Verlangen op een budget zetten: dopamine en energieverbruik, afstemming van beloning en middelen (2012)

Introductie

Het idee dat de primaire functie van dopamine is om beloning te bemiddelen, is doordringend. Hoewel controverses in overvloed in overvloed zijn hoe dopamine kan een bijdrage leveren aan beloning - of zelfs als dat wel het geval is (Kanon en Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Robbins en Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave et al., 2008), beloning omdat een organiserende metafoor voor de dopaminefunctie zo alomtegenwoordig is dat ze vaak als feit wordt behandeld, een trend die met name geldt in de obesitas en voedingsliteratuur waar dopamine in de hersenen effectief wordt gelijkgesteld met beloning (bijv. Kenny, 2010; Volkow et al., 2010; Avena en Bocarsly, 2011; Berthoud et al., 2011). Tientallen jaren van onderzoek hebben echter onbetwistbaar een duidelijke rol van dopamine in de modulerende activiteit gedocumenteerd, het best geïllustreerd door de psychostimulerende eigenschappen van geneesmiddelen die dopamine-signalering verhogen. Salamone en collega's hebben al lang betoogd dat het belangrijkste effect van dopamine het reguleren van inspanningsactiviteit is, waardoor een dier de responskosten kan overwinnen die gepaard gaan met het nastreven van waardevolle stimuli (Salamone, 2009, 2011). Meer recentelijk hebben genetische studies die potentiële genen onderzoeken die vrijwillige activiteit reguleren, gewezen op dopamine-gerelateerde genen, waarbij sommige auteurs suggereren dat dopamine een "laatste gemeenschappelijk pad" kan zijn bij het beheersen van vrijwilligerswerk (Leamy et al., 2008; Kelly et al., 2010; Knab en Lightfoot, 2010; Mathes et al., 2010; Garland et al., 2011). Ondanks overtuigende en substantiële gegevens die suggereren dat dopamine een sleutelrol speelt in het energieverbruik, wordt deze kijk op dopamine overschaduwd door het beloningsperspectief. Bijvoorbeeld, in veel artikelen over dopamine en obesitas (Geiger et al., 2009; Berridge et al., 2010; Kenny, 2010; Berthoud et al., 2011), wordt de rol van dopamine in het energieverbruik niet eens overwogen, ondanks het feit dat het energieverbruik conceptueel de helft van de energiebalansvergelijking vertegenwoordigt.

Tot op heden heeft geen dwingend kader deze twee verschillende domeinen van dopamine-effecten en vermeende functie geïntegreerd, de algemeen erkende beloningsfunctie en de minder prominente maar even aantoonbare effecten van dopamine op activiteit en energieverbruik. Schijnbare dopaminerge effecten op activiteit worden vaak ingekaderd als een gevolg van beloningsprocessen. Zo is de rol van dopamine bij het moduleren van vrijwillig wielrennen bij knaagdieren verondersteld voort te komen uit dopaminerge modulatie van de beloning en versterking in verband met wielrennen (Garland et al., 2011; Roberts et al., 2011; Yang et al., 2012). Hier ontwikkelen we een hypothese waarin de primaire functie van dopamine is om het energieverbruik te reguleren. Specifiek stellen we dat dopamine dient als een interface tussen de interne en externe omgevingen die overeenkomen met de energieverbruiksuitgaven aan de heersende, milieuvriendelijke energiehuishouding. We stellen voor dat dopamine het energieverbruik reguleert langs twee dimensies: (1) hoe veel energie om te verbruiken (behoud-verbruiken as) en (2) hoe te verdelen of energie toewijzen aan verschillende activiteiten (een exploratie-exploit-as, hieronder uitgewerkt). In deze visie zijn de beloningsgerelateerde effecten van dopamine ondergeschikt aan en in dienst van het adaptief beheren van het energieverbruik. We zijn veel dank verschuldigd aan Salamone's elegante werk en hardnekkige focus op de rol van dopamine bij het reguleren van inspanningen en zijn aanhoudende kritiek op de beloningshypothese van dopamine. De huidige hypothese vertegenwoordigt een integratie en uitbreiding van zijn fundamentele inzichten in een bredere hypothese waarin dopamine zowel inspanning als beloning adaptief reguleert - de impact van eerdere beloningsgeschiedenis op huidig ​​gedrag schalen - met betrekking tot de beschikbaarheid van energie in de omgeving.

Onderzoek naar dopamine in een adaptieve, semi-naturalistische context

Hieronder zullen we eerst de recente onderzoeken van ons laboratorium bekijken die twijfel doen rijzen over het primaat van beloning in de dopaminerge modulatie van gedrag en de rol ervan in het energieverbruik benadrukken. Vervolgens zullen we een energie-economische hypothese van dopamine-functie uitwerken, waarbij we relevante literatuur bekijken. We besluiten met een beschouwing van de huidige hypothese in het onderzoeken van de rol van dopamine bij obesitas. De term 'beloning' wordt helaas misbruikt in de literatuur, zoals door anderen is opgemerkt (Kanon, 2004; Salamone et al., 2005; Salamone, 2006; Yin et al., 2008). In het bijzonder wordt het woord onnauwkeurig en dubbelzinnig gebruikt om verschillende concepten vast te leggen, waaronder affectieve reacties (zoals iets leuk vinden), versterking (een uitkomst die de kans vergroot dat het voorgaande gedrag wordt herhaald), stimuli die aan een behoefte voldoen (bijv. voedsel) enzovoort. In het eerste deel van deze review gebruiken we (mis) de term breed, net zoals het wordt misbruikt in de literatuur, als een overkoepelende term om samen te smelten en thema's vast te leggen die de literatuur doordringen, ondanks verschillende theoretische verschillen tussen verschillende ideeën. Vervolgens zullen we de beloning preciezer definiëren wanneer we onze hypothese ontwikkelen.

Verhoogde dopamine: verminderde koppeling tot beloning

Impliciet in beloningsperspectieven van dopamine is het idee dat dopamine verbetert de impact van beloning op gedrag. Empirisch gezien wordt dit ondersteund door ontelbare studies die aantonen dat het verhogen van dopamine de inspanning van een dier vergroot in de richting van beloning, terwijl het verminderen van dopamine inspanning vermindert (Wise et al., 1978; Taylor en Robbins, 1986; Aberman et al., 1998; Peciña et al., 2003; Kelley, 2004; Cagniard et al., 2006a,b; Phillips et al., 2007; Salamone, 2009, 2011). Deze cumulatieve gegevens hebben ertoe geleid dat veel onderzoekers hebben geconcludeerd dat de beloning zelf of de stimulans geassocieerd met beloningsgerelateerde stimuli wordt versterkt door dopamine. Als alternatief kan de gevoeligheid voor de kosten die gepaard gaan met het verkrijgen van de beloning worden verminderd door een verhoogd dopamine (Phillips et al., 2007; Salamone, 2011). Wat vaak wordt afgeleid uit deze studies, zelfs als hun auteurs onvermurwd tegen dergelijke interpretaties (bijv. Salamone) zijn, is dat dopamine de relatie tussen beloning en gedrag zodanig moduleert dat dopamine de mate waarin beloning gedragskeuze beïnvloedt, verhoogt. Salamone stelt bijvoorbeeld dat dopamine de beloning helemaal niet moduleert; hij laat zien dat dopamine faciliteert inspanning. Het streven van de dieren naar beloning wordt dus minder gehinderd door responskosten. Velen hebben dit geïnterpreteerd als een vergroting van de impact van beloning op gedragskeuzes, niet door de beloning zelf te veranderen, maar door een factor te veranderen - responskosten - die normaal het nastreven van beloningen beperkt.

Om te onderzoeken hoe de verhoogde dopamine de aanpassing aan een semi-naturalistische omgeving verandert, hebben we gevraagd of de herhaaldelijk waargenomen toename van de motivatie voor beloning zou resulteren in verminderde gedragsflexibiliteit (Beeler et al., 2010). Om dit te testen, gebruikten we een paradigma van een thuiskooi, waarbij de muizen leefden in operante uitgeruste huiskooien en al hun voedsel werd verkregen door hendelpersing, 24 / 7. Er werd geen voedselrestrictie toegepast en muizen mochten hun consumptie volledig reguleren. Twee hefbomen leverden voedsel op waar altijd "goedkoop" was en een laag aantal persen voor een pellet (FR20) vereiste, terwijl de andere altijd "duur" was en een groter aantal persen nodig had die toenamen naarmate het experiment vorderde (FR40-FR200) . Welke hendel was die echter willekeurig omgeschakeld elke 20-40 min. Om de grootste opbrengst voor de bestede inspanning te verkrijgen, moesten de muizen voortdurende beloningsterugkoppeling volgen en periodiek schakelen tussen hefbomen om de pellets met de laagste kosten te verkrijgen. We testten wild-type C57BL / 6 (controle) en dopamine transporter knock-down (DATkd) muizen met verhoogde extracellulaire dopamine en verhoogde tonische dopamine-vurende activiteit (Zhuang et al., 2001; Cagniard et al., 2006b).

We ontdekten dat de muizen met verhoogde dopamine (DATkd) aanzienlijk meer op de hoge-kostenhefboom drukten dan wildtype muizen, in overeenstemming met eerdere literatuur die aantoont dat dopamine de inspanning voor beloning verbetert. In dit geval verhoogde de verhoogde inspanning echter niet de beloning, alleen de hoeveelheid inspanning die werd besteed aan die beloning. Gedetailleerde analyse van de gegevens toont aan dat de DATkd niet ongevoelig waren voor of niet op de hoogte waren van schakelaars tussen de hefbomen omdat hun peri-schakelaar gedrag in essentie identiek was. Het verschil ontstond tijdens de stabiele perioden tussen hendelschakelaars waarbij de DATkd-muizen hun inspanningen gelijk verdeelden aan beide hendels, terwijl de wildtype muizen bij voorkeur op de goedkope hendel drukten. Om de strategie die ten grondslag ligt aan het DATkd-gedrag beter te begrijpen, passen we de gegevens aan aan een Temporal Difference Learning (TD) -model (Sutton en Barto, 1998). In deze modellen zijn er twee belangrijke parameters: een leerfrequentie die de snelheid bepaalt waarmee nieuwe beloningsinformatie wordt verwerkt in (en wegvaagt van) de waarde van het indrukken van de hendel en een 'inverse temperatuur' die bepaalt in welke mate die waarde beïnvloedt gedragskeuze. Deze laatste parameter wordt vaak de verkenning-exploitparameter genoemd als een groter vooroordeel in de exploitatie van leren, terwijl verminderde bias een grotere verkenning mogelijk maakt (Sutton en Barto, 1998; Daw et al., 2006). We vonden dat er geen verschillen waren tussen de genotypen met betrekking tot de leersnelheid, consistent met het gebrek aan leerverschillen waargenomen rond schakelaars, maar dat de DATkd een verminderde inverse temperatuur vertoonde. Dat wil zeggen, er was een gereduceerd koppeling tussen beloningsgeschiedenis en hun gedragskeuzes. Op het eerste gezicht lijkt dit paradoxaal. Hoewel de DATkd-muizen harder werkten om een ​​beloning te krijgen, consistent met tientallen jaren van literatuur, lijkt dit niet het gevolg te zijn van een beloning die een grotere controle over hun gedrag uitoefent. Integendeel, er was een verminderde koppeling tussen beloning en gedragskeuze. In plaats van te belonen met een groter biasing-effect op hun gedrag, was dat wel het geval minder. Verhoogd dopamine, onder deze omstandigheden, resulteerde in verminderde in plaats van verhoogde uitbuiting. Interessant is dat Salamone et al. (Salamone et al., 2001) hebben aangetoond dat ratten met nucleus accumbens dopamine depleties zijn meer afhankelijk van recente beloning om responskosten te overwinnen, suggererend het omgekeerde onder gereduceerd dopamine, een meer koppeling tussen beloningsgeschiedenis en keuze.

Verhoogde dopamine: modulatie van inspanning zonder toegenomen consumptie

Een ander idee dat impliciet is in het beloningsperspectief van dopamine is dat dopamine, door het verhogen van de mate waarin beloning gedrag beïnvloedt, de mate reguleert waarin een dier een beloning nastreeft; dat is dat dopamine bemiddelt "willen": meer dopamine, meer willen, meer achtervolging (Robinson en Berridge, 1993; Leyton et al., 2002; Volkow et al., 2002; Tindell et al., 2005; Berridge et al., 2010). Dit effect van dopamine staat centraal in veel theorieën over verslaving (Robinson en Berridge, 2001; Koob en Volkow, 2010) en, meer recent, theorieën over dopamine en obesitas (Volkow en Wise, 2005; Finlayson et al., 2007; Zheng et al., 2009; Berridge et al., 2010; Volkow et al., 2010; Avena en Bocarsly, 2011; Berthoud et al., 2011). In een andere recente homecage-studie (Beeler et al., 2012a), vroegen we of deze toegenomen "willen" onder verschillende omgevingsomstandigheden adaptief kon zijn. Om dit te testen, hebben we opnieuw muizen in huiskooien gehuisvest die zijn uitgerust met operante hefbomen waar ze al hun voedsel hebben verdiend door het indrukken van de hendel, opnieuw zonder expliciete voedselbeperking. In dit paradigma leverde slechts één hendel voedsel op en de vraag naar werk voor die hendel verhoogde elke 3-dagen tijdens de experimenten, beginnend bij FR5 en eindigend bij FR250. Dit levert een vraagcurve op die de mate aangeeft waarin muizen hun dagelijkse consumptie aanpassen aan de huidige kosten van pellets. Ervan uitgaande dat dopamine de waarde van de beloning verhoogt en / of de gevoeligheid voor de kosten verlaagt, zouden we verwachten dat de DATkd-muizen met verhoogde dopamine in dit paradigma beter zouden presteren en meer zouden blijven drukken tegen hogere kosten dan wildtype muizen. Hoewel de DATkd bij hogere kosten een licht verhoogde persing liet zien, vertoonden ze over het algemeen dezelfde aanpassing aan de stijgende kosten als wildtype muizen, zonder verschil waargenomen in lichaamsgewichtveranderingen of overleving binnen het experiment. Bovendien, toen de gegevens geschikt waren voor een model van vraagelasticiteit (Hursh en Silberberg, 2008), er was geen verschil tussen de genotypen in elasticiteit. Dus waar ging het dopamine-effect op inspanning en beloning?

