Centrale mechanismen van erectiestoornissen: wat een clinicus misschien wil weten
International Journal of Impotence Research (2003) 15, Suppl 2, S3-S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medical School Hannover, afdeling urologie, Hannover, Duitsland
Abstract
Het samenspel tussen perifere en centrale mechanismen van erectiele functie is niet volledig opgehelderd, hoewel de basiswetenschap op dit gebied vooruitgang boekt. Het is vanuit klinisch oogpunt belangrijk om deze mechanismen te begrijpen, zodat we kunnen beginnen met het maken van verdere therapeutische vooruitgang in de behandeling van erectiestoornissen (ED). Het wordt nu algemeen begrepen dat centrale ontremming een cruciale rol speelt bij de inductie van erectiele reacties en dit heeft geleid tot de ontwikkeling van de centrale initiator, apomorphine SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL werkt in de paraventriculaire kern van de hypothalamus als een dopaminereceptoragonist. Het werkt als een proerectiel conditioner op dit niveau om de respons van de erectiele route te verhogen na passende seksuele stimulatie. Deze unieke centrale werkingswijze van apo SL is dus effectief gebleken bij ongeveer 70% van de ED-patiënten, hoewel persistentie nodig kan zijn om een robuust effect te produceren voor het maximale aantal patiënten.
Introductie
Hoewel de mechanismen die ten grondslag liggen aan de erectiele functie niet volledig worden begrepen, zijn er vorderingen gemaakt met betrekking tot het samenspel van centrale en perifere mechanismen. Het begrijpen van deze mechanismen door basiswetenschap is van cruciaal belang als het zoeken naar effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van stoornissen van de seksuele functie zoals erectiestoornissen (ED) succesvol moet zijn. De ontwikkeling van een klasse geneesmiddelen die bekend staat als centrale initiatoren van erectie zoals apo SL, heeft een nuttige toevoeging aan het bewapeningscentrum van de uroloog opgeleverd, maar verder werk kan helpen bij het identificeren van andere potentieel effectieve interventiepunten in de erectiestoorgang.
Centrale controle van de erectiele functie
Centrale mechanismen, zowel supraspinale als spinale, spelen een belangrijke rol bij de erectiele functie (Figuur 1). Een 'natuurlijke' erectie wordt in de hersenen geïnitieerd als gevolg van seksuele prikkels die verwerking en integratie vereisen om een gepaste erectiele reactie op gang te brengen. Visuele, olfactorische, tactiele en fantasierijke stimuli van respectievelijk de occipitale lob, rhinencephalon, thalamus en limbisch systeem worden geïntegreerd en verwerkt tot erectiele reacties in twee kleine hypothalamische kernen, de paraventriculaire nucleus (PVN) en het mediale preoptische gebied (MPOA).
Figuur 1.
De rol van de MPOA is het herkennen van sensorische stimuli uit de hogere hersencentra en deze te integreren met seksuele motivatie en copulatorische motorische programma's. 1 De MPOA is ook betrokken bij maternaal gedrag, 2 thermoregulatie3 en thirst.4 De PVN speelt een sleutelrol in de erectiele respons en farmacologische of elektrische stimulatie van deze kleine hypothalamische kernen resulteert in zaadlozing in niet-geëstestiseerde ratten5 en erectie en ejaculatie in geanestheseerde ratten. 6 Dopaminerge neuronen behorende tot het incertohypothalamische dopaminesysteem zijn de hoofdbestanddelen van de PVN. Deze dopaminerge neuronen treffen oxytocine bevattende neuronen. 7
Spinale verwerking van de erectiele respons
Neuronen van de PVN lopen door het midden van de hersenen, en op dit niveau kan de nucleus paragigantocellularis pro-recte signalen uit hogere hersenregio's onderbreken als het ongepast wordt om een erectiele respons te hebben. 8,9 Dit wordt gemedieerd door een serotinerge mechanisme, hoewel de receptor-subtypen betrokken zijn zijn niet volledig opgehelderd.8 Eenmaal door de middelste hersenen passeren de erectiele signalen langs het ruggenmerg naar de buitenrand. In aanvulling op het overbrengen van neurale signalen, heeft het ruggenmerg een integrerende rolverwerkingssignalen van perifere en hogere centrale gebieden. Er zijn twee belangrijke plaatsen van integratie voor erectiele functie in het ruggenmerg, het sacrale erectie spinale centrum van S2 tot S4 en een centrum op thoraxbasis van T11 tot L2.10 Erectiele signalen verlaten het CNS in deze twee centra en de informatie wordt vervolgens overgedragen door autonome neuronen naar de periferie.
Perifere neurotransmitters
Er zijn een aantal perifere neurotransmitters betrokken bij de controle van erecties. Parasympathische stikstofmonoxide (gecolokaliseerd met acetylcholine) innervatie veroorzaakt ontspanning en resulteert in erectie, 10 terwijl noradrenerge sympathische innervatie resulteert in detumescentie.11 Andere neurotransmitters die betrokken zijn bij de controle van de erectiele functie omvatten stikstofmonoxide en vasoactief interstitiële peptide (VIP). De cruciale perifere gebeurtenis bij de inductie van erectie is de ontspanning van gladde spiercellen in de wand van het corpus cavernosum. Deze actie wordt geïnitieerd als reactie op stikstofoxide dat de opkomst van intracellulaire tweede boodschappers zoals cAMP en cGMP veroorzaakt, die uiteindelijk resulteren in calciumuitvloeiing uit de cellen en ontspanning.12
De rol van centraal dopamine in de erectiele functie
Er zijn een aantal centrale neurotransmitters die ook betrokken zijn bij het starten van een erectie; een dergelijke cruciale neurotransmitter is dopamine. Dopamine is de hoofdzender binnen de PVN, 5, die, zoals hierboven besproken, een belangrijke rol speelt in de centrale controle van de erectie. Dopaminereceptoren zijn verdeeld in twee hoofdfamilies: D1- en D2-achtige receptoren die op hun beurt zijn onderverdeeld van D1 tot D5. Apo SL heeft een hogere affiniteit voor D2-achtige receptoren13 waarvan gedacht wordt dat het de belangrijkste plaats is voor de inductie van erecties in de PVN.14 Apo SL wordt daarom gepostuleerd om erectiestoornissen te verhogen door als conditioner in de PVN te fungeren, waardoor de respons toeneemt tot seksuele stimuli resulterend in versterkte erecties geïnduceerd in de periferie.15
Klinische werkzaamheid van apo SL
De volgende vraag blijft, hoe vertaalt dit unieke centrale werkingsmechanisme en de fundamentele wetenschap zich in de klinische praktijk? Bewijs voor de veronderstelde rol voor apo SL bij de inductie van erecties is tijdens een aantal klinische onderzoeken verzameld. Meer dan 5000-mannen over de hele wereld zijn bij deze onderzoeken betrokken geweest en ontvingen meer dan 120 000-doses.16 Deze patiënten vertegenwoordigen een breed spectrum van ED-patiënten. Mannen met bijkomende aandoeningen zoals benigne prostaathyperplasie, coronaire hartziekte en diabetes zijn geïncludeerd. 16 Daarnaast zijn mannen met verschillende ernststoestanden van ED, mild, matig en ernstig, zoals vastgesteld met behulp van de International Index of Erectile Function (IIEF), geïncludeerd in het klinische proefprogramma. Het primaire eindpunt in deze klinische onderzoeken was het percentage pogingen dat resulteerde in een erectie die voldoende stevig genoeg was voor geslachtsgemeenschap. De secundaire eindpunten waren het percentage pogingen tot geslachtsgemeenschap en partnertevredenheid, die beide zeer klinisch relevant zijn. Beoordelingsprocedures maakten gebruik van patiëntendagboeken en beoordelingsschalen, zoals de IIEF.17
Apo SL is effectief gebleken bij ED, vooral bij patiënten met mild tot matig ED.16 Ongeveer tweederde van de patiënten (Figuur 2) zal een positieve erectiele respons hebben binnen de eerste 20 min van het nemen van het medicijn, hoewel sommige patiënten zal langer duren (Figuur 3) .16 De doeltreffendheid van apo SL verbetert bij herhaalde dosering; daarom zijn ten minste vier doses vereist om geslachtsgemeenschap te bereiken. Na vier pogingen kan een robuuste respons, met een tweevoudige toename in het percentage erecties dat sterk genoeg is voor geslachtsgemeenschap in vergelijking met placebo, worden verwacht met ten minste 70% patiënten die reageren (Figuur 4) .18
Samengevat
Centrale ontremming speelt een sleutelrol bij de inductie van erectie. Er zijn een aantal centrale structuren betrokken van hogere corticale centra tot hypothalamische kernen, in het bijzonder de PVN. Stimulatie van de D2-achtige receptoren in de PVN heeft een pro-spectiel effect. Het is deze stimulatie via de D2-agonist apo SL die resulteert in de klinische werkzaamheid voor mannen met ED.
De klinische werkzaamheid van apo SL is duidelijk aangetoond tijdens dubbelblinde cross-over klinische onderzoeken bij mannen van 5000 met verschillende gradaties van ED van mild tot ernstig. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat het percentage erecties tweevoudig genoeg is voor geslachtsgemeenschap vergeleken met placebo en dat apo SL vooral effectief is bij mannen met milde tot matige ED. Het snelle begin van de werking van apo SL, optredend binnen 20 min voor de meeste patiënten, zou mannen met ED kunnen helpen de spontaniteit in hun seksuele relaties te verbeteren. De effectiviteit van apo SL neemt toe met sequentiële dosering voor patiënten die de behandeling langer dan vier doses volhouden. Dit behandelingsregime biedt patiënten de mogelijkheid om bevredigende seksuele prestaties te bereiken.
Referenties
1. McKenna KE. Centrale controle van erectie van de penis. Int J Impot Res 1998; 10 (Suppl 1): S25 – S34. | Artikel | PubMed |
2. Numan M. Neurale basis van moederlijk gedrag bij de rat. Psychoneuroendocrinology 1988; 13: 47-62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Hypothalamisch netwerk voor thermoregulerend rillen. Am J Physiol 1994; 267: R275 - R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptors, osmoreception en osmoregulation. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC et al. D2-receptoren in de paraventriculaire kern reguleren genitale responsen en copulatie bij mannelijke ratten. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Deelname van paraventriculaire kern van hypothalamus aan centrale regulatie van erectie van de penis bij de rat. J Urol 1997; 158: 238-244. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. De dopaminerge innervatie van de supraoptische en paraventriculaire kern. Een licht- en elektronenmicroscopisch onderzoek. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. De identificatie van een hersenstamplaats die de wervelkolom seksuele reflexen bij mannelijke ratten regelt. Brain Res 1990; 515: 303-308. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. Een rol voor 5-hydroxytryptamine bij de afnemende remming van seksuele reflexen van de wervelkolom. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Artikel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neurale controle van erectie van de penis. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Sympathische paden en adrenerge innervatie van de penis. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Artikel | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Pathofysiologie en diagnose van erectiestoornissen bij mannen. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 3–10. | Artikel | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. De farmacologie en klinische farmacokinetiek van apomorphine SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 18–21. | Artikel | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerge neurotransmissie in de paraventriculaire kern van hypothalamus bij centrale regulatie van erectie van de penis bij de rat. J Urol 1999; 162: 237-242. | Artikel | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Werkingsmechanisme van een nieuwe orale behandeling voor erectiestoornissen: apomorphine SL. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3): 22-24. | Artikel | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Werkzaamheid van apomorfine SL bij erectiestoornissen. BJU Int 2001; 88 (Suppl 3); 25-29. | Artikel | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Mondelinge behandeling van erectiestoornissen met apomorfine SL. Urol Int 2001; 67: 257-263. | Artikel | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Opeenvolgende toediening versterkt het effect van apomorfine SL bij mannen met erectiestoornissen. Int J Impot Res 2002; 14: 61-64. | Artikel |
19. Gerstenberg T, Hedlund H In: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (eds.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997
;
