Mechanismen van penis-erectie en basis voor farmacologische behandeling van erectiestoornissen (2011)

1. Nitric-Oxide-synthasen in de penis.

Een belangrijke rol voor NO bij de relaxatie van CC-gladde spieren en vasculatuur is algemeen aanvaard (Andersson en Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki en Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Er lijkt geen twijfel te bestaan ​​over de aanwezigheid van nNOS in de cavernosale zenuwen en hun terminale uiteinden in de CC, en in de takken van de dorsale peniszenuwen en zenuwplexuses in de adventitia van de diepe cavernosale slagaders (Andersson, 2001). Zowel de zenuwen (nNOS) als het endotheel (eNOS) van de CC kunnen de bron van NO zijn. De relatieve bijdrage van de verschillende vormen van NOS aan erectie is niet definitief vastgesteld.

Een variant van nNOS (penile nNOS) is geïdentificeerd als twee verschillende isovormen in de penis van rat en muis, een α splice-vorm met de volledige lengte en een β-splice-vorm die de N-terminale postsynaptische dichtheid 95 / disc-large / zona mist occludens-domein, belangrijk voor eiwit-eiwit-interacties. Er zijn aanwijzingen dat de α-splitsingsvariant actief is in NO-formatie op zenuwuiteinden, terwijl de functionele rol van de β-variant in vivo onduidelijk is en mogelijk niet substantieel is (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). De bevindingen van Hurt et al. (2006) bevestigd dat alternatief gesplitste vormen van nNOS belangrijke bemiddelaars zijn voor de erectie van de penis. Muizen die zowel eNOS als nNOS missen, hebben erecties, vertonen normaal paringsgedrag en reageren met erectie op elektrische stimulatie van de cavernosale zenuwen. We waren verrast te ontdekken dat geïsoleerd corporaal weefsel van zowel wildtype als NOS-verwijderde dieren vergelijkbare reacties toonden op elektrische stimulatie (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Functionele studies ondersteunen het voorkomen en het belang van eNOS in menselijk cavernosaal weefsel (Andersson en Wagner, 1995; Musicki en Burnett, 2006), en dit lijkt ook het geval te zijn bij ratten (Cartledge et al., 2000b) en muis (Mizusawa et al., 2001) CC.

Hoewel de wisselwerking tussen de iso-enzymen van de NOS nog steeds een kwestie van studie is, wijst bestaand bewijsmateriaal op een model (Fig 4) waarin nNOS de erectiele respons initieert, die vervolgens wordt gehandhaafd en verhoogd met eNOS-activiteit (de laatste wordt geactiveerd door schuifspanning) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki en Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS heeft een onmisbare rol in de erectiele respons en de activiteit en endotheel NO biologische beschikbaarheid worden gereguleerd door meerdere post-translationele moleculaire mechanismen, zoals eNOS-fosforylatie, eNOS-interactie met regulatorische eiwitten en contractiele routes en acties van reactieve zuurstofspecies (ROS) . Deze mechanismen reguleren eNOS-gemedieerde responsen onder fysiologische omstandigheden en verschaffen verschillende mechanismen waardoor endotheliale NO-beschikbaarheid kan worden veranderd in toestanden van vasculogene erectiestoornissen (ED).

   

Bekijk grotere versie:   

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

Fig. 4.   

Samenwerking tussen nNOS en eNOS. Bestaand bewijsmateriaal wijst naar een model waarin nNOS de erectiele respons initieert, die vervolgens wordt gehandhaafd en verhoogd met eNOS-activiteit (de laatste wordt geactiveerd door schuifspanning). [Gemodificeerd uit Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH en Burnett AL (2002) Akt-afhankelijke fosforylering van endotheliale stikstofoxide-synthase veroorzaakt penale erectie. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061-4066. Copyright © 2002 National Academy of Sciences, VS. Gebruikt met toestemming.].

De invloed van androgenen op de erectiele functie kan in belangrijke mate worden gemedieerd door de NO / cGMP-route (Andersson, 2001) zelfs als niet-NO-afhankelijke routes zijn aangetoond (Reilly et al., 1997; Mills en Lewis, 1999; Mills et al., 1999). Castratie van ratten en behandeling met het antiandrogen flutamide verminderde de constitutieve NOS-activiteit van de penis (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

Vergeleken met jonge ratten namen NOS-bevattende zenuwen, NOS-mRNA-expressie en NOS-activiteit af bij oude dieren (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). ED geassocieerd met, bijvoorbeeld, diabetes bleek geassocieerd te zijn met een verminderd nNOS-gehalte en activiteit in de rat-CC (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Bij mensen werd gesuggereerd dat de diabetische ED gerelateerd is aan de effecten van geavanceerde glycatie-eindproducten op NO-vorming (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) gevonden in ratten dat geglycosyleerd humaan hemoglobine verminderde relaxatie van CC-gladde spieren door vorming van superoxide-anionen en extracellulaire activering van NO.

Angulo et al. (2006), het evalueren van de invloed van PKC-activiteit op de gladde-spiertonus van de penis in weefsels van diabetische en niet-diabetische mannen met ED, vond dat overactiviteit van PKC bij diabetes verantwoordelijk is voor verhoogde contractie en verminderde eNOS-afhankelijke relaxatie van menselijke CC-gladde spieren.

2. Guanylylcyclases.

De GC's, die zowel aan membraan gebonden (deeltjesvormige, pGC) en oplosbare isovormen (sGC) omvatten, worden uitgedrukt in bijna alle celtypen (Lucas et al., 2000). De GC's worden gestimuleerd door NO, natriuretische peptiden en andere endogene liganden (bijvoorbeeld CO). CO, gegenereerd via heem oxygenase-gemedieerde afbraak van cellulair heem, stimuleert ook sGC, hoewel in mindere mate dan NO (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) gedemonstreerde productie van cGMP door pGC in de CC-membranen van konijn en rat gestimuleerd door C-type natriuretisch peptide 1-22 (CNP), atriaal natriuretisch peptide 1-28 (ANP) en hersen natriuretisch peptide 1-26 (BNP). Bovendien ontspande CNP, maar niet ANP, niet-vooraf geïsoleerde geïsoleerde bereidingen van konijn-CC. Aizawa et al. (2008) onderzocht de effecten van ANP, BNP en CNP op intracavernosale druk en systemische bloeddruk bij bewuste, vrij bewegende ratten. Ze vonden dat er door ANP, door BNP en minder effectief door CNP, erectiele reacties konden worden geïnitieerd. ANP en BNP hebben een hoge affiniteit voor GC-A, wat suggereert dat deze receptor bij de responsen is betrokken.

Küthe et al. (2003) bestudeerde de expressie van GC-B, een receptor van CNP in de menselijke CC. mRNA-transcripten werden gedetecteerd die coderen voor GC-B en de expressie werd op het eiwitniveau geverifieerd door immunohistochemie die GC-B in CC en gladde spiercellen van een spiraalvormige slagader demonstreerde. CNP verhoogde intracellulair cGMP. In orgaanbadstudies met CC-spierstroken veroorzaakte CNP relaxatie van de gladde spieren. Er werd geconcludeerd dat CNP en zijn receptor mogelijk een rol spelen bij de inductie van erectie van de penis. Een ontspannend effect van ANP en uroguanyline werd aangetoond in strips van humane CC door Sousa et al. (2010). Ze ontdekten dat uroguanyline de strips ontspande met een GC en K_Ca-kanaal-afhankelijk mechanisme en suggereerde dat de natriuretische peptide-receptoren potentiële doelwitten zijn voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van ED. In de penis is sGC waarschijnlijk de belangrijkste receptor voor NO als een signaalmolecuul. Het enzym, dat de omzetting van GTP in cGMP katalyseert, bestaat uit twee verschillende subeenheden en bevat een prothetische heemgroep die tot 400-voudige activering door NO bemiddelt. Nimmegeers et al. (2008) het functionele belang van de sGCα beoordeeld₁β₁ isovorm in CC van mannelijk sGCα₁(- / -) en wildtype muizen. De relaxatie naar endogeen NO (van acetylcholine, bradykinine en elektrische veldstimulatie) werd bijna helemaal afgeschaft in de sGCα₁(- / -) CC. In de sGCα₁(- / -) muizen, de ontspannende invloed van exogeen NO (uit natriumnitroprusside en NO-gas), 3- (4-amino-5-cyclopropylpyrimidine-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1Hpyrazolo [3,4-b] pyridine (BAY 41-2272; NO-onafhankelijke sGC-stimulator) en methyl- (2- (4-aminofenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmethoxy) -4- (3,4,5-trimethoxyfenyl) ) -3-isochinoline-carbonzuur, sulfaatzout (T-1032; fosfodiësterase-type 5-remmer) waren ook aanzienlijk verminderd. Er werd geconcludeerd dat de sGCα₁β₁ isovorm is betrokken bij CC-relaxatie van glad spierweefsel als reactie op NO- en NO-onafhankelijke sGC-stimulatoren.

3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazol (YC-1) bleek een directe activering van sGC te veroorzaken (Fig 5) door allosterisch de affiniteit voor GTP te verhogen en de maximale enzymactiviteit te verhogen, leidend tot verhoogde cGMP-niveaus in gladde spiercellen (Mülsch et al., 1997; Friebe en Koesling, 1998). Bovendien veroorzaakte YC-1 een grote activering in de aanwezigheid van het NO-donor natriumnitroprusside, wat leidde tot een opmerkelijke 2200-voudige stimulatie van het menselijke recombinante sGC (Lee et al., 2000). YC-1 veroorzaakte concentratie-afhankelijke relaxantresponsen in NA-gecontracteerde CC-preparaten van ratten en verbeterde responsen op stimulatie van het elektrische veld. YC-1 versterkte ook de relaxantreactie geïnduceerd door carbachol. In vivo lokte YC-1 niet alleen dosisafhankelijke erectiele responsen uit wanneer het intracavernosaal werd toegediend, maar het verhoogde ook de effecten op intracavernosale druk die werd geproduceerd door stimulatie van de cavernosale zenuw (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 kon de pro-erectiele effecten van een suboptimale dosis apomorfine aanzienlijk versterken (Hsieh et al., 2003).

   

Bekijk grotere versie:   

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

Fig. 5.   

Oplosbare guanylylcyclase bestaat als een heterodimeer van α (82 kDa) en β (70 kDa) subeenheden en heeft een katalytische site en twee allostere locaties. Eén allosterische site wordt gedefinieerd door de NO-bindingsplaats (de heem; Fe) en de tweede wordt vertegenwoordigd door de binding van YC-1. Middelen zoals YC-1 kunnen sGC activeren na binding aan de allostere plaats in het enzym, wat leidt tot een toename van de intracellulaire concentratie van cGMP, ontspanning van cavernosaal weefsel en facilitatie van erectie van de penis in vivo.

Het pyrazolopyridinederivaat BAY41-2272 bleek ook sGC op een NO-onafhankelijke manier te stimuleren en veroorzaakte concentratie-afhankelijke relaxatie van humaan en konijn cavernosum (Kalsi et al., 2003) maar induceerde alleen zwakke penis erecties bij bewuste konijnen na intraveneuze en orale toediening in de afwezigheid van een NO-donor. De werkzaamheid van BAY 41-2272 werd echter versterkt door de gelijktijdige toediening van SNP (Bischoff et al., 2003). Daarnaast zijn andere GC-activatoren bestudeerd (Lasker et al., 2010). Er is op gewezen dat de werkzaamheid van deze sGC-activatoren voor ED niet is vastgesteld en dat pilootstudies nodig zijn om de bruikbaarheid ervan bij de behandeling van deze ziekte te beoordelen. Het gebruik van beide sGC-activatoren en stimulatoren kan nuttig zijn in omstandigheden van gewijzigde heemconformatie evenals in omstandigheden waarin de NO-synthese verminderd is (Lasker et al., 2010).

3. cGMP-signalering.

De mechanismen die betrokken zijn bij cGMP-signalering zijn onlangs uitgebreid geëvalueerd door Francis et al. (2010). Stimulatie van GC's door NO en natriuretische peptiden en andere endogene liganden (bijv. CO), genereert cGMP, dat invloed heeft op een aantal vasculaire celtypen en de vasomotorische tonus, endotheliale permeabiliteit, celgroei en differentiatie reguleert, evenals bloedplaatjes. en bloedcelinteracties. Er is bewijs voor reciproke regulatie van de NO-cGMP en natriuretische peptide-cGMP-routes en dat één cGMP-genererend systeem de disfunctie van de andere kan compenseren (Kemp-Harper en Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP-signalen via drie hoofdreceptoren in eukaryotische cellen: ionkanalen, fosfodiësterasen en proteïnekinasen (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper en Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). De moleculaire doelwitten, die worden geactiveerd door cGMP en uiteindelijk relaxatie van de gladde spieren en erectie van de penis veroorzaken, zijn nog maar gedeeltelijk bekend.

Drie verschillende cGMP-afhankelijke eiwitkinasen (cGKIα, cGK1β en cGKII, ook wel PKGIα, PKGIβ en PKGII genoemd) zijn bij zoogdieren geïdentificeerd. Inactivatie van cGKI bij muizen schafte zowel NO / cGMP-afhankelijke relaxatie van vasculaire en intestinale gladde spieren als remming van bloedplaatjesaggregatie af, veroorzaakt hypertensie, intestinale dysmotiliteit en abnormale hemostase (Pfeifer et al., 1998). CGKI-deficiënte [cGKI (- / -)] muizen vertonen een zeer laag vermogen om zich te reproduceren. In CC-weefsel van deze muizen was de relaxantrespons op neuronaal of endotheelactief afgegeven of exogeen toegediend NO duidelijk verminderd (Hedlund et al., 2000a). De expressie van cGKI in penisweefsel van cGKI (+ / +) muizen, zoals onthuld door immunohistochemie, was beperkt tot de gladde spier van de wanden van de centrale en helicineslagaders en tot de gladde spier van de trabeculaire septa rond de cavernosale ruimten. Dit komt overeen met de veronderstelde rol in de erectiele gebeurtenissen. De totale innervatie (eiwitgenproduct 9.5 immunoreactiviteit) en distributie van zenuwpopulaties die zenders of zendervormende enzymen bevatten waarvan wordt aangenomen dat ze belangrijk zijn bij de regulatie van de tonus in CC-weefsel (Andersson en Wagner, 1995) waren vergelijkbaar bij normale en cGKI-nul-muizen (Hedlund et al., 2000).

Analyse van de NO / cGMP-geïnduceerde relaxatie liet duidelijk zien dat cGKI de belangrijkste mediator is van de cGMP-signalerende cascade in CC-weefsel. De afwezigheid ervan kan niet worden gecompenseerd door de cAMP-signalisatiecascade, die normaal en cGKI-nul penis erectiel weefsel in vergelijkbare mate versoepelt. Samengevat suggereren deze bevindingen dat activering van cGKI een belangrijke stap is in de signaalcascade die leidt naar erectie van de penis.

De expressie van cGKI werd onderzocht in CC-monsters van patiënten met en zonder ED (Klotz et al., 2000). In alle exemplaren van cavernosaal weefsel werd een verschillende immunoreactiviteit waargenomen in verschillende delen en structuren, met een hoge expressie in gladde spiercellen van bloedvaten en in het fibromusculaire stroma. Er werd geen duidelijke immunoreactiviteit tegen cGKI gevonden in het endotheel. Er was geen duidelijk verschil in immunoreactiviteit en cellulaire distributie tussen krachtige en impotente patiënten. Dit sluit niet uit dat disfunctie van cGKI een oorzaak kan zijn van ED bij de mens en dat cGKI een interessant doel kan zijn voor farmacologische interventie.

Bivalacqua et al. (2007a) onderzocht de expressie van cGKIα (PKGIα) en cGKIβ (PKGIβ) in de CC en evalueerde het effect van adenovirale genoverdracht van cGKIα op het erectiel compartiment op EF in een ratmodel van diabetes. Ze vonden cGKIα- en cGKIβ-activiteiten te verminderen in het erectiele weefsel van de diabetische rat. Ondersteuning van de rol van cGK in het erectiele proces, genoverdracht van cGKIα naar de penis herstelde cGK-activiteit en erectiele functie in vivo.

4. Fosfodiësterasen.

PDE's katalyseren de hydrolyse van de tweede boodschappers cAMP en cGMP, die betrokken zijn bij de signaalroutes die het meest belangrijk zijn voor ontspanning van CC-gladde spieren. De eiwitsuperfamilie van PDE's met cyclisch nucleotide kan worden onderverdeeld in ten minste 11-families van structureel en functioneel gerelateerde enzymen. Meer dan 50-isovormen zijn tot nu toe gekarakteriseerd, allemaal verschillend in hun primaire structuren, specificiteit voor cAMP en cGMP, cofactor-vereisten, kinetische eigenschappen, regulatiemechanismen en weefselverdelingen (Francis et al., 2010). Vanwege hun centrale rol in de regulatie van de gladde-spiertonus en de aanzienlijke variatie van PDE-isoenzymen met betrekking tot soorten en weefsels, zijn PDE's een aantrekkelijk doelwit geworden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. In humaan cavernosaal weefsel zijn ten minste 13 isoenzymen geïdentificeerd, waaronder PDE3 (cGMP-geremd cAMP PDE), PDE4 (cAMP-specifieke PDE) en PDE5 (cGMP-specifieke PDE) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Functioneel gezien lijken PDE 3A en 5A de belangrijkste (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Drie van de PDE-families (PDE's 5, 6, 9) hebben een> 100-voudige substraatvoorkeur voor cGMP boven cAMP als substraat en worden daarom beschouwd als "cGMP-specifieke PDE's". PDE5 en PDE9 zijn de enige "cGMP-specifieke PDE's" die tot expressie worden gebracht in perifere weefsels; PDE6 wordt uitgedrukt in het netvlies (Francis et al., 2010).

PDE5, dat in hoge concentraties in de gladde spier van de CC aanwezig is, is het meest therapeutisch belangrijk omdat het het doelwit is voor de momenteel meest gebruikte ED-geneesmiddelen, de PDE5-remmers. PDE5 is een homodimeer dat twee identieke subeenheden met een moleculaire massa van ongeveer 100,000 Da per subeenheid bevat. Elk van de twee subeenheden heeft een katalytisch domein en een regulerend domein. Het katalytische domein, dat het doelwit is van PDE5-remmers, bevat een enkele bindingsplaats voor cGMP (Francis et al., 2010). Omdat ze structuren hebben die vergelijkbaar zijn met die van cGMP, kunnen sildenafil of andere PDE5-remmers ook de katalytische site bezetten, waardoor de toegang tot cGMP concurrerend wordt geblokkeerd. Sildenafil bezet de site echter ongeveer 1000 maal gretiger dan cGMP, met als gevolg dat cGMP niet kan binden om toegang te krijgen tot de katalytische machinerie en zich ophoopt in de gladde spiercellen van de CC. Dit leidt tot ontspanning van de CC en penis erectie (Francis et al., 2010). Het is opmerkelijk dat PDE5 sGC-afgeleid maar niet van pGC afgeleid cGMP lijkt te reguleren, omdat door ANP gemedieerde vasodilatie niet in vitro of in vivo wordt versterkt door de PDE5-remmer sildenafil (Kemp-Harper en Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) gerapporteerd klonen van drie PDE5-isovormen uit menselijke penisweefsels. Twee van de isovormen waren identiek aan respectievelijk PDE5A1 en PDE5A2, die eerder waren geïsoleerd uit niet-peniele weefsels. De derde isovorm was nieuw en heette PDE5A3; deze isovorm was beperkt tot weefsels met een gladde spier of een component van de hartspier.

De identificatie van de verschillende PDE-families is gepaard gegaan met de synthese van selectieve of gedeeltelijk selectieve remmers. Sildenafil, vardenafil en tadalafil zijn zeer selectieve remmers van het type 5 van het PDE-type, maar er zijn verschillende nieuwe verbindingen ontwikkeld, waarvan sommige aanzienlijk verschillende structuren hebben (Boolell et al., 1996a,b; Francis en Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Ze verbeteren allemaal NO-gemedieerde relaxatie van CC van verschillende soorten in vitro en in vivo door de intracellulaire concentraties van cGMP te verhogen door de endogene NO-cGMP-route te amplificeren (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). De betrokken moleculaire mechanismen zijn elders uitvoerig besproken (Francis et al., 2010). PDE5-remmers zijn momenteel eerstelijnsbehandeling van ED (zie sectie VIII.C) en verschillende nieuwe selectieve PDE5-remmers bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling of zijn al klinisch geïntroduceerd (Hatzimouratidis en Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Androgene invloeden kunnen de PDE5-functie in de penis beïnvloeden (Morelli et al., 2004; Traish en Kim, 2005; Zhang et al., 2005.), maar het effect kan indirect worden gemedieerd door de invloed van androgenen op de NOS-functie. Deze inzichten geven aan dat regulerende factoren van expressie en activiteit van PDE5 in de penis de biologische rol van het enzym kritisch bepalen.

5. Andere gasvormige bemiddelaars.

Koolmonoxide (CO) en waterstofsulfide (H.₂S) worden, samen met NO, beschouwd als de belangrijkste perifere proerectiele gasvormige transmitters die voornamelijk kunnen worden afgegeven door cholinerge zenuwen en het sinusoïdale endotheel om CC-gladde spier door de cGMP-route te ontspannen. Zoals eerder vermeld, wordt CO gegenereerd via HO-gemedieerde afbraak van cellulair heem en kan het sGC stimuleren, maar in mindere mate dan NO (Friebe et al., 1996).

Een significant, positief effect van het HO / CO-systeem op de erectie van de penis is in verschillende onderzoeken gemeld en de potentiële rol ervan als moleculair doelwit bij de behandeling van ED werd beoordeeld door Shamloul (2009). Geen van de studies onderzocht de rol van het HO / CO-systeem bij ouder wordende dieren, waarbij ouder worden beschouwd wordt als de belangrijkste risicofactor voor ED. Er werd geconcludeerd dat het HO / CO-systeem mogelijk een rol speelt bij de erectie van de penis. Er zijn echter verdere studies nodig om precies het belang van het HO / CO-systeem in de fysiologie en pathofysiologie van mannelijke functie en seksuele disfunctie te schetsen.

l-Cysteïne fungeert als een natuurlijk substraat voor de synthese van H₂S. Exogene H₂S [toegediend als natriumwaterstofsulfide (NaHS)] of l-Cys veroorzaakte een concentratie-afhankelijke relaxatie van stroken menselijk CC. Bij ratten, de intracavernosale toediening van hetzij NaHS of l-Cys veroorzaakte penis erectie (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Deze waarnemingen werden gesuggereerd om aan te geven dat een functioneel lCys / H₂S-route kan een rol spelen bij het bemiddelen voor de erectie van de penis bij mensen en andere zoogdieren.

1. Adrenomedullin, Calcitonine-gen-gerelateerd peptide, nociceptine.

Adrenomedullin, een peptide behorend tot de CGRP-familie, werd voor het eerst geïsoleerd uit humaan feochromocytoom en is gesuggereerd om te dienen als een circulerend hormoon dat systemische arteriële druk reguleert (CGRP; Kitamura et al., 1993). Het peptide is aangetoond in de endotheelcellen van menselijk cavernosaal weefsel (Marinoni et al., 2005). Adrenomedullin remt de samentrekking van verschillende soorten gladde spiercellen niet alleen door een verhoging van de cAMP-productie, maar stimuleert ook de afgifte van NO (Miura et al., 1995). Injectie intracavernosaal bij katten veroorzaakte adrenomedullin toename van de intracavernosale druk en de penislengte, een effect dat ook werd gevonden met CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Omdat de erectiele reacties op adrenomedullin of CGRP niet werden beïnvloed door NOS-remming met l-NAME of door K_ATP kanaalremming met glibenclamide, werd gesuggereerd dat NO of K_ATP kanalen waren niet betrokken bij de antwoorden. De CGRP-antagonist CGRP (8-37) verminderde bij doses die geen effect hadden op de adrenomedulline-respons de reacties op CGRP, wat suggereert dat de peptiden op verschillende receptoren werkten. In de hoogste gebruikte doses verlaagden zowel adrenomedullin als CGRP de bloeddruk (Champion et al., 1997a,b,c). Soortgelijke effecten werden gevonden wanneer adrenomedullin intracavernosaal werd geïnjecteerd in ratten (Nishimatsu et al., 2001). In geïsoleerde voorgeïncludeerde CC-strips van konijnen, veroorzaakte adrenomedullin een concentratierelatief relaxerend effect (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) gebruikte adenovirale genoverdracht van prepro-CGRP om de erectiele functie in de bejaarde rat te herstellen en vond een verbetering van de erectiele functie. CGRP was al eerder gesuggereerd om potentieel voor de behandeling van ED te hebben (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), maar het lijkt niet waarschijnlijk dat adrenomedulline of CGRP klinisch nuttig zijn voor de behandeling van ED.

Nociceptine is een 17-aminozuurpeptide dat structurele homologie deelt met de dynorfinefamilie van peptiden. Het verschilt van andere opioïde peptiden doordat het geen NH heeft₂-terminale residu, dat essentieel is voor de activiteit op μ, δ en K opioïde receptoren (Henderson en McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). Het peptide is een endogene ligand voor de wees-opioïde receptor die in verschillende soorten is geïdentificeerd: de menselijke kloon wordt ORL1 genoemd. Het lijkt betrokken te zijn bij een verscheidenheid aan functies (Chiou et al., 2007) en er is aangetoond dat het interfereert met (remming van) dopamine-afgifte in de hersenen (Olianas et al., 2008). Of de laatste actie effecten heeft op erectiele mechanismen of seksueel gedrag is niet bekend.

Champion et al. (1997a) de erectiestoornissen vergeleken met intracavernosale toediening van nociceptine met die van een drievoudige combinatie van geneesmiddelen, VIP, adrenomedulline en een NO-donor bij katten. Nociceptine in doses van 0.3 tot 3 nM veroorzaakte dosisgerelateerde toenames in intracavernosale druk en penislengte vergelijkbaar met die van de drievoudige geneesmiddelencombinatie, maar de duur van de respons was korter. Het lijkt niet waarschijnlijk dat nociceptine een belangrijke rol speelt in erectiele mechanismen of dat de ORL1-receptor een redelijk doelwit is voor geneesmiddelen die de erectiele functie verbeteren.

2. Endocannabinoïden.

Er is weinig informatie over het perifere effect van cannabinoïden op CC-weefsel. Ghasemi et al. (2006) onderzocht het effect van het endogene cannabinoïde anandamide op de relaxatiereacties van NANC op elektrische veldstimulatie in geïsoleerde rat CC. Ze toonden aan dat anandamide een versterkend effect heeft op door NANC gemedieerde relaxatie via zowel CB1 als vanilloïde receptoren. Bovendien toonden ze aan dat de NO-gemedieerde component van de relaxantreacties van NANC op elektrische stimulatie bij deze verbetering is betrokken. Dezelfde groep bestudeerde het effect van biliaire cirrose op NANC-gemedieerde relaxatie van rat CC en de mogelijke rollen van endocannabinoïde en NO-systemen in dit model (Ghasemi et al., 2007). NANC-gemedieerde relaxatie werd versterkt in CC-strips van cirrotische dieren. Anandamide versterkte de relaxaties in beide groepen. Ofwel 1- (2,4-dichloorfenyl) -5- (4-joodfenyl) -4-methyl-N- (1-piperidyl) pyrazol-3-carboxamide (AM251; CB1-receptorantagonist) of capsazepine (transiënte receptorpotentieel vanilloïde 1-receptorantagonist), maar niet 6-jood-2-methyl-1- [2- (4-morfolinyl) ethyl] -1H-indol-3-yl- (4-methoxyfenyl) methanon (AM630; CB2-receptorantagonist), voorkwam de verbeterde relaxaties van cirrotische stroken. Zowel de niet-selectieve NOS-remmer l-NAME en de selectieve neuronale NOS-remmer N^ωpropyll-arginine remde relaxaties in beide groepen, maar de cirrotische groepen waren meer resistent tegen de remmende effecten van deze middelen. Ontspanning in reactie op natriumnitroprusside (NO-donor) was vergelijkbaar in weefsels van de twee groepen. De auteurs concludeerden dat cirrose de neurogene relaxatie van CC van rat stimuleert, waarschijnlijk via de NO-route en met cannabinoïde CB1 en transiënte receptorpotentieel vanilloïde 1-receptoren.

Western-blotting van CC-weefsels heeft het bestaan ​​van CB1-receptoren in CC-stroken van ratten- en rhesusapen aangetoond (Gratzke et al., 2010b). In tegenstelling tot het lichaamsweefsel van ratten, werden de relaxantreacties op elektrische stimulatie niet veranderd in de aanwezigheid van anandamide bij 10 nM tot 30 μM in CC-stroken van aap. Verdere studies zijn nodig om de rol van het endocannabinoïdesysteem in erectiel weefsel op te helderen.

3. Tumor Necrose Factor-α.

Reactieve zuurstofverbindingen zijn belangrijke bemiddelaars voor endotheelcelletsel en disfunctie, die de belangrijkste oorzaken zijn van pathofysiologische processen die leiden tot CV-ziekte. Een kandidaat-factor bij het veroorzaken van ROS-productie in endotheelcellen is tumornecrosefactor a (TNF-a). Van TNF-α is aangetoond dat het een belangrijke rol speelt bij CV-ziekte, voornamelijk vanwege de directe effecten op de vasculatuur (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), en mogelijk ook betrokken bij ED, omdat hoge niveaus van TNF-α werden aangetoond bij patiënten met ED (Carneiro et al., 2010). Van TNF-aoK muizen werd gevonden dat ze veranderingen in cavernosale reactiviteit vertonen die erectiele reacties zouden vergemakkelijken. Aldus vertoonden de dieren afgenomen responsen op adrenergische zenuwstimulatie en verhoogde NANC- en endotheel-afhankelijke relaxatie die geassocieerd waren met verhoogde corporale eNOS- en nNOS-eiwitniveaus (Carneiro et al., 2009). TNF-α verstoorde endotheel-afhankelijke en NO-gemedieerde vasodilatie in verschillende vaatbedden (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), en een sleutelrol voor TNF-α bij het mediëren van endotheliale disfunctie bij ED is gesuggereerd (Carneiro et al., 2009). Blokkering van TNF-a-acties (die klinisch mogelijk is) kan theoretisch een alternatieve therapeutische benadering voor erectiestoornissen zijn, in het bijzonder in pathologische toestanden die geassocieerd zijn met verhoogde niveaus van dit cytokine. Of TNF-α een behandelingsalternatief kan zijn in dergelijke gevallen van ED moet nog worden vastgesteld.

Behandeling met TNF-a-antagonisten is echter niet zonder problemen. Ervaringen uit de behandeling van andere aandoeningen dan ED hebben aangetoond dat een derde van de patiënten om verschillende redenen niet op de behandeling reageert (Desroches et al., 2010).

In vivo.

CC-weefsel roept elektrische golven op die van diagnostisch belang lijken te zijn bij de evaluatie van ED. Het was echter moeilijk om de stoornis van de cavernosale zenuw bij patiënten te diagnosticeren. Electrocavernosografie heeft de potentie om te functioneren als een onderzoeksinstrument bij het diagnosticeren van verschillende soorten ED (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Vooruitgang in klinische elektrofysiologie maakt nu consistente registratie van intrapenile elektrische activiteit mogelijk. Een veelbelovende methode is cavernosale activiteit, die kan worden geregistreerd na een korte, verrassende stimulus (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

In vitro.

Een verscheidenheid aan ionenkanalen is geïdentificeerd in CC-gladde spiercellen, maar er zijn weinig elektrofysiologische onderzoeken geweest van de preparaties van de gehele corpora van glad spierweefsel (Andersson, 2001). In het proximale deel van de rat corpus spongiosum (penisbol), Hashitani (2000) aangetoond spontane actiepotentialen in de binnenste spierlaag. Aan de andere kant konden geen actiepotentialen worden gedetecteerd door elektrofysiologisch onderzoek van gekweekte menselijke CC-gladde spiercellen (Christ et al., 1993). Als dit ook voor de cellen in vivo geldt, vraagt ​​het om een ​​alternatief mechanisme voor impulspropagatie. Tussenovergangen kunnen een dergelijk mechanisme verschaffen.

Zoals onderstreept door Christus (2000), signaaltransductie in corporale gladde spier is meer een netwerkgebeurtenis dan de eenvoudige activering van een fysiologische cascade of route in individuele myocyten. Spleetovergangen kunnen bijdragen aan de modulatie van de corporale gladde spiertonus en dus de erectiele capaciteit, en intercellulaire communicatie via gap junctions kan de corpora voorzien van een significante "veiligheidsfactor" of capaciteit voor plasticiteit / aanpassingsvermogen van erectiele responsen.

Coördinatie van activiteit tussen de corporale gladde spiercellen is een belangrijke voorwaarde voor een normale erectiele functie. Het autonome zenuwstelsel speelt een belangrijke rol in dit proces door een heterogene neurale input aan de penis te leveren. Bijvoorbeeld, de activiteit van de verschillende delen van het autonome zenuwstelsel verschilt dramatisch tijdens erectie, detumescentie en slapheid (Becker et al., 2000). De rol van het autonome zenuwstelsel in de normale penisfunctie moet worden gecoördineerd; de brandsnelheid van het autonome zenuwstelsel, de myocyt-prikkelbaarheid, signaaltransductieprocessen en de mate van cel-celcommunicatie tussen corporale gladde spiercellen moeten zorgvuldig worden geïntegreerd om een ​​normale erectiele functie te verzekeren.

1. De BK_Ca Kanaal.

De BK_Ca kanaal is goed gekarakteriseerd in zowel de corporale gladde spieren van de mens als van de rat (Wang et al., 2000; Archer, 2002). BK_Ca kanalen worden gevormd door twee subeenheden: een porievormende a-subunit en een modulerende transmembraanp-subeenheid. BK_Ca kanaal-mRNA en -eiwit zijn gedetecteerd in zowel vers geïsoleerde menselijke corporale weefsels als gekweekte corporale gladde spiercellen (Christ et al., 1999). Consistent met dergelijke waarnemingen, de enkelkanaals conductantie (≈180 pS), de buitenwaartse stromen van de gehele cel en de spannings- en calciumgevoeligheid van de K_Ca kanaal zijn opmerkelijk vergelijkbaar bij het vergelijken van verzamelde gegevens met patch clamp-technieken op vers geïsoleerde corporale gladde spiermyocyten versus vergelijkbare experimenten met explant gekweekte corporale gladde spiercellen op korte termijn (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

De BK_Ca kanaal lijkt een belangrijk convergentiepunt te zijn bij het moduleren van de mate van samentrekking van corporale gladde spieren. De activiteit van dit kanaal is toegenomen na cellulaire activering van de cAMP-route door 8-bromo-cAMP of PGE₁ (Lee et al., 1999a) of de cGMP-route door 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Het lijkt duidelijk dat de twee meest fysiologisch relevante endogene second-messenger-paden handelen om de corporale gladde spiertonus te moduleren (dat wil zeggen ontspanning opwekken), tenminste gedeeltelijk, via activering van de BK_Ca kanaalsubtype. De resulterende hyperpolarisatie is op zijn beurt gekoppeld aan verminderde transmembraan calciumflux door L-type VDCC's en uiteindelijk relaxatie van glad spierweefsel.

De functionele rol van BK-kanalen in de CC is onderzocht door Werner et al. (2005), met behulp van een knock-out muis zonder de Slo gen (Slo(- / -)) verantwoordelijk voor de porievormende subeenheid van het BK-kanaal. CCSM-strips van Slo(- / -) muizen vertoonden een viervoudige toename in fasische samentrekkingen, in de aanwezigheid van fenylefrine. Door zenuw opgewekte relaxaties van vooraf samengetrokken strips werden verminderd met 50%, beide in strips van Slo(- / -) muizen en door BK-kanalen te blokkeren met iberiotoxine in de Slo+ / + strips. In overeenstemming met de in-vitro-resultaten vertoonde de intracavernosale druk in vivo uitgesproken oscillaties in Slo(- / -) muizen, maar niet in Slo+ / + muizen. Bovendien nam de intracavernosale druk toe tot de zenuwstimulatie, in vivo werden ze met 22% verlaagd Slo(- / -) muizen. Deze resultaten geven aan dat het BK-kanaal een belangrijke rol speelt bij de erectiele functie en verlies van het BK-kanaal leidt tot erectiestoornissen. Ondersteunend dit beeld leidde intracavernosale injectie van cDNA dat codeert voor het menselijke BK-kanaal tot een omkering van erectiestoornissen bij oude of diabetische ratten en bij atherosclerotische apen (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Deze studies ondersteunen het idee dat BK wordt opgeheven_Ca- kanaalexpressie kan de erectiele functie herstellen na door ouderdom of ziekte geïnduceerde achteruitgang. Opening van BK_Ca kanalen zou een alternatieve manier zijn om een ​​onvoldoende erectiele functie te herstellen (bijv. Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) gevonden dat NS11021 (1- (3,5-Bis-trifluormethylfenyl) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -fenyl] -thioureum), een nieuwe opener van BK_Ca kanalen veroorzaakten ontspanning van zowel intracavernosale slagaders als CC-strips, voornamelijk door opening van BK_Ca kanalen. Het was ook effectief bij het faciliteren van erectiele reacties bij onder narcose gebrachte ratten. Deze resultaten suggereren een potentieel voor gebruik van BK_Ca openers in de behandeling van ED. Tot nu toe zijn echter geen succesvolle klinische resultaten gepubliceerd.

2. De K_ATP Kanaal.

Western-blots op geïsoleerde weefselstrips en immunocytochemie van gekweekte corporale gladde spiercellen, met behulp van antilichamen tegen de K_ATP kanaal, hebben de aanwezigheid van de K gedocumenteerd_ATP kanaal eiwit (Christ et al., 1999). K_ATP kanalen worden verondersteld te zijn samengesteld uit twee eiwitten: (1) een naar binnen gerichte rectificerende K + -kanaalsubeenheid (Kir; die dient als de kanaalporie) en (2) een sulfonylureumreceptor (SUR). In de menselijke corporale gladde spier de K_ATP kanaal zijn samengesteld uit de heteromultimers van Kir6.1 en Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Experimenten met vers geïsoleerde corporale gladde spiercellen hebben de aanwezigheid van twee verschillende voor ATP gevoelige K gedocumenteerd⁺ stromingen in gekweekte en vers gedissocieerde menselijke corporale gladde spiercellen (Lee et al., 1999a). Overeenstemmend met waarnemingen op het niveau van een enkel kanaal, documenteerden klemcelstudies met hele cellen een significante, glibenclamidegevoelige toename van de gehele cel naar buiten K⁺ stromen in de aanwezigheid van de K-kanaalmodulator levcromakalim (zie Lee et al., 1999a). Deze gegevens, variërend van het moleculaire, door het cellulaire en volledige weefselniveau, documenteren duidelijk de aanwezigheid en fysiologische relevantie van de K_ATP kanaalsubtype (s) voor de modulatie van de tonale spiertoon van de mens. Verschillende studies hebben gedocumenteerd dat K-kanaalmodulatoren, vermeende activatoren van de K_ATP kanaal, een concentratie-afhankelijke relaxatie van geïsoleerde menselijke corporale gladde spieren opwekken (Andersson, 1992, 2001). Hoewel activering van de K_ATP Er is gesuggereerd dat kanaal betrokken is bij de werking van yohimbine (Freitas et al., 2009), fentolamine (Silva et al., 2005) en testosteron (Yildiz et al., 2009) op cavernosale weefsels is het belang van deze bijdrage voor de totale effecten van deze middelen op erectiele mechanismen niet vastgesteld.

3. Calciumkanalen.

De verdeling van Ca²⁺ ionen in het CC-gladde spiercelmembraan zorgen ervoor dat Ca²⁺ kanalen zullen leiden tot instroom van Ca²⁺ ionen in de CC-gladde spiercel langs hun elektrochemische gradiënt. De beweging van positieve lading in de gladde spiercel heeft het tegenovergestelde effect van de beweging van K⁺ uit de cel, en daarom zal leiden tot depolarisatie. Verschillende studies hebben het belang van continu transmembraan Ca gedocumenteerd²⁺ influx door L-type voltageVDCC's naar de aanhoudende contractie van menselijke CC-gladde spieren (Andersson, 2001). Er lijkt maar één gepubliceerd rapport van binnenkomende Ca te zijn²⁺ stromingen in CC-gladde spieren met behulp van directe patch-clamp-methoden (Noack en Noack, 1997). Echter, veel van de meest dwingende mechanistische gegevens over de rol van Ca²⁺ kanalen voor het moduleren van de menselijke CC-gladde spierspanning zijn vastgesteld met behulp van digitale beeldvormingsmicroscopie van Fura-2 geladen gekweekte CC-gladde spiercellen. Deze onderzoeken hebben sterk bewijs geleverd voor de aanwezigheid en fysiologische relevantie van transmembraan Ca²⁺ flux door het spanningsafhankelijke calciumkanaal van het L-type in reactie op cellulaire activering met bijvoorbeeld ET-1 (ET_{A / B} receptorsubtype) en fenylefrine (a₁-adrenergische receptor-subtype) (Christ et al., 1992b; Zhao en Christus, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipine-gevoelig Ca²⁺ stromen zijn geregistreerd uit geïsoleerde CC-gladde spiercellen van konijnen (Craven et al., 2004), wat suggereert dat de individuele cellen mogelijk actiepotentialen kunnen genereren door het openen van L-type Ca²⁺ kanalen.

Het feit dat remmers van spanningsafhankelijke calciumkanalen van het L-type spontane samentrekkingen in geïsoleerde stroken CC remmen, komt overeen met het idee dat Ca²⁺ influx via dit pad is belangrijk voor het genereren van toonsoorten. Het vermogen van CC, mens, konijn en rat om fasische samentrekkingen en fasische elektrische activiteit te ontwikkelen (bijv. Hashitani et al., 2005), suggereert dat de intracellulaire Ca²⁺ niveaus zijn oscillerend. Dit werd bevestigd in een onderzoek van Sergeant et al. (2009) waarin spontaan Ca²⁺ Er werd aangetoond dat golven werden gegenereerd in zowel afzonderlijke gladde CC-spiercellen als in intacte plakjes CC-weefsel, waarbij bursts van Ca²⁺ signalen konden worden gezien om zowel fasische als tonische componenten van contractie te activeren. Deze "pacemaker" -activiteit is waarschijnlijk van primair belang voor de normale functie van de CC, omdat werd aangetoond dat deze in verband werd gebracht met weefselcontractie en werd geremd door de NO / cGMP-route.

McCloskey et al. (2009) bestudeerde VDCC's in CC-myocyten van konijnen, enzymatisch gedispergeerd voor patch-clamp-opname en confocaal Ca²⁺ in beeld brengen. Ze ontdekten dat de geïsoleerde myocyten robuuste VDCC's ontwikkelden die in twee componenten konden worden gescheiden, één een L-type Ca²⁺stroom en de andere een vermeende stroom van het T-type. De L-stroom vergemakkelijkte de conversie van lokaal Ca²⁺ evenementen naar mondiaal Ca²⁺ golven, terwijl de vermeende T-stroom een ​​kleine rol leek te spelen in dit proces. Deze bevindingen bevestigen die van Zeng et al. (2005) aantonen dat menselijke CC-cellen T-type (a2G) Ca tot expressie brengen²⁺ kanalen die betrokken zijn bij het onderhoud [Ca²⁺] homeostase.

4. Chloride Channels.

De bijdrage van chloridekanalen / stromen aan de modulatie van de tonale spiertint van de mens is minder goed begrepen dan die van de andere ionenkanalen. Studies van calcium-geactiveerde Cl^- (Cl_Ca) functie in de gladde spier van CC hebben aangetoond dat deze kanalen betrokken zijn bij zowel het behoud van spontane tonus en de contractiele respons op noradrenaline en andere agonisten (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams en Sims., 2007; Chu en Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) vertoonde een excitatory calcium Cl_Ca stroom in zowel de lichaamseigen myocyten van de mens als van de rat. Deze stroom werd geactiveerd door agonist-geïnduceerde Ca²⁺ vrijgave uit winkels en treedt ook op als spontane voorbijgaande stromen, die meestal worden veroorzaakt door Ca²⁺ vonken. cl_Ca kanaalblokkers verbeterden en verlengden de stijging van de druk na cavernosale zenuwstimulatie, wat aangeeft dat Cl^- stroom draagt ​​bij aan de regulatie van intracavernosale druk. Craven et al. (2004) stelde voor dat Ca²⁺ geactiveerde Cl^- stromingen liggen ten grondslag aan de demptoon in de CC, en modulatie van dit mechanisme door de NO-cGMP-route is belangrijk tijdens de erectie van de penis. Ter ondersteuning van deze opmerkingen, Williams en Sims (2007) aangetoond dat dat Ca²⁺ vonken in CC ontstaan ​​uit Ca²⁺ vrijkomen door ryanodine-receptoren en aanleiding geven tot Cl_Ca stroom. Ze toonden ook fysiologische regulatie van de vonkfrequentie met depolarisatie als gevolg van spanningsafhankelijke Ca²⁺ binnenkomst. Deze resultaten werden bevestigd door Sergeant et al. et al. (2009), onthullend dat elk van de Ca²⁺ golven waren geassocieerd met een binnenwaartse stroom die typisch is voor de Ca^{2 + -}geactiveerde Cl^- stromen ontwikkeld door deze cellen. De golven hingen af ​​van een intact sarcoplasmatisch reticulum Ca²⁺ opslag, omdat ze werden geblokkeerd door cyclopiazonzuur en middelen die interfereren met ryanodine-receptoren en IP₃-gemedieerde Ca²⁺ vrij. Chu en Adaikan (2008) onderstreepte het belang van Cl^- stromingen als een mechanisme voor het handhaven van CC-toon geproduceerd door adrenerge en verschillende endogene constrictors in strips van konijn CC. Ze stelden voor dat de modulatie van Cl^-1 stroom kan een aantrekkelijke en effectieve aanpak zijn om de erectie van de penis te reguleren. Bij ratten, Chung et al. (2009b) voerde een in vivo onderzoek uit naar de functionele rol van chloridekanalen bij het reguleren van erectiele activiteit en concludeerde dat chloridekanalen een belangrijke rol kunnen spelen in de regulatie van CC-toon.

1. Contractie.

Over het algemeen wordt contractie van gladde spieren gecontroleerd door Ca²⁺ en Rho-kinase-signaleringsroutes (Berridge, 2008). Veranderingen in het sarcoplasmatische Ca²⁺ concentratie, en daardoor in de contractiele toestand van de gladde spiercel, kan voorkomen met of zonder veranderingen in het membraanpotentiaal (Somlyo en Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Fig 6). Actiepotentialen of langdurige veranderingen in het rustende membraan depolariseren de membraanpotentiaal, waardoor aldus L-type Ca met spanning wordt geopend²⁺ kanalen (Kuriyama et al., 1998). Aldus, Ca²⁺ komt het sarcoplasma binnen dat wordt aangestuurd door de concentratiegradiënt en veroorzaakt samentrekking. Membraankanalen anders dan Ca²⁺ kanalen kunnen ook veranderingen in de membraanpotentiaal veroorzaken. Opening van K⁺ kanalen kunnen hyperpolarisatie van het celmembraan veroorzaken. Deze hyperpolarisatie inactiveert de L-type calciumkanalen, resulterend in een afgenomen Ca²⁺ instroom en daaropvolgende relaxatie van de gladde spieren.

   

Bekijk grotere versie:   

• Op deze pagina
• In een nieuw venster

Fig. 6.   

Activeringsroutes in gladde spieren van de penis. Volgens Berridge (2008)bijvoorbeeld, noradrenaline heeft twee twee hoofdacties. Het genereert IP₃, dat een cytosolisch Ca activeert²⁺ oscillator. Het activeert ook de Rho / Rho-kinase-signaleringsroute om de Ca te verhogen²⁺ gevoeligheid van de contractiele machines. Bovendien is de Ca²⁺ overgangen activeren Ca²⁺-gevoelige chloridekanalen die resulteren in membraandepolarisatie om via spanning bediende kanalen te activeren. Dit introduceert Ca²⁺ om de oscillator te moduleren en creëert ook een stroom van stroom om de oscillerende activiteit van naburige cellen mee te slepen om rekening te houden met de manier waarop deze corpora cavernosa-cellen bijna eenstemmig met elkaar samentrekken. A, agonist; R, receptor; PLC, fosfolipase C; DAG, diacylglycerol; CPI-17, proteïne-kinase C-gepotentieerde remmer van myosinefosfatase; SR, sarcoplasmatisch reticulum; CIC, calcium-geïnduceerde calciumafgifte; RyR, ryanodine receptor.

Think Berridge (2008), de ritmische contracties van CC-gladde spieren zijn afhankelijk van een endogene pacemaker aangedreven door een cytosolisch Ca²⁺ oscillator die verantwoordelijk is voor de periodieke vrijgave van Ca²⁺ van het sarcoplasmatisch reticulum (intracellulair compartiment voor Ca²⁺ opslag). De periodieke pulsen van Ca²⁺ vaak membraandepolarisatie veroorzaken; dit maakt geen deel uit van het primaire activeringsmechanisme, maar heeft een secundaire rol om het oscillatiemechanisme te synchroniseren en te versterken. Neurotransmitters en hormonen werken door de frequentie van de cytosoloscillator te moduleren.

De belangrijkste mechanismen die betrokken zijn bij contracties van glad spierweefsel, niet geassocieerd met veranderingen in membraanpotentiaal, zijn de afgifte van IP₃ en de regulering van Ca²⁺ gevoeligheid. Beide mechanismen kunnen belangrijk zijn voor de activering van CC-glad spierweefsel. Met betrekking tot de fysiologisch belangrijke fosfatidylinositol cascade, zijn veel agonisten (bijv. Α₁-AR-agonisten, ACh, angiotensinen, vasopressine) binden aan specifieke membraangebonden receptoren die zijn gekoppeld aan fosfoinositide-specifieke fosfolipase C via GTP-bindende eiwitten. Fosfolipase C hydrolyseert vervolgens fosfatidylinositol 4,5-bifosfaat tot 1,2-diacylglycerol (dit activeert PKC) en IP₃. De in water oplosbare IP₃ bindt aan zijn specifieke receptor op het membraan van het sarcoplasmatisch reticulum, waardoor deze Ca²⁺ kanaal. Omdat de Ca²⁺concentratie in het sarcoplasmatisch reticulum is ongeveer 1 mM, Ca²⁺ wordt dus in het sarcoplasma gedreven door de concentratiegradiënt, waardoor de samentrekking van de gladde spieren wordt geïnduceerd. Deze toename in sarcoplasmatisch Ca²⁺ concentratie kan een afzonderlijke Ca activeren²⁺ afgiftekanaal van het sarcoplasmatisch reticulum (dwz het ryanodine receptor-geopereerde kanaal), wat leidt tot een verdere toename van de Ca²⁺concentratie van het sarcoplasma (Somlyo en Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Zoals in de gestreepte spier, de hoeveelheid intracellulair vrij Ca²⁺ is de sleutel tot regulatie van de tonus van de gladde spier. In de rusttoestand is het niveau van sarcoplasmatisch vrij Ca²⁺ bedraagt ​​ongeveer ≈100 nM, terwijl in de extracellulaire vloeistof, het niveau van Ca²⁺ ligt in het bereik van 1.5 tot 2 mM. Het celmembraan Ca²⁺ pomp en de Na⁺/ Ca²⁺ wisselaar handhaaft dit 10,000-vouwverloop. Neuronale of hormonale stimulatie kan Ca openen²⁺ kanalen, resulterend in Ca²⁺ toegang tot het sarcoplasma tot de concentratiegradiënt. Een vrij bescheiden toename van het niveau van vrij sarcoplasmatisch Ca²⁺ met een factor 3 tot 5 tot 550 tot 700 nM activeert vervolgens myosinefosforylatie en daaropvolgende samentrekking van glad spierweefsel.

In de gladde spiercel, Ca²⁺ bindt aan calmodulin, wat in tegenstelling is met dwarsgestreepte spieren, waar intracellulaire Ca²⁺ bindt aan het met dunne filamenten geassocieerde eiwit troponine (Chacko en Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). De Ca²⁺-calmodulinencomplex activeert myosine lichte keten kinase (MLCK) door associatie met de katalytische subeenheid van het enzym. Het actieve MLCK katalyseert de fosforylatie van de regulerende lichte keten-subeenheden van myosine (MLC₂₀). Gefosforyleerde MLC₂₀ activeert myosine ATPase, waardoor cyclussen van de myosinekoppen (kruisbruggen) langs de actinefilamenten worden teweeggebracht, resulterend in samentrekking van de gladde spier. Een afname van het intracellulaire niveau van Ca²⁺ induceert een dissociatie van de Ca²-calmoduline MLCK-complex, resulterend in defosforylatie van de MLC₂₀ door myosine-fosfatase met lichte keten en ontspanning van de gladde spier (Somlyo en Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

Bij CC-gladde spieren, die in tegenstelling tot de meeste gladde spieren de meeste tijd in de samengetrokken toestand doorbrengen, werd een algehele myosine-isovensamenstelling gevonden die lag tussen de gladde spieren van de aorta en de blaas, die over het algemeen tonische en faseachtige kenmerken vertonen, respectievelijk (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Smooth-muscle myosine is samengesteld uit een paar myosine zware ketens en twee paren myosine lichte ketens (MLC17 en MLC20) die innig met elkaar verweven zijn. Er is aangetoond dat myosine zware keten pre-mRNA alternatief is gesplitst om isovormen te genereren die bekend staan ​​als SM-A en SM-B. De SM-B-isovorm wordt voornamelijk aangetroffen in SM's die een meer fasisch contractiel karakter vertonen (bijv. De urineblaas), terwijl de SM-A-isovorm wordt aangetroffen in meer SM van het type tonus (bijv. Aorta). DiSanto et al. (1998) hebben aangetoond dat de CC-gladde spier een samenstelling van de isovorm van myosine heeft die enigszins tussen de blaas en de aorta SM ligt. Zhang et al. (2009b) onderzocht de effecten van blebbistatin, een kleine cel-permeabele molecule oorspronkelijk gerapporteerd als een selectieve remmer van myosine II-isovormen. Blebbistatin volledig ontspannen menselijke CC vooraf gefixeerd met fenylefrine op een dosisafhankelijke manier. Maximale ICP en ICP / gemiddelde arteriële druk werden dosisafhankelijk verhoogd door intracavernosale blebbistatin-injecties. Deze resultaten van Zhang et al., (2009b) suggereerde een belangrijke rol voor het gladde contractiele apparaat in het moleculaire mechanisme van erectie en suggereerde de mogelijkheid van blebbistatinebinding op myosine II als een therapeutische behandeling voor ED door het richten van SM-contractiele routes.

In gladde spieren, de kracht / Ca²⁺ de verhouding is variabel en hangt gedeeltelijk af van specifieke activeringsmechanismen. A-AR-agonisten induceren bijvoorbeeld een hogere kracht / Ca²⁺ verhouding dan een depolarisatie-geïnduceerde toename (dwz KCl) in intracellulair Ca²⁺, suggererend een "Ca²⁺-sensitizing "effect van agonisten. Verder is aangetoond dat bij een constante sarcoplasmatische Ca²⁺ niveau, krachtdaling ("Ca²⁺-desensibilisatie ") kan worden waargenomen. Het is algemeen aanvaard dat de belangrijkste speler in "calciumsensibilisatie" de MLC is₂₀ fosforylatie-afhankelijk mechanisme. Dus de balans tussen routes die leiden tot een toename van MLC₂₀ fosforylering en die welke leiden tot een afname van MLC₂₀ fosforylering bepaalt de mate van "calciumsensibilisatie" (Hirano, 2007).

2. Ontspanning.

Net als bij andere gladde spieren wordt CC-relaxatie van glad spierweefsel gemedieerd via de intracellulaire cyclische nucleotide / proteïne kinase-boodschappersystemen. Via specifieke receptoren activeren agonisten membraangebonden adenylylcyclase, dat cAMP genereert. cAMP activeert dan proteïnekinase A (cAK) en, in mindere mate, cGK. ANF ​​handelt via pGC (Lucas et al., 2000), terwijl NO sGC stimuleert; beide genereren cGMP, wat cGKI en in mindere mate cAK activeert. Geactiveerde cGKI en cAK fosforylaat fosfolamban, een eiwit dat normaal de Ca remt²⁺ pomp in het membraan van het sarcoplasmatisch reticulum. De Ca²⁺ pomp wordt vervolgens geactiveerd en dientengevolge het niveau van vrij cytoplasmatisch Ca²⁺ is verminderd, resulterend in relaxatie van de gladde spieren. Op dezelfde manier activeren de eiwitkinasen het celmembraan Ca²⁺ pomp, leidend tot een verlaagd sarcoplasmatisch Ca²⁺ concentratie en latere ontspanning (Somlyo en Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) suggereerde dat de gevoeligheid van contractiele eiwitten voor Ca²⁺ kan het belangrijkste mechanisme zijn van NO-geïnduceerde relaxatie in CC-glad spierweefsel. In de CC-gladde spier van de cavia ontdekten ze dat bij NA-voorbereide preparaten de NO-donor SIN-1 80% van de contractie remde en afnam [Ca²⁺]_i door 20%. Daarentegen verminderde de calciumantagonist nifedipine [Ca²⁺]_i door 80%, terwijl het niveau van contractie met slechts 20% was afgenomen. In preparaten met een hoog kaliumgehalte die vooraf waren gecontraheerd, remde SIN-1 80% van de contractie en verminderde het²⁺]_i met 20%.

1. Endotheeldysfunctie.

Endotheeldisfunctie kan een belangrijke onderliggende factor zijn voor ED geassocieerd met veel risicofactoren, zoals hypertensie, dyslipidemie, diabetes, depressie, obesitas, roken van sigaretten en het metabool syndroom. Omdat een systemische endotheeldisfunctie zich vroeg in het endotheel van de penis functioneel manifesteert, bestaat de mogelijkheid dat ED een vroege indicator van CV-ziekte kan zijn (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Veroudering.

Veroudering is een belangrijke risicofactor voor ED, en naar schatting heeft 55% van de mannen ED op de leeftijd van 75 (Melman en Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Hoewel leeftijdgerelateerde ED grotendeels wordt toegeschreven aan verhoogde oxidatieve stress en endotheeldisfunctie in de penis, zijn de moleculaire mechanismen die aan dit effect ten grondslag liggen, niet volledig gedefinieerd. Veroudering bij mensen gaat ook gepaard met verschillende veranderingen in de slagaderlijke structuur en functie, waarvan een deel gerelateerd is aan de daling van de circulerende niveaus van steroïden (dwz testosteron en estradiol) (Buvat et al., 2010). Dergelijke veranderingen kunnen gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor het gebrek aan werkzaamheid van ED-behandelingen. Er zijn aanwijzingen voor betrokkenheid van het NO / cGMP-systeem. Dus, Garban et al. (1995) vond dat de oplosbare NOS-activiteit significant afnam in penisweefsel van oudere ratten. Lager NOS-mRNA-expressie werd gevonden bij oude ratten dan bij jonge ratten (Dahiya et al., 1997). In een ander rattenmodel van veroudering nam het aantal NOS-bevattende zenuwvezels in de penis aanzienlijk af, en nam de erectiele respons op zowel centrale als perifere stimulatie af (Carrier et al., 1997). Bij het ouder wordende konijn was endotheel-afhankelijke CC-ontspanning verzwakt; eNOS was echter opwaarts gereguleerd, zowel in vasculair endotheel als in corporale gladde spier (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) onderzocht of eNOS-ontkoppeling in de oude rattenpen een bijdragend mechanisme is. Hun bevindingen suggereerden dat veroudering eNOS-ontkoppeling in de penis induceert, resulterend in verhoogde oxidatieve stress en ED.

3. Suikerziekte.

Diabetes mellitus is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van ED (Saenz de Tejada en Goldstein, 1988; Melman en Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). Volgens de Massachusetts Male Ageing Study hebben mannen met diabetes een 28% prevalentie van ED vergeleken met 9.6% in de algemene populatie (Feldman et al., 1994). Mannen met diabetes hebben een 75% levenslange kans om ED te ontwikkelen en hebben een eerder begin van ED vergeleken met niet-diabetici (Saigal et al., 2006). Vele factoren kunnen bijdragen aan diabetes-geïnduceerde ED. Systemische effecten van hyperglycemie en hypogonadisme dragen bij tot de ontwikkeling van gestoorde vasodilatoire signalering, hypercontractiliteit van gladde spiercellen en veno-occlusieve aandoeningen (Hidalgo-Tamola en Chitaley, 2009; Malavige en Levy, 2009). In geïsoleerde CC van patiënten met diabetes en ED was zowel de neurogene als de endotheel-afhankelijke relaxatie aangetast (Saenz de Tejada et al., 1989); dit werd ook gevonden bij konijnen waarbij diabetes werd veroorzaakt door alloxan (Azadzoi en Saenz de Tejada, 1992). Nieractiviteit en -inhoud van de penis waren verminderd in rattenmodellen van zowel type I- als II-diabetes met ED (Vernet et al., 1995). Bij ratten met streptozotocine-geïnduceerde diabetes nam de NOS-binding echter toe (Sullivan et al., 1996) en de NOS-activiteit in het penisweefsel was significant hoger dan bij controleratten, ondanks een significante afbraak van het paringsgedrag en aanwijzingen voor een defectieve erectiele potentie (Elabbady et al., 1995). Bij mensen werd gesuggereerd dat diabetische ED gerelateerd is aan de effecten van geavanceerde glycatie-eindproducten op NO-vorming (Seftel et al., 1997). Het vermogen van diabetisch weefsel om te zetten l-arginine voor l-citrulline via NOS bleek te zijn verminderd, en er werd gesuggereerd dat een verhoogde expressie van arginase II in diabetisch CC-weefsel kan bijdragen aan de ED geassocieerd met deze ziekte (Bivalacqua et al., 2001b). Ondersteund dit beeld, bleek argonase II isovorm deletie de CC-relaxatie te verbeteren bij muizen met type I diabetes (Toque et al., 2011).

4. Atherosclerose.

Atherosclerose is een belangrijke risicofactor die een rol speelt bij de ontwikkeling van vasculogene ED. Er is bewijs voor een sterke link tussen ED en atherosclerose (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). ED en atherosclerose delen vergelijkbare risicofactoren, en beide aandoeningen worden gekenmerkt door endotheliale disfunctie en verminderde NO biologische beschikbaarheid. Recente gegevens suggereren dat ED kan dienen als een sentinel-marker die voorafgaat aan de klinische diagnose van atherosclerotische vaatziekte (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED is een onafhankelijke voorspeller van toekomstige ongunstige CV-gebeurtenissen; veel mannen ervaren symptomen van ED jaar vóór hun eerste diagnose van CV-ziekte. In een konijnmodel van atherosclerotische ED (Azadzoi en Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), werd aangetoond dat chronische cavernosale ischemie niet alleen de endotheel-afhankelijke maar ook neurogene CC-relaxatie en NOS-activiteit verslechterd (Azadzoi et al., 1998). Er was ook een verhoogde output van constrictor-eicosanoïden in de CC. l-Argininetoediening kon de CC-relaxatie niet verbeteren, wat werd gesuggereerd als gevolg van een verminderde NOS-activiteit en vermindering van NO-vorming.

5. Hypercholesterolemie.

Hypercholesterolemie bleek ook de door endotheel gemedieerde relaxatie van de gladde spiercellen van konijnen tegen te gaan (Azadzoi en Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hypercholesterolemie had geen effect op de NOS-activiteit, maar op een verminderde endothelium-afhankelijke maar niet-neurogene relaxatie van CC-weefsel van konijnen. Omdat de endotheel-afhankelijke relaxatie verbeterd was na behandeling met l-arginine, er werd gespeculeerd dat er een gebrekkige NO-formatie was vanwege een gebrek aan beschikbaarheid van l-arginine bij dieren met hypercholesterolemie (Azadzoi en Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Roken.

Roken is een belangrijke risicofactor in de ontwikkeling van erectiestoornissen (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Klinische en basale wetenschappelijke onderzoeken leveren sterk indirect bewijs dat roken van invloed kan zijn op de erectie van de penis door een verminderde endothelium-afhankelijke relaxatie van glad spierweefsel of meer specifiek door NO-productie te beïnvloeden via verhoogde ROS-generatie. Of nicotine of andere producten van sigarettenrook alle effecten mediëren die verband houden met vasculaire schade, is nog onbekend (Tostes et al., 2008).

7. Radicale prostatectomie.

Ondanks de vooruitgang in de chirurgische techniek, is ED na radicale prostatectomie, die de standaardbehandeling blijft voor mannen met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker, een veel voorkomende complicatie. Dit wordt voornamelijk toegeschreven aan tijdelijke cavernosale zenuwbeschadiging resulterend in hypoxie bij de penis, apoptosis van gladde spieren, fibrose en veno-occlusieve disfunctie (Magheli en Burnett, 2009).

1. Fosfodiesteraseremmers.

De huidige ED-behandelrichtlijnen bevelen PDE5-remmers aan als eerstelijnsbehandeling (Hatzimouratidis et al., 2010). Alle "grote" PDE5-remmers, sildenafil, tadalafil en vardenafil zijn als effectief en veilig beoordeeld (Hatzimouratidis en Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). De algehele werkzaamheid van deze geneesmiddelen is ongeveer 60 tot 70%, maar is aanzienlijk lager in sommige patiëntenpopulaties, zoals die met ernstige neurologische schade, ED na radicale prostatectomie, diabetes of ernstige vasculaire aandoeningen (Hatzimouratidis en Hatzichristou, 2008). De keuze van een PDE5-remmer hangt af van verschillende factoren, waaronder de frequentie van geslachtsgemeenschap en de persoonlijke ervaring van de patiënt met het middel (Mirone et al., 2009).

PDE5-remmers werden aanvankelijk geïntroduceerd als on-demand behandeling; tadalafil is echter ook goedgekeurd voor continu, dagelijks gebruik in 2.5- en 5-mg-doses. De werking van PDE5-remmers wordt vaak beschreven in termen van selectiviteit (PDE5 versus andere PDE's) en potentie (de concentratie die nodig is voor het effect). PDE5-remmerselectiviteit is een sleutelfactor die het profiel van het schadelijke effect bepaalt en kan variëren tussen agentia (Tabel 1). Sildenafil en vardenafil vertonen een lichte kruisreactie met PDE6. Omdat PDE6 overheerst in het netvlies, kan dit de klacht van sommige patiënten verklaren dat sildenafil of vardenafil visuele stoornissen kunnen veroorzaken (<2% van de patiënten). Tadalafil reageert tot op zekere hoogte kruislings met PDE11 (wordt bijvoorbeeld aangetroffen in het hart, de testikels en de hypofysevoorkwab), maar de gevolgen van dit effect zijn niet bekend.

De gemeenschappelijke farmacokinetische eigenschappen van PDE5-remmers [bijvoorbeeld biologische beschikbaarheid, maximale plasmaconcentratie (C_max), tijd (T_max) vereist om te bereiken C_maxen de tijd die nodig is om de helft van de remmer uit het plasma te verwijderen (t_1/2)] hebben allemaal invloed op de werkzaamheid (Tabel 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil en avanafil lijken grotendeels op elkaar T_max, die een vergelijkbaar tijdstip van aanvang van de actie voorspelt. De t_1/2 waarden van tadalafil en udenafil zijn langer dan die van de andere PDE5-remmers, die kunnen worden veroorzaakt door de langzamere darmabsorptie en / of langzamere afbraak van deze geneesmiddelen door de lever of door andere factoren. Het verlengde t_1/2 van tadalafil geeft een langer therapeutisch effect, en dit kan ook het geval zijn voor udenafil en SLx-2101. De C_max van vardenafil is significant lager dan dat voor sildenafil en tadalafil, waarschijnlijk afhankelijk van de lagere biologische beschikbaarheid (Gupta et al., 2005). PDE5-remmers zijn afgebroken in de lever en interacties met ketoconazol, bijvoorbeeld (remming van CYP3A4) kunnen de effectduur ervan verlengen. De duur van het effect van een PDE5-remmer wordt niet altijd weerspiegeld in de eliminatie uit het plasma. Moleculaire mechanismen die hieraan kunnen bijdragen zijn gesuggereerd (Francis et al., 2008). Er kan dus een persistentie van biochemische effecten zijn nadat de remmer uit cellen is geklaard (geheugeneffect). Bovendien, omdat remmers stevig binden aan PDE5 in bijvoorbeeld spiercellen, zou dit hun uitgang uit deze cellen aanzienlijk kunnen vertragen en hun effecten verlengen (Francis et al., 2008).

Vaak voorkomende bijwerkingen met PDE-remmers zijn hoofdpijn (10-16%), flushing (5-12%), dyspepsie (4-12%), verstopte neus (1-10%) en duizeligheid (2-3%) (Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil kan bij 6% van de patiënten rugpijn / myalgie veroorzaken. Bijwerkingen zijn over het algemeen licht van aard en zelfbeperkt door continu gebruik, en de uitval als gevolg van bijwerkingen is vergelijkbaar met die bij placebo. Klinische studies en postmarketinggegevens van alle PDE5-remmers hebben aangetoond dat de geneesmiddelen veilig zijn bij CV-patiënten. Er is dus geen toename van hartinfarctwaarden waargenomen (Vlachopoulos et al., 2009). Geen enkele PDE-remmer heeft de totale trainingstijd of tijd tot ischemie negatief beïnvloed tijdens inspanningstests bij mannen met stabiele angina. In feite kunnen ze de inspanningstests verbeteren. PDE5-remmers kunnen zelfs gunstig zijn bij CV-ziekte (Takimoto et al., 2005), en sildenafil is goedgekeurd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (Galiè et al., 2005).

Nitraten zijn volledig gecontra-indiceerd bij alle PDE-remmers vanwege onvoorspelbare hypotensie. De duur van de interactie tussen organische nitraten en PDE-remmers varieert volgens de PDE-remmer en het nitraat. Als een patiënt tijdens het gebruik van een PDE-remmer angina ontwikkelt, kunnen andere anti-angina middelen worden gebruikt in plaats van nitroglycerine of totdat de juiste tijd is verstreken (24 h voor sildenafil of vardenafil en 48 h voor tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandin E₁.

Hoewel PDE5-remmer de meest gebruikelijke initiële behandeling blijft bij mannen met erectiestoornissen, kan intraurethrale alprostadil een redelijke behandelingsoptie zijn voor sildenafil non-responders (Jaffe et al., 2004), met name bij mannen die een eerdere radicale retropubische prostatectomie hebben ondergaan (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Vasoactieve middelen kunnen topisch worden toegediend aan de urethrale mucosa en kunnen blijkbaar worden geabsorbeerd in de corpus spongiosum en worden overgebracht naar de CC. Retrograde vulling van de cavernosale lichamen door de diepe dorsale ader en zijn circumflex takken lijkt de meest relevante manier van medicijnoverdracht na intra-urethrale toediening van prostaglandine E₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) en een PGE₁/ prazosine-combinatie bleek in de meeste patiënten met chronische organische ED-erecties te produceren (Peterson et al., 1998). In een prospectieve, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met 68-patiënten met een lang bestaande ED van voornamelijk organische oorsprong (Hellstrom et al., 1996), transurethraal toegediend alprostadil produceerde volledige vergroting van de penis in 75.4%, en 63.6% van de patiënten rapporteerde geslachtsgemeenschap. De meest voorkomende bijwerking was penispijn, ervaren door 9.1 voor 18.3% van de patiënten die alprostadil kregen. Er waren geen afleveringen van priapisme. In een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 1511-mannen met chronisch ED van verschillende organische oorzaken, had 64.9% geslachtsgemeenschap met transurethraal alprostadil in vergelijking met 18.6% op placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Nogmaals, de meest voorkomende bijwerking was lichte penispijn (10.8%).

Voor mannen die intracavernosale injecties problematisch vinden, is het gemak van intraurethrale toediening van alprostadil een optie (Nehra et al., 2002). Zoals vermeld, kan intraurethrale alprostadil ook een optie zijn bij mannen die een eerdere radicale retropubische prostatectomie hebben ondergaan (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Pijn in de penis blijft bij veel patiënten een probleem.

3. Organische nitraten.

Van nitroglycerine en andere organische nitraten wordt aangenomen dat ze relaxatie van gladde spieren veroorzaken door oplosbare GC te stimuleren via enzymatische afgifte van NO (Feelisch, 1992); In theorie lijkt dit een logische manier om de erectie te verbeteren bij patiënten met ED. Zowel nitroglycerine als isosorbide-nitraat bleken geïsoleerde stroken menselijk CC te ontspannen (Heaton, 1989). De observatie dat plaatselijke aanbrenging van nitroglycerine op de penis kan leiden tot een erectie die geschikt is voor geslachtsgemeenschap (Talley en Crawley, 1985) stimuleerde verschillende onderzoeken naar de effectiviteit van deze mogelijke wijze van behandeling van ED. Ondanks de effectiviteit bij patiënten met ED, aangetoond in verschillende placebogecontroleerde studies (Andersson, 2001), het effect van transdermale nitroglycerine is beperkt en deze behandeling lijkt vandaag geen haalbaar alternatief te zijn. Zoals eerder onderstreept, zijn organische nitraten gecontra-indiceerd bij mannen die PDE5-remmers gebruiken.

4. K⁺-Channel Openers.

Verschillende K⁺-kanaalopeners (pinacidil, cromakalim, lemakalim en nicorandil) zijn effectief gebleken in het veroorzaken van relaxatie van geïsoleerd cavernosaal weefsel van zowel dieren als mensen en om erectie te produceren wanneer intracavernosaal geïnjecteerd in apen en mensen (Andersson, 2001). Echter, alleen minoxidil, een arteriolaire vasodilatator die wordt gebruikt als een antihypertensivum bij patiënten met ernstige hypertensie, lijkt geprobeerd te zijn als een orale behandeling bij de mens. De klinische ervaringen met het medicijn zijn beperkt (Andersson, 2001) en K⁺-kanaalopening met het medicijn, zelfs als het bij sommige patiënten zou werken, is niet bewezen in gecontroleerde klinische onderzoeken om een ​​levensvatbare optie te zijn bij mannen met ED. In het afgelopen decennium zijn geen nieuwe ontwikkelingen gemeld.

5. α-Adrenoceptor-antagonisten.

6. Opioid Receptor Antagonists.

Het is goed gedocumenteerd dat langdurige injectie van opioïden kan leiden tot een verminderd libido en ED (Parr, 1976; Crowley en Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), mogelijk vanwege hypogonadotroop hypogonadisme (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Ervan uitgaande dat endogene opioïden betrokken kunnen zijn bij seksuele disfunctie, is gesuggereerd dat opioïdreceptorantagonisten effectief zijn als een behandeling (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Er zijn enkele positieve klinische ervaringen met naltrexon, die samen met de actieve metaboliet 6-β-naltrexol competitieve antagonisten zijn op μ- (en κ-opioïde) -receptoren. Dit kan het bewijs van het principe illustreren (Andersson, 2001), en het kan niet worden uitgesloten dat verhoogde remming door opioïde peptiden een factor kan zijn die bijdraagt ​​aan niet-organische erectiele insufficiëntie bij sommige patiënten. Bij dergelijke patiënten kan behandeling met naltrexon een nuttig therapeutisch middel zijn. Er zijn echter goed gecontroleerde studies die dit bevestigen ontbreken, en er lijkt het afgelopen decennium geen nieuwe ontwikkeling te zijn geweest.

7. Apomorfine.

Apomorfine, een dopaminereceptoragonist die zowel dopamine D stimuleert₁- en D₂- zoals receptoren, is aangetoond dat het een erectie van de penis induceert bij ratten (Mogilnicka en Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) alsmede bij gezonde mannen (Lal et al., 1984) en bij mannen met ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA kan ook een erectie stimuleren bij patiënten met de ziekte van Parkinson (zie bijv. Vogel en Schiffter, 1983). Er is gesuggereerd dat dopamine D₂ receptorstimulatie kan de erectie van de penis bij ratten induceren, terwijl activering van D₁ receptoren hebben het tegenovergestelde effect (Zarrindast et al., 1992). Bij rhesus-apen, chinelorane, een dopamine D₂ receptoragonist produceerde penis erectie (Pomerantz, 1991), waarbij het standpunt wordt ingenomen dat D₂ receptorstimulatie is belangrijk voor dit antwoord. Apomorfine heeft een hogere affiniteit voor de D₂- dan D₁-achtige receptoren (Rampin et al., 2003). D₂ receptoren in de PVN worden verondersteld de belangrijkste plaats te zijn voor de inductie van erecties in de rat (Chen et al., 1999). Dit kan ook het geval zijn bij de mens (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) meldde dat apomorfine, geabsorbeerd door de orale mucosa, zal werken als een erectogene stof. Dit is grotendeels bevestigd in RCT's en er zijn aanwijzingen dat apomorfine werkzaam is bij de behandeling van erectiestoornissen in de brede ED-populatie bij doses van 2 en 3 mg die sublinguaal worden genomen op afroep (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). De verdraagbaarheid van apomorfine in een dosis 2 en 3 mg is goed onderzocht (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid, waarbij een klein aantal patiënten syncope ontwikkelt. Deze laatste bijwerking werd met name opgemerkt bij hogere doses dan die waarvoor een vergunning was verleend voor gebruik in Europa. Al met al lijkt er geen bewijs te bestaan ​​van een significante tolerantie van veiligheidsaangelegenheden, op voorwaarde dat het geneesmiddel wordt gebruikt in overeenstemming met de etikettering.Eardley et al., 2010).

Hoewel het medicijn statistisch significant voordeel heeft ten opzichte van een placebo in de klinische fase II / III-onderzoeken, bleek uit onderzoek van de gepoolde gegevens een lage nettovoordelenratio (dwz actieve werkzaamheid minus placebo-werkzaamheid) met cijfers tussen slechts 11 en 13% (Stief et al., 2002). Deze beperkte werkzaamheid, vooral bij patiënten met organische ED, werd in verschillende onderzoeken bevestigd (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), leidt tot de suggestie dat het medicijn het best geschikt zou kunnen zijn voor mannen met een milde ED. Daaropvolgende vergelijkende prospectieve studies tussen apomorfine SL en sildenafil leverde duidelijk bewijs dat sildenafil effectiever is dan apomorfine, en de hoge voorkeurtarieven waren in het voordeel van sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). Vanwege de superioriteit van sildenafil heeft apomorfine SL nooit een opmerkelijke acceptatie bereikt.

8. Trazodone.

Trazodon is een "atypisch" antidepressivum, chemisch en farmacologisch verschillend van andere momenteel beschikbare antidepressiva (Haria et al., 1994). Het medicijn remt selectief de centrale 5-HT-opname en verhoogt de turnover van hersenendopamine, maar belet niet dat de perifere heropname van NA plaatsvindt (Georgotas et al., 1982). Trazodon heeft ook aangetoond dat het receptoren voor 5-HT en dopamine blokkeert, terwijl zijn belangrijkste metaboliet, m-CCP, heeft agonistactiviteit bij 5-HT_2C receptoren (Monsma et al., 1993). Deze metaboliet induceert erectie bij ratten en verhoogt selectief de spontane verbrandingssnelheid van de cavernosale zenuwen (Steers en de Groat, 1989). De werkingswijze van trazodon bij depressie is niet volledig begrepen; het heeft een duidelijke sedatieve actie. Trazodon heeft een halfwaardetijd in serum van ongeveer 6 h en wordt uitgebreid gemetaboliseerd (Haria et al., 1994). Trazodon en zijn belangrijkste metaboliet bleken een α-AR-blokkerend effect te hebben in geïsoleerd menselijk cavernosaal weefsel (Blanco en Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) toonde aan dat trazodon een hoge tot matige affiniteit heeft voor humaan a₁- en α₂-ARs, respectievelijk, en dat het medicijn geen onderscheid maakte tussen subtypes van α₁- en α₂AR's. De actieve metaboliet, m-CCP leek geen significante perifere effecten te hebben.

Oraal toegediende trazodon is geassocieerd met priapisme bij krachtige mannen (Azadzoi et al., 1990) en met verhoogde nachtelijke erectiele activiteit bij gezonde vrijwilligers (Saenz de Tejada et al., 1991). Positieve klinische ervaring met het geneesmiddel is gemeld (Lance et al., 1995). In dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met verschillende etiologie van hun ED, kon echter geen effect van trazodon (150-200 mg / dag) worden aangetoond (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Zelfs als de informatie uit gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken niet de mening ondersteunt dat trazodon een effectieve behandeling is voor de meeste mannen met ED, kan niet worden uitgesloten dat het medicijn een alternatief kan zijn bij sommige angstige of depressieve mannen. In een pilotstudie werd waargenomen dat trazodon mogelijk gunstig is bij de behandeling van selectieve serotonine-heropname-remmer-geïnduceerde seksuele disfunctie (Stryjer et al., 2009). Bij mannen met ED en een graad van psychogene component die voldoende was om de werkzaamheid van medisch management te verminderen, gaf een combinatie van trazodon en sildenafil veelbelovende resultaten in een pilotstudie (Taneja, 2007).

9. Melanocortine Receptor-agonisten.

MT-II is een synthetisch cyclisch heptapeptide dat aanvankelijk werd ontworpen als een kunstmatige looimiddel (King et al., 2007). Het is een cyclische niet-selectieve melanocortine receptor agonist die, wanneer subcutaan geïnjecteerd, een krachtige initiator van penis erectie bleek te zijn bij mannen met niet-organische ED (Wessells et al., 1998, 2000). Geeuwen / strekken en in sommige gevallen echter beperkte misselijkheid en braken het gebruik ervan.

PT-141 (bremelanotide) is een synthetisch heptapeptide; het is een gedeamineerd derivaat en waarschijnlijk metaboliet van MT-II. Deze verbinding heeft een sterke binding aan MC-receptoren 1, 3 en 4, met een hogere affiniteit voor de MC4-receptor dan MC3, waar het als een agonist fungeert (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Een aantal klinische studies hebben het effect van PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 werd intranasaal toegediend in doses variërend van 4 tot 20 mg tot 32 gezonde proefpersonen in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over studie (Diamond et al., 2004). Deze studie werd ook uitgevoerd zonder visuele seksuele stimulatie. In vergelijking met met placebo behandelde personen, verhoogde PT-141 de erectiele activiteit aanzienlijk. De duur van erecties met rigiditeit (Rigi-Scan monitoring) groter dan 60% base was ongeveer 140 min bij de personen behandeld met 20 mg PT-141 vergeleken met 21 min in de met placebo behandelde groep.

In een placebo-gecontroleerde cross-over studie met 24-mannen met milde tot matige ED (Diamond et al., 2004), het effect van PT-141 (20 mg) werd samen met visuele seksuele stimulatie (erotische films) gegeven. Een 3-voudige toename in erectiele activiteit werd waargenomen bij patiënten die PT-141 kregen in vergelijking met placebo. De duur van de erectie en penisstijfheid waren ook significant verhoogd na toediening van PT-141.

Een gerandomiseerde, prospectieve placebo-gecontroleerde cross-over studie vergeleek de behandeling van 19-patiënten met ED met sildenafil (25 mg) alleen versus sildenafil (25) met 7.5 mg intranasale PT-141 (Diamond et al., 2005). Gelijktijdige toediening van de twee middelen resulteerde in een significant verlengde tijd van verhoogde basishariditeit (> 60%) vergeleken met sildenafil alleen tijdens een controlesessie van 2.5 uur. De combinatie van geneesmiddelen werd goed verdragen zonder significant verhoogde bijwerkingen ten opzichte van sildenafil of PT-141 alleen. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld na toediening van PT-141 bij normale proefpersonen of bij patiënten met ED.

Het is duidelijk dat MC-receptoragonisten effecten kunnen hebben bij patiënten met ED die klinisch bruikbaar kunnen zijn. De relatie tussen de werkzaamheid en bijwerkingen moet echter in grote RCT's worden vastgesteld voordat de goedkeuring door de regelgevende instanties en de mogelijke klinische introductie plaatsvindt.