Analyse van individuele maaltijdgegevens (dwz aantal, duur en grootte van maaltijden) duidt op een groot genotype-effect waarbij de DATkd-muizen aten groter maar minder maaltijden. Dat wil zeggen, hoewel dopamine hun totale verbruik niet significant veranderde, veranderde het hun maaltijdpatronen - de manier waarop ze hun inspanningen en consumptie tijdelijk verdeelden. Deze gegevens suggereren dat escalerende kosten een toestand van schaarste teweegbrachten die zich bezighield met homeostatische beschermingsmechanismen in zowel het wildtype als DATkd. Om deze kunstmatige toestand van schaarste te voorkomen, hebben we een progressieve verhoudingsstudie naar huiskooien uitgevoerd waarbij de escalerende kosten optreden bij elke maaltijd of periode van persen, omdat de kosten van elke volgende pellet met 2 toenemen. Na een 30 min. Beëindiging van alle drukken, wordt de verhouding gereset. Op deze manier kunnen muizen hun inspanningen verleggen naar grotere, duurdere maaltijden, of kleinere, goedkopere en frequentere maaltijden zonder het totale verbruik op te offeren. In deze studie hebben we geen significante veranderingen in lichaamsgewicht tussen groepen waargenomen en geen significant verschil in totale consumptie. De DATkd-muizen aten echter opnieuw grotere maaltijden en vertoonden een hoger breekpunt binnen individuele periodes, consistent met eerdere literatuur die aantoont dat verhoogde dopamine het breekpunt in het progressieve ratio-paradigma verhoogt. Zoals hierboven werd deze grotere inspanning gecompenseerd door minder frequente maaltijden, zodat het totale verbruik niet anders was. Uit deze studies trekken we twee belangrijke conclusies. Ten eerste lijken de effecten van dopamine op het nastreven van voedsel, althans in dit paradigma, onder homeostatische controle te blijven. Ten tweede lijkt dopamine niet het "willen" of algehele streven naar voedsel in een globale zin te veranderen, maar lijkt het de inspanning te matigen die wordt besteed binnen tijdelijke lokale perioden van doelervaringen. Kortom, dopamine lijkt invloed te hebben gehad op de manier waarop energie en inspanning is verdeeld in plaats van het vergroten van de motivatie als appetijt werkt.

We zien hier dat verhoogde dopamine de vraag niet onelastisch maakt; dat is, totaal hyperdopaminerge muizen passen hun verbruik aan op reactiekosten op dezelfde manier als wildtype. Op het eerste gezicht lijkt dit in tegenspraak met vele studies die suggereren dat het stimuleren of belemmeren van dopamine-transmissie respectievelijk op inspanning gebaseerde responsen kan verbeteren of verminderen (bijv. Aberman en Salamone, 1999; Bardgett et al., 2009; Salamone et al., 2009b), vermoedelijk van invloed op de elasticiteit in respons op kosten. We observeren echter hetzelfde fenomeen als in die studies: dopamine vergemakkelijkt meer inspanning tijdens een aanval van voedsel achtervolging, blijkt hier uit grotere maaltijden en hogere breekpunten. We zien echter ook wat sessiegebaseerde onderzoeken niet kunnen: deze verschillen in inspanning, waaruit we veranderingen in de elasticiteit zouden kunnen afleiden, gaan niet noodzakelijk gepaard met veranderingen in het totale verbruik en de vraag. Die grotere maaltijden worden gecompenseerd door minder maaltijden, wat resulteert in een algehele vergelijkbare elasticiteit in reactie op stijgende kosten. Dat verhoogde dopamine in deze studies geen onelasticiteit produceerde, betekent niet dat dopamine nooit de elasticiteit moduleert, alleen dat de relatie tussen dopamine, inspanning en vraag mogelijk complexer is dan eerder werd aangenomen.

Verhoogde dopamine: verbetert de hedonische waarde of verschuivende gedragskeuze niet

Een ander idee dat impliciet is in de dopamine- en beloningshypothese is dat dopamine verhoogt het nastreven van bij voorkeur voedsel (Salamone et al., 1991; Cousins ​​et al., 1993; Salamone, 1994; Lowe en Levine, 2005; Zheng et al., 2009; Berridge et al., 2010; Kenny, 2010; Volkow et al., 2010), waarbij "de voorkeur" gewoonlijk wordt gedefinieerd als smakelijk, hedonisch lonend voedsel: dingen die goed smaken. Vanuit een perspectief van incentive-salience verbetert dopamine de grotere prikkel geassocieerd met voorkeursvoedingsmiddelen. Argument hiertegen, Salamone et al. (Salamone et al., 1991; Salamone, 1994) hebben aangetoond dat de voorkeur onder omstandigheden van vrije voeding niet wordt gewijzigd door veranderingen in de dopaminefunctie; dat wil zeggen, dopamine verhoogt de prikkel niet of verandert de voedselvoorkeur niet wanneer er geen (of lage) werkbehoefte aanwezig is. In zijn studies echter bij het verkrijgen van een voorkeursvoeding is geassocieerd met responskosten, verhoogt dopamine de inspanning die een dier zal leveren, waardoor die van het dier verandert gedragskeuze ten gunste van een groter nastreven van een voorkeursvoeding (Salamone, 1994; Salamone et al., 1994), wat vaak wordt verondersteld te suggereren dat verhoogde dopamine het streven naar voorkeursvoeding in een naturalistische foerageeromgeving zou vergroten door de gevoeligheid voor bijbehorende kosten te verminderen.

In een recente reeks studies (Beeler et al., 2012b), onderzochten we de relatieve bijdrage van nutritioneel en hedonisch, of smaak, waarde aan consumptie, voorkeur en versterking, en vroegen we hoe verhoogd dopamine deze kan veranderen. Om alleen te testen op smaakwaarde, gebruikten we calorie-vrije zoetstoffen (zowel sucralose en sacharine). Om alleen op voedingswaarde te testen, gebruikten we trpm5 knock-out muizen die de zoete smaakreceptor missen en niet zoet smaken (Damak et al., 2006; de Araujo et al., 2008), waardoor we de impact van voeding alleen kunnen beoordelen. In beide gevallen gebruikten we muizen met en zonder een knock-down in de dopaminetransporter om de effecten van verhoogd dopamine te testen. De literatuur suggereert dat meer hedonically lonende voedingsmiddelen meer zouden worden beïnvloed door toegenomen dopamine. Hieruit kunnen we voorspellen dat verhoogde dopamine bij voorkeur de hedonistische voedingswaarde-beloning zou beïnvloeden. We ontdekten ten eerste dat, hoewel zowel de hedonistische als de voedingswaarde verhoogde consumptie en voorkeur veroorzaakten, een hedonische waarde die van de voedingswaarde was gedissocieerd, een slechte versterking was. Dat wil zeggen, muizen zouden calorie-vrije zoete oplossingen consumeren en geven er de voorkeur aan water, maar de zoete smaak in de afwezigheid van calorische waarde ontbeerde het vermogen om conditionering in de conditioneringstest met twee flessen te induceren. Bovendien zorgde sucrose in een progressieve ratio-test voor een verhoogde respons tussen de sessies. Calorie-vrije zoetstoffen daarentegen zorgden voor veel minder reacties die tijdens sessies daalden, en die lijken op zogenaamde "extinctie mimicry" (Wise et al., 1978). Berridge en Robinson (Robinson en Berridge, 1993) hebben beroemd een dissociatie beschreven tussen "willen" en "liking" in verslaving waarbij verslaafden "willen" voor drugs zonder "willen"; dat wil zeggen dat de prikkel die dwangmatig drugs zoeken, onafhankelijk is van de hedonistische gevolgen ervan. Deze gegevens suggereren een complementaire dissociatie van "liking" zonder "willen" waar men een positieve hedonische respons kan ervaren zonder associatieve prikkels te ontwikkelen die in de toekomst dwangmatig naar die ervaring streven (Beeler et al., 2012b).

In tegenstelling tot de verwachting, verhoogde dopamine de motivatie voor de hedonistische, zoete smaak alleen niet significant, maar verhoogde de inspanning voor gecombineerde smaak / voeding en voeding alleen. Eerdere onderzoeken naar dopamine-afgifte hebben aangetoond dat dopamine alleen in reactie op smaak vrijkomt (bijv. Intra-orale cannulatie gebruiken om de smaak te stimuleren zonder postingestive effecten) (Mark et al., 1991; Hajnal et al., 2004; Norgren et al., 2006; de Araujo et al., 2008; Wheeler et al., 2011). Dus waarom hebben we verminderde versterking tot zoete smaak waargenomen in afwezigheid van voeding? We voerden een voltametrie-onderzoek uit waarbij de ratten vooraf werden blootgesteld aan zowel sucrose- als sacharine-pellets, elk met een identificerende smaak, om hen de mogelijkheid te bieden om te discrimineren en te leren over de relatieve voedingswaarde van elke (Beeler et al., 2012b). Vervolgens maten we opgewekte dopamine-afgifte in reactie op sucrose of saccharine. De ratten haalden beide soorten pellets op dezelfde manier op en consumeerden ze; wanneer we de opgewekte afgifte van dopamine maten, was de reactie op sacharine echter sterk verzwakt in vergelijking met sucrose. In een vervolgonderzoek werd dezelfde verzwakking van opgeroepen dopamine waargenomen als reactie op aanwijzingen die sucrose of sacharine voorspelden (McCutcheon et al., 2012). De verzwakte dopamine-respons op calorie-vrije smaak alleen is consistent met de verminderde respons en schijnbare extinctie mimicry waargenomen in de gedragsstudies met de muizen. Kortom, deze studies tonen aan dat verhoogde dopamine, hoewel het de inspanning verhoogt en de verdeling van energie-uitgaven (dat wil zeggen maaltijdpatronen) verandert, niets verandert aan het verbruik of de voorkeur en niet bijdraagt ​​aan het "willen" van hedonically gewaardeerde voedingsmiddelen in de afwezigheid van voeding .

In de conventionele gelijktijdige keuzetaak (Salamone, 1994) een dier heeft de keuze tussen een hendelpersen voor een voorkeursvoeding of het eten van vrij beschikbare standaardvoer gedurende sessies van één uur. Salamone en collega's hebben aangetoond dat dopamine de verhouding van voorkeurvoeding tot standaard geconsumeerd voer verhoogt; dat wil zeggen, dopamine verschuift gedragskeuzes om de duurdere optie te verkiezen die de voorkeur heeft. Velen concluderen uit dit werk dat dopamine het streven naar voorkeursvoedsel zal vergroten. We hebben deze conclusie getoetst door homecage-progressieve ratioselectie-experimenten uit te voeren waarbij muizen een voorkeursvoeding (PR2) kunnen indrukken, caloriearme zoetstoffen of sucrose, of vrij beschikbare chow eten. In dit semi-naturalistische paradigma verschoof toegenomen dopamine, zoals gerapporteerd in de progressieve verhoudingsverzoeken naar de vraag en de homecage hierboven, de verdeling van inspanning naar een groter energieverbruik (dat wil zeggen, langere periodes van persen, groter breekpunt, maar minder algemene aanvallen). Ondanks grotere inspanningen veranderde verhoogd dopamine hun gedragskeuze niet zoals weerspiegeld in de verhouding van voorkeursvoeding tot standaardvoer. Salamone heeft betoogd dat een grotere inspanning in de richting van een voorkeursvoeding die wordt waargenomen in het gelijktijdige keuzeparadigma, veranderingen in de gevoeligheid voor responskosten weerspiegelt en niet in een veranderde voorkeur (Salamone et al., 2007). Deze gegevens bevestigen en breiden dit argument uit door de gevolgtrekking te vervalsen dat de toegenomen inspanning die wordt waargenomen in het gelijktijdige keuzeparadigma de beloningsnauwkeurigheid zal vergroten. In een semi-naturalistische omgeving zien we dezelfde verhoogde inspanningen voor een voorkeurstoestand waargenomen door Salamone, maar dit verschuift niet de consumptie, voorkeur of gedragskeuze, maar weerspiegelt verschillende strategieën voor energie-uitgaven.

Beloning en gedragsbeheersing integreren

Deze bevindingen zijn moeilijk uit te leggen, alleen in termen van de huidige theorieën over dopamine en beloning. (1) In plaats van de impact van beloning op gedrag te vergroten, zien we een verminderde koppeling tussen beloningsgeschiedenis en keuze, wat suggereert dat dopamine meer onderzoek induceert; dat is, minder voorkeur voor keuze door beloning. (2) In plaats van het overdrijven van homeostatische mechanismen en het bevorderen van overmatige consumptie, lijkt dopamine te werken binnen de beperkingen van homeostatische regulatie, waardoor de verdeling van de inspanning bij het nastreven van voedsel zonder de algehele consumptie te veranderen; d.w.z., dopamine induceert grotere kracht maar niet meer "willen". (3) In plaats van het verschuiven van inspanning, consumptie en gedragskeuze naar voedingsmiddelen die meer de voorkeur hebben, verhoogt dopamine opnieuw de kracht zonder het verbruik, de voorkeur of de keuze te veranderen; dat wil zeggen dat de kennelijk verminderde gevoeligheid voor kosten niet leidt tot positievere doelen. De beschreven studies wijzen allemaal op een gemeenschappelijk thema: dat dopamine modulerende gedragsenergie is uitgaven. Dopaminemodulatie van inspanning en uitgaven werd beschouwd als een niet-specifiek effect - "gegeneraliseerde activiteit" - en / of als een herverdeling van inspanningen die de responskosten van het nastreven van doelen (Salamone et al., 2007). In de rest van het artikel zullen we proberen de belonings- en activiteitsmodulerende aspecten van dopamine te integreren. Om dit te doen, zullen we een alternatief perspectief ontwikkelen: de effecten van dopamine op beloning ontstaan ​​als gevolg van en ten dienste van het reguleren van gedragsmatige energie-uitgaven, waarbij het beloningssysteem wordt geplaatst in een grotere context van het afstemmen van energieverbruik op beschikbare bronnen.

Dopamine: een gedragsbeheersysteem voor energie

Energie en het gebruik ervan is het laatste punt van aanpassing. Alle behoeften en functies van het organisme, van thermoregulatie tot reproductie tot het verkrijgen van energie zelf, vereisen energie. Het in stand houden van een toereikende voorziening zou kunnen worden beschouwd als een evolutionaire primaire richtlijn. Er is veel aandacht besteed aan systemen die de achtervolging, consumptie en opslag van energie reguleren, maar veel minder aandacht aan systemen die de uitgaven ervan beheersen. Maar behalve dat het een “gelijkwaardige partner” is bij het bepalen van de energiebalans (dwz verbruik - uitgaven = nettobalans), is het bereiken van een optimale verdeling van energie over verschillende activiteiten van cruciaal belang voor aanpassing. Dat wil zeggen, wat een dier doet met zijn beschikbare energie is aantoonbaar net zo belangrijk als het verkrijgen van energie. Hoe u het energieverbruik het beste kunt sturen, is echter afhankelijk van de omgevingsomstandigheden. In een energierijke omgeving zijn verkenning, lichaamsbeweging en energieverbruik adaptief. In een energiearme omgeving is het benutten van eerdere ervaringen en energiebesparing - het meeste waar voor de spreekwoordelijke energiebesparing krijgen - essentieel. In deze visie houdt effectief energiebeheer in dat ik moet beslissen (1) hoeveel energie ik moet besteden en (2) hoe zorgvuldig of selectief ik het moet inzetten. We karakteriseren deze twee vragen als twee assen van energiebeheer: respectievelijk besteden versus besparen en verkennen versus exploiteren (figuur 1).

 

Figuur 1. Twee assen conceptueel kader voor regulatie van gedragsmatige energie-uitgaven door dopamine. De horizontale assen vertegenwoordigen de rol van dopamine bij het reguleren van gegeneraliseerde activiteitsniveaus langs een continuüm van lage activiteit (behouden) tot hoge activiteit (verbruik). De verticale assen vertegenwoordigen de rol van dopamine bij het reguleren van de balans tussen exploratie en exploitatie door de mate te moduleren waarin beloningsinformatie de verdeling van gedragsactiviteit vertekent. "Dopaminefunctie" wordt hier breed opgevat en omvat mogelijk niet alleen extracellulaire concentraties dopamine in doelgebieden, activiteit van dopamine-neuronen (dwz snelheid van tonische activiteit, prevalentie van bursting) maar ook parameters zoals relatieve expressie van verschillende receptoren (bijv. D1 en D2), expressie en activiteit van de doapmine transporter (DAT) evenals eigenschappen van vesiculaire afgifte, inclusief grootte van gemakkelijk vrij te geven pool en vesikelgrootte. Als algemeen conceptueel principe associëren we een verminderde dopaminefunctie met conservering en exploitatie (kwadrant linksonder) en een verhoogde dopaminefunctie met uitgaven en exploratie (kwadrant rechtsboven), zoals weerspiegeld door de grotere pijl. Wijzigingen van verschillende aspecten van het dopaminesysteem (bijvoorbeeld het verschuiven van de relatieve expressie van D1- en D2-receptoren) kunnen deze relatie verschuiven, waardoor gedrag wordt gegenereerd dat door de andere kwadranten wordt beschreven, zoals hoge uitgaven in combinatie met een grotere benutting van beloningsinformatie ( kwadrant rechtsonder).

In de huidige hypothese associëren we deze twee assen van energieverbruik met twee goed gedocumenteerde dopaminefuncties. Ten eerste linken we naar de rol van dopamine bij het reguleren van gegeneraliseerde activiteit naar de kostenbesparende assen. Ten tweede suggereren we dat de rol van dopamine bij beloning niet het moduleren van beloningsprikkels en het streven naar eetlust is werkt, maar te gebruiken beloningsinformatie om de te reguleren distributie van energie naar verschillende activiteiten, bemiddeling van de assen verkennen-exploiteren; dat is, hoe selectief moet energie worden ingezet? We framen dit tweede aspect van dopamine binnen TD-leermodellen van dopamine en beloning waarbij dopamine beide (1) leerprocessen medieert over ons beloning - dat wil zeggen, het toekennen van waarde aan stimuli die het energieverbruik bepalen en (2) de mate waarin die beloningsinformatie de gedragskeuze beïnvloedt, de tweede as construeert, verkenningsexploitatie, zoals energieke spaarzaamheid: hoe zorgvuldig moet ik mijn beschikbare bronnen exploiteren?

Door het beheersen van het energieverbruik te benadrukken in plaats van modulatie als beloning te bestempelen als een primaire functie van dopamine, kunnen veel anders moeilijk te verzoenen observaties aansluiten bij een centrale organiserende metafoor voor het begrijpen van de rol van dopamine in gedrag. In de volgende paragrafen geven we een korte beschrijving van de kernelementen van deze hypothese in de context van actuele ideeën en literatuur over dopamine.

Opgemerkt moet worden dat het dopamine-systeem complex en veelzijdig is. Afgezien van extracellulaire dopamineconcentraties en snelheden van tonisch en fasisch dopaminecel-vuren, kan "dopaminefunctie" modulatie van afgifte op zijn doelen omvatten, modulatie van synthese, vesiculaire verpakking en gemakkelijk af te geven pools, veranderingen in receptor-expressie en functie en veranderingen in dopaminetransporter. en heropname. Als een noodzakelijke vereenvoudiging voor het doel van de uiteenzetting, zullen we spreken van "hoge" en "lage" dopaminefunctie, een niet ongebruikelijke praktijk in de literatuur. De complexiteit van dit duister stelt mogelijke mechanismen voor waarmee het dopaminesysteem genuanceerder, flexibeler en verfijnder de regulering van zijn functie (s) kan uitoefenen. In figuur 1, het zijn deze complexiteiten die ons in staat stellen om dopamine niet als een enkele lijn van hoog naar laag te beschouwen (zoals in het midden te zien), maar als een complexere functie die zich mogelijk zou uitstrekken over de tweedimensionale geportretteerde ruimte. Het begrijpen van deze complexiteit is echter afhankelijk van een interpretatief kader waaromheen meer gedetailleerde informatie wordt georganiseerd. Hier richten we ons op het articuleren van een skelet- alternatief raamwerk en probeer niet alles wat bekend is over dopamine op te nemen en geen details te geven over elk mechanisme dat mogelijk betrokken is bij dopamine-signalering, een onhandelbare uitdaging voor een enkel papier.

Dopamine: bemiddelen tussen de interne en externe werelden

Het dopaminesysteem bevindt zich tussen twee werelden van stimuli: de externe en interne. Aan de ene kant moduleert dopamine de reactie van een organisme op prikkels uit de omgeving. In het versterkende leerperspectief van dopamine en beloning (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997), bemiddelt dopamine kritisch in het leren van de waarde van stimuli (toestand) en welke reacties (acties) optimaal zijn (Reynolds et al., 2001; Schultz, 2002; McClure et al., 2003; Daw en Doya, 2006; Dag en Carelli, 2007; Day et al., 2010; Flagel et al., 2010; Gan et al., 2010; Day et al., 2011). Het incentive-salience-perspectief stelt dat dopamine de stimulerende waarde in verband met omgevingsstimuli schaalt, waardoor de mate waarin stimuli gedragskeuze beïnvloeden (Phillips et al., 2003; Berridge, 2004; Roitman et al., 2004; Cagniard et al., 2006b; Day et al., 2006; Cheer et al., 2007). In beide gevallen, hoewel mechanistisch heel verschillend, moduleert dopamine de reactie van het organisme op prikkels uit de omgeving, de wereld daarbuiten.

Meer recent werk heeft complexe interacties aangetoond tussen de dopamine- en homeostatische systemen die informatie over het interne organismale milieu bewaken en signaleren (Davis et al., 2010a; de Araujo et al., 2010; Figlewicz en Sipols, 2010; Opland et al., 2010; Vucetic en Reyes, 2010). Midbornrainage-neuronen brengen receptoren tot expressie voor talrijke circulerende signalen geassocieerd met homeostatische mechanismen, waaronder leptine, ghreline, orexine en insuline (voor uitgebreid onderzoek, Figlewicz en Sipols, 2010). Naast directe detectie van homeostatische signalen, ontvangen dopaminekiemen projecties van verschillende substraten geassocieerd met homeostatische controlemechanismen, inclusief hypothalamische projecties (Opland et al., 2010). Er wordt algemeen aangenomen dat deze inputs beloningsprocessen moduleren. Er wordt bijvoorbeeld vaak voorgesteld dat circulerend leptine de dopamine-activiteit verlaagt, wat op zijn beurt de beloningswaarde van voedsel vermindert en bijgevolg het eetlustgedrag vermindert (Morton et al., 2009; Davis et al., 2010a; Figlewicz en Sipols, 2010; Opland et al., 2010; Vucetic en Reyes, 2010). De precieze rol van deze homeostatische inputs blijft controversieel. Het belangrijkste punt hier is dat het dopamine-systeem substantiële informatie ontvangt over het interne milieu en de homeostatische toestand van het organisme, waardoor het in staat wordt gesteld om de kennis van het organisme van zijn omgeving te exploiteren in overeenstemming met interne behoeften en eisen; dat wil zeggen, gedrag moduleren om de relatie tussen deze twee werelden, het innerlijke en uiterlijke, het organisme en de wereld te optimaliseren. Natuurlijk is het hele brein in zekere zin geëvolueerd om te bemiddelen tussen de innerlijke en uiterlijke werelden, maar de brede en diffuse projecties van het dopaminesysteem, samen met de verschillende inputs die er samenkomen en de schijnbare rol ervan bij het moduleren van een breed scala aan gedrag en processen, van motivatie tot motorische executie, samen met het feit dat ze over de hele linie sterk geconserveerd zijn, suggereert dat het in feite is geëvolueerd om een ​​fundamentele, kritische rol bij de aanpassing te spelen.

Dopamine: verlangen naar een budget

Weinigen zullen beweren dat dopamine interne en externe informatie integreert om gedrag aan te passen aan omgevingscondities en optimaal te voldoen aan de behoeften van het organisme. De moeilijke vraag is hoe bereikt dopamine dit? Dat is, wat is het primaire effector mechanisme waarmee dopamine gedrag aanpast? De heersende opvatting, bijna hegemonische, is dat dopamine beloningsprocessen moduleert - ongeacht of het bemiddelt bij het leren over beloning, de uitdrukking van een stimulans of een combinatie van beide - en bijgevolg vormenmotivatie: de doelen en activiteiten die een organisme nastreeft en de kracht waarmee deze worden nagestreefd. Kritiek is de locus van modulatie appetitive: hoeveel beloning induceert zijn streven.

Hoewel veel minder besproken, moduleert dopamine ook de activiteitsniveaus. Consistent met deze modulatie van activiteit, hebben Salamone en collega's lang beweerd dat dopamine beide inspanningen naar een doel kan moduleren (Salamone et al., 1997, 2005, 2009) alsmede gegeneraliseerde activiteitenniveaus (Cousins ​​et al., 1993; Correa et al., 2002), observaties centraal in de huidige hypothese.

We zullen stellen dat dopamine het energieverbruik reguleert om gedrag in overeenstemming te brengen met energiebronnen; dat wil zeggen, dopamine moduleert de wens niet, het plaatst het op een energiebudget. In deze visie is de beschikbaarheid van energie, niet de beloning, de belangrijkste factor die de dopaminerge regulatie van gedrag beïnvloedt. In de volgende paragrafen zullen we deze energiebeheerhypothese van dopamine bespreken, waarbij de eerste effectormechanismen worden besproken, waarmee dopamine het energieverbruik reguleert, gevolgd door een bespreking van mechanismen waarmee het dopaminesysteem de distributie van energie reguleert met behulp van beloningsinformatie. Na het uitwerken van de hypothese zullen we ons specifiek richten op een alternatieve beschrijving van de rol van dopamine bij obesitas.

Axis I: Conserve-Expend

In de volgende paragrafen zullen we de rol van dopamine in het moduleren van energieverbruik in een continuüm van instandhouding en uitgaven beschrijven. In de visie die is ontwikkeld, is het reguleren van het energieverbruik - zowel gegeneraliseerde activiteit als inspanning voor specifieke doelen - fundamenteel onafhankelijk van beloning en hangt in plaats daarvan af van beschikbare energiebronnen. Beloning, zo zullen we betogen, speelt een duidelijke rol bij het bepalen van de distributie of toewijzing van dat energieverbruik, vertegenwoordigd door de as verkennen en exploiteren en worden besproken in de sectie "Axis II: Explore-exploit."

Dopamine en gegeneraliseerde activiteit: uitgeven of sparen?

Verhoogde dopamine wordt al decennia geassocieerd met verhoogde activiteit. Geneesmiddelen die de dopamine-afgifte verhogen, zoals amfetamine, cocaïne of dopamineheropnameremmers, verhogen de gegeneraliseerde activiteit bij mensen en knaagdieren (Kelly, 1975; Mogenson et al., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius et al., 1987; Carlsson, 1993; Xu et al., 1994; Sedelis et al., 2000; Correa et al., 2002; David et al., 2005; Viggiano, 2008; Charntikov et al., 2011). Toediening van D1-agonisten of -antagonisten verhoogt resp. Verlaagt de activiteit. D2-werkende geneesmiddelen werken post-synaptisch op middelgrote stekelige neuronen in de remmende, indirecte route; ze werken echter ook pre-synaptisch op dopamine- en glutamaatterminals en als autoreceptoren op dopaminelichamen. Als gevolg hiervan zullen lage doses van quinpirol, een D2-agonist, de activiteit verlagen die vermoedelijk de dopamine-afgifte verlaagt door activering van de autoreceptor, terwijl hoge doses van quinpirol de activiteit verhogen, vermoedelijk door activering van postsynaptische D2-receptoren die de activiteit in de remmende, indirecte route verlagen (Lomanowska et al., 2004). Bij knaagdieren verhogen sommige verslavende middelen van misbruik die CZS-depressiva zijn (bijv. Morfine) de activiteit, een effect dat vermoedelijk voortkomt uit verhoogde dopamine-afgifte (Koek et al., 2012). Geneesmiddelen die de heropname van dopamine blokkeren, verhogen de activiteit (Billes en Cowley, 2008; Young et al., 2010) en DAT-expressie correleert met de locomotorische activiteit. Muizen met verminderde expressie van de dopaminetransporter, resulterend in verhoogde tonische dopamine, zijn hyperactief (Cagniard et al., 2006a).

Hoewel er geen twijfel bestaat dat dopamine gegeneraliseerde activiteit moduleert, is het mechanisme waardoor het dit doet slecht begrepen. In feite bestaat er geen algemeen kader voor het conceptualiseren van wat precies "gegeneraliseerde activiteit" of opwinding is in de eerste plaats (Quinkert et al., 2011). Bij knaagdieren wordt gegeneraliseerde activiteit meestal gemeten met behulp van het open veld, de loopwielen of homecage-activiteitsmonitoren. De mate waarin elk een algemeen activiteitenniveau weerspiegelt, wordt besproken (Dishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse et al., 2010; Garland et al., 2011). Het open veld kan bijvoorbeeld worden beschouwd als een maat voor algemene activiteit, verkennend gedrag of 'emotionaliteit'. Het loopwiel, omdat hardlopen sterk knaagt bij knaagdieren (Wagner, 2005; Brené et al., 2007; Greenwood et al., 2011), kan worden verward met beloningsprocessen. Niettemin verhoogt de toename van dopamine de activiteit van alle drie de maatregelen en omgekeerd, daalt de afname van dopamine de activiteit op alle drie de maatregelen (Ahlenius et al., 1987; Zhuang et al., 2001; Correa et al., 2002; Leng et al., 2004; Beeler et al., 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka et al., 2012).

In plaats van "gegeneraliseerde activiteit" te zien als een verschil met doelgericht, beloningsgestuurd gedrag, zou een alternatief perspectief kunnen zijn dat dopamine de beschikbaarheid van energie signaleert en energieverbruik induceert, of dat nu gericht is op een lonende, versterkte activiteit zoals wielrennen (of drukken op de hendel), in de richting van verkenning, zoals in het open veld, of gewoon rondlopen in de huiskooi, elke dag meer muizeachtige dingen doen. Zoals gebruikers van psychostimulanten decennialang bevestigen: dopamine is energiek. Dus, het effect van dopamine op gegeneraliseerde activiteit vertegenwoordigt een fundamentele effector in de regulering van het energieverbruik door up- of down-regulering van hoeveel energie wordt uitgegeven in gedragsactiviteit onafhankelijk van hoe die activiteit kan worden gericht: onafhankelijk van beloning.

Dopamine en inspanning: hoeveel kan ik me veroorloven?

De literatuur staat vol met bewijzen dat verhoogde dopamine de inspanning verhoogt bij het nastreven van doelen, canonisch geïllustreerd door hogere prestaties in progressieve ratio-paradigma's waarbij na elke verdiende beloning de kosten van elke volgende beloning toenemen (Hodos, 1961). Historisch gezien is de inspanning van een proefpersoon in een test met progressieve ratio opgevat als een maat voor de werkzaamheid van de versterkers: dat wil zeggen, hoe hard ik werk, is een maatstaf voor hoe waardevol of motiverend de beloning is (Madden et al., 2007a,b). Dit is analoog aan het beoordelen van de waarde van iets volgens de prijs die iemand bereid is te betalen.

Het breekpunt meet echter impliciet een kosten-batenanalyse (Salamone et al., 2009a). Hoewel dopamine bijdraagt ​​aan deze voortdurende vastberadenheid, blijft de rol ervan onduidelijk (Salamone et al., 1997; Roesch et al., 2007; Day et al., 2010, 2011; Ostlund et al., 2010). Aan de ene kant, zoals betoogd in de incentive-salience-theorie, kan dopamine de stimulerende eigenschappen van stimulansen geassocieerd met beloning versterken, waardoor het waargenomen voordeel (Berridge, 2007; Gan et al., 2010). Aan de andere kant beweren Salamone en collega's dat dopamine de gevoeligheid voor kosten vermindert, waardoor het kosten component (Salamone, 2011, zie ook Phillips et al., 2007). In beide gevallen is het resultaat een toegenomen beloning na een veranderde kosten-batenanalyse, waargenomen als een verhoogd breekpunt. In het conventionele progressieve ratio-paradigma is het moeilijk om deze twee mogelijkheden te onderscheiden, omdat het gedragsresultaat er hetzelfde zou uitzien: meer inspanning en respons. De hierboven besproken thuiskooistudies kunnen echter een onderscheid maken tussen deze twee alternatieven. Als verhoogde dopamine de gevoeligheid voor beloning verhoogde, waardoor een grotere "willen" en opwaartse regulerende motivatie voor de eetlust ontstond, dan verwachtten we een grotere consumptie en een grotere voorkeur voor meer lonende voedingsmiddelen. We hebben geen van beide waargenomen. In plaats daarvan observeerden we vergelijkbare consumptie-, voorkeur- en gedragskeuzes, maar een verschuiving in foerageerstrategieën naar een hoger energieverbruik. Het zou echter onjuist zijn om te zeggen dat de DATkd-muizen dat wel zijn ongevoelig kosten; ze passen hun verbruik en inspanning aan in reactie op escalerende kosten, net als bij wildtype muizen. Bovendien, in het goedkoop-dure hefboomschakel-paradigma, als de hefbomen dat doen niet schakelen, geven de DATkd-muizen de voorkeur aan de goedkope hendel identiek aan het wildtype. Integendeel, verhoogde dopamine lijkt de foerageerstrategie te verschuiven naar een groter energieverbruik.

Bij het bepalen van de optimale afweging tussen kosten en baten, zijn beide factoren situationeel contingent. Enerzijds is de uitkering afhankelijk van de behoefte. Een voedselpellet is veel waardevoller en motiverender voor een hongerige muis dan een verzadigde muis. De rol die motivationele staat speelt bij het bepalen van beloning en versterking heeft een lange geschiedenis in psychologie en neurowetenschappen (Berridge, 2004) en vertegenwoordigt een actief onderzoeksterrein (Dayan en Balleine, 2002; Balleine, 2005; Fontanini en Katz, 2009; Haase et al., 2009). Veel minder op prijs gesteld, is echter dat de evaluatie van de kosten ook contingent kan zijn. In het bijzonder zijn de kosten die aan elke uitgave zijn verbonden afhankelijk van de beschikbare middelen. De kosten van een hotdog van de $ 12.00-luchthaven worden niet hetzelfde geëvalueerd door een CEO van een miljonair en een arme afgestudeerde student. Bij knaagdieren kunnen vergelijkbare onvoorziene bronnen van toepassing zijn. Vertragingskosten kunnen bijvoorbeeld significanter zijn als slechts een beperkte hoeveelheid tijd beschikbaar is (zoals in operant-sessies van een uur) om een ​​beloning te krijgen. Evenzo kunnen de kosten die samenhangen met hefboompersen afhankelijk zijn van de algemene beschikbaarheid van energie voor een muis. Dus als dopamine de kostengevoeligheid vermindert, zijn er twee interpretaties. In de eerste is de kostengevoeligheid afgenomen ten opzichte van het voordeel; dat wil zeggen, wanneer kosten en beloning worden vergeleken, vermindert dopamine de kostenfactor om beloning te bevorderen (functioneel equivalent aan het verhogen van de stimuleringswaarde). In de tweede moduleert dopamine de kostengevoeligheid ten opzichte van de beschikbare middelen. Als energie overvloedig beschikbaar is, worden inspanningskosten verdisconteerd.

Daarom stellen we dat de dopamine-regulering van inspanning onafhankelijk is van de beloningswaarde; dat wil zeggen, de effecten van dopamine op de inspanning weerspiegelen een directe modulatie van het energieverbruik in relatie tot de beschikbare energiebronnen in plaats van een indirect gevolg van het moduleren van een afweging tussen kosten en beloning. Omdat dopamine het energieverbruik in het algemeen verhoogt, zoals hierboven besproken, verhoogt het ook het energieverbruik - of de kracht van het nastreven van doelen - bij specifieke activiteiten, opnieuw betogen we: onafhankelijk van de waarde van de beloning: als je energie hebt, gebruik het dan.

Axis II: Explore-Exploit

In de volgende paragrafen stellen we dat beloning een centrale functie heeft bij het door dopamine gemedieerde energiebeheer: het beheersen van de distributie van energieverbruik, die we vertegenwoordigen met de exploratie-exploit-as (Figuur 1). In deze weergave bepaalt geleerde beloning (en) het relatieve nut van verschillende activiteiten; Wat echter cruciaal is vastgelegd in deze as is het mate Waarop deze waarden (en het contrast ertussen) daadwerkelijk de voorkeur geven aan gedragskeuzes. We integreren in deze asversterkende leer- en incentive-salience-perspectieven met het argument dat fasisch dopamine zorgt voor het leren over en bijwerken van beloningswaarden, zoals algemeen wordt aangenomen, terwijl tonic dopamine, zoals incentive views suggereren, schaalt de impact van deze waarden op gedragskeuze, de uitdrukking van geleerde waarden. We herformuleren deze incentiveschaling formeel als een functie binnen reinforcement learning die de mate reguleert waarin eerdere beloningsleren een verkeerde keuze zijn; dat wil zeggen, hoeveel gevestigde kennis wordt uitgebuit. We kennen deze laatste functie toe aan tonische dopamine en interpreteren het als regulerend spaarzaamheid; dat wil zeggen, het regelen van de soberheid van energieverbruik.

Dopamine en doel selectie: het maken van wijze keuzes in energiekosten

De zuinigheid van iemands uitgaven hangt af van de beschikbare middelen. Een rijk persoon hoeft niet te kibbelen over duizenden dollars, terwijl een arme centen moet tellen. Evenzo hoeven dieren die in een energetische omgeving leven, zich geen zorgen te maken over energiebesparing, terwijl degenen die onder omstandigheden van schaarste leven, hun energie oordeelkundig moeten besteden. Energiebeheer omvat dus niet alleen het bepalen van de totale omvang van het energieverbruik, zoals hierboven besproken, maar ook de toewijzing ervan aan specifieke activiteiten.

We gaan ervan uit dat energie-energie, als energie beschikbaar is, adaptief voordelig is, om twee hoofdredenen. Ten eerste is in talloze onderzoeken aangetoond dat lichaamsbeweging een significante bijdrage levert aan de gezondheid en een lang leven (Holloszy et al., 1985; Samorajski et al., 1985; Paffenbarger et al., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich et al., 1991; Greendale et al., 1995; Booth et al., 2000; Alevizos et al., 2005; LaMonte et al., 2005; Warburton et al., 2006; Gaesser, 2007; Huffman et al., 2008; Hawley en Holloszy, 2009; Mercken et al., 2012). Onder omstandigheden van schaarste moeten dieren hard werken om voedsel te vinden; onder omstandigheden van overvloed echter niet. Een systeem dat het energieverbruik verhoogt als reactie op overvloedige omstandigheden, zou het activiteitsniveau en de gezondheid op peil houden, en op zijn minst voorkomen dat een dier een dikke, trage hap wordt voor het diner van een roofdier. Bovendien, als er energie beschikbaar is, is er een informatievoordeel te behalen uit verkenning waardoor een dier vollediger kan leren over zijn omgeving, informatie die in de toekomst zou kunnen worden geëxploiteerd (Behrens et al., 2007). Dus als er energie beschikbaar is, is er logica om uitgaven en gedragsverkenning te stimuleren. Als energie daarentegen schaars is, moet het dier zijn energie besparen en zijn kennis van de omgeving maximaal benutten. In de hypothese die hier wordt ontwikkeld, komt de rol van dopamine in beloningsprocessen naar voren als een mechanisme voor de toewijzing van energie aan specifieke activiteiten en stimuli.

Om energie optimaal toe te wijzen, zijn twee primaire functies vereist. Ten eerste moet het organisme de waarde van stimuli en acties in de eerste plaats bepalen. Ten tweede moet het organisme bepalen in welke mate met die waarden rekening moet worden gehouden bij het maken van gedragskeuzes: hoe zuinig of "waardebewust" moeten de uitgaven zijn? De twee overkoepelende visies op dopamine en beloning, de versterking van het leren en de incentive-salience-hypothesen, bieden deze twee functies. In de onderstaande secties bekijken we beide functies en hun bijdrage aan de as exploreer-exploit (Figuur 1) gegoten in termen van TD-leermodellen.

Dopamine en Reinforcement Learning: Value Accounting

Zoals opgemerkt in de inleiding, kan de term "beloning" dubbelzinnig zijn. Hier nemen we een informatieperspectief en definiëren belonen als positief gefankeerde uitkomstinformatie. De belangrijkste vraag die moet worden aangepakt, is welke rol dopamine speelt bij het koppelen van beloningsgeschiedenis aan toekomstige keuzes. Reinforcement-leerperspectieven stellen dat dopamine de corticostriatale plasticiteit moduleert als reactie op beloning, dat wil zeggen positieve uitkomstinformatie, waardoor het leerproces bemiddelt over ons stimuli en acties die waardevol zijn. Motiverende opvattingen, specifiek incentive-salience, suggereren dat dopamine de uitdrukking van eerder geleerde waarden (incentive). De huidige hypothese omvat zowel binnen een TD-leerkader.

Temporele verschilmodellen zijn een klasse van versterkende leeralgoritmen die met succes zijn toegepast om te begrijpen hoe neurale substraten, zoals dopamine en de basale ganglia, gedragsgerelateerd wapeningleren bemiddelen. Binnen deze modellen krijgen stimuli en acties een 'waarde' die alle verwachte toekomstige beloningen bevat die zijn gekoppeld aan die stimuli of acties. Naarmate de tijd vordert en het dier stapsgewijs vooruitgaat in de tijd, door opeenvolgende toestanden (dat wil zeggen, configuraties van stimuli, acties, beloningen) voortgaat, bij elke stap voorwaarts van de eerdere voorspelling (t - 1) wordt vergeleken met wat op het moment daadwerkelijk werd ontvangen t plus resterende verwachte opbrengsten in de toekomst, dat wil zeggen, de geschatte waarde op t. Als er een verschil is, een voorspellingsfout genoemd, de vorige waarde bij t - 1 is zo aangepast dat wanneer deze status opnieuw wordt aangetroffen, deze nauwkeuriger is. Wanneer het dier vooruit gaat in de tijd naar t + 1, hetzelfde proces zal plaatsvinden, deze keer de voorspelde waarde van aanpassen t door het te vergelijken met daadwerkelijke beloning op t + 1 plus de toekomstige verwachte waarde van t + 1, enzovoort. De naam TD ontstaat omdat een hele opeenvolging van toestanden, elk met zijn eigen waarde voorspelling van "resterende" toekomstige beloning, stap voor stap wordt aangepast. Het is deze verzameling waarden die geassocieerd is met verschillende toestanden - stimuli en acties - die een accurate voorspelling van toekomstige beloningen mogelijk maken. Kortom, het is een algoritme dat proefondervindelijk leren mogelijk maakt, waarbij het dier altijd als het ware is in medias resen een nauwkeurige schatting van de waarde van bepaalde stimuli en acties verloopt geleidelijk in de loop van de tijd door ervaring.

Temporele verschilmodellen hebben twee hoofdfuncties. Eerst leren ze. Zoals hierboven beschreven, passen ze met behulp van een updateregel op basis van voorspellingsfouten eerdere waarden aan die zijn gekoppeld aan stimuli en acties. Ten tweede nemen ze beslissingen. Dat wil zeggen, als u eenmaal een reeks waarden hebt, is er een regel voor hoe die waarden worden gebruikt bij het selecteren van een actie. Deze twee functies zijn gekoppeld aan twee parameters, gewoonlijk bekend als alfa, de leerfrequentie en bèta, de 'temperatuur'. De leersnelheid bepaalt in hoeverre nieuwe informatie bestaande waarden wijzigt, zowel nieuwe informatie tegen oud wegen als een "venster van vergeten" vaststellen. De parameter temperatuur bepaalt de mate waarin actuele waarde-informatie (dwz beloningsgeschiedenis) actieselectie beïnvloedt, vaak aangeduid als de parameter "verkennen-exploiteren".

Aanzienlijk bewijs ondersteunt de rol van dopamine bij het bemiddelen van leerversterking en corticostriatale plasticiteit, die hier niet zal worden beoordeeld (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Reynolds en Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Kanon en Palmiter, 2003; Wise, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Redish et al., 2007; Robbins en Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayan en Niv, 2008; Kheirbek et al., 2008, 2009; Redgrave et al., 2008; Kurth-Nelson en Redish, 2009; Lovinger, 2010; Lüscher en Malenka, 2011). Deze leerfunctie is voornamelijk geassocieerd met fasische dopamine-activiteit die werkt op een tijdschaal van een milliseconde en waarvan niet wordt aangenomen dat deze direct een beloning vertegenwoordigt. In plaats daarvan wordt aangenomen dat fasisch dopamine, in plaats van TD-leren zoals hierboven beschreven, prediktiefouten codeert. Door het signaleren van onverwachte beloningen of het falen van de verwachte beloning (Schultz et al., 1997; Schultz, 2007; Flagel et al., 2010; Brown et al., 2011; Day et al., 2011), fasisch dopamine werkt de waarden bij die worden geassocieerd met stimuli en acties door de synaptische gewichten te veranderen door de effecten op de corticostriatale plasticiteit. Binnen de huidige hypothese accepteren en beschouwen we deze functie van fasisch dopamine in het actualiseren van waarde als een boekhoudfunctie: dopamine stelt geen waarde in, maakt deze niet willekeurig, maar geeft functioneel een lerend signaal af om het leren aan te passen om accuraat te reflecteren de waarde geassocieerd met stimuli en acties. Simpel gezegd, deze functie van dopamine probeert "de waarde goed te krijgen": een fundamenteel kenmerk van elk succesvol budget is het verkrijgen van de juiste cijfers. Dat wil zeggen, de zeer gedetailleerde en mechanistische functies van dopamine bij het leren van verstevigingen stellen een dier in staat om te leren over zijn omgeving volgorde zijn om de beschikbare energie beter toe te wijzen en te gebruiken.

Dopamine en Incentive-Salience: Energy Budget Allocation

De incentive-salience-opvatting van dopamine, daarentegen, beweert dat dopamine de invloed van beloning-geassocieerde stimuli op gedragskeuze (Cagniard et al., 2006b; Berridge, 2007). Dat wil zeggen, dopamine moduleert de mate waarin stimulerende waarde geassocieerd met prikkels beïnvloedend gedrag. Over het algemeen wordt verhoogd dopamine gezien als een toenemende stimulans en een opschaling van het appetijtgedrag; dat wil zeggen, meer "willen" induceren. Deze opvatting komt overeen met de tientallen jaren van literatuur die verhoogde dopamineresultaten aantonen in verhoogde doelen en inspanningen, zoals hierboven besproken. In wezen kan dit worden geconceptualiseerd als toegenomen exploitatie van beloningsleren: beloningswaarde oefent een groter vooroordeel uit op gedragskeuze. Echter, als het verhogen van dopamine resulteert in een verhoogde benutting, zou men logischerwijs kunnen verwachten dat het afnemen van dopamine resulteert in een grotere verkenning; dat wil zeggen, gedrag zal zijn minder bevooroordeeld door beloningsinformatie. Voor zover bekend hebben geen gegevens een toegenomen onderzoek aangetoond als gevolg van verminderd dopamine. In plaats daarvan is verminderde dopamine consistent geassocieerd met verminderde activiteit en verkennend gedrag. In de hierboven beschreven onderzoek naar de gedragflexibiliteit van de thuiskooi, ontdekten we dat verhoogde dopamine de koppeling tussen beloningsgeschiedenis en keuze verminderde, wat een voordeel is exploratiegeen uitbuiting, in overeenstemming met decennia van open veldstudies met verhoogde exploratieve activiteit als gevolg van toegenomen dopamine (bijv. Zhuang et al., 2001). In overeenstemming met de huidige hypothese, recent computationeel werk van Humphries en collega's (Humphries et al., 2012) tonen aan dat tonisch dopamine de afweging tussen exploratie en exploitatie kan moduleren. In hun model zijn de effecten van dopamine op deze afweging complex en afhankelijk van de concentratie, maar geven aan dat hoge dopamine onderzoekend gedrag kan induceren.

We stellen voor dat de incentive-salience-weergave van dopamine, waarbij dopamine de mate waarin beloningswaarde de gedragskeuze beïnvloedt, schaalt, een kritisch effectormechanisme vastlegt bij dopaminerge management van energieverbruik. Door het evenwicht tussen onderzoek en exploitatie te moduleren, reguleert dopamine de spaarzaamheid van het energieverbruik. In tegenstelling tot de huidige theorieën van incentive-salience stellen we echter dat dopamine ongeveer in de tegenovergestelde richting werkt ten opzichte van wat algemeen wordt geïnterpreteerd: dopamine-gunsten exploratie, Dat wil zeggen verminderde vertekening van gedragskeuze door beloningswaarde, hoewel als het werk van Humphries et al. (Humphries et al., 2012) toont aan dat de precieze werking van deze functie van dopamine waarschijnlijk complex is. De toegenomen inspanning in beloningsachtervolging waargenomen door verbeterde dopaminefunctie, in deze visie, ontstaat niet als een gevolg van verhoogde beloningswaarde maar als het resultaat van een dopaminerge signaal naar besteden energie en wees minder zuinig in het nastreven van doelen.

Hoewel dopamine door zijn rol bij het leren van versterkingen bijdraagt ​​aan het leren over waarde, is het bereik van de verticale assen in figuur 1 vertegenwoordigt geen waarde werkt, van mindere tot grotere waarde, maar de mate waarin gevestigde waarden vooringenomenheid of directe gedragskeuze, variërend van een continuüm van sterk beïnvloedende keuze (exploit) tot minimale invloed (verkennen). Dit zou kunnen worden opgevat als een spaarzaamheidsas, waarbij een grotere benutting de beloning voor de verbruikte energie maximaliseert, terwijl verminderde exploitatie de exploratie en het hogere energieverbruik vergemakkelijkt.

Hoe en in hoeverre aangeleerde waarden directe gedragskeuzes bepalen, hangt duidelijk af van vele factoren, het meest duidelijk de motiverende staat van het organisme, de "saillantie" in "incentive-salience", rekening houdend met de interne omgeving van het organisme. De extern er moet ook rekening worden gehouden met de omgeving, met name de beschikbaarheid van beloningen, met name energie. Zoals hierboven besproken, bepaalt de rijkdom van de omgeving hoe zuinig een dier moet zijn met zijn energieverbruik en hoeveel hij nodig heeft om maximaal te profiteren van eerdere kennis. Niv et al. (2007) hebben gesuggereerd dat tonisch dopamine de gemiddelde beloning in de loop van de tijd codeert, een formalisering die de relatieve overvloed of schaarste van beloning in een omgeving koppelt aan gedragsgroei. In het model dat door Niv wordt voorgesteld, leidt een hogere gemiddelde beloning tot meer gedragssterkte om opportunity costs te verminderen; dat wil zeggen, hoe rijker de omgeving, hoe meer die verloren gaat door inactiviteit, kleurrijk omschreven als "de kosten van luiaard." Specifiek gericht op beschikbaarheid van energie, delen we deze opvatting dat tonische dopamine de overvloed of schaarste van energie in de omgeving aangeeft na een tijdje. Echter, in de huidige visie, in plaats van de toegenomen kracht geassocieerd met dopamine te beschouwen als het opwekken van meer uitbuiting om kanskosten te verminderen, stellen we voor dat verhoogd dopamine de energieovervloed weerspiegelt en meer energie-uitgaven induceert, minder exploitatie; dat wil zeggen, minder energiezuinig gedrag, wat de exploratie bevordert (maar niet inactiviteit).

Ten slotte wordt algemeen aangenomen dat geleerde waarden deel kunnen uitmaken van een doelgericht of een gewoontesysteem (Daw et al., 2005; Balleine et al., 2007), vaak geassocieerd met het dorsomediale en dorsolaterale striatum, respectievelijk (Yin en Knowlton, 2006; Balleine en O'Doherty, 2010). In TD-modellen wordt de laatste gegoten als een "cache" of "model-vrij" systeem waarbij de waarde van stimuli en acties ondoorgrondelijk zijn; dat wil zeggen, hoe die waarden werden afgeleid, is niet beschikbaar voor onderzoek. Daarentegen is doelgericht gedrag geassocieerd met "op modellen gebaseerde" systemen waarbij een "boom" van toestanden en de bijbehorende waarde ervan expliciet worden weergegeven, zodat het dier opzettelijk in de boom kan zoeken om te bepalen hoe de waarde van een blad wordt afgeleid en te evalueren die waarden tegen huidige motivationele staten. Daarentegen wordt de gewoonte of het cachesysteem verondersteld ongevoelig te zijn voor motivatie, hoewel belangrijk, niet ongevoelig voor nieuw leren (Balleine en O'Doherty, 2010). Juist omdat de gecachte waarde niet kan worden "onderzocht" met betrekking tot de huidige doelen, zal gewoontegedrag gebaseerd op waarden in de cache worden uitgezonden als reactie op de presentatie van stimuli, zelfs als er geen motivatie is totdat de waarde in de cache die dat gedrag aanstuurt, wordt bijgewerkt. In TD-modellen past de temperatuurparameter de mate aan waarin het voorspanningsgedrag wordt beïnvloed zonder rekening te houden met de bron van die waarden, dwz of ze deel uitmaken van een cache, modelvrij of op een model gebaseerd systeem. De vraag rijst dan of de dopamine-regulatie van exploratie-exploit, hier gesuggereerd, evenzeer van toepassing is op zowel het gewoonte- als het doelgericht systeem, een vraag die we niet kunnen beantwoorden. Voor zover verminderde dopamine uitbuiting, zuinigheid en instandhouding kan veroorzaken, kan het verhogen van de controle voorafgaand aan het leren gedrag, beloning / energiearme omgevingen en hypodopaminergie, door de invloed van gevestigde leerprocessen en waarden op gedrag te vergroten, de controle die wordt uitgeoefend door gewoonte vergroten. systemen, hoewel dit duidelijk verder onderzoek vereist.

Dopamine en verschuivende energieuitgaven: de GO- en NOGO-paden opnieuw bezoeken

Een primair doelwit van dopamine, op grote schaal geassocieerd met de rol van dopamine bij zowel beloning als motorische controle, is het striatum (Albin et al., 1989, 1995; Alexander et al., 1990; Mink, 1996; Everitt en Robbins, 2005; Cagniard et al., 2006b; Balleine et al., 2007; Nicola, 2007; DeLong en Wichmann, 2009; Wise, 2009; Haber en Knutson, 2010; Humphries en Prescott, 2010; Sesack en Grace, 2010). Het striatum is het belangrijkste toegangspunt voor corticale inputs (Bolam et al., 2000) die worden verwerkt via de basale ganglia en uiteindelijk terugkeren naar de cortex, bestaande uit de bekende inspringende corticostriatale lussen (Alexander et al., 1990; Alexander en Crutcher, 1990; Alexander, 1994; Middleton en Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy et al., 2005). Corticostriatale verwerking vindt plaats via twee parallelle routes (exclusief de hyperdirecte route), de directe en indirecte die de corticostriatale doorvoer vergemakkelijken en remmen (Albin et al., 1995; Mink, 1996), respectievelijk, soms aangeduid als de GO- en NOGO-routes (Cohen en Frank, 2009). Het GO-pad drukt voornamelijk D1 uit, terwijl de NOGO D2 tot expressie brengt (Surmeier et al., 2007) zodat een toename van de dopamine-activiteit de activiteit in de faciliterende GO-route verhoogt en de activiteit in de remmende NOGO-route vermindert. Omgekeerd resulteert verminderde dopamine in minder GO-activiteit en verhoogde NOGO-activiteit, een idee dat centraal staat in klassieke modellen van motorische vertraging bij de ziekte van Parkinson (Albin et al., 1989; Mink, 1996). De klassieke functionele verklaring voor deze architectuur met twee routes is "gefocusseerde selectie", het idee dat de GO-route een geselecteerde motoractie isoleert en faciliteert, terwijl de NOGO-route concurrerende acties en externe ruis remt, waardoor een schone uitvoering van acties mogelijk wordt (Mink, 1996).

Deze zelfde architectuur kan echter worden opgevat als een effectormechanisme voor het reguleren van energieverbruik. Door de balans tussen de GO- en NOGO-routes te verschuiven, reguleert dopamine zowel de totale doorvoer van het corticostriatale systeem als de modulatie van de selectiviteit (Beeler, 2011). In het bijzonder bevordert verhoogd dopamine de GO-route en vermindert de NOGO-route. Dit resulteert in een grotere algehele corticostriatale doorvoer en meer exploratie, aangezien de mogelijke acties die worden weergegeven in corticostriatale input voor de GO-route minder tegenstand ondervinden in de remmende NOGO-route, waardoor de beperkingen voor het selecteren van acties worden verminderd. Wanneer dopamine daarentegen daalt, is er een grotere remmende, NOGO-activiteit die resulteert in een algehele vermindering van de corticostriatale doorvoer en een grotere benutting, omdat de acties geselecteerd via de GO-route voldoende sterk moeten zijn om de remmende invloed van de NOGO-route te overwinnen (voor een lerend perspectief op dit, zie Frank et al., 2009). Dit biedt een basis om te begrijpen hoe hoog dopamine kan zijn toename activiteit in het algemeen en verlagen de selectiviteit van die activiteit, dat wil zeggen, het energieverbruik en de exploratie verhogen. Daarentegen zou verminderde dopamine de algehele activiteit doen afnemen, maar de selectiviteit verhogen, resulterend in verminderd energieverbruik en toegenomen exploitatie (Figuur 2). Een meer gedetailleerde bespreking van de rol (len) van dopamine bij het moduleren van corticostriatale doorvoer kan elders worden gevonden (Beeler, 2011). Deze architectuur met twee wegen biedt dan een potentiële basis voor het moduleren van het energieverbruik aan de hand van de twee beschreven assen: enerzijds het reguleren van de algehele, gegeneraliseerde activiteit (conserve-uitgaven) en anderzijds het reguleren van de mate waarin voorafgaand leren over beloning wordt geëxploiteerd, de verkennings-exploit-assen.

 

Figuur 2. De rol van directe en indirecte route modulatie van corticostriatale doorvoer bij het reguleren van het energieverbruik. Het striatum moduleert de corticale verwerking via corticostriatale-thalamocorticale lussen door de basale gangia via twee routes, de directe, nigrostriatale ("GO") en de indirecte, striatopallidal ("NOGO"), die respectievelijk voornamelijk D1- en D2-dopaminereceptoren tot expressie brengen. Met D1 in het GO-pad (rode toned boxes), remt dopamine de corticostriatale doorvoer, wat de activiteit vergemakkelijkt, terwijl dopamine-activering van D2 de NOGO-route remt (blauw getinte vakken), wat ook de activiteit vergemakkelijkt door de remmende invloed van de indirecte te dempen. Omgekeerd verminderen verlagingen van dopamine de door D1 gemedieerde disinhibitie van de GO-route en door D2 gemedieerde remming van de NOGO-route, die beide dienen om de corticostriatale doorvoer te beperken. Deze dopamine-effecten worden voorgesteld door groene pijlen voor de GO-routes, wat wijst op facilitatie van corticostriatale doorvoer en rode stoppijlen voor de NOGO-route die remming van corticostriatale doorvoer aangeeft. De gevolgen van toegenomen en afgenomen dopamine op de uitgaven en distributie van energie worden hieronder samengevat met de twee assen (conserve-uitgaven en verkenningsexploitatie) stort in op een enkele schaal van beperkende inzet van energie (beperkte uitgaven gericht op het benutten van beloningsinformatie) versus expansieve energie-uitgaven (hoge uitgaven die royaal worden gedistribueerd voor gedragsactiviteiten, dwz exploratie), waarbij restrictief energieverbruik wordt weergegeven door blauw en uitgebreid energiegebruik door rood.

Dopamine en zijn verschillende doelen: orkestratie of evolutionaire bric-a-brac?

In het vorige gedeelte richten we ons op dopamine-acties in het striatum, op grote schaal opgevat als een primair substraat voor versterking van het leerproces en betrokken bij zowel motivatie als motorische controle. Dopamine projecteert echter breed in de hersenen, met belangrijke projecties, bijvoorbeeld naar de prefrontale cortex. Bovendien, afgezien van de wijd bestudeerde nigrostriatale en mesoaccumbens routes, die naar het dorsale en ventrale striatum projecteren en geassocieerd zijn met motorische controle en gewoonte, en motivatie, zijn er respectievelijk veel minder bestudeerde dopaminekiemen, inclusief die geassocieerd met de hypothalamus, die allemaal kan (mogelijk) bijdragen aan energiebeheer op potentieel verschillende manieren. De ontwikkeling van een dopamine- en energiebeheershypothese vereist de vraag hoe dopaminemodulatie in verschillende doelen kan bijdragen aan gecoördineerd energiebeheer. Op dit punt kunnen we redelijkerwijs niet speculeren over deze vraag.

Het nadenken over deze vraag roept echter de vraag op of er werkelijk een overheersende "functie" van dopamine is? Of heeft dopamine verschillende, niet-gerelateerde functies verworven, zodat het idee van het vinden van 'de' functie van dopamine een dwaze boodschap vertegenwoordigt: misschien zijn de dopaminefuncties die we vandaag waarnemen, geëvolueerd als lappendeken, evolutionaire snuisterijen, een opportunistische verzameling van toevallige aanpassingen . Uit de literatuur krijg je het gevoel dat velen daar geloven is een algemene, grootse functie van dopamine - meest frequent, "belonings" -verwerking, in welke vorm dan ook. Het lijkt niet onredelijk om te denken dat als de functie van een neurotransmitter zich ontwikkelt en transformeert over evolutie, die uitwerkingen ontstaan ​​als variaties op een thema, een verdere verbetering van een functie die adaptieve fitheid al heeft verleend. Zelfs als zo'n begrip uiteindelijk onjuist blijkt te zijn, kan het zoeken naar een 'rode draad' tussen ogenschijnlijk diverse, niet-gerelateerde functies een dieper inzicht verschaffen in hoe deze ogenschijnlijk ongelijksoortige functies samenwerken om bij te dragen aan gedragsaanpassing. "Bemiddeling bij beloning", zo breed en dubbelzinnig als het is, heeft in veel van de literatuur als gemeenschappelijke noemer gediend en heeft rijke resultaten opgeleverd. Hier stellen we een alternatieve, overkoepelende functie, energiebeheer voor.

Terugkomend op de vraag hoe dopamine-actie op verschillende neurale substraten kan bijdragen aan energiebeheer, kunnen we de vraag alleen reflecteren vanuit het perspectief van onze hypothese. Energiebeheer vormt een fundamenteel biologisch proces, net zoals reproductie, groei en reageren op stress, en vereist gecoördineerd activiteit op meerdere substraten als reactie op externe omstandigheden, op een manier die beloning, een gebeurtenis in de externe wereld, misschien niet doet. Deze gecoördineerde orkestratie van meerdere substraten naar een enkel doel of doel is kenmerkend voor hormonen, zoals reproductieve of stresshormonen. Gezien de diffuse projecties en acties van dopamine op meerdere doelen, is het verleidelijk om de gedachte te koesteren dat dopamine een hormoonachtige functie heeft ontwikkeld om meerdere neurale substraten te coördineren en gedrag te orkestreren dat optimaal is aangepast aan de heersende energieomgeving waarin het organisme zich bevindt. Hoewel weliswaar breed en speculatief (maar zie Ugrumov et al., 2012), is het daarom interessant om te vragen hoe dopaminemodulatie in het dorsale versus ventrale striatum, of in de prefrontale cortex versus de hypothalamus, de coördinatie van verschillende neurale substraten met ongelijksoortige functies in de richting van één doel kan vertegenwoordigen, gedrag aanpassen aan de energie omgeving waarin het organisme zijn overleving moet uitwerken.

Dopamine en obesitas: een alternatief perspectief

De laatste jaren is er meer aandacht gekomen voor de rol van dopamine bij obesitas met verschillende opvallende papiersoorten die lijken op te veel eten voor een voedselverslaving (Volkow en Wise, 2005; Trinko et al., 2007; Avena et al., 2008; Corwin en Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis en Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Pelchat, 2009; Johnson en Kenny, 2010; Volkow et al., 2010). Deze theorieën focussen op de rol van dopamine bij het bemiddelen van beloningsprocessen, wat suggereert dat deze smakelijke voedingsmiddelen in moderne westerse culturen waarin zeer smakelijke voedingsmiddelen gemakkelijk verkrijgbaar zijn, op dezelfde manier handelen als drugs van misbruik en een toegenomen "willen" veroorzaken dat leidt tot verlies van controle overconsumptie, ondanks, als een verslaafde, individuele intenties om de calorie-inname te beteugelen (Berridge et al., 2010; Berthoud et al., 2011). Er zijn twee tegenovergestelde takes (Davis et al., 2007; Davis en Carter, 2009). In de eerste, meer dopaminerge functie als gevolg van escalerende versterking geassocieerd met smakelijk voedsel leidt tot verhoogde motivatie die prevaleert boven normale homeostatische controle (Finlayson et al., 2007; Zheng et al., 2009; Avena en Bocarsly, 2011). In wezen verliezen we de controle over echt lekker eten, een effect waarvan wordt aangenomen dat het wordt gemedieerd door de aanhoudende over-activering van dopamine. Daarentegen is een hypothese van "beloning-deficiëntie" voorgesteld waarin: tekort in dopamine-functie resulteert in verminderde beloning signalering die overmatige consumptie genereert als de persoon of het dier probeert "de ongeldige beloning te vullen" (Wang et al., 2004; Geiger et al., 2009; Kenny, 2010).

Binnen de huidige hypothese stellen we dat verhoogd dopamine meer energie-uitgaven en exploratie mogelijk maakt, dwz minder voorkeur voor gedragskeuze door beloning, waarbij minder energie wordt opgeslagen en bescherming wordt geboden tegen obesitas, in overeenstemming met de bekende effecten van psychostimulantia bij het induceren van gewichtsverlies (Vanina et al., 2002; Leddy et al., 2004). Daling van dopamine daarentegen zorgt voor energiebesparing en -benutting, oftewel een grotere voorspanning van gedrag door beloning. In dit geval wordt het energieverbruik en de opslag begunstigd, wat resulteert in overeten en gewichtstoename. Met name in tegenstelling tot psychostimulantia zijn antipsychotica die dopamine (voornamelijk D2) antagoneren, decennia lang consistent in verband gebracht met gewichtstoename (Allison en Casey, 2001; Vanina et al., 2002), hoewel de exacte mechanismen onzeker blijven.

Leptine, insuline en dopamine: middelen en uitgaven verzoenen

Waarnemingen van verminderde dopaminefunctie bij obesitas, met name verminderde expressie van de D2-receptoren, hebben de hypothese van beloningsdeficiëntie gegenereerd (Blum et al., 2000, 2011) waarin overconsumptie wordt aangestuurd door een poging om te compenseren voor verminderde beloningssignalering. In de hypothese die hier wordt voorgesteld, zouden we deze gegevens opnieuw interpreteren. Wanneer de dopaminefunctie wordt verminderd, komt dit de energiebesparing en de exploitatie van beloningsinformatie ten goede: dat wil zeggen: "consumeren en zo min mogelijk bewegen", een duidelijk recept voor obesitas.

Motiverende dissociatie: nodig hebben zonder "willen"

Tientallen jaren van elegant werk hebben onomstotelijk aangetoond dat circulerende hormonen die de energievoorziening signaleren, met name insuline en leptine, bijdragen aan de regulering van consumptie en lichaamsgewicht door acties op het centrale zenuwstelsel [zie Figlewicz en Sipols, 2010 voor een uitstekende beoordeling]. In overeenstemming met zijn rol in het bemiddelen van homeostatische energiebalans, werken leptine en insuline op meerdere doelen in de hypothalamus die betrokken zijn bij de regulatie van voeding, waaronder NPY, POMC, α-MSH en AgRP (Figlewicz en Sipols, 2010). Deze observaties komen overeen met motivatie voor motivatie van rijslimieten waarbij energietekort of -overschot respectievelijk het gebruik bevordert of remt.

De dramatische toename van obesitas in de afgelopen jaren (Ford en Mokdad, 2008), werpt echter de vraag op waarom deze homeostatische mechanismen klaarblijkelijk falen. Er wordt algemeen aangenomen dat dopaminesystemen met middermin die bemiddelen in stimulerende motivatie-motivatie die voortkomt uit de beloningswaarde geassocieerd met stimuli (inclusief voedsel) in plaats van noodtoestanden, deze homeostatische insufficiëntie mediëren door het bevorderen van zogenaamde niet-homeostatische of hedonische voeding (Saper et al., 2002; Zheng en Berthoud, 2007; Lutter en Nestler, 2009; Zheng et al., 2009; Berthoud et al., 2011). Aanzienlijk bewijs suggereert dat zowel leptine als insuline de dopaminenfunctie van de middenhersenen kunnen moduleren (Krügel et al., 2003; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Roseberry et al., 2007; Leinninger et al., 2009) en de jacht op voedsel en consumptie veranderen (Sipols et al., 2000; Figlewicz et al., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel et al., 2006; Morton et al., 2009; Davis et al., 2010b).

In de heersende opvatting lijken er veel gegevens te suggereren dat zowel insuline als leptine de dopamine-functie verminderen, waardoor de stimulans-gedreven achtervolging en consumptie van voedsel afnemen. In wezen vertegenwoordigen leptine en insuline, door voldoende energie te signaleren, een functioneel verzadigingssignaal dat de beloning die aan voedsel verbonden is vermindert (Morton et al., 2009; Davis et al., 2010b; Figlewicz en Sipols, 2010; Opland et al., 2010; Vucetic en Reyes, 2010). Omgekeerd, wanneer de energie laag is, leptine en insuline afnemen, wordt dopamine ontregeld en wordt het door stimulansen en beloning gedreven zoeken naar voedsel bevorderd. Dit algemene idee komt overeen met gegevens die aantonen dat het verhogen van leptine en insuline beloninggedreven gedrag vermindert (Carr et al., 2000; Fulton et al., 2000; Sipols et al., 2000; Figlewicz et al., 2004, 2006, 2007; Hommel et al., 2006; Farooqi et al., 2007; Rosenbaum et al., 2008; Morton et al., 2009) en omgekeerd, die voedselbeperking, geassocieerd met afgenomen leptine / insuline (Havel, 2000), verhoogt het beloningsgedreven gedrag (Carroll en Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis et al., 2010a). Kortom, door het op en neer reguleren van de dopaminefunctie, moduleren leptine en insuline de incentive in verband met voedsel en belemmeren de gevoeligheid in het algemeen (Morton et al., 2006; Davis et al., 2010a). Hoewel dit verhaal over leptine en dopamine intuïtief is, kan het verhaal desondanks complexer zijn (Palmiter, 2007).

In de context van obesitas is de relatie tussen leptine / insuline, dopamine en beloningsgedrag paradoxaal en niet in overeenstemming met het zojuist geschetste idee. Ten eerste, in plaats van de verwachte toename van leptine / insulinesignalering die overeenkomt met verhoogde calorie-inname en adipositas, is obesitas in verband gebracht met een verminderde gevoeligheid voor leptine / insuline (Arase et al., 1988; Lin et al., 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz et al., 2006; Enriori et al., 2007; Davis et al., 2010a; Figlewicz en Sipols, 2010; Koek et al., 2012). Ten tweede, hoewel we kunnen verwachten dat deze waargenomen vermindering in leptine / insulinegevoeligheid resulteert in een verhoogde dopaminefunctie, analoog aan verlaagde leptine / insulinesignalen in voedselbeperking, rapporteren de meeste studies verminderde dopamine-functie bij obesitas (Di Chiara et al., 1998; Wang et al., 2001a; Davis et al., 2008; Geiger et al., 2008, 2009; Li et al., 2009; Vucetic en Reyes, 2010). Ten slotte zou je kunnen verwachten dat een verminderde dopaminerge functie resulteert in een verminderde consumptie, zoals het hierboven aangehaalde bewijs suggereert. In plaats daarvan komen verminderde dopamine en hyperfagie samen voor. Bij obesitas wordt de leptine / insuline -> dopamine -> beloningsketen bij elke stap omgekeerd.

De eerste twee inversies benadrukken een cruciaal onderscheid tussen acute en chronische positieve energiebalans. Vermoed wordt dat een verminderde gevoeligheid voor leptine / insuline ontstaat als gevolg van chronisch positieve energiebalans, leidend tot obesitas en metabole stoornissen, en vertegenwoordigend een pathologische aanpassing. De paradoxale vermindering van de dopaminefunctie geassocieerd met obesitas ondanks verminderde gevoeligheid voor leptine / insuline is waarschijnlijk ook een (pathologische) aanpassing, zoals vaak wordt voorgesteld in theorieën die verslaafd zijn aan obesitas (Volkow en Wise, 2005; Trinko et al., 2007; Avena et al., 2009; Lutter en Nestler, 2009; Avena en Bocarsly, 2011). Dit bemoeilijkt het onderzoek ernstig omdat het betekent dat voor elke waarneming van een relatie tussen energie-inname, leptine / insuline en dopamine, we moeten vragen "weerspiegelt deze waarneming de normale functie of pathologische aanpassing?" Deze situatie verhoogt het risico van het maken van ongepaste gevolgtrekkingen van normale functioneren van pathologische aandoeningen en omgekeerd, een probleem dat hieronder wordt behandeld (kooi-geïnduceerde obesitas sectie).

De derde inversie - die verminderde dopaminefunctie geassocieerd met obesitas bevordert in plaats van consumptie remt - is oppervlakkig in tegenspraak met het hele idee dat dopamine de stimulerende waarde verhoogt. Dit kan echter de complexiteit weerspiegelen van neurale substraten die de consumptie beheersen. In het bijzonder kunnen verminderde motivatie voor stimulatie en hyperfagie naast elkaar bestaan. Davis et al. (Davis et al., 2010b) hebben onlangs gegevens opgeleverd die suggereren dat leptine dopamine moduleert via twee mechanismen: directe signalering via leptinereceptoren op dopaminecellen in de middenhersenen en indirect via leptine-expressie-neuronen in de laterale hypothalamus om dopaminecelactiviteit te moduleren. Ze suggereren dat de acties van leptine op de LH de homeostatische motivatie reguleren, terwijl de acties op dopamine in de middenhersenen een moeiteloze respons reguleren. Hoewel deze twee mechanismen normaal gesproken samenwerken, kunnen ze uiteenvallen, zodat consumptie en bereidheid om voor voedsel te werken niet gecorreleerd zijn (bijv. Greenwood et al., 1974; Salamone et al., 1991; Baldo et al., 2002; Davis et al., 2010b; Rasmussen et al., 2010). Als niet-homeostatische voeding inspanning is om voedsel te verkrijgen - "afwezig" -bij gebrek aan noodzaak (Berridge et al., 2010), kan de pathologische aanpassing van leptine / insuline / dopamine aan obesitas het tegenovergestelde weerspiegelen: een waargenomen behoefte om voedsel te consumeren zonder inspanning te vergen, nodig zonder "willen".

Dopamine en energiehomeostase: een uitgavengecentreerd perspectief

Dit hierboven beschreven werk concentreert zich bijna uitsluitend op consumptie, de innamezijde van energiebalans. Leptine, hoewel minder systematisch onderzocht, speelt ook een rol bij het reguleren van het energieverbruik (Pelleymounter et al., 1995; Williams et al., 2001; Elmquist et al., 2005; Ludwig et al., 2005; van de Wall et al., 2008; Leinninger et al., 2011; Ribeiro et al., 2011). Ondanks de bekende rol van dopamine bij het reguleren van de activiteit, is er echter weinig bekend over hoe de interacties tussen leptine, insuline en dopamine de activiteit en het energieverbruik moduleren. Vanuit het oogpunt van energieverbruik zou men kunnen verwachten dat leptine / insuline, die de beschikbaarheid van energie signaleert, het energieverbruik zou verhogen en de activiteit zou verhogen (Ribeiro et al., 2011) - "als u het hebt, gebruik het" - wat niet overeenkomt met de waarnemingen dat leptine de dopaminefunctie verlaagt. Recente werkzaamheden (Leinninger et al., 2009; Opland et al., 2010) suggereert dat de relatie tussen leptine en dopamine mogelijk niet eenvoudig en unidirectioneel is. Leinninger en collega's suggereren dat leptine op de LH reageert neemt toe dopamine-functie (Leinninger et al., 2009) terwijl de activering van leptinereceptoren op dopamine-cellen de dopamine-functie verlaagt (Hommel et al., 2006; Figlewicz en Benoit, 2009). Leshan et al. (2010) suggereren dat de dopaminecellen die leptine-receptoren tot expressie brengen, een kleine (~ 10%) subpopulatie vertegenwoordigen die bijna uitsluitend naar de centrale kern van de amygdala projecteert. Wanneer leptine toeneemt door een teveel aan energie, kan het primaire effect op dopamine via LH dat ook zijn toename dopamine functie en verbeteren activiteit en energie-uitgaven, zoals waargenomen door Ribeiro en collega's (Ribeiro et al., 2011): energie is beschikbaar, gebruik het. De dopaminecellen en -projectie die direct leptine-receptoren tot expressie brengen, kunnen een andere rol spelen in de eetlust leren- geassocieerd met de CeN (Holland en Gallagher, 1993; Parkinson et al., 2000; Connor et al., 2001; Baxter en Murray, 2002; Lee et al., 2005; Paton et al., 2006; El-Amamy en Nederland, 2007) - een intrigerend idee dat verder gaat dan de huidige discussie. In de hypothese die hier wordt voorgesteld, verhoogt deze leptine-gemedieerde toename van dopamine de beloning niet, maar verschuift eerder de regulering van de activiteit in de richting van grotere uitgaven en een grotere verkenning. Meer onderzoek leidt tot een duidelijke vermindering van beloningsgevoeligheid / stimulans als gedrag minder bevooroordeeld door beloning, hoewel belangrijk, nog steeds gemotiveerd.

De beloningsgerichte kijk op dopamine plaatst de opwaartse of neerwaartse regulering van beloning en stimuleringsmotivatie als de primaire bijdrage van dopamine aan energiehomeostase en obesitas. De huidige hypothese concentreert de rol van dopamine op het energieverbruik en suggereert dat beschikbare energie normaal dopamine verhoogt, wat resulteert in verhoogde activiteit en verkenning, waarbij de impact van beloning op gedragskeuze feitelijk wordt verminderd. Omgekeerd zou lage energie dopamine verminderen, wat resulteert in energiebesparing en exploitatie van beloningsinformatie, dat wil zeggen, meer de impact van beloning op gedrag. Dit laatste komt overeen met waarnemingen die vaak worden aangehaald ter ondersteuning van de 'beloningsdeficiëntie'-hypothese, maar hier interpreteren we deze gegevens als een weerspiegeling van een excessieve beloningsexploitatie. Deze hypothese zou suggereren dat een hoge calorische inname dopamine zou moeten verhogen en, door verhoogde activiteit, beschermend zou zijn tegen obesitas. Dit veronderstelde mechanisme lijkt echter niet meer succesvol dan homeostatische mechanismen bij het voorkomen van obesitas in onze huidige omgeving. Waarom?

