Androgens spelen een centrale rol bij het handhaven van penisweefselarchitectuur en -uitwerking: een overzicht (2009)

Androgenen spelen een centrale rol bij het onderhouden van penisweefselarchitectuur en erectie: een overzicht

ABDULMAGED M. TRAISH

Van de afdelingen van Biochemistry and Urology, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

Correspondentie met: dr. Abdulmaged M. Traish, hoogleraar biochemie en urologie, directeur, laboratoria voor seksuele geneeskunde, Instituut voor seksuele geneeskunde, Boston University School of Medicine, Centrum voor Geavanceerd biomedisch onderzoek, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 ( e-mail: [e-mail beveiligd]).

Ontvangen voor publicatie Juni 13, 2008; geaccepteerd voor publicatie september 17, 2008.

Abstract

Androgenen zijn essentieel voor de ontwikkeling, groei en instandhouding van de penisstructuur en reguleren de erectiele fysiologie door multipele mechanismen. Hier geven we een beknopt overzicht van de basisresearchbevindingen met betrekking tot androgeenmodulatie van erectiletissue-architectuur en fysiologie. Een aanzienlijk aantal bewijzen bestaan ​​voor een kritische rol van androgenen in erectilephysiologie. Studies in diermodellen hebben fundamentele kennis opgeleverd over de rol van androgenen bij het moduleren van weefselarchitectuur en cellulaire, moleculaire en fysiologische mechanismen. Gebaseerd op de gegevens van ons laboratorium en die gerapporteerd door anderen, laten we zien dat androgenen een cruciale rol spelen bij het handhaven van de structuur en functie van het perifere zenuwnetwerk van de penis, de structurele integriteit van de corpora cavernosa, de tunicaalbuginea en het endotheel van de holle ruimten. Verder spelen androgenen een belangrijke rol bij het reguleren van de differentiatie van precursorcellen tot trabeculaire gladde spieren. In deze review zullen we onze discussie richten op bevindingen met betrekking tot de rol van androgenen bij het reguleren van architecturale structuren van penisweefsel bij het moduleren van de penisfunctie. Deze kennis heeft een diepgaande invloed op het potentiële gebruik van androgenen in de clinicalsetting om patiënten met erectiestoornissen te behandelen.

     Steekwoorden: Andropauze, erectiestoornis, hormoon, penis, adipogenese, androgeendeficiëntie, corpus cavernosum, seksuele disfunctie, gladde spier

 

Bekijk grotere versie (24K): [in dit venster] [in een nieuw venster]      Figuur 1. Mechanisme van penis erectie. In de slappe toestand beperkt de vasoconstrictie van de cavernosale slagader en de arteriolen van de helixine de bloedinstroom (donkere, dunne rode pijl). De contractiliteit van de trabeculaire gladde spier door norepinephrine en andere lokale vasoconstrictieve middelen zoals endotheline zal geen bloedaccumulatie in de lacunaire ruimten mogelijk maken. Verder blijft de uitstroming van het bloed onbelemmerd omdat de contractiliteit van de gladde spieren de compressie van de subtunical venules tegen de tunica albuginea (lichte dikke blauwgroene pijl) niet mogelijk maakt. Na seksuele stimulatie stimuleren de niet-adrenerge en noncholinergische zenuwen de afgifte van stikstofoxide (NO), dat de cavernosale slagader en de arteriolen van de helicinus verwijdt en de trabeculaire gladde spier ontspant. Dit neurovasculaire proces resulteert in een verhoogde slagaderbloedinstroom (donkere dikke rode pijl) en partiële zuurstofdruk (PO2) stijgt van ongeveer 25-40 mm Hg naar 90-100 mm Hg. Dit fysiologische proces stimuleert verder het endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS) om NO te synthetiseren, wat resulteert in verdere ontspanning in de trabeculaire gladde spier. Dit leidt tot korporaal uitzetten tegen de tunica albuginea, waardoor de drainerende venulen worden uitgerekt en afgesloten en de uitstroming van het bloed wordt beperkt (lichte dunne blauwgroene pijl). Wanneer de lekke uitstroming van het li- chaam wordt afgesloten, stijgt de druk van het li- chaam en bereikt een plateau, waardoor de penis wordt ingesnoerd. Kleurenfiguur online beschikbaar op www.andrologyjournal.org.

 

Corporeale veno-occlusieve disfunctie is een belangrijke oorzaak van organische erectiestoornissen en wordt gekenmerkt door de behoefte aan verhoogde stroomsnelheden om erectie te behouden tijdens klinische evaluatie van erectie door intracaverneuze zoutoplossinginfusie (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra et al, 1996, 1998; Udelson et al, 1998; Mulhall et al, 2004). Corporeale veno-occlusieve disfunctionalone of gecombineerd met arteriële ziekte is de specifieke hemodynamische normaalheid die leidt tot een gebrek aan respons op intracaverneuze farmacotherapie (Rajfer et al, 1988; Mulhall et al, 1997; Aversa et al, 2003;Wespes et al, 2005; Hwang et al, 2006). Het bestaan ​​van concomitantarteriële en sinus gladde spierziekte maakt veno-occlusivedysfunction vaak moeilijk te diagnosticeren en te behandelen.

Nehra et al (1996, 1998) onderzocht de pre-operatieve indices van de veno-occlusieve functie (flow om de erectie, de veneuze-uitstroomweerstand en de drukvervalmetingen te behouden met behulp van repeat-doseerfarmacocavernosometrie) en correleerde deze parameters met postoperatieve erectiele computer-geassisteerde kleur histomorfometrie (percentage trabeculaire gladde spier tot totale erectiele weefseltrauma ). De auteurs concludeerden dat de pathofysiologie van corporealveno-occlusieve dysfunctie gedeeltelijk wordt veroorzaakt door een verhoogde connectieve weefselafzetting en een verminderd gehalte aan glad spierweefsel.

Hoewel er inspanningen zijn geleverd door een aantal laboratoria om de rol van androgenen bij het reguleren van de cellulaire en moleculaire basis van erectiele functie te definiëren en te begrijpen en er is een aantal vorderingen gemaakt, zijn er nog verschillende lacunes. Deze omvatten de rol van androgenen in de structurele en functionele integriteit van de cavernosale en dorsale zenuwen, de groei en functie van de gladde spier en de functie van het endotheel en de handhaving van bindweefselmetabolisme en verzwakking van fibrose. Hier presenteren we een werkend model van androgene werking in erectiele functie (Figuur 2). Gebruik dit raamwerk om de rol van androgenen op structurele componenten van de penis inclusief 1) perifere zenuwen, 2) trabeculaire gladde spier, 3) differentiatie van precursorpluripotente cellen in smoothmuscle, 4) vasculair endotheel en 5) tunica albuginea en verbindingsweefsel te bespreken. 

 

Bekijk grotere versie (43K): [in dit venster] [in een nieuw venster]      Figuur 2. Voorgesteld kader voor de werking van androgenen in de erectiele functie. Testosteron wordt gemetaboliseerd tot 5-dihydrotestosteron (5-DHT), die een hogere affiniteit voor de androgeenreceptor (AR) bezit. 5-DHT en testosteron binden aan de AR en lokken een groot aantal biochemische signalen uit die leiden tot verschillende fysiologische reacties. Deze omvatten 1) verhoogde expressie van neurale en endotheliale stikstofmonoxide synthasen (nNOS en eNOS), 2) verhoogde expressie van fosfodiesterase type 5 (PDE 5), en 3) opwaartse regulatie van -1 adrenerge receptoren en neerwaartse regulatie van Rho A-kinase. Bovendien handhaven androgenen de structurele integriteit van het zenuwnetwerk van de penis en de groei en functie van glad spierweefsel. Het handhaven van de structurele integriteit van het weefsel en biochemische signalering is van cruciaal belang voor de veno-occlusieve functie en de erectie van de penis. Kleurenfiguur online beschikbaar op www.andrologyjournal.or

Androgenen handhaven penis Cavernosal en dorsale zenuwstructuur en -functie

Androgenen moduleren de structuur en functie van bekkenganglia (Meusburger en Keast, 2001; Keast et al, 2002). Giuliano et al (2004) suggereerde dat androgenen de erectiele functie moduleren door te werken op postganglionische parasympathische neuronen. Armaganet al (2007) toonde aan dat androgeendeprivatie door castrationaltered de structuur van de dorsale zenuw. Deze observatie komt overeen met die van Baba et al (2000,b) waarbij de castratie de NADPH-kleuring in de cavernosale en dorsalnerves verminderde en de testosteronbehandeling deze zenuwvezelsnabehandelingsniveaus herstelde. Rogers et al (2003) toonden ook aan dat castratie de structuur van de dorsale zenuw veranderde en resulteerde in veneuze lekkage. Testosteronbehandeling onmiddellijk na castratie voorkwam veneuze lekkage en herstelde intracavernosale druk tot waarden die vergelijkbaar zijn met die van intacte dieren. Interessant is dat de behandeling van gecastreerde dieren met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) de zenuwstructuur en de veno-occlusieve functie herstelde. Omdat androgenen de VEGF-expressie reguleren (Haggestrom et al, 1999), is het mogelijk dat VEGF-synthese in het corpus cavernosum neerwaarts wordt gereguleerd bij gecastreerde dieren en testosteronbehandeling de VEGF-synthese induceert, waardoor de androgeenafhankelijke effecten op corpus cavernosum mediëren.

Orchiectomie produceerde een significante vermindering van de intracavernosale druk die werd opgewekt door elektrische veldstimulatie van de bekkenvaarder. Dit werd omgekeerd door vervanging van testosteron, wat suggereert dat testosteron een belangrijke rol speelt in het perifere zenuwstelsel dat de erectie van de penis reguleert (Simpson en Marshal, 1908; Müller et al, 1988; Heaton en Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al, 1999; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). Verder, Suzuki et al (2007) aangetoond dat, in tegenstelling tot de erectiele reacties opgewekt door elektrische stimulatie van de cavernosale zenuw, die verminderd waren maar niet geëlimineerd werden bij gecastreerde dieren, erectiestoornissen die door elektrische stimulatie van het mediane preoptische gebied waren geactiveerd, na castratie werden geëlimineerd en na testosteronvervanging volledig hersteld waren.

Androgenen Handhaaf Penetrasculaire gladde spierstructuur en -functie

Er is aanzienlijk bewijs dat suggereert dat penis trabeculars spiermassa een integrale rol speelt bij het reguleren van erectilefunctie (Saenz de Tejada, 2002). De exacte aard van themoleculaire en structurele veranderingen die optreden in het glad spierweefsel volgend op androgeendeficiëntie, blijft echter onbekend.

Androgeendeprivatie in diermodellen, door chirurgische of medicalcastration, veroorzaakte een significante reductie van het trabeculaire gladde spiergehalte en verhoogde afzetting van extracellulaire connectivetissue matrix (Traish et al, 1999). Deze verandering in de weefselarchitectuur is geassocieerd met vermindering van de intracavernosale druk als reactie op bekkenzenuwstimulatie (Simpson en Marshal, 1908; Müller et al, 1988; Takahashi et al, 1991; Heaton en Varrin, 1994; Mills et al, 1994; Bivalacqua et al, 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese et al, 2003; Suzuki et al, 2007). Bovendien hebben ultrastructurele onderzoeken in weefsel van gecastreerde dieren aangetoond dat trabeculaire gladde spieren ongeorganiseerd leken, met grote aantallen cytoplasmatische vacuolen en verlaagde hoeveelheden cytoplasmatische myofilamenten (Persson et al, 1989; Traish en Kim, 2005;Traish and Guay, 2006; Traish et al, 2007). Het verlies van smoothmuscle als gevolg van androgeendeprivatie wordt toegeschreven aan een toename in geprogrammeerde celdood, bindweefselafzetting en adipocytdifferentiatie van precursorcellen (Shabsigh et al, 1998; Traish et al, 2005). Enkele opmerkelijke veranderingen in de weefseldestructurele kenmerken van de penis gemeld bij patiënten met erectiestoornissen waren gladde spieratrofie en accumulatie van extracellulaire stammen, voornamelijk bestaande uit collageenvezels.

Het gladde spiergehalte van de corpora cavernosa, gerelateerd aan het bindweefsel, histologisch beoordeeld met specifieke kleuring, wordt gedefinieerd als de gladde spier tot verbindende tissueratio. Een afname van het trabeculaire gladde spiergehalte gepaard gaande met een verhoogde afzetting van bindweefselmatrix zal naar verwachting weefselfibrose produceren en uiteindelijk erectiestoornissen. De ernst van symptomen en klinische bevindingen bij mannen met erectiledysfunctie was gecorreleerd met verminderd weefselgehalte van lichaamseigen spier (Nehra et al, 1996, 1998; Wespes et al, 1997, 1998). In weefsels van mannen met ED vertoonde de gladde spier de morfologie die gepaard ging met dunne glycogeendeeltjes en geaggregeerde mitochondria die door de cellen werden aangetroffen. De kernen vertoonden pleomorfische vorm en het cel-celcontact werd verminderd of geëlimineerd. Deze studies suggereerden dat een verhoogd collageengehalte (bijv. Bindweefsel) gepaard gaande met een compensatoire afname van de fibro-elastische eigenschappen van trabeculaire gladde spieren contoleers, verminderde therapietrouw, en resulteert in een verminderde bloedstroom van de penis, met vorming van erectiestoornissen (Persson et al, 1989; Mersdorf et al, 1991).

Androgenen reguleren differentiatie van pluripotente precursorcellen in trabeculaire gladde spieren

Androgeendeprivatie in het diermodel resulteerde in accumulatie van adipocyten in penisweefsels, met name in de subregio (Traish et al, 2005). Testosteronvervanging herstelde het normale histologische uiterlijk van de cavernosal. De waargenomen weefselveranderingen waren geassocieerd met verminderde intracavernosale druk op de bekkenzenuwstimulatie. Wij en anderen hebben de accumulatie van adipocyten in het weefsel van diabetische dieren (Traish en Kim 2005; Kovanecz et al, 2006). Omdat diabetes wordt geassocieerd met een verminderde androgeencirculatie, is het waarschijnlijk dat een dergelijke accumulatie van adipocyten wordt veroorzaakt door verlies van androgeencontrole van cellulaire differentiatie. Evenzo resulteerde behandeling van mannelijke dieren met bisfenol A, waarvan bekend is dat ze oestrogene activiteit bezitten, ook in accumulatie van adipocyten in de corpora cavernosa (Moon et al, 2001, 2004). Dit suggereert dat oestrogenen een androgeenwerking in het corpus cavernosum kunnen tegengaan en resulteren in differentiatie van precursorpluripotente cellen tot adipocyten. Goyal et al (2005,b; 2007,b) hebben op elegante wijze aangetoond dat behandeling van 2-dagen-oude dieren met oestrogenen resulteerde in verlaagde plasmatestosteron-niveaus en accumulatie van adipocyten in de corpora cavernosa van het volwassen dier. Bhasin et al (2003) suggereerde dat androgenen de differentiatie van pluripotente cellen in gladde spieren reguleren en differentiatie tot adipocyten remmen. Deze hypothese werd verder ondersteund door de bevindingen van Singh et al (2003, 2006), die aantoonden dat differentiatie van pluripotentcellen in glad spierweefsel en remming van adipogenese afhankelijk is van androgeen. We postuleerden dat accumulatie van adipocyten in het grensvlak tussen de tunica albuginea en de cavernosale lichamen zou kunnen bijdragen aan corporo-occlusieve disfunctie.