1. Papaverine.

Intracavernosal papaverine-injectie was de eerste klinisch effectieve farmacologische therapie voor ED (Virag, 1982). Het medicijn wordt vaak geclassificeerd als een fosfodiësteraseremmer, maar het heeft een zeer complexe werkingswijze en kan worden beschouwd als een "meerlagig werkend medicijn" (Andersson, 1994). Het is moeilijk om vast te stellen welke van de verschillende mogelijke werkingsmechanismen overheerst bij de hoge concentraties die te verwachten zijn wanneer het medicijn intracavernosaal wordt geïnjecteerd. In vitro is aangetoond dat papaverine de penslagers, de cavernosale sinusoïden en de penisaders (Kirkeby et al., 1990). Bij honden, Juenemann et al. (1986) aangetoond dat papaverine een dubbel hemodynamisch effect had, waardoor de weerstand tegen arteriële instroom afnam en de weerstand tegen veneuze uitstroming toenam. Het laatste effect, dat ook bij de mens is aangetoond (Delcour et al., 1987), kan gerelateerd zijn aan activering door papaverine van een veno-occlusief mechanisme. Papaverine is effectief, maar wordt niet langer als monotherapie gebruikt vanwege de hoge percentages fibrose en priapisme.

2. α-Adrenoceptor-antagonisten.

Omdat NA wordt beschouwd als een van de belangrijkste factoren om de CC-gladheid van de gladde spieren te behouden door a-AR's te stimuleren, kan worden verwacht dat het blokkeren van deze receptoren een erectiele respons zou veroorzaken. De ervaringen met α-adrenoreceptorantagonisten als monotherapie waren echter niet erg succesvol.

3. Prostaglandin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, intracavernosally geïnjecteerd, alleen of in combinatie, is vandaag een tweedelijnsbehandeling voor ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Verschillende aspecten van de effecten en het klinische gebruik zijn eerder beoordeeld (Linet en Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). In klinische onderzoeken reageerde 40 op 70% van de patiënten met ED op intracavernosale injectie van PGE₁. De reden waarom veel patiënten niet reageren, is niet bekend. Angulo et al. (2000) aangetoond dat de combinatie van PGE₁ Met S-nitrosoglutathione lost consequent de gladde spieren van de penis af, ongeacht of deze goed aan PGE is aangepast₁. Ze suggereerden dat de klinische respons op PGE₁ kan bij sommige patiënten beperkt zijn door het specifieke gebrek aan respons van gladde spieren van de penis op PGE₁ met behoud van het vermogen om te ontspannen in reactie op middelen die alternatieve relaxerende routes activeren. Een combinatie van PGE₁ en S-nitrosoglutathione had een synergetische interactie om de gladde spieren van de penis trabeculair te ontspannen, en er werd gespeculeerd dat een dergelijke combinatie aanzienlijke therapeutische voordelen kan hebben bij de behandeling van mannelijke ED. Er lijken echter geen nieuwe ontwikkelingen van deze combinatie te zijn geweest.

PGE₁ wordt gemetaboliseerd in penisweefsel tot PHE₀ (Hatzinger et al., 1995), die biologisch actief is en kan bijdragen aan het effect van PGE₁. PGE₁ kan gedeeltelijk werken door de afgifte van NA te remmen (Molderings et al., 1992), maar de hoofdactie van PGE₁ en PGE₀ is waarschijnlijk om de intracellulaire concentraties van cAMP in de CC-gladde spiercellen te verhogen door EP-receptorstimulatie (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ is bekend dat het een verscheidenheid aan farmacologische effecten heeft. Het produceert bijvoorbeeld systemische vasodilatatie, voorkomt bloedplaatjesaggregatie en stimuleert de darmactiviteit. Systemisch toegediend, is het medicijn in beperkte mate klinisch gebruikt. Er is weinig bekend over de farmacokinetiek, maar het heeft een korte werkingsduur en wordt uitgebreid gemetaboliseerd. Zoveel als 70% in één keer door de longen kan worden gemetaboliseerd (Golub et al., 1975), wat gedeeltelijk kan verklaren waarom het zelden bijwerkingen op de bloedsomloop veroorzaakt bij intracavernosale injectie.

4. Vasoactief darmpolypeptide.

Zoals eerder besproken, is een rol voor VIP als neurotransmitter en / of neuromodulator in de penis gepostuleerd door verschillende onderzoekers, maar het fysiologische belang ervan voor erectie van de penis is niet vastgesteld (Andersson, 2001). Het onvermogen van VIP om erectie te veroorzaken bij intracavernosale injectie bij krachtige mannen (Wagner en Gerstenberg, 1988) of mannen met ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) gaf aan dat het niet de belangrijkste NANC-mediator kan zijn voor de ontspanning van erectiele weefsels van de penis.

Van VIP is aangetoond dat het een breed scala aan effecten produceert. Het is een krachtige vaatverwijder, remt de contractiele activiteit in vele soorten glad spierweefsel, stimuleert contractiliteit van het hart en vele exocriene afscheidingen. Het stimuleert adenylylcyclase en de vorming van cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP intraveneus toegediend kan hypotensie, tachycardie en blozen veroorzaken (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). De plasmahalfwaardetijd van het peptide is echter kort, wat ertoe kan bijdragen dat systemische bijwerkingen zeldzaam zijn wanneer het intracavernosaal wordt toegediend (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Zoals genoemd, Wagner en Gerstenberg (1988) toonde aan dat VIP, zelfs in een hoge dosis (60 μg), geen erectie bij intracavernosale injectie bij sterke mannen kon induceren. Aan de andere kant faciliteerde intracavernosale VIP, bij gebruik in combinatie met visuele of vibratie-stimulatie, een normale erectie. Kiely et al. (1989) injecteerde VIP, papaverine en combinaties van deze geneesmiddelen met fentolamine intracorporaal in 12 mannen met ED van verschillende oorzaken. Ze bevestigden dat VIP alleen niet goed is in het induceren van erecties van menselijke penis. In combinatie met papaverine produceerde VIP echter penisstijfheid vergelijkbaar met die verkregen met papaverine en fentolamine. Gerstenberg et al. (1992) toegediend VIP samen met fentolamine intracavernosally om 52 patiënten met erectiestoornissen. Veertig procent van de patiënten was eerder behandeld met papaverine alleen of met papaverine samen met fentolamine. Na seksuele stimulatie kregen alle patiënten een erectie die voldoende was voor penetratie. Patiënten die eerder met papaverine of papaverine / fentolamine werden behandeld, verklaarden dat de werking van de VIP-combinatie meer op de normale coïtuscyclus leek. Geen enkele patiënt ontwikkelde priapisme, lichamelijke fibrose of enige andere ernstige complicatie (Gerstenberg et al., 1992). Deze positieve resultaten zijn bevestigd door andere onderzoekers (McMahon, 1996; Dinsmore en Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore en Wyllie, 2008). Dus, Sandhu et al. (1999) gevonden in een prospectieve, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie over 304-patiënten met psychogene ED, met behulp van een nieuwe auto-injector, dat meer dan 81% van de patiënten en 76% van de partners een verbeterde kwaliteit van leven rapporteerden. Vergelijkbare resultaten werden verkregen door Dinsmore et al. (1999). Op basis van deze klinische onderzoeken is zowel de werkzaamheid als de veiligheid van de combinatie bevestigd en is de combinatie goedgekeurd voor de behandeling van mannen met ED in het Verenigd Koninkrijk, Denemarken en Nieuw-Zeeland. Meest waargenomen bijwerkingen waren blozen in het gezicht en hoofdpijn.

5. Apomorfine.

In een placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek met gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat apomorfine, subcutaan geïnjecteerd (0.25-0.75 mg), erectie kon induceren (Lal et al., 1984). Dit werd bevestigd door Danjou et al. (1988), wat aantoont dat door apomorfine veroorzaakte erectie en de erectie versterkt door visuele erotische stimulatie potentieerde. Er was geen toename van het libido, wat in overeenstemming was met eerdere observaties (Julien en Over, 1984). Bij 28-patiënten met ED, Lal et al. (1989) vond dat 17 reageerde met erectie na subcutane apomorfine (0.25-1.0 g); geen erectie ontwikkeld na placebo. Segraves et al. (1991) ook apomorfine subcutaan (0.25-1.0 g) toegediend aan 12 mannen met psychogene ED in een dubbelblinde en placebogecontroleerde studie. Ze vonden een dosisgerelateerde toename van de maximale penisomtrek. Een erectie met een toename van> 1 cm in maximale penisomtrek werd verkregen bij 11 van de 12 patiënten.

Het kan niet worden uitgesloten dat een subgroep van impotente patiënten een aantasting van de centrale dopaminerge functies heeft en dat het principe van dopamine-receptorstimulatie niet alleen diagnostisch, maar ook therapeutisch kan worden gebruikt. Het therapeutisch potentieel van subcutaan apomorfine lijkt echter beperkt te zijn, voornamelijk vanwege vaak voorkomende bijwerkingen. Hoge doses (bijv. Tot 5-6 mg bij volwassen patiënten) kunnen ademhalingsdepressie veroorzaken en in het lage dosisbereik (0.25-0.75 mg) waarbij effecten op de erectie van de penis kunnen worden aangetoond, braken, geeuwen, slaperigheid, voorbijgaande misselijkheid, tranenvloed, blozen en duizeligheid kunnen optreden (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) merkte op dat non-responders, maar geen responders, bijwerkingen ervoeren. Subcutaan toedienen van apomorfine lijkt echter geen acceptabele effect / neveneffectverhouding te hebben en wordt niet langer therapeutisch gebruikt.

6. Linsidomine Chlorhydraat en andere NO-donoren.

Linsidomine, de actieve metaboliet van het anti-angineuze medicijn molsidomine, wordt verondersteld te werken door niet-enzymatische vrijstelling van NO (Feelisch, 1992). De farmacologie van linsidomine maakte het een interessant alternatief voor intracavernosale behandeling van ED en voorlopige studies leken veelbelovend. De eerste positieve resultaten werden echter niet bevestigd (Andersson, 2001), en het medicijn wordt niet langer therapeutisch gebruikt.

Intracavernosale NO-donoren zoals SNP lijken effectief voor de behandeling van ED, maar zijn controversieel vanwege hypotensieve bijwerkingen (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) toonden bij de rat aan dat natriumnitriet (NaNO₂), intracavernosaal toegediend, verhoogde ICP, verlaagde systemische arteriële druk en was 1000-vouw minder krachtig dan de NO-donor SNP. Ze suggereerden dat in de rat, NaNO₂ wordt door verschillende mechanismen omgezet in vasoactief NO in de corpora cavernosum en het systemische vasculaire bed. Dus, experimenten met de NOS-remmer l-NAME en de xanthine oxidoreductase-remmer allopurinol suggereerden dat nitriet bioactivatie in de corpora werd gemedieerd via eNOS, terwijl nitriet bioactivatie in de systemische vasculaire bedden grotendeels te wijten was aan de activiteit van xanthine oxidoreductase. Er werd ook gesuggereerd dat het vermogen van nitriet om de erectiele activiteit te verbeteren, verder onderzoek in de toepassing van nitriet als een therapeutisch middel voor ED stimuleert.

7. Combinatietherapie.

Phentolamine, papaverine, PGE₁en VIP zijn de vasoactieve middelen die het meest worden gebruikt in combinatietherapie om ED te behandelen. In theorie kan combinatietherapie een betere werkzaamheid bieden, omdat van veel van de geneesmiddelen wordt verondersteld dat ze synergistisch werken, maar een vermindering van de incidentie van bijwerkingen en kosten per dosis kan ook worden verwacht. Een vaak gebruikte combinatie is trimix, een mengsel van papaverine, fentolamine en PGE₁. Bechara et al. (1996) rapporteerde betere resultaten met de combinatie dan met PGE₁ alleen. Echter, Seyam et al. (2005) Trimix vergeleken met een dosis 1-mg fentolamine en verschillende doses papaverine en PGE₁ met een 20-μg dosis PGE1, vonden geen significante verschillen in hemodynamische effecten, stijfheid, pijn en zelfvoldoening tussen de twee geneesmiddelen. Trimix produceerde echter een langere duur van erectie en meer priapisme dan PGE₁. Deze en de meeste andere combinatietherapieën blijven zonder vergunning. De combinatie van VIP en fentolamine is echter in verschillende landen goedgekeurd.