen- en tussenliggend ANOVA (geneesmiddel x-groep [glutamaat / dopamine-interactie versus onafhankelijke dopamineblokkade] x anatomisch niveau [rostraal versus caudaal]) om het opwekken van eten te verifiëren en defensief gedrag langs een rostrocaudale gradiënt. De effecten van antagonisme op D1- en D2-achtige receptoren op het DNQX-geïnduceerde gedrag werden beoordeeld met behulp van een extra twee-factor gemengd binnen en tussen subject-ANOVA om te vergelijken met gedrag op DNQX-alone (D1-antagonisme × D2-antagonisme). De effecten van omgevingsmodulatie werden beoordeeld met behulp van een twee-factor binnen-subject ANOVA (milieu × geneesmiddel). Wanneer significante effecten werden gevonden, werden de ratten gesplitst op anatomische locatie en werd aanvullende analyse uitgevoerd met behulp van een one-way ANOVA en paarsgewijze vergelijkingen met behulp van Sidak-correcties voor meerdere vergelijkingen. Voor nominale gegevens werden verschillen tussen medicatievoorwaarden beoordeeld met behulp van McNemar's test met herhaalde metingen.

Lokale AMPA-receptorblokkade in mediale schaal veroorzaakt eet- en verdedigingsloopgedrag in een rostrocaudale gradiënt

Gelokaliseerde glutamaatverstoringen in de mediale omhulsel geïnduceerd door micro-injecties van DNQX, een AMPA / kainaatreceptorglutamaatantagonist, stimuleerden intens appetiterend en / of angstig gedrag afhankelijk van plaatsing langs een rostrocaudale gradiënt zoals verwacht (Figuur 1a). Op rostrale locaties in de mediale omhulsel, NAc glutamaat verstoringen gegenereerd robuuste verhogingen bijna 5-tijden ten opzichte van voertuig niveaus in hoeveelheden eetgedrag en voedsel geconsumeerd tijdens de 1-hr-test (cumulatieve duur van het eten: drug × site interactie, F (1,32) = 10.0, p = .003; voedselinname gemeten in verbruikte gram: drug × site-interactie, F (1,32) = 14.5, p = .001, Cijfers 2a-b, , 3a) .3a). Omgekeerd verhoogden DNQX-microinjecties op de caudale plaatsen in mediale schaal de voedselinname niet (en bij sommige staartratten onderdrukten het eten en de voedselinname zelfs onder het niveau van de controlevoertuigen; Figuur 2a-b), maar in plaats daarvan gegenereerde diepgaande verhogingen in de frequentie van angstige distress-vocalisaties (Cijfers 2d, , 3c; 3c; 73% van de ratten na DNQX-micro-injectie versus 0% na voertuig, McNemar's test, p = .001) en van angstige ontsnappingspogingen tot menselijke aanraking (Cijfers 2e, , 3c; 3c; 40% van de ratten na DNQX vs 0% na voertuig, McNemar's test, p = .031). Evenzo genereerden caudale DNQX-micro-injecties bijna 10-voudige toenamen in de spontane emissie van defensief loopbandverradingsgedrag ten opzichte van voertuigcontroleniveaus (Cijfers 2c, , 3b; 3b; interactie tussen drug × site in cumulatieve duur van het betreden, F (1,32) = 6.9, p = .013, Figuur 1a). Defensief stappen was meestal niet diffuus of willekeurig, maar was eerder gericht gericht op een bepaald doelwit: meestal naar de transparante voorkant van de kooi (waarachter objecten en mensen in de kamer konden worden gezien) en naar lichtreflecterende voorhoeken van de transparante plastic kamer.

 

Figuur 1

Overzichtskaarten van gedrag en Fos pluim analyse

 

Figuur 2

Gemotiveerde gedragsoverzichtsgrafieken

 

Figuur 3

Effecten van D1 en D2 antagonisme op DNQX-geïnduceerd eten en defensief angstig gedrag

D1-dopaminereceptortransmissie alleen al nodig voor DNQX om eetlustgevoelig gedrag op rostrale locaties te genereren

Een nieuwe bevinding hier was dat endogene lokale dopamine-stimulatie alleen nodig was bij D1-achtige (D1, D5) -receptoren rond de micro-injectieplaats in de rostrale schaal voor het genereren van intens appetitiegedrag door DNQX-micro-injecties. Rostral D2-achtige receptoren (D2, D3, D4) bleken in wezen irrelevant voor glutamaat-gerelateerde amplificatie van eetgedrag en voedselinname (Cijfers 1-3). Dat wil zeggen, toen de dopamine D1-antagonist, SCH23390, werd toegevoegd aan de rostrale DNQX-micro-injectie, schafte de D1-blokkade het vermogen van DNQX om de tijd besteed aan eten of voedselinname te vergroten, waardoor het eetgedrag en de inname op controleniveaus werden waargenomen na micro-injecties met het voertuig (Cijfers 2a-b en and3a, 3a, eten: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Figuur 2b, graminname: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Daarentegen slaagde het combineren van de D2-achtige antagonist-raclopride met DNQX-micro-injectie voor rostrale plaatsen er niet in om de DNQX-verhoging van het eten te verhinderen of zelfs te verminderen (cumulatieve duur; Cijfers 2a-b en and3a, 3a, raclopride, F (1,8) <1, p = .743) of voedselinname (gram geconsumeerd; Figuur 2b, raclopride, F (1,8) <1, p = 517). Integendeel, althans op caudale schaallocaties, door de D2-antagonist toe te voegen, kon caudale DNQX de tijd besteed aan eten verder verlengen tot nog hogere niveaus die 245% boven het voertuig lagen, of 156% boven het eetniveau geproduceerd door DNQX alleen (Cijfers 2a, , 3a; 3a; DNQX-stimulatie van eten op caudale plaatsen was gewoonlijk laag vanwege de rostrocaudale gradiënt: gemiddelde van 566 sec +/- 101 sec op DNQX plus raclopride versus 362 sec op DNQX alleen en 230 sec op voertuig; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Een kleine waarschuwing voor deze extra verbetering is dat het toevoegen van de D2-antagonist de fysieke hoeveelheid voedsel die voor deze groep werd geconsumeerd niet echt heeft verhoogd, hoewel het aandeel van de tijd tijdens de proef waarin ratten aten bijna verdubbelde (Figuur 2braclopride, F (1,11) <1, p = 930; we merken echter op dat raclopride zowel de stimulatie van voedselconsumptie als van het eetgedrag voor caudale DNQX-micro-injecties stimuleerde in een afzonderlijk hieronder getest experiment (in tests uitgevoerd in een meer stressvolle omgeving).