Androgenen Handhaven Vasculaire endotheliale structuur en functie

Het is goed vastgesteld dat het vasculaire endotheel de macrospierklonter van colorpus cavernosum moduleert via de productie van NO- en paracriene factoren, zoals prostaglandinen, endotheline, van plaatjes afgeleide groeifactor en transformerende groeifactor β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al, 2003, 2005; Solomon et al, 2003; Guay 2005, 2007; Musicki en Burnett, 2007; Watts et al, 2007). Verschillende beledigingen van het endotheel (dwz ischemie, hypoxie en arteriosclerose) kunnen een verhoogd of verlaagd niveau van paracriene factoren veroorzaken, waardoor de functie en groei van gladde spiercellen (Moreland, 2000). Een recente studie van Lu et al (2007) aangetoond dat androgeendeprivatie door castratie of 5-Reductase-remmerbehandeling veroorzaakte schade aan de endotheliumstructuur, bepaald met behulp van elektronenmicroscopie. Het endotheel van intacte dieren vertoonde gladde oppervlakken met regelmatigulturele kenmerken. Het endotheel van gecastreerde dieren had grove en uitstekende oppervlakken en leek onregelmatig. De cel-cel contacten waren veranderd en de hechting van rode bloedcellen aan het oppervlak van het endotheel werd opgemerkt. Toediening van testosteron aan gecastreerde dieren gedeeltelijk herstelde endothelialstructurele integriteit, met enkele laesies merkbaar blijvend. De gegevens van deze studie suggereerden dat androgeendeficiëntie vasculaire endotheliale schade veroorzaakt en dat endotheel structurele incompetentie wordt hersteld door androgeentoediening. Akishitaet al (2007) rapporteerde dat in 187 opeenvolgende mannelijke poliklinische patiënten die met behulp van echografie de flow-gemedieerde vasodilatie van de brachiale arterie ondergingen, significant en freetestosteron significant gecorreleerd waren met het percentage mond- en klauwzeer. Deze correlatie was onafhankelijk van leeftijd, body mass index, hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus en roken, wat wijst op een beschermend effect van endogeen testosteron op het endotheel.

De restauratie of hermodellering van endotheliaal letsel hangt gedeeltelijk af van een pool van prematuur circulerende progenitorcellen (PC's) en mature circulerende endotheliale voorlopercellen (EPC's) .Foresta et al (2006, 2008) onderzocht de effecten van een verlengde testosteronbehandeling bij mannen met hypogonadotrope hypogonadisme op pc's en EPC's. De auteurs suggereerden dat hypogonadale patiënten de niveaus van pc's en EPC's verminderden en dat testosterontherapie leidde tot een significante toename van deze cellen. De auteurs concluderen dat hypogonadisme gepaard gaat met verminderde aantallen circulerende pc's en EPC's. De toename van de proliferatie-, migratie- en kolonievormingsactiviteit van EPC's geïnduceerd door androgenen is een AR-gemedieerde route (Foresta et al, 2008).

We stellen voor dat door androgeentekort veroorzaakte beschadiging van endeldarmcellen het vaatbed van de penis-synthese en afgifte van TGF-β1, endotheline en contractileprostanoïden, maar NO afneemt. Het resultaat van dergelijke biologische effecten op het endotheel zou veranderingen in het gladde spierfenotype teweegbrengen, leidend tot verhoogde extracellulaire depositie van de matrix (fibrose), celatrofie en een remming van celgroei (hypoplasie). Fibrose kan daarom bijdragen aan veranderde contractiliteit en verminderde compliantie (zoals bepaald klinisch), leidend tot vasculogene erectiestoornissen.

Androgenen Handhaven structurele Fibro-elastische eigenschappen van Tunica Albuginea en bindweefselmatrix

Shen et al (2003) aangetoond, in gecastreerde dieren, een significante vermindering van de dikte van de tunica albuginea in vergelijking met intacte dieren. Bij intacte dieren is de tunica rijk aan elastische vezels, en de architectuur van dergelijke vezels vertoont typerende reguliere arrangementen. Daarentegen vertoonde de tunica albuginea van gecastreerde dieren een verminderde dichtheid van elastische vezels en vervanging van deze vezels door collageen. De auteurs concluderen dat androgenen onmisbaar zijn voor het onderhoud van de normale ultrastructuur van de penis tunica albuginea.

Androgene ablatie door castratie in diermodellen veroorzaakte een verhoogde toename van de extracellulaire matrix, met gelijktijdige vermindering van de verhouding glad spierweefsel tot het bindweefsel met ongeveer 2-vouw (Takahashi et al, 1991; Traish et al, 1999, 2003). Deze vermindering van de fibro-elastische eigenschappen van het weefsel tast de penile weefselconventie aan en vermindert de hemodynamiek van de penis, resulterend in erectiestoornissen (Wespes et al, 1990, 1991; Jevtich, 1991; Nehra et al, 1996). Verschillende studies hebben gesuggereerd dat androgenen de extracellulaire matrix moduleren door expressie van groeifactoren (Natoli et al, 2005). Dit moet echter verder worden onderzocht in penisweefsel. De afname van elastische vezels en veranderingen in microscopische kenmerken kunnen bijdragen aan erectiestoornissen door de veno-occlusieve functie van de tunica albuginea (Gentile et al, 1996; Akkus et al, 1997). Incidentele casestudy's hebben het herstel van het erectievermogen bevestigd bij mannen met erectiestoornissen die worden toegeschreven aan veneuze longkanker na androgeenbehandeling (Yassin et al, 2006; Kurbatov et al, 2008,b). Deze waarnemingen suggereren dat androgenen een rol spelen bij het handhaven van erectiele weefselarchitectuur.