De energiekosten versperren: obesitas door cellen en kooien

Deze hypothese zou voorspellen dat een klaar energieleverantie, zoals in het algemeen het geval is in moderne westerse samenlevingen, dopamine zou versterken en het energieverbruik zou bescherming tegen obesitas. Cruciaal is dat dit effect afhankelijk is van de opportuniteit om energie te verbruiken. Dieetgeïnduceerde obesitas (DIO) bij knaagdieren met een hoog vet- en caloriearm dieet is een veel voorkomend model van door het milieu veroorzaakte obesitas. Hoewel wijd verbreid als een model van obesogene omgevingen, knaagdieren op dergelijke diëten niet universeel zwaarlijvig worden, tonen graden van weerstand die variëren tussen stammen (Brownlow et al., 1996; Funkat et al., 2004; Novak et al., 2010) en tussen individuen, de basis voor het selectief fokken van voor overgewicht gevoelige en resistente knaagdieren (Levin, 2010). Het beoordelen van de rol van dopamine-gemedieerde effecten op het energieverbruik in DIO is moeilijk omdat de vraag niet direct is onderzocht.

Hoewel wielrennen is gebleken bescherming te bieden tegen DIO in verschillende modellen van obesitas (Zachwieja et al., 1997; Levin en Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran en Bi, 2006b; Patterson et al., 2008, 2009; Meek et al., 2010; Novak et al., 2010), de mate waarin dergelijke beschermende vrijwillige activiteit wordt gemoduleerd door dopamine, is niet direct onderzocht in deze studies. Obesitas-gevoelige OLEF-ratten vertonen sterk verminderde obesitas wanneer ze voorzien zijn van loopwielen (Bi, 2005). Interessant is dat de maaltijdpatronen van deze ratten, in vergelijking met controles, analoog zijn aan wat we waarnemen met de DAT-muizen: ze consumeren grotere maar minder maaltijden, hoewel ze in tegenstelling tot de DAT-hun netto-consumptie verhoogd zijn (Moran en Bi, 2006a, p.1214, figuur 2). Jongere, niet-diabetische OLETF-ratten vertonen verhoogd extracellulair dopamine, consistent met het DAT-maaltijdpatronen fenotype (Anderzhanova et al., 2007). Bij meer geavanceerde pre-diabetische en diabetische leeftijden vertonen ze echter een dramatische afname van dopamine (Anderzhanova et al., 2007). Eén interpretatie van deze gegevens is dat verhoogde dopaminegehalten bij deze ratten hen predisponeren tot een grotere energie-inname en uitgaven, maar bij afwezigheid van vrijwillige oefeningsmogelijkheden wordt het verhoogde energieverbruik geblokkeerd, resulterend in een verstoorde energetische onbalans, zwaarlijvigheid en metabole stoornissen.

Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat vetarme / caloriediëten de dopaminefunctie verminderen, waaronder verminderde TH, verminderde gestimuleerde dopamine-afgifte en verminderde D2-receptor-expressie (Geiger et al., 2008, 2009). Of de waargenomen vermindering van de dopaminefunctie echter ontstaat als een direct gevolg van de verhoogde beschikbaarheid van energie of secundair aan andere pathofysiologie is onduidelijk. In het bijzonder zijn diëten met een hoog vetgehalte / calorie geassocieerd met leptine en / of insuline-ongevoeligheid (Arase et al., 1988; Lin et al., 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz et al., 2006; Davis et al., 2010a; Figlewicz en Sipols, 2010). Dit maakt het interpreteren van veranderingen in de dopaminefunctie in reactie op DIO moeilijk. Hoewel de verminderde functie van D2 bij DIO is gemeld, treden deze waarnemingen over het algemeen op na vele weken hoog vetrijk dieet, wat de mogelijkheid introduceert dat deze veranderingen secundair zijn aan chronisch verhoogde leptine en insuline en daaropvolgende leptine / insuline ongevoeligheid. Helaas wordt deze mogelijkheid zelden aangepakt en worden insuline / leptine niveaus meestal niet gerapporteerd. In één onderzoek waarin de D2- en DAT-expressie na 20-dagen van HF-dieet en de gerapporteerde insuline / leptine-waarden werden onderzocht, constateerden de auteurs echter een afname in DAT en een toename in D2 (Zuid en Huang, 2007Zie ook Huang et al., 2005), beide in overeenstemming met verhoogde activiteit. In een recentere studie observeren dezelfde auteurs een toename in de functie van het dopaminesysteem wanneer ratten worden overgeschakeld van voer op hoge energie (South et al., 2012). Deze gegevens suggereren dat de eerste reactie op een hoog vetgehalte en een verhoogde calorische beschikbaarheid is om toename dopamine en toename expressie van de disinhibitory D2-receptor, die een grotere activiteit induceert. Om de vraag te beantwoorden hoe het dopamine-systeem reageert op een overvloed aan beschikbare calorieën, is het van cruciaal belang om te disambigueren eerste oppompen van chronisch respons en beoordelen de mate waarin pathologische aanpassingen, zoals leptine ongevoeligheid, aanwezig zijn.

In hoeverre zijn de veranderingen waargenomen in het dopamine-systeem onder DIO niet het gevolg van een dieet met een hoog caloriegehalte zelf, maar van een gebrek aan trainingsmogelijkheden? Dat wil zeggen, in observaties van een verminderde dopaminefunctie geassocieerd met DIO, kunnen we niet alleen vragen in welke mate dit een pathologische aanpassing weerspiegelt, maar ook in welke mate een gebrek aan gelegenheid voor vrijwillig energieverbruik bijdragen naar deze pathologie? Er zijn aanwijzingen dat wielrennen de functionele kenmerken van het dopamine-systeem kan veranderen (MacRae et al., 1987; Sabol et al., 1990; Hattori et al., 1993, 1994; Wilson en Marsden, 1995; Liste et al., 1997; Meeusen et al., 1997; Foley en Fleshner, 2008; Greenwood et al., 2011), waaronder verhoogd extracellulair dopamine, verhoogde turnover, verhoogd TH-mRNA en veranderingen in D2-expressie. In een recent onderzoek dat onderscheid maakte tussen postsynaptische D2 en autoreceptoren, bleken de autoreceptoren gedownreguleerd te zijn en werd de postsynaptische D2 opgereguleerd (Foley en Fleshner, 2008). Bovendien kan vrijwilligerswerk pathologische aanpassingen in leptine en insulinesignalering verminderen die indirect de dopamine-functie kunnen beschermen (Krawczewski Carhuatanta et al., 2011). Vrijwillige inspanning kan dus de verminderde dopaminefunctie die wordt waargenomen in DIO, verminderen, hoewel dit niet systematisch is onderzocht.

In de hypothese die hier wordt voorgesteld, zou verhoogde beschikbaarheid van energie, via opwaartse regulering van door dopamine gemedieerde gedragsactiviteit, resulteren in verhoogd onderzoek en energieverbruik, waardoor het dier kan profiteren van een overvloedige energievoorziening en bescherming kan bieden tegen obesitas. Voor zover het DIO-paradigma geen mogelijkheid biedt voor exploratie en energieverbruik door knaagdieren te beperken tot kleine kooien met weinig tot geen nieuwheid, stimulatie of oefeningsmogelijkheden, kan het de gevolgen weerspiegelen van dwarsboming energieverbruik in omstandigheden van energetische overvloed. Velen hebben gesuggereerd dat sedentaire levensstijlen die kenmerkend zijn voor moderne westerse culturen evenzeer kunnen bijdragen aan obesitas als aan voeding (Powell en Blair, 1994; Booth et al., 2000; Hill et al., 2003; Chakravarthy en Booth, 2004; Levin en Dunn-Meynell, 2004; Warburton et al., 2006; Booth and Lees, 2007; Ouderling en Roberts, 2007; Hawley en Holloszy, 2009; Chaput et al., 2011), waardoor DIO zeer relevant is voor het begrijpen van obesitas in moderne samenlevingen. Echter, of de geïnduceerde obesitas voortkomt uit verhoogde calorieënconsumptie of uit een gebrek aan zinvolle mogelijkheden om energiekooi- of "cel" -geïnduceerde obesitas te gebruiken, blijft onduidelijk. Ook al wordt op grote schaal voorgesteld dat dopamine bijdraagt ​​aan DIO door beloning en appetijtmotivatie te moduleren, de potentiële bijdrage ervan door het moduleren van het energieverbruik blijft grotendeels onbezocht en, in het conventionele DIO-paradigma, verduisterd.

Toekomstige aanwijzingen: Herformuleren van onderzoeksstrategieën

De beloningshypothese van dopamine heeft het onderzoek en denken over dopamine gedomineerd; experimenten worden typisch ontworpen binnen dat conceptuele kader. Bijgevolg is de informatie die nodig is om de voorgestelde hypothese te evalueren, vaker dan niet te missen. Vaak worden activiteitenniveaus eenvoudigweg genegeerd. Dit varieert van breed, algeheel onderzoek waarin er een diepgewortelde voorkeur is voor het bestuderen van appetijtgedrag en -consumptie, met pas onlangs een ontluikende literatuur over mechanismen die vrijwillige energie-uitgaven controleren voor specifieke experimenten, zoals veel DIO-onderzoeken waarin activiteit niet wordt gemeten of in rekening wordt gebracht account helemaal [bijv. Geiger et al., 2008, 2009]. Deze neiging tot beloningstheorieën komt ook tot uiting in de literatuur waarin uitgebreide en geavanceerde pathways die inname en / of beloning beheersen uitgebreid zijn uitgestippeld, terwijl een vergelijkbare mapping van mechanismen en routes die vrijwillige activiteit regelen vrijwel niet bestaat (maar zie Garland et al., 2011). Het integreren van systematische en overeengekomen werkingsmaatregelen moet routinematig worden geïntegreerd in onderzoeken naar de dopaminefunctie.

Ten tweede is adaptatie afhankelijk van de omgeving. Momenteel onderzoekt het overgrote deel van de dierstudies effectief één energie-economie: periodieke, tijdelijke voedselschaarste als gevolg van voedselbeperking die wordt gebruikt om dieren te motiveren. Dit weerspiegelt niet alleen de reeks van omstandigheden waaraan een dier zich moet aanpassen, maar het weerspiegelt niet de primaire aandoening die vermoedelijk ten grondslag ligt aan de toename van zwaarlijvigheid, die een omgeving van overvloed is, niet schaarste. Een semi-naturalistische benadering van de thuiskooi, zoals geïllustreerd door ons werk en door anderen (Hursh et al., 1988; Chaney en Rowland, 2008) is essentieel om een ​​'compleet' beeld te krijgen van de dopaminefunctie. In dergelijke paradigma's voor thuiskooien kunnen de omgevingsfactoren worden gecontroleerd langs verschillende dimensies gedurende een langdurige periode zonder de noodzaak van kunstmatig geïnduceerde energietekorten (dwz voedselbeperking) of de introductie van kunstmatige tijdshorizonten (de sessie van een uur); dat wil zeggen dat het zelfregulerende gedrag van het dier in reactie op zijn omgeving vollediger kan worden onderzocht.

Ten derde richt vrijwel alle werk zich op de invloed van veranderde dopamine op het gedrag met weinig onderzoek naar hoe gedragsinteracties met de omgeving en de daaropvolgende uitkomsten het dopamine-systeem zelf veranderen. Dit soort studies is weliswaar uitdagend, zoals blijkt uit de literatuur over hoe stress dopamine-functie verandert. Niettemin lijken ze cruciaal om de adaptieve functie van dopamine volledig te begrijpen. Leidt een aanhoudende omgeving van overvloed of schaarste tot het naar boven of naar beneden reguleren van dopamine? Hoewel de vraag misschien heel kritisch is, is er tot op heden geen duidelijk of overtuigend antwoord en wordt de vraag zelden gesteld.

Conclusies: een bredere weergave

Hier ontwikkelen we een brede hypothese van de dopaminefunctie die suggereert dat de talloze ogenschijnlijke functies van dopamine collectief kunnen worden begrepen als mechanismen waarmee het energieverbruik wordt aangepast aan de energie-economie waarin het dier zich bevindt: een substraat voor het verzoenen van het nastreven van beloning met middelen. We hebben eerst deze hypothese uitgewerkt in theoretische termen die probeerden verschillende opvattingen over de dopaminefunctie te integreren in een breder kader voor energiebeheer. Vervolgens hebben we dit raamwerk toegepast op het opnieuw interpreteren van ideeën en gegevens in het groeiende veld van dopamine en obesitas. We stellen de nieuwe hypothese voor dat dopamine, door het energiegebruik te bevorderen, normaal gesproken beschermend zou zijn tegen obesitas, maar dat de sedentaire levensstijl van de moderne samenleving dit beschermende proces belemmert en pathologische aanpassingen induceert die bijdragen aan de bescherming tegen obesitas. Hoewel we buiten de reikwijdte van de huidige discussie gaan, geloven we dat het hier in grote lijnen geschetste kader vruchtbaar kan worden toegepast op andere onderzoeksgebieden in dopamine, waaronder aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en verslaving, mogelijk resulterend in nieuwe inzichten en toetsbare hypothesen.

Beloning - de koppeling van externe gebeurtenissen en stimuli aan interne behoeften - is duidelijk een kritieke functie vanuit een evolutionair, adaptief oogpunt. Beloning en waarde zijn echter fundamenteel relatief. Wat is de maatstaf waardoor de beloning wordt gemoduleerd? Hier suggereren we dat het dopaminesysteem, aan de basis ervan, zich richtte op een nog fundamentelere functie dan beloning: optimaal gebruikmaken van energiebronnen, het hart van adaptieve overleving en, letterlijk, een kwestie van leven of dood.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) en R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). We willen de reviewers bedanken voor hun rigoureuze en inzichtelijke opmerkingen die het uiteindelijke manuscript aanzienlijk hebben verbeterd.

Referenties

Bewerkt door:

John J. Foxe, Albert Einstein College of Medicine, VS.

Beoordeeld door:

Thomas A. Stalnaker, University of Maryland School of Medicine Baltimore, Verenigde Staten
John D. Salamone, University of Connecticut, VS.