Zoals verwacht, verhinderde het combineren van zowel de D1-antagonist als de D2-antagonist tezamen met DNQX volledig DNQX het eten te verbeteren (vergelijkbaar met de D1-antagonist hierboven), en werd het innameniveau gelijkgesteld aan de baseline-niveaus van het vehikel (Figuur 2a-b; versus voertuig: gram inname, F (1,7) <1, p = .973; eten, F (1,7) = 1.1, p = 322). Het D1-D2-mengsel van antagonisten was echter niet effectiever dan alleen de D1-antagonist alleen aan DNQX toe te voegen, waardoor ook de toename van de eetlust volledig werd voorkomen (Figuur 2a; eten, SCH23390 plus raclopride versus SCH23390 alleen, F <1, p = 1.000). Kortom, we concluderen dat alleen lokale endogene D1-receptor neurotransmissie nodig is om glutamaatverstoringen in rostrale plaatsen van mediale schaal mogelijk te maken om eetlustgedrag en voedselopname te stimuleren. Daarentegen is lokale D2-receptor-neurotransmissie in wezen irrelevant voor rostrale eetstimulatie, aangezien het niet noodzakelijk is en zelfs niet additief bijdraagt ​​op een detecteerbare manier (en mogelijk zelfs de stimulatie van eten op caudale plaatsen remt, misschien via het opwekken van angstige reacties zoals hieronder beschreven concurreren met eetlust of het onderdrukken van eetlust).

Angstig gedrag veroorzaakt door lokale glutamaatverstoring hangt af van gelijktijdige lokale D1- en D2-receptorstimulatie van endogeen dopamine

Daarentegen leek gelijktijdige endogene signalering bij zowel D1- als D2-receptoren op caudale plaatsen van mediale schillen noodzakelijk voor DNQX-micro-injectie om intens angstig gedrag te genereren (Cijfers 1-3). Het mengen van de D1-antagonist of de D2-antagonist met DNQX voorkwam effectief de productie van defensieve betreding op caudal sites, evenals het genereren van eventuele noodoproepen of ontsnappingsreacties op menselijke aanraking die anders werden versterkt door DNQX-micro-injecties (Figuren 2c-e, 3b-c; defensief betreden: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopride, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; ontsnappingspogingen & sprongen: DNQX alleen: 40% van de ratten, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [vergeleken met DNQX, McNemar's test], DNQX plus raclopride: 13%, p = .219; noodoproepen: alleen DNQX: 73% van de ratten, DNQX plus SCH23390: 13% van de ratten, p = .012, DNQX plus raclopride: 20% van de ratten, p = .008). Kortom, alle angstige gedragingen bleven op bijna nul controleniveaus wanneer een van de dopamine-antagonisten werd gemengd met DNQX.

De lokale modus van dopamine-glutamaat-interactie schakelt flexibel, omdat de sfeer de motivatiewaarde omkeert

Milieubeheer zet motiverende valentie omver

Zoals verwacht verschilt voor de meeste sites in het tussenliggende tweederde van de mediale omhulsel (dat wil zeggen, alle locaties tussen verre rostraal 20% en ver caudaal 20%) de veranderende omgevingssfeer van donker, stil en vertrouwd (vergelijkbaar met de huiskamer van ratten) om stressvol helder en lawaaierig (extra licht en rauwe muziek) omgekeerd de valentie van gemotiveerd gedrag gegenereerd door DNQX micro-injecties (Reynolds en Berridge, 2008) (Figuur 4). Ratten produceerden bijna uitsluitend appetijtgedrag in de thuisomgeving na DNQX-micro-injecties, maar stoten ook aanzienlijke hoeveelheden angstig gedrag uit bij tests in de stressvolle omgeving na DNQX op dezelfde NAc-locaties. De vertrouwde, laag stimulerende en vermoedelijk comfortabele omstandigheden van de thuisomgeving (waarvan is aangetoond dat ratten de voorkeur geven aan de standaard lab-belichtingsomstandigheden; Reynolds en Berridge, 2008) veroorzaakte dat de appetijtstimulerende zone binnen NAc zich uitbreidde van rostrale locaties en tevens caudale plaatsen van de mediale schaal binnendrong, zodat 90% van alle mediale omhullingslocaties intensief eetgedrag en voedselinname genereerde (meer dan 200% van het voertuig; Figuur 4a). Tegelijkertijd elimineerde de thuisomgeving DNQX-inductie van angstig gedrag vrijwel vrijwel, zoals distress-vocalisaties, ontsnappingspogingen of defensieve betreding (Figuur 4a-b; betreden, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; geneesmiddel × site-interactie, F (1,7) <1, p = .476). Dientengevolge is de grootte van de angstopwekkende zone in de thuisomgeving ernstig gekrompen, waardoor de meeste mid-caudale sites niet in staat waren om angstige reacties te genereren. Dus slechts één rat (die de verste caudale shell-locatie had) vertoonde meer dan 20 seconden defensief betreden in de thuisomgeving, of liet een noodgeluid horen bij aanraking na de test (Figuur 4b).

 

Figuur 4

Milieuzorg verschuift de interactiemodus van glutamaat-dopamine

In tegenstelling hiermee, de luide en heldere Stressvolle omgeving (die ratten vermijden boven laboratoriumomstandigheden en snel leren uit te schakelen wanneer ze de kans krijgen; Reynolds en Berridge, 2008) breidde de caudale angstremmende zone uit met substantiële midrostrale gebieden van de mediale omhulsel, en verhoogde de niveaus van defensief treading gestimuleerd door DNQX tot meer dan 600% de overeenkomstige niveaus geïnduceerd in de thuisomgeving (Figuur 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; site × geneesmiddelinteractie, F (1,7) <1, p = .429). Evenzo verhoogde de stressvolle omgeving de incidentie van distress-vocalisaties die werden gegenereerd na DNQX wanneer de ratten aan het einde van de sessie door de onderzoeker werden aangeraakt met een factor vijf in vergelijking met de thuisomgeving (Figuur 4d; 50% van de ratten versus 10% thuis; McNemar's test, p = .063). Omgekeerd heeft de Stressful-omgeving pure appetijtelijke sites geëlimineerd in de midrostrocaudale zone, en deze omgezet in gemengde valentie of puur angstige sites (Figuur 4c). De Stressful-omgeving verminderde ook de intensiteit van het appetijtgedrag dat door DNQX werd geïnduceerd op half-steenachtige sites tot ongeveer 50% van de Home-niveaus, zelfs voor sites die nog steeds voedsel genereerden (gemiddeld 507 sec +/- 142 SEM in de Stressful Environment versus 879 sec + / - 87 SEM in de thuisomgeving; interactie van geneesmiddel xomgeving, eten, F (1,7) = 6.0, p = .044; voedselinname, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Dopamine-receptorfuncties draaien omkeerbaar tussen meerdere overgangen

Bij ratten die ambivalente (beide) motivaties vertoonden in de stressvolle omgeving (60% van de ratten), piekte DNQX-geïnduceerd eten in de eerste 15-minuten, terwijl defensief betreden later in de proef piekte (30 - 45 minuten na de micro-injectie, Figuur 5a). Tijdens de 20-minutenperiode van maximale overlap tussen appetijt- en verdedigingsgedrag (minuten 10 - 30), overschakelden de meeste ratten slechts een keer van appetitief naar verdedigend (16%) of 2 naar 6 keer (50%). Met relatief weinig overgangen gedurende het uur, bestond elke afzonderlijke minuut waarschijnlijk uit puur in plaats van gemengd gemotiveerd gedrag (Figuur 5b), in overeenstemming met eerdere verslagen (Reynolds en Berridge, 2008). Dopamine D2-receptorblokkering blokkeerde het eetgedrag niet (wat domineerde in de eerste 20-minuten van de sessie), maar blokkeerde effectief defensief looppatroon (dat domineerde in de laatste 20-minuten).

 

Figuur 5

Doelgericht en defensief gedrag ontleend aan gemengde valentiesites in de Stressful-omgeving

Twee ratten vielen echter op als bijzonder ambivalent, waarbij ze meer dan 25 maal binnen het uur na zuivere DNQX-micro-injecties in de Stressful-omgeving overschakelden tussen appetitief en defensief gedrag. Dit was de benadering die het dichtst in de buurt kwam van gelijktijdige weergave van tegengestelde motivaties die we waarnamen. Zelfs bij deze ratten blokkeerde de blokkering van de D2-receptor echter consequent alleen defensief gedrag dat werd uitgezonden onder de luide en heldere omstandigheden, en nooit appetitief gedrag (in stressvolle of thuisomgevingen) (bijvoorbeeld rat, Figuur 5c) die bleven optreden op vergelijkbare niveaus en tijdstippen na DNQX plus D2 antagonist-micro-injectie als na zuiver DNQX in de overeenkomstige omgeving. Dus gemotiveerd gedrag geproduceerd door dopamine-glutamaat-interacties bleek in staat te zijn snel en herhaaldelijk te schakelen tussen appetitieve en angstige modi. Wanneer omgevingscondities de ambivalentie bij een vatbaar individu stimuleerden, kon een site binnen een uur de valentie-modi meer omdraaien dan 20-tijden.

Fos pluim analyse: bepalen van de grootte van micro-injectie lokale impact

Lokalisatie van de functie werd geholpen door de mate van lokale impact van geneesmiddel-micro-injecties op nabijgelegen weefsel, zoals weerspiegeld in Fos-pluimen rond het micro-injectiecentrum (Figuur 1b). Ratten die eerder werden gebruikt voor gedragstesten in de omgevingsverschuivingsgroep, werden na het einde van het experiment beoordeeld op Fos-pluimen. Zoals verwacht, bevestigden we echter dat ratten die al gedragstests hadden voltooid, Fos-pluimen hadden gekrompen in vergelijking met de speciale Fos-groep die slechts één enkele micro-injectie ontving, wat aangeeft dat DNQX-geïnduceerde pluimen van ratten die 6 eerdere micro-injecties ontvingen niet langer de maximale impact straal van drugverspreiding. DNQX produceerde pluimen in de speciale Fos-groep die bijna 4 keer groter waren in volume (bijna 2 keer groter in straal) dan in de eerder op gedrag geteste groep (F (9,90) = 3.3, p <.002). Daarom vertrouwden we bij het in kaart brengen van de functionele medicijnverspreiding in alle figuren op pluimradiusgegevens van de speciale Fos-groep (afgestemd op initiële gedragstestomstandigheden) om onderschatting te voorkomen bij het beoordelen van de maximale spreiding van lokale impact voor micro-injecties, en om pluimkaarten te maken voor lokalisatie van functie. Alle andere gegevens behalve pluimstralen die in kaarten worden weergegeven, werden echter uitsluitend verkregen uit de op gedrag geteste groep (dwz kleuren en staafdiagrammen die de intensiteit van het eten en angstig gedrag weerspiegelen dat op bepaalde locaties wordt geïnduceerd).

Zuivere DNQX-micro-injecties produceerden pluimcentra met een dubbele intensiteit van Fos-expressie op voertuigniveau, in een klein volume van 0.02 mm³ voor de toegewijde Fos-groep (Figuur 1bmidden boven; radius = 0.18 +/- 0.04 mm SEM). Ratten die eerdere 6-micro-injecties hadden ontvangen, hadden een nog kleiner volume-centrum van 0.004 mm³ (radius = 0.1 mm). Omringende pluimcentra had de FOS-expressie in de maximale groep een grotere halo van 0.23 mm³ volume mildere hoogte> 1.5 keer voertuigniveaus (straal = 0.38 +/- 0.05 mm SEM; ratten die eerder 6 keer waren getest hadden kleinere buitenste halo's van 0.05 mm³ volume, radius = .23 mm). Toevoeging van de D1-antagonist (SCH23390) verminderde de pluimen en verzwakt de intensiteit van DNQX-geïnduceerde verhogingen in lokale Fos-expressie (Figuur 1b, midden onder; DNQX versus DNQX plus SCH23390, Post-hoc paarsgewijze vergelijking met Sidak-correcties, p <0.01). SCH23390 verkleinde het totale volume van DNQX Fos-pluimen tot minder dan 0.18 mm³ (buiten halo radius = 0.35 +/- 0.05 mm SEM). Daarentegen breidde toevoeging van de D2-antagonist (raclopride) intense centra van Fos-expressie en verbeterde DNQX-geïnduceerde verhoging in lokale Fos-expressie (Figuur 1b, linksonder; DNQX versus DNQX plus raclopride, post-hoc paarsgewijze vergelijkingen met Sidak-correcties, p <0.05). Raclopride breidde het binnenste centrum van verdubbelde Fos-expressie geproduceerd door DNQX uit tot een volume van 0.15 mm³ (radius = .33 +/- 0.042 mm SEM) en liet ongewijzigd de straal en de intensiteit van de halo van de buitenste pluim (van 1.5x-expressie). We merken op dat de D1-antagonist blijkbaar de boventoon voert over de D2-antagonist in effecten op lokale Fos wanneer beide micro-geïnjecteerd worden samen met DNQX, omdat de DNQX Fos-pluimen kleiner worden na de toevoeging van gecombineerde D1- en D2-antagonisten (Faure et al., 2008).

Mechanisme van interactie tussen dopamine en glutamaatblokkade

Het precieze mechanisme van NAc dopamine-glutamaat interactie bij het genereren van intense incentive saillantie versus angstige salience blijft een puzzel. Puur speculatief bieden we verschillende mogelijkheden. Bij afwezigheid van glutamaterge input tijdens AMPA-blokkade, reduceren NAc-neuronen reeds lage snelheden van het vuren, worden gehyperpolariseerd en worden downstreamdoelen in ventrale pallidum (VP), laterale hypothalamus (LH) en ventraal tegmentum (VTA) mogelijk gedesinhibiteerd om gemotiveerd gedrag te stimuleren (Taber en Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Als dopamine in de eerste plaats glutamaterge depolarisaties moduleert (Calabresi et al., 1997) dan kan dopamine als grotendeels irrelevant voor dergelijke hyperpolarisaties worden beschouwd.

Toch is één mogelijkheid dat activering van de D2-receptor de resterende exciterende AMPA postsynaptische impact verzwakt (Cepeda et al., 1993), en dus blokkering van D2 kan AMPA-verzwakking voorkomen en lokale hyperpolarisaties verstoren. Als alternatief kan activering van D1-receptor hyperpolarisatie in relatief geremde neuronen mogelijk maken (Higashi et al., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007), en dus blokkeert D1 ook die hyperpolarisaties. Presynaptische mechanismen kunnen ook een bijdrage leveren, op basis van potentiële onderdrukking van glutamaatafgifte door NAc D1-receptoractivering op hippocampus of amygdala-terminals, en vergelijkbare presynaptische D2-onderdrukking op prefrontale terminals (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Charara en Grace, 2003; Bamford et al., 2004). Presynaptische dopamineblokkade kan dergelijke onderdrukkingen verstoren en bijgevolg de glutamaatafgifte verhogen, waardoor mogelijk DNQX-effecten worden overwonnen.

Een resterende klasse van uitleg kan een subtielere interactie tussen dopamine en glutamaat inhouden. DNQX-micro-injecties kunnen bijvoorbeeld AMPA / NMDA-activeringsverhoudingen naar NMDA verschuiven, mogelijk relevant als NMDA-receptoren actuele bijdragen leveren in afwezigheid van AMPA-stromen (Cull-Candy en Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Bovendien kan DNQX-geïnduceerde lokale hyperpolarisatie via GABAerge verbindingen tussen buren de omliggende neuronen zijdelings onthechten (Mao en Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). Blokkade van dopamine zou beide effecten kunnen tegengaan door beide NMDA-gemedieerde stromen te verstoren (Cepeda et al., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) en laterale remming (Taverna et al., 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). De daadwerkelijke rollen van deze of andere mechanismen bij het genereren van deze verschijnselen zullen in de toekomst moeten worden opgehelderd.

Directe en indirecte outputpaden in afhankelijke D1- en D2-motivatie

Directe en indirecte paden van shell kunnen op verschillende manieren bijdragen aan incentive versus aversieve motivatie (Hikida et al., 2010). Over het algemeen reizen voor striatum, D2-expresserende outputs voornamelijk via de indirecte route, en D1-expresserende outputs via de directe route (Gerfen en Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Matamales et al., 2009). Voor NAc mediale omhulsels vormen in het bijzonder D1 tot expressie brengende neuronen de directe uitvoerroute naar VTA, terwijl gelijke populaties van D1 en D2-dominante neuronen langs de indirecte weg naar VP en LH projecteren (Figuur 6) (Haber et al., 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries en Prescott, 2010). Bovendien, 15% - 30% van shell neuronen, waarschijnlijk projecterend langs de indirecte route, co-express zowel D1 en D2 receptoren, die soms een samengevoegd heteromeer vormen (Humphries en Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Specifiek gezien zou het belang van D1-receptoren bij het mogelijk maken van glutamaatverstoringen om appetijtgedrag te genereren een voorrang kunnen zijn van de directe route van NAc naar VTA. Daarentegen zou de noodzaak van D1 en D2 co-activering voor het genereren van DNQX-angst een grotere bijdrage van de indirecte route kunnen benadrukken.

 

Figuur 6

Mesocorticolimbische circuits beïnvloed door glutamaat-dopamine-interacties

Valence-modus verschuift en rostrocaudale vooroordelen: Mesocorticolimbische circuits

Verschuivingen tussen vertrouwde en stressvolle omgevingssfeer moduleren mesocorticolimbische circuits, waarschijnlijk veranderende glutamaterge inputs naar NAc van prefrontale cortex, basolaterale amygdala (BLA), hippocampus en thalamus (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon and Grace, 2008), die kan interageren met dopamine-signalen van D1 / D2. Na theta bursting van de BLA bijvoorbeeld, kunnen rostrale shell-neuronen een verminderde respons vertonen op daaropvolgende BLA-stimulaties, terwijl neuronen in caudale shell eerder het latere afvuren naar dezelfde BLA-stimulaties verhogen, een verschil dat D2-receptoren vereist en die mogelijk de grootte modificeren van appetitieve versus angst-genererende zones binnen mediale schaal (Gill en Grace, 2011). Bijzondere kenmerken van mesocorticolimbische inputs kunnen ook belangrijk zijn voor de intrinsieke rostrocaudale gradiënt van de schaal. Noradrenaline uit de achterhersenen komt bijvoorbeeld voornamelijk vrij in caudale gebieden van de schaal, gefaciliteerd door dopamine D1-stimulatie maar geremd door D2, en zou kunnen helpen bij het moduleren van de motivatiewaarde (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Tot slot, punt-tot-punt corticolimbische targeting van prefrontale cortexzones naar subregio's van mediale omhulling, VP / LH en hun stroomafwaartse doelen, maken meerdere gesegregeerde lussen om door mesocorticolimbische circuits te reizen (Thompson en Swanson, 2010), wat verder zou kunnen bijdragen aan de lokalisatie van wens- en vreesgeneratoren.

Voorbehoud ten aanzien van D1- en D2-receptoren bij gemotiveerd gedrag

Wij zijn van mening dat onze bevindingen niet noodzakelijkerwijs in strijd zijn met andermans rapporten over D2 / D3 betrokkenheid bij stimulerende motivatie (Bachtell et al., 2005; Bari en Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled et al., 2010; Song et al., 2011). Als waarschuwing stellen wij vast dat onze bevindingen strikt beperkt zijn tot mechanismen die gelijktijdig betrekking hebben op: a) glutamaat-dopamine-interacties, b) binnen mediale schaal van NAc, dat c) een intense verhoging van appetijt / angstige motivaties genereert. Hoewel onze conclusies consistent zijn met rapporten die D1 (maar geen D2) blokkade in NAc-schaal voorkomen, stimuleert appetijtelijk VTA-gestimuleerd eten (MacDonald et al., 2004) en voorkomt zelflustige zelfstimulatie door optogenetische activatie van glutamaterge amygdala-NAc-projecties (Stuber et al., 2011), evenals rapporten dat D2-signalering bijdraagt ​​tot actief defensief gedrag (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra en Cabib, 1988), onze resultaten sluiten andere rollen voor D2 / D3-receptoren niet uit in het genereren van appetijtmotivatie in verschillende situaties. In het bijzonder zijn we niet in tegenspraak met de appetijtelijke rollen die in verschillende hersenstructuren worden geproduceerd, waarbij verschillende reacties worden betrokken (bijvoorbeeld geleerd in plaats van ongeconditioneerd) of waarbij tekorten onder normale niveaus van motivatie liggen. Het begrijpen van dopamine-receptorfuncties bij het genereren van motivaties zal uiteindelijk integratie van alle relevante feiten vereisen.

GABA en metabotropisch glutamaat genereren van gemotiveerd gedrag

We suggereren dat rostrale dopamine / glutamaat-interacties hier positieve incentive salience opwekten, waardoor voedsel als aantrekkelijker werd ervaren om te eten. Daarentegen zorgden caudale of negatief-valente interacties voor angstige saillantie, waardoor objecten en experimentator als bedreigend werden ervaren. We hebben eerder metabotropische glutamaatblokkade gemeld op sites in medial shell om angst en afkeer te genereren (Richard en Berridge, 2011) en rapporteerde lokale GABAergische hyperpolarisaties om rostrocaudale gradiënten van voeding en angst te genereren, vergelijkbaar met het toetsenbordpatroon dat hier wordt beschreven (Reynolds en Berridge, 2001; Faure et al., 2010). We suggereren echter niet dat de dopamine-interacties met ionotrope glutamaterge verstoringen die hier zijn geïdentificeerd noodzakelijkerwijs van toepassing zijn op metabotropische of op GABAergische NAc-mechanismen van motivatie. De betrokkenheid van dopamine bij deze blijft een open vraag. Er zijn verschillende neuronale verschillen (bijv. Directe GABAergische hyperpolarisaties van neuronen versus glutamaatblokkade-gemedieerde hyperpolarisatie) en functionele verschillen (bijv. Verschuivingen in hedonische impact versus inductie van gemotiveerd gedrag) die belangrijk zouden kunnen zijn.

Implicaties voor psychopathologie

Corticolimbische dopamine-glutamaat interacties zijn in verband gebracht met zowel intense incentive salience en angstige salience, bijdragen aan appetitive motivatie in verslaving en aan intense angstige motivatie in psychotische paranoia (Wang en McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). Flips in de valentie van pathologisch intense motiverende opvallendheid kunnen ook voorkomen (Morrow et al., 2011). Amfetamineverslaafden kunnen een angstwekkende "amfetamine-psychose" ervaren die lijkt op paranoia, wat gepaard kan gaan met pathologische overdrijvingen van angstige opvallendheid (Featherstone et al., 2007; Jensen et al., 2008; Howes en Kapur, 2009). Omgekeerd vertonen sommige schizofrene patiënten hogere hersenactivaties die voor appetitief coderen incentive salience (Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). In het algemeen kan het inzicht in hoe glutamaat-dopamine-interacties binnen NAc-schaal intense, appetijtvolle en / of angstwekkende motivaties creëren, de mechanismen verlichten die ten grondslag liggen aan dergelijke intense maar tegengestelde motivatie-stoornissen.

Dit onderzoek werd ondersteund door National Institutes of Health Grants (DA015188 en MH63649 aan KCB) en door een National Research Service Award-beurs voor JMR (MH090602). We danken Stephen Burwell en Andy Deneen voor hulp bij histologie, en Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke en Benjamin Saunders voor nuttige opmerkingen en discussie.

• Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Effecten van intra-nucleus accumbens shell toediening van dopamine-agonisten en antagonisten bij het nemen van cocaïne en het zoeken naar cocaïne bij de rat. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 41-53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptische dopamine neurotransmissie selecteert sets van corticostriatale terminals. Neuron. 2004, 42: 653-663. [PubMed]
• Barch DM. De relaties tussen cognitie, motivatie en emotie bij schizofrenie: hoeveel en hoe weinig we weten. Schizophr Bull. 2005, 31: 875-881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. D1-achtige en D2-dopaminereceptorantagonisten toegediend in het omhulselsubgebied van de rattenucleus accumbens verminderen cocaïne, maar geen voedsel, versterking. Neuroscience. 2005, 135: 959-968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Kritieke rol van de pre-frontale cortex in de regulatie van Hippocampus-Accumbens informatiestroom. J Neurosci. 2008, 28: 9797-9805. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Distributie van dopamine-bèta-hydroxylase-achtige immuunreactieve vezels in het omhulselsubgebied van de nucleus accumbens. Synapse. 1997, 27: 230-241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Tegengestelde patronen van signaalactivatie in dopamine D1 en D2 receptor-expresserende striatale neuronen in reactie op cocaïne en haloperidol. J Neurosci. 2008, 28: 5671-5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. De mesoaccumbens dopamine in het omgaan met stress. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptische plasticiteit en fysiologische interacties tussen dopamine en glutamaat in het striatum. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519-523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Biologische substraten van beloning en aversie: een hypothese over de activiteit van nucleus accumbens. Neurofarmacologie. 2009, 56: 122-132. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulerende werkingen van dopamine in het neostriatum zijn afhankelijk van de geactiveerde exciterende aminozuurreceptorsubtypen. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576-9580. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Dopamine-receptorsubtypen moduleren exciterende afferenten van de hippocampus en amygdala naar rattenucleus accumbens neuronen. Neuropsychopharmacology. 2003, 28: 1412-1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Snake-Directed Behavior Door Snake Naive and Experienced California Ground Squirrels in a Simulated Burrow. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978, 48: 421-435.
• Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. De rol van verschillende NMDA-receptorsubtypen bij centrale synapsen. Sci STKE. 2004, 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Herkomst van noradrenerge afferenten in de schelpsubregio van de nucleus accumbens: anterograde en retrograde tract-tracing-onderzoeken bij de rat. Brain Res. 1998, 806: 127-140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Afwijkende effectieve connectiviteit bij schizofreniepatiënten tijdens appetitieve conditionering. Front Hum Neurosci. 2011, 4: 239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Voedselinname- en beloningsmechanismen bij patiënten met schizofrenie: implicaties voor metabole stoornissen en behandeling met antipsychotische middelen van de tweede generatie. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2091-2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Verlangen en gevreesd worden door de nucleus accumbens: Corticale glutamaat en subcorticale GABA genereren op differentiële wijze motivatie en hedonische impact bij de rat. PloS een. 2010, 5: e11223. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbic dopamine in verlangen en angst: het mogelijk maken van motivatie door gegeneraliseerde glutamaatverstoringen in nucleus accumbens. J Neurosci. 2008, 28: 7184-7192. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. De amfetamine-geïnduceerde gesensibiliseerde toestand als een model van schizofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007, 31: 1556-1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Chronische cocaïne verbetert defensief gedrag in de laboratoriummuis: betrokkenheid van D2-dopaminereceptoren. Psychopharmacology (Berl) 1988; 96: 437-441. [PubMed]
• Gardner EL. Gebruik van diermodellen om medicijnen tegen adrenaline te ontwikkelen. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377-384. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., 3rd Verdeling van striatonigrale en striatopallidal peptidergische neuronen in zowel patch- als matrixcompartimenten: een in-situ-hybridisatiehistochemie en fluorescent retrograde tracingonderzoek. Brain Res. 1988, 460: 161-167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 en D2 dopamine receptor-gereguleerde genexpressie van striatonigrale en striatopallidal neuronen. Wetenschap. 1990, 250: 1429-1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Heterogene verwerking van amygdala- en hippocampale inputs in de rostrale en caudale subregio's van de nucleus accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1-14. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulatie van het vuren van dopaminerge neuronen en controle van doelgericht gedrag. Trends in neurowetenschappen. 2007, 30: 220-227. [PubMed]
• Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Efferente verbindingen van het ventrale pallidum: bewijs van een dubbele striato pallidofugale route. Journal of Comparative Neurology. 1985, 235: 322-335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Bewijs voor de rol van dopamine D3-receptoren bij orale operante alcohol-zelftoediening en herstel van alcoholzoekgedrag bij muizen. Verslaving Biologie. 2007, 12: 35-50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specificiteit in de projectiepatronen van accumbal core en shell in de rat. Neuroscience. 1991, 41: 89-125. [PubMed]
• Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Verbetering van dopaminewerkzaamheden aan ratten nucleus accumbens neuronen in vitro na methamphetamine voorbehandeling. J Physiol. 1989, 408: 587-603. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Verschillende rollen van synaptische overdracht in directe en indirecte striatale paden naar beloning en aversief gedrag. Neuron. 2010, 66: 896-907. [PubMed]
• Howes OD, Kapur S. The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III-025EFThe Final Common Pathway. Schizophrenia Bulletin. 2009, 35: 549-562. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptische mechanismen bepalen de differentiële excitatie van corticale neuronen door thalamische inputs. J Neurosci. 2009, 29: 9127-9136. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. De ventrale basale ganglia, een selectiemechanisme op het kruispunt van ruimte, strategie en beloning. Prog Neurobiol. 2010, 90: 385-417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. De vorming van abnormale associaties bij schizofrenie: neuraal en gedragsmatig bewijs. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 473-479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. De neurale basis van verslaving: een pathologie van motivatie en keuze. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glutamaattransmissie bij verslaving. Neurofarmacologie. 2009, 56: 169-173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Kelley AE. Neurale integratieve activiteiten van nucleus accumbens-subregio's in relatie tot leren en motivatie. Psychobiologie. 1999, 27: 198-213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Voeding veroorzaakt door blokkering van AMPA- en kainaatreceptoren in het ventrale striatum: een onderzoek naar micro-infusie. Behavioral Brain Research. 1997, 89: 107-113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatale-hypothalamische circuits en voedselmotivatie: integratie van energie, actie en beloning. Physiol Behav. 2005, 86: 773-795. [PubMed]
• Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. De selectieve dopamine D3-receptorantagonist SB 277011-A, maar niet de gedeeltelijke agonist BP 897, blokkeert cue-geïnduceerde herplaatsing van nicotine-zoeken. Int J Neuropsychopharmacol. 2010, 13: 181-190. [PubMed]
• Krause M, Duitse PW, Taha SA, Fields HL. Een pauze in nucleus accumbens neuronvuren is vereist om het voeden te initiëren en te behouden. J Neurosci. 2010, 30: 4746-4756. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamaat-dopamine cotransmissie en beloningsverwerking bij verslaving. Alcoholisme-klinisch en experimenteel onderzoek. 2006, 30: 1451-1465. [PubMed]
• Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamine en aangeleerde angst herzien: een overzicht en enkele nieuwe bevindingen. Behavioral Brain Research. 2002, 137: 115-127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Expressie van D1-receptor, D2-receptor, substance P en enkephalin messenger-RNA's in de neuronen die uit de nucleus accumbens projecteren. Neuroscience. 1998, 82: 767-780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Veranderingen in voedselinname door opioïde en dopamine signalerende routes tussen het ventrale tegmentale gebied en de schil van de nucleus accumbens. Brain Res. 2004, 1018: 78-85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamaatreceptoren in het nucleus accumbens omhulsel controleren het voedingsgedrag via de laterale hypothalamus. Journal of Neuroscience. 1995, 15: 6779-6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamiek van winner-take-all competitie in terugkerende neurale netwerken met laterale inhibitie. IEEE Trans Neural Netw. 2007, 18: 55-69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatale middelgrote stekelige neuronen: identificatie door kernkleuring en studie van neuronale subpopulaties in BAC-transgene muizen. PLoS One. 2009, 4: e4770. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Twee soorten dopamine-neuronen brengen duidelijk positieve en negatieve motivatiesignalen over. Natuur. 2009, 459: 837-841. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. De structurele basis voor het in kaart brengen van gedrag op het ventrale striatum en zijn onderverdelingen. Brain Struct Funct. 2008, 213: 17-27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Individuele variatie in de neiging om incentive saillantie toe te schrijven aan een appetijtelijke cue voorspelt de neiging om motivationele saillantie toe te schrijven aan een aversieve cue. Gedrag Brain Res. 2011, 220: 238-243. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Effecten van dopaminerge modulatie op de integrerende eigenschappen van het ventrale striatale medium stekelige neuron. J Neurophysiol. 2007, 98: 3731-3748. [PubMed]
• Nicola SM. De nucleus accumbens als onderdeel van een basale ganglia actie selectie circuit. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 521-550. [PubMed]
• Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psychostimulanten verlagen exciterende synaptische transmissie in de nucleus accumbens via presynaptische D1-achtige dopaminereceptoren. J Neurosci. 1996, 16: 1591-1604. [PubMed]
• Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo voltametrische monitoring van catecholamine-afgifte in subterritoria van de nucleus accumbens-schaal. Neuroscience. 2010, 169: 132-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten. New York: Academic Press; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptische dopamine D1-receptoren verzwakken excitatoire en remmende limbische inputs naar het schaalgebied van de rattenucleus accumbens dat in vitro werd bestudeerd. J Neurophysiol. 1992, 67: 1325-1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopamine receptor-homo-oligomeren en hetero-oligomeren bij schizofrenie. CNS Neurosci Ther. 2011, 17: 52-57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Het dopamine D1-D2 receptor-heteromeer lokaliseert in dynorphin / enkefaline-neuronen: verhoogde toestand met hoge affiniteit na amfetamine en bij schizofrenie. J Biol Chem 2010 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmacologisch bewijs voor een rol van D2-dopaminereceptoren in het verdedigingsgedrag van de muis. Gedrag Neural Biol. 1988, 50: 98-111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Angst en voeding in de nucleus accumbens-schaal: rostrocaudale segregatie van GABA-opgewekt defensief gedrag versus eetgedrag. Journal of Neuroscience. 2001, 21: 3261-3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Glutamaat motiverende ensembles in nucleus accumbens: rostrocaudale shell-gradiënten van angst en voeding. Eur J Neurosci. 2003, 17: 2187-2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Emotionele omgevingen stemmen de valentie van appetitieve versus angstige functies in nucleus accumbens opnieuw. Nat Neurosci. 2008, 11: 423-425. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. Metabotropische glutamaat receptor blokkade in nucleus accumbens shell verschuift de affectieve valentie naar angst en afkeer. Eur J Neurosci. 2011, 33: 736-747. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Realtime chemische reacties in de nucleus accumbens differentiëren belonende en aversieve stimuli. Nat Neurosci. 2008, 11: 1376-1377. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Voorbij de beloningshypothese: alternatieve functies van nucleus accumbens dopamine. Huidige mening in de farmacologie. 2005, 5: 34-41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Immunolokalisatie van de cocaïne- en antidepressivum-gevoelige l-norepinephrinetransporter. J Comp Neurol. 2000, 420: 211-232. [PubMed]
• Schultz W. Gedrag dopamine signalen. Trends Neurosci. 2007, 30: 203-210. [PubMed]
• Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: een nieuwe dopamine D (3) -receptorantagonist die de zelftoediening door cocaïne bij ratten en muizen remt, maar niet bij D (3) -receptor-knock-out muizen. Addict Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Excitatoire overdracht van de amygdala naar nucleus accumbens vergemakkelijkt het zoeken naar beloningen. Nature 2011 [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Acute en chronische stimulering van dopamine-receptoren moduleert AMPA-receptorhandel in nucleus accumbens neuronen samen met prefrontale cortex neuronen. J Neurosci. 2008, 28: 4216-4230. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 en D2 dopamine-receptor modulatie van striatale glutamaterge signalering in striatum middelgrote stekelige neuronen. Trends in neurowetenschappen. 2007, 30: 228-235. [PubMed]
• Swanson LW. Anatomie van de ziel zoals weerspiegeld in de hersenhelften: neurale circuits die ten grondslag liggen aan vrijwillige controle van fundamenteel gemotiveerd gedrag. J Comp Neurol. 2005, 493: 122-131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Door voer opgewekte dopamine-afgifte in de kern, accumbens: regulatie door glutamaterge mechanismen. Neuroscience. 1997, 76: 1105-1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamine D1-receptoren moduleren laterale remming tussen hoofdcellen van de nucleus accumbens. J Neurophysiol. 2005, 93: 1816-1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neurale respons op emotionele opvallendheid bij schizofrenie. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 984-995. [PubMed]
• Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Feedforward en feedback-inhibitie in neostriatale GABAergic spiny neuronen. Brain Res Rev. 2008; 58: 272-281. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. Door hypothesen aangestuurde structurele connectiviteitsanalyse ondersteunt netwerk via een hiërarchisch model van de hersenarchitectuur. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235-15239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Geconditioneerd defensief begraven: een nieuw paradigma voor de studie van anxiolytische middelen. Farmacologie, biochemie en gedrag. 1981; 15: 619-626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Tegengestelde rol van dopamine D1- en D2-receptoren in modulatie van noradrenaline-afgifte van norus van rattenacne. Journal of Neuroscience. 1999, 19: 4123-4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontaal / accumaal catecholamine-systeem bepaalt de motiverende waardering van salience voor zowel beloning- als aversiegerelateerde stimuli. PNAS. 2007, 104: 5181-5186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. Glutamaat-dopamine-interacties bemiddelen de effecten van psychostimulerende geneesmiddelen. Verslaving Biologie. 1999, 4: 141-150. [PubMed]
• Verstandige RA. Dopamine en beloning: de anhedonia-hypothese 30 jaar later. Neurotox Res. 2008, 14: 169-183. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Correlatie van individuele verschillen in schizotypische persoonlijkheidskenmerken met amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte in striatale en extrastriatale hersenregio's. Am J Psychiatry. 2011, 168: 418-426. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. De nieuwe dopamine D3-receptorantagonist NGB 2904 remt de belonende effecten van cocaïne en door cocaïne geïnduceerde herstel van het drugzoekgedrag bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 1393-1405. [PubMed]
• Zahm DS. De evoluerende theorie van basale voorhersenen functioneel-anatomische 'macrosystemen' Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 148-172. [PubMed]
• Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Chemische organisatie van projectie-neuronen in de accumbenskern van de rat en olfactorische tuberkel. Neuroscience. 2003, 120: 783-798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Neurobiologische mechanismen van placebo-responsen. Ann NY Acad Sci. 2009, 1156: 198-210. [PMC gratis artikel] [PubMed]