Samenvatting en conclusies

Er bestaat een aanzienlijk aantal bewijzen, wat suggereert dat androgenen de structuur en functie van peniszenuwen, vascularendothelium, trabeculaire gladde spieren, bindweefselmatrix en de tunica albuginea reguleren. Verder reguleren androgenen differentiatie van precursorcellen in trabeculaire gladde spieren en remmen differentiatie in adipocyten. Bij mensen manifesteert androgeendeficiëntie zich in klinische pathologieën, zoals 1) inadequate ontwikkeling van de penis en 2) verlies van erectiele functie inpatiënten met prostaatkanker of benigne prostaathyperplasie met medische of chirurgische castratie of antiandrogentherapie. Androgeensuppletie bij hypogonadale patiënten verbetert de seksuele functie. Deze klinische observaties, samen met de preklinische gegevens, suggereren dat testosteron weefselstructurele elementen herstelt en de hemodynamica van de penis verbetert.

 

Bekijk grotere versie (18K): [in dit venster] [in een nieuw venster]      Figuur 3. Het samenspel tussen androgene werking en de structurele, hormonale, neurale en metabolische functie van penisweefsel. Dit raamwerk suggereert dat erectiele functie een complex proces is dat metabole, structurele en neurale integriteit gemedieerd door androgenen vereist. Kleurenfiguur online beschikbaar op www.andrologyjournal.org.

 

Samengevat spelen androgenen een cruciale rol bij het handhaven van de erectiletissue-architectuur (Figuur 3), en erectiele fysiologie door het modelleren van de neurale functie van de penis en de structurele integriteit van de gladde spier-, endotheel- en bindweefselmatrix, evenals metabole en signaalroutes.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door de departementen Biochemistry andUrology, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

Voetnoot

Dit artikel is gebaseerd op een presentatie op een speciaal symposium op 12 april 2008, "Therapeutic Strategies for Male Sexual and Hormonal Health", verbonden aan de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Andrology, waarvoor de presenterende auteur een honorarium ontving.

Dr. Traish heeft consulting- en / of financiële relaties met Bayer AG.

Referenties

Akishita M, Hashimoto M, Ohike Y, Ogawa S, Iijima K, Eto M, Ouchi Y. Laag testosteronniveau is een onafhankelijke determinant van endotheeldisfunctie bij mannen. Hypertens Res. 2007; 30: 1029 -1034.[CrossRef][Medline]

Akkus E, Carrier S, Baba K, Hsu GL, Padma-Nathan H, Nunes L, Lue TF. Structurele veranderingen in de tunica albuginea van de penis: impact van de ziekte van Peyronie, veroudering en impotentie. Br J Urol. 1997; 79: 47 -53.[Medline]

Andersson KE, Wagner G. Fysiologie van erectie van de penis. Physiol Rev. 1995; 75: 191 -236.[Gratis Hele tekst]

Armagan A, Hatsushi K, Toselli P. De effecten van testosterondeficiëntie op de structurele integriteit van de penis dorsale zenuw bij de rat. Int J Impot Res. 2007; 20: 73 -78.[CrossRef][Medline]

Aversa A, Isidori AM, Spera G, Lenzi A, Fabbri A. Androgenen verbeteren de caverneuze vasodilatatie en de respons op sildenafil bij patiënten met erectiestoornissen. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 632 -638.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Effect van testosteron op het aantal NADPH met diaforase gekleurde zenuwvezels in het corpus cavernosum van de rat en de dorsale zenuw. Urologie. 2000a; 56: 533 -538.[CrossRef][Medline]

Baba K, Yajima M, Carrier S, Morgan DM, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Vertraagde testosteronvervanging herstelt de stikstofoxidesynthasebevattende zenuwvezels en de erectiele respons in de penis van de rat. BJU Int. 2000b; 85: 953 -958.[CrossRef][Medline]

Bhasin S, Taylor WE, Singh R, Artaza J, Sinha-Hikim I, Jasuja R, Choi H, Gonzalez-Cadavid NF. De mechanismen van androgene effecten op de lichaamssamenstelling: mesenchymale pluripotente cel als doelwit van androgeenactie. J Gerontol. 2003; 58: M1103 -M1110.

Bivalacqua TJ, Musicki B, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Burnett AL, Hellstrom WJ. Endotheel stikstofmonoxide synthase gentherapie voor erectiestoornissen. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4059 -4067.[CrossRef][Medline]

Bivalacqua TJ, Rajasekaran M, Champion HC, Wang R, Sikka SC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. De invloed van castratie op farmacologisch geïnduceerde erectie van de penis bij de kat. J Androl. 1998; 19: 551 -557.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Endotheeldisfunctie bij erectiestoornissen: rol van het endotheel bij erectiele fysiologie en ziekte. J Androl. 2003; 24 (6 suppl): S17 -S37.[Gratis Hele tekst]

Foresta C, Caretta N, Lana A, De Toni L, Biagioli A, Ferlin A, Garolla A. Gereduceerd aantal circulerende endotheelvoorlopercellen bij hypogonadale mannen. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4599 -4602.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Foresta C, Zuccarello D, De Toni L, Garolla A, Caretta N, Ferlin A. Androgens stimuleren endotheliale voorlopercellen via een door androgeenreceptor gemedieerde route. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 68: 284 -289.[Medline]

Gentile V, Modesti A, La Pera G, Vasaturo F, Modica A, Prigiotti G, Di Silverio F, Scarpa S.Ultrastructurele en immunohistochemische karakterisering van de tunica albuginea bij de ziekte van Peyronie en veno-occlusieve disfunctie. J Androl. 1996; 17: 96 -103.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Giuliano F, Tostain J, Rossi D. Testosteron en mannelijke seksualiteit: fundamenteel onderzoek en klinische gegevens. Prog Urol. 2004; 14: 783 -790.[Medline]

Goyal HO, Braden TD, Cooke PS, Szewczykowski MA, Williams CS, Dalvi P, Williams JW. Oestrogeenreceptor alfa medieert oestrogeen-induceerbare abnormaliteiten in de zich ontwikkelende penis. Weergave. 2007a; 133: 1057 -1067.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour M, Williams JW. Oestrogeen-geïnduceerde abnormale accumulatie van vetcellen in de penis van de rat en bijbehorend verlies van vruchtbaarheid hangt af van blootstelling aan oestrogenen tijdens kritieke periode van penisontwikkeling. Toxicol Sci. 2005a; 87: 242 -254.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Dalvi P, Mansour MM, Williams JW. Permanente inductie van morfologische afwijkingen in de penis en penis skeletspieren bij volwassen ratten die neonataal werden behandeld met diethylstilbestrol of estradiolvaleraat: een dosis-responsonderzoek. J Androl. 2005b; 26: 32 -43.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Goyal HO, Braden TD, Williams CS, Williams JW. De rol van oestrogeen bij de inductie van penis dysmorfogenese: een overzicht. Weergave. 2007b; 134: 199 -208.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Guay AT. Relatie van endotheliale celfunctie met erectiestoornissen: implicaties voor de behandeling. Am J Cardiol. 2005; 96: 52M -56M.[Medline]

Guay AT. ED2: erectiestoornissen = endotheeldisfunctie. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007; 36: 453 -463.[CrossRef][Medline]

Haggestrom S, Lissbrant IF, Bergh A, Damber JE. Testosteron induceert vasculaire endotheliale groeifactorsynthese in de ventrale prostaat in gecastreerde ratten. J Urol. 1999; 161: 1620 -1625.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Hatzimouratidis K, Apostolidis A, Ioannidis E, Yannakoyorgos K, Kalinderis A. Hemodynamische karakterisatie van een functionele erectie. Arteriële en corporeale veno-occlusieve functie bij patiënten met een positieve intracavernosale injectietest. Eur Urol. 1999; 36: 60 -67.[CrossRef][Medline]

Hatzichristou DG, Saenz de Tejada I, Kupferman S, Namburi S, Pescatori ES, Udelson D, Goldstein I. In vivo beoordeling van de trabeculaire gladde spiertonus, de toepassing ervan in farmacochemischeometrie en analyse van intracaverneuze drukdeterminanten. J Urol. 1995; 153: 1126 -1135.[CrossRef][Medline]

Heaton JP, Varrin SJ. Effecten van castratie en exogene testosteronsuppletie in een diermodel voor erectie van de penis. J Urol. 1994; 151: 797 -800.[Medline]

Hwang TI, Chen HE, Tsai TF, Lin YC. Gecombineerd gebruik van androgeen en sildenafil voor hypogonadale patiënten die niet reageren op sildenafil alleen. Int J Impot Res. 2006; 18: 400 -404.[CrossRef][Medline]

Jevtich M, Khawand NY, Vidic B. Klinische betekenis van ultrastructurele bevindingen in de corpus cavernosa van normale en impotente mannen. J Urol. 1990; 143: 289 -293.[Medline]

Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, Morris MJ. Maturatie- en onderhoudseffecten van testosteron op de terminale axondichtheid en neuropeptide-expressie in de rattenleider. Neurowetenschap leerprogramma. 2002; 112: 391 -398.[CrossRef][Medline]

Kovanecz I, Ferrini MG, Vernet D, Nolazco G, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Pioglitazon voorkomt corporale veno-occlusieve disfunctie in een rattenmodel van type 2 diabetes mellitus. BJU Int. 2006; 98: 116 -124.[CrossRef][Medline]

Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada I. Impotentie. N Engl J Med. 1989; 321: 1648 -1659.[Medline]

Kurbatov D, Kuznetsky J, Traish A. Testosteron verbetert de erectiele functie bij hypogonadale patiënten met veneuze lekkage. J Androl. 2008a; 29 (6): 630 -637.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Kurbatov DG, Kuznetsky YY, Kitaev SV, Brusensky VA. Magnetische resonantie beeldvorming als een potentieel hulpmiddel voor objectieve visualisatie van veneuze lekkage bij patiënten met veno-occlusieve erectiestoornissen. Int J Impot Res. 2008b; 20: 192 -198.[CrossRef][Medline]

Lu YL, Kuang L, Zhu H, Wu H, Wang XF, Pang YP, Wang NJ, Yu DL. Veranderingen in de ultrastructuur van het aorta-endotheel bij mannelijke ratten na castratie, vervanging door testosteron en toediening van 5alpha-reductase-remmer. Aziatische J Androl. 2007; 9: 843 -847.[CrossRef][Medline]

Lue TF, Tanagho EA. Fysiologie van erectie en farmacologisch beheer van impotentie. J Urol. 1987; 137: 829 -836.[Medline]

Mersdorf A, Goldsmith PC, Diederichs W, Padula CA, Lue TF, Fishman IJ, Tanagho EA. Ultrastructurele veranderingen in impotent penisweefsel: een vergelijking van 65-patiënten. J Urol. 1991; 145: 749 -758.[Medline]

Meusburger SM, Keast JR. Testosteron en zenuwgroeifactor hebben verschillende, maar interagerende effecten op de structuur en neurotransmitter-expressie van volwassen bekkenganglioncellen in vitro. Neurowetenschap leerprogramma. 2001; 108: 331 -340.[CrossRef][Medline]

Mills TM, Stop VS, Wiedmeier VT. Effecten van castratie en androgeenvervanging op de hemodynamiek van erectie van de penis bij de rat. Biol Reprod. 1994; 51: 234 -238.[Abstract]

Moon DG, Lee KC, Kim YW, Park HS, Cho HY, Kim JJ. Effect van TCDD op corpus cavernosum histologie en gladde spier fysiologie. Int J Impot Res. 2004; 16: 224 -230.[CrossRef][Medline]

Moon DG, Sung DJ, Kim YS, Cheon J, Kim JJ. Bisfenol A remt de erectie van de penis via wijziging van de histologie bij het konijn. Int J Impot Res. 2001; 13: 309 -316.[CrossRef][Medline]

Moreland RB. Pathofysiologie van erectiestoornissen: de bijdragen van de trabeculaire structuur aan functie en de rol van functioneel antagonisme. Int J Impot Res. 2000; 12 (suppl 4): S39 -S46.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Daller M, Traish AM, Gupta S, Park K, Salimpour P, Payton TR, Krane RJ, Goldstein I. Intracavernosal forskoline: rol in het beheer van vasculogene impotentie resistent tegen standaard 3-agent farmacotherapie. J Urol. 1997; 158: 1752 -1758.[CrossRef][Medline]

Mulhall JP, Anderson M, Parker M. Congruentie tussen veno-occlusieve parameters tijdens dynamische infusie cavernosometrie: het beoordelen van de behoefte aan cavernosografie. Int J Impot Res. 2004; 16: 146 -149.[CrossRef][Medline]

Müller SC, Hsieh JT, Lue TF, Tanagho EA. Castratie en erectie. Een dierstudie. Eur Urol. 1988; 15 (1-2): 118 -124.[Medline]

Musicki B, Burnett AL. Endotheliale disfunctie bij diabetische erectiestoornissen. Int J Impot Res. 2007; 19: 129 -1138.[CrossRef][Medline]

Natoli AK, Medley TL, Ahimastos AA, Drew BG, Thearle DJ, Dilley RJ, Kingwell BA. Geslachtssteroïden moduleren de depositie van het matrixafscheidingsproduct van menselijke aorta-gladde spiercellen en expressie van matrix metalloproteinase. hypertensie. 2005; 46: 1129 -1134.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Nehra A, Azadzoi KM, Moreland RB, Pabby A, Siroky MB, Krane RJ, Goldstein I, Udelson D. Cavernosal-uitbreidbaarheid is een erectiele weefselmechanische eigenschap die trabeculaire histologie voorspelt in een diermodel van vasculogene erectiestoornissen. J Urol. 1998; 159: 2229 -2236.[CrossRef][Medline]

Nehra A, Goldstein I, Pabby A, Nugent M, Huang YH, de las Morenas A, Krane RJ, Udelson D, Saenz de Tejada I, Moreland RB. Mechanismen van veneuze lekkage: een prospectieve klinisch-pathologische correlatie van de lichamelijke functie en structuur. J Urol. 1996; 156: 1320 -1329.[CrossRef][Medline]

Palese MA, Crone JK, Burnett AL. Een gecastreerd muismodel van erectiestoornissen. J Androl. 2003; 24: 699 -1703.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Persson C, Diederichs W, Lue TF, Yen TSB, Fishman IJ, Mclin P, Tanagho EA. Correlatie van veranderde penis ultrastructuur met klinische arteriële evaluatie. J Urol. 1989; 142: 1462 -1468.[Medline]

Rajfer J, Rosciszewski A, Mehringer M. Prevalentie van lichamelijke veneuze lekkage bij impotente mannen. J Urol. 1988; 140: 69 -71.[Medline]

Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM, Kan YW, Lue T. Intracavernosal vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) injectie en adeno-geassocieerde virus-gemedieerde VEGF gentherapie voorkomen en omgekeerde venogene erectiestoornissen bij ratten. Int J Impot Res. 2003; 15: 26 -37.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I. Moleculaire mechanismen voor de regulatie van de contractiliteit van glad spierweefsel van de penis. Int J Impot Res. 2002; 14 (suppl 1): S6 -S10.[CrossRef][Medline]

Saenz de Tejada I, Carson MP, de las Morenas A, Goldstein I, Traish AM. Endotheline: lokalisatie, synthese, activiteit en receptortypen in corpus cavernosum bij de mens. Am J Physiol. 1991a; 261 (4 pt 2): H1078 -H1085.[Medline]

Saenz de Tejada I, Moroukian P, Tessier J, Kim JJ, Goldstein I, Frohrib D. Trabeculaire gladde spieren moduleert de condensatorfunctie van de penis. Studies over een konijnenmodel Am J Physiol., 1991b; 260 (5 pt 2): H1590 -H1595.[Medline]

Shabsigh R, Raymond JF, Olsson CA, O'Toole K, Buttyan R. Androgeeninductie van DNA-synthese in de penis van de rat. Urologie. 1998; 52: 723 -728.[CrossRef][Medline]

Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL, Chen ZD. Effect van androgeendeprivatie op ultrastructuur van de penis. Aziatische J Androl. 2003; 5: 33 -36.[Medline]

Simpson S, Marshal FHA. Over de effecten van het stimuleren van de nervi erigentes bij gecastreerde dieren. QJ Exp Physiol. 1908; 1: 257 -259.[Gratis Hele tekst]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Testosteron remt adipogene differentiatie in 3T3-L1-cellen: nucleaire translocatie van androgeen receptorcomplex met beta-catenine en T-cel factor 4 kan bypass canonical Wnt-signalering om adipogene transcriptiefactoren neerwaarts te reguleren. endocrinologie. 2006; 147: 141 -154.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S. Androgens stimuleren myogene differentiatie en remmen adipogenese in C3H 10T1 / 2 pluripotente cellen via een androgeenreceptor-gemedieerde route. endocrinologie. 2003; 144: 5081 -5088.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Solomon H, Man JW, Jackson G. Erectiestoornissen en de cardiovasculaire patiënt: endotheliale disfunctie is de gemeenschappelijke deler. Hart. 2003; 89: 251 -253.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Suzuki N, Sato Y, Hisasue S, Kato R, Suzuki K, Tsukamoto T. Effect van testosteron op intracaverneuze druk veroorzaakt door elektrische stimulatie van het mediale preoptische gebied en de caverneuze zenuw bij mannelijke ratten. J Androl. 2007; 28: 218 -222.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Takahashi Y, Hirata Y, Yokoyama S, Ishii N, Nunes L, Lue TF, Tanagho EA. Verlies van erectiele respons van de penis op intracaverneuze injectie van acetylcholine bij gecastreerde honden. Tohoku J Exp Med. 1991; 163: 85 -91.[Medline]

Traish A, Kim N. De fysiologische rol van androgenen bij erectie van de penis: regulatie van de structuur en functie van corpus cavernosum. J Sex Med.. 2005; 2: 759 -770.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Goldstein I, Kim NN. Testosteron en erectiele functie: van fundamenteel onderzoek tot een nieuw klinisch paradigma voor het behandelen van mannen met androgeeninsufficiëntie en erectiestoornissen. Eur Urol. 2007; 52: 54 -70.[CrossRef][Medline]

Traish AM, Guay AT. Zijn androgenen van cruciaal belang voor penis erecties bij mensen? Het klinische en preklinische bewijs onderzoeken. J Sex Med. 2006; 3: 382 -404.[Medline]

Traish AM, Munarriz R, O'Connell L, Choi S, Kim SW, Kim NN, Huang YH, Goldstein I.Effecten van medische en chirurgische castratie op erectiele functie in een diermodel. J Androl. 2003; 24: 381 -387.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB, Goldstein I. Effecten van castratie en androgeenvervanging op erectiele functie in een konijnenmodel. endocrinologie. 1999; 140: 1861 -1868.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Traish AM, Toselli P, Jeong SJ, Kim NN. Adipocytenaccumulatie in het penis corpus cavernosum van het orchiectomiseerde konijn: een mogelijk mechanisme voor veno-occlusieve disfunctie bij androgeendeficiëntie. J Androl. 2005; 26: 242 -248.[Abstract/Gratis Hele tekst]

Udelson D, Nehra A, Hatzichristou DG, Azadzoi K, Moreland RB, Krane RJ, Saenz de Tejada I, Goldstein I. Engineeringanalyse van hemodynamische en structuurdynamische relaties van de penis: deel III-klinische overwegingen van penis hemodynamische en rigiditeit erectiele reacties. Int J Impot Res. 1998; 10: 89 -99.[CrossRef][Medline]

Watts GF, Chew KK, Stuckey BG. De erectiele-endotheliale disfunctie-nexus: nieuwe mogelijkheden voor cardiovasculaire risicopreventie. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4: 263 -273.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Goes PM, Schiffmann S, Deprierreux M, Vanderhaeghen JJ, Schulman CC. Geautomatiseerde analyse van gladde spiervezels bij krachtige en impotente patiënten. J Urol. 1991; 146: 1015 -1017.[Medline]

Wespes E, Raviv G, Vanegas JP, Decaestecker C, Petein M, Danguy A, Schulman CC, Kiss R. Corporeale veno-occlusieve disfunctie: een distale arteriële pathologie? J Urol. 1998; 160: 2054 -2057.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Rammal A, Garbar C. Sildenafil non-responders: hemodynamische en morfometrische studies. Eur Urol. 2005; 48: 136 -139.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Sattar AA, Golzarian J, Wery D, Daoud N, Schulman CC. Corporeale veno-occlusieve disfunctie: overwegend intracaverneuze spierpathologie. J Urol. 1997; 157: 1678 -1680.[CrossRef][Medline]

Wespes E, Schiffmann S, Depierreux M, Vanderhaegan JJ, Schulman CC. Is cavernoveneuze lekkage gerelateerd aan een vermindering van intracaverneuze gladde spiervezels? Int J Impot Res. 1990; 2: 30.

Yassin AA, Saad F, Traish A. Testosteronundecanoaat herstelt erectiele functie bij een subgroep van patiënten met veneuze lekkage: een reeks casusrapporten. J Sex Med. 2006; 3: 727 -735.[CrossRef][Medline]