Neurofysiologie van erectiele functie: androgene effecten
ARTHUR L. BURNETT
Journal of Andrology, Vol. 24, nr. 90060, 2003
Copyright © American Society of Andrology
Van de afdeling urologie, The James Buchanan Brady Urological Institute, het Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland.
________________________________________
Penisectie is een zeer gespecialiseerd vasculair biologisch proces waarvoor wettelijke controle vereist is. Van de regulerende mechanismen die bijdragen aan deze regelgeving, wordt het zenuwstelsel gezien als het primaire regulerende mechanisme dat deze controle biedt. Meerdere niveaus van de neuroaxis, van de hersenen en het ruggenmerg tot zenuwen die eindigen in de penis, ontstaan en sturen neurochemische impulsen door die de erectiele respons veroorzaken.
Tegelijkertijd is het bekend dat androgenen een prominente rol spelen bij de ontwikkeling en het onderhoud van diverse neuronale circuits die betrokken zijn bij de mannelijke seksuele functie. Deze rollen worden zowel op het centrale niveau als op het perifere zenuwstelsel uitgeoefend. De studie van androgene effecten heeft voornamelijk centrale mechanismen onderzocht, met een focus op seksuele differentiatie van de hersenen van vertebraten. Cellulaire mechanismen onder androgene controle omvatten neurogenese, celdifferentiatie, celmigratie, synapsvorming, synapseliminatie en celdood. Recentelijk is er extra nadruk gelegd op androgene effecten op perifere neurale paden. Karakterisering van androgene effecten op perifere neuronen heeft primair betrekking op structurele en biochemische veranderingen die met name in de puberteit en na castratie optreden, hoewel recent onderzoek ook elektrofysiologische veranderingen onder deze verstoringen heeft geïdentificeerd.
Deze presentatie geeft een kort overzicht van de neurale controle van de erectie van de penis op centrale en perifere niveaus, met speciale aandacht voor de androgene invloed op de neuroanatomie, neurale paden en neurologische mechanismen die betrokken zijn bij de erectiele respons. Dienovereenkomstig zal de mate waarin androgenen een humorale regulerende basis op het primaire controlesysteem voor erectie uitoefenen worden beoordeeld. Inzichten die uit dit overzicht zijn getrokken, kunnen uitwijzen of farmacotherapeutische interventies waarbij het zenuwstelsel is betrokken met behulp van testosteronsuppletie mogelijk zijn om mannelijke erectiestoornissen te behandelen. Er wordt erkend dat de meeste kennis over dit onderwerp is afgeleid van laboratoriumdierstudies en dat er nog maar een beperkt bewijs is voor androgene effecten op de erectie van de penis van de mens. Bovendien is bekend dat er reële verschillen in androgene effecten zijn tussen algemeen gebruikte laboratoriumdieren en primaten, zoals het verschil dat gearomatiseerde metabolieten androgenen het seksuele dimorfisme bij primaten niet beïnvloeden (Cooke et al, 1998). Desalniettemin biedt de hierin gepresenteerde informatie een mogelijkheid om aspecten van androgene controle van neurofysiologisch gemedieerde erectie van de penis te overwegen. Beperkte gevolgtrekkingen met betrekking tot de menselijke erectiele functie kunnen het beste op dit moment worden getrokken.
Centrale mechanismen
Verschillende hersenkernen worden voorgesteld om deel te nemen aan de supraspinale controle van erecties van de penis (Burnett, 2000). Coördinerende centra (in aflopende volgorde van de neuro-as) omvatten de corticale en subcorticale gebieden, het diencephalon bestaande uit het mediale hypothalamische gebied (de paraventriculaire nucleus, het mediale preoptische gebied [MPOA] en het dorsale hypothalamische gebied) en de hersenstam ( zie tafel). Op het niveau van het ruggenmerg omvatten belangrijke kernen de intermediolaterale celkolom (waarnaar wordt verwezen als de sacrale parasympathische kern op lumbosacraal niveau), die de autonome input naar het bekken regelt; de mediale dorsale hoorn en dorsale commissurale kern, als het sensorische ingangscircuit voor spinale reflexen; en de kern van Onuf (ook bekend als de ruggengraatkern van de bulbocavernosus) in de ventrale hoorn op lumbosacrale niveaus, die de met de penis geassocieerde dwarsgestreepte spieren innerveren. In de hersenen verbinden kernen van het diencephalon zich waarschijnlijk met ruggenmergniveaus die reflexieve penis-erecties mediëren, evenals met verschillende andere hersenplaatsen die de functie ervan suggereren bij het integreren van stijgende en dalende neurale informatie. Het ruggenmerg bemiddelt neurale reflexieve lussen tussen penisafferenten en zowel autonome als somatische efferenten die nodig zijn voor reflexieve erectiele reacties. De centrale neurochemie die seksueel gedrag bemiddelt, omvat diverse agentia, vastgesteld door verschillende morfologische en farmacologische onderzoeken bij dieren. Er bestaan vermoedelijke rollen voor monoaminen (dopamine, norepinefrine en 5-hydroxytrypatmine), gedecarboxyleerde aminozuren, neuropeptiden (oxytocine, prolactine, adrenocorticotropine, opioïden) en gasvormige moleculen.
Perifere mechanismen
De neuroregulatie van de erectie van de penis langs de rand vereist de coördinatie van de parasympathische, sympathische en somatosensorische neurale banen (Burnett, 2000). Deze paden beschrijven efferente en afferente projecties. De efferente projectie die relevant is voor erectie van de penis verwijst naar de thoracolumbale sympathische (T10-L2) en sacrale parasympathische (S2-S4) delen van het autonome zenuwstelsel en het sacrale somatische (S2-S4) zenuwstelsel. De autonome input wordt voornamelijk weergegeven door de holle zenuwen, die voortkomen uit de inferieure hypogastrische plexus, en de somatische input wordt gerepresenteerd door de pudendal-zenuwen, die natuurlijk uit de sacrale plexus komen. De afferente projectie die relevant is voor de erectie van de penis betreft sacrale innervatie (S2-S4) en wordt weergegeven door de dorsale zenuwen van de penis, sensorische takken van de pudendal-zenuwen.
In combinatie reguleren deze neurale banen de volgorde van bloedtoevoer en aangroei van de penis, en ze coördineren ook de activiteit van de penis-geassocieerde dwarsgestreepte spieren, die samentrekken om de penisstijfheid te vergroten. De effectorplaatsen van actie in de penis zijn de componenten van de vasculaire gladde spier, de vasculatuur die de penis levert en de trabeculae die erectiel weefsel van de penis omvat (Burnett, 2000). Deze componenten reageren op de juiste neuronale stimulus door een mate van vasculaire gladde spiertonus te genereren die de erectietoestand van de penis beïnvloedt. Tijdens peniszwelling en erectie vasodilateert de vaten van de penis en wordt het trabeculaire weefsel ontspannen. Tijdens de tonische staat van slapte is de penisvasculatuur vasoconstricted en is het trabeculaire weefsel samengetrokken. De huidige concepten ondersteunen de overheersende rol van stikstofmonoxide, een gasvormig boodschappermolecuul, als de belangrijkste bemiddelaar van de erectie van de penis die zowel als een neurotransmitter dient als als een endotheliale effector (Burnett, 2002), hoewel bekend is dat andere neurotransmitters de neuroregulatie van de erectie van de penis beïnvloeden . De facilitering van proerectiele neurotransmittermechanismen en remming van antierectiele neurotransmittermechanismen zijn samen betrokken bij het produceren van maximale erectie van de penis.
Androgene regelgeving
Het concept van steroïde-gevoelige neuronen en neuronale regulatieroutes is goed ingeburgerd in het centrale zenuwstelsel. Een belangrijk onderzoeksgebied heeft betrekking op seksueel dimorfisme, dat hormooninvloeden associeert met hersengebieden die het gedrag van mannen of vrouwen bepalen. Androgenen en oestrogenen oefenen effecten uit via regio's die steroïde receptoren tot expressie brengen die verschillende neuronale eigenschappen reguleren tijdens rijping en gedurende de gehele volwassenheid. Deze regio's worden door het hele zenuwstelsel heen weergegeven zonder concentratie tot een enkele structuur of neuroncentrum.
Waarschijnlijk betreft het best gekarakteriseerde seksuele dimorfe neuromusculaire systeem bij zoogdieren de spinale kern van de bulbocavernosus-spier (SNB). Deze kern beschrijft een groep motoneuronen in het onderste lumbale ruggenmerg die zenuwgestreepte ischiocavernosus, bulbocavernosus en levator ani-spieren aan de penis hechten. De rat heeft gediend als een primair diermodel om deze kern te onderzoeken, gelokaliseerd in het dorsomediale deel van de ventrale hoorn in lendesegmenten 5 en 6 in deze soort. Mannelijke ratten hebben minstens 3 keer zoveel SNB-motoneuronen als vrouwen, en deze motoneuronen zijn twee keer zo groot bij mannen als bij vrouwen (Breedlove en Arnold, 1980). Hoewel zowel mannelijke als vrouwelijke ratten SNB-cellen bezitten die vóór de geboorte op bulbocavernosus-spieren synapseren, degenereren de spieren en hun motoneuronen gewoonlijk kort na de geboorte bij vrouwelijke ratten (Breedlove en Arnold, 1983). Dit ontwikkelingsproces bepaalt de volwassen geslachtsverschillen in SNB-motoneuronen en doelwit spiervezels. Verscheidene bewijslijnen met betrekking tot blootstelling aan hormonen en perinatale terugtrekking bij genetisch mannelijke en vrouwelijke ratten, resulterend in duidelijke morfologische veranderingen, hebben deze observaties versterkt (voor aanvullende beoordeling, zie Cooke et al, 1998).
Dergelijk experimenteel bewijs geeft sterk aan dat androgenen de mediatie van penisreflexen geassocieerd met de SNB beïnvloeden. Wat is het mechanisme voor dergelijke regulering? Ontwikkelingsstudies ondersteunen de hypothese dat SNB-motoneuronen bewaard onder de invloed van androgenen de doelwitspieren sparen, wat resulteert in het sparen van alle gerelateerde innervatie (Breedlove en Arnold, 1983). Neurotrofe factoren worden geacht te worden gereguleerd of gesensibiliseerd door androgenen om de spieren en de bijbehorende motoneuronen te behouden (Forger et al., 1995; Al-Shamma en Arnold, 1997). Een androgene invloed wordt ook verondersteld een onderhoudsrol uit te oefenen op volwassen leeftijd (Rand en Breedlove, 1995; Nanasaki en Sakuma, 2000). De basis voor de trofische effecten op volwassen leeftijd heeft niet alleen te maken met de androgene ondersteuning van penis-geassocieerde dwarsgestreepte spieren. Op dit rijpingsniveau hebben SNB-motoneuronen zich ook ontwikkeld om androgene receptoren tot expressie te brengen, zodanig dat ze direct reageren op blootstelling aan androgenen om de somatagrootte te behouden (Freeman et al, 1996).
Misschien is het meest bestudeerde seksueel dimorfe neurale centrum de MPOA, met informatie afkomstig van verschillende soorten, waaronder mensen. Binnen deze kern is een seksueel dimorfe groep van neuronen geïdentificeerd over verschillende soorten en bij ratten zijn ze evenveel als 5 maal groter in grootte bij mannen dan bij vrouwen (Gorski et al, 1980). De cytoarchitectuur van deze neuronen is ook verschillend tussen geslachten bij knaagdieren, met betrekking tot synaptische velden en verbindingen (Raisman en Field, 1973). Receptor-bindende studies hebben gelokaliseerde steroïde sites op deze specifieke neuronen, met een grotere concentratie van nucleaire oestrogeen receptor-bindingsplaatsen bij vrouwelijke ratten dan bij mannelijke ratten en een grotere mate van androgeen receptor-bindingsplaatsen bij mannelijke ratten dan bij vrouwelijke ratten (Jacobson et al, 1987). De functie van dit seksueel dimorfe neurale centrum bij zoogdieren blijft echter onzeker, met twijfelachtige gegevens, zelfs op knaagdierenniveau: na laesie van het gebied, zijn er geen veranderingen in het mannelijke copulatiegedrag bij ratten, terwijl een vermindering van dit gedrag resulteert in gerbils ( Cooke et al, 1998).
De androgene regulatie van MPOA seksueel dimorfe neuronen houdt zich aan zowel organisatorische (ontwikkelings-) en aromatiseringshypothesen in studies van de rat. De humorale invloed op neurogenese en neuronale groei in het foetale en vroege postnatale leven impliceert ontwikkelingseffecten (Gorski et al, 1980). Veranderingen in blootstelling aan gonadale steroïden op volwassen leeftijd hebben geen invloed op de morfologie van deze kern (Gorski et al, 1980). Echter, van de langdurige testosteronvervanging bij oudere ratten is aangetoond dat het het montagegedrag en de dopaminerge activiteit in de MPOA behoudt (Sato et al, 1998), wat impliceert dat ten minste langdurige androgene blootstelling effecten kan hebben op volwassen leeftijd voorbij het morfologische niveau . Interessant is dat oestrogeenbehandeling effectiever de normale rijping van deze geselecteerde populatie van neuronen oproept dan de androgeenbehandeling bij ratten, wat aangeeft dat gearomatiseerde metabolieten van androgeen deze neuronen voldoende mannelijk maken (Dohler et al, 1984).
Andere seksueel dimorfe centrale kernen zijn ook meestal beschreven langs morfologische gronden en voornamelijk in knaagdiersoorten. Deze omvatten het olfactorische limbisch systeem (mediale amygdala, bedkern van de stria-terminus, preoptic gebied), hippocampus en diverse hypothalamische kernen.
De associatie van androgenen en de functie van perifere autonome neuronen is pas recentelijk bestudeerd. Androgeenreceptoren en androgene gevoeligheid zijn aangetoond voor lumbosacrale preganglionische neuronen, sympathische en parasympathische postganglionische neuronen en sensorische postganglionische neuronen (Schirar et al, 1997b). Er is veel belangstelling voor de autonome ganglioncellen van het bekkenganglion, dat een mengsel van sympathische en parasympathische neuronen omvat. Bij ratten veranderen de sympathische neuronen in grootte het sterkst na castratie of testosteron toediening (Keast en Saunders, 1998). Parallel aan deze waarneming is de blootstelling aan testosteron direct gerelateerd aan de membraancapaciteit van sympathische neuronen in bekkenganglia van ratten (Kanjhan et al, 2003). Hoewel er aanwijzingen zijn dat androgenen primair de groei en de omvang van het celgroei beïnvloeden, wijst bijkomend bewijs op hun effect op ionkanalen en tweede boodschapperroutes geassocieerd met bekkenganglionneuronen. Bij ratten resulteert castratie bijvoorbeeld in een uitgeput neurochemisch gehalte aan stikstofoxidesynthase, dat stikstofmonoxide neuronaal produceert, terwijl testosteronvervanging na castratie dit neurochemische niveau herstelt (Schirar et al, 1997a). Vergelijkbare effecten zijn aangetoond voor postganglionische cavernale en dorsale zenuwuiteinden in de penis van de rat (Giuliano et al., 1993; Baba et al., 2000).
Menselijke relevantie
Meerdere lijnen van experimenteel bewijs vormen de belangrijkste rol van steroïde hormonen in de seksuele differentiatie van neurale systemen bij dieren. Afgezien van het morfologische bewijs, in welke mate oefenen seksueel dimorfe neurale centra functionele effecten uit bij de mens? Een duidelijke kwestie in deze kwestie is dat het moeilijk is om in het volwassen menselijke brein te onderscheiden of circulerende gonadale steroïden rekening houden met een seksueel dimorfisme dat niet gerelateerd is aan vroege, foetale steroïde werking. Bovendien kunnen seksueel dimorfe structurele verschillen worden verklaard op basis van menselijke ervaring, hetzij tijdens de ontwikkeling of op volwassen leeftijd, opnieuw zonder relatie tot foetale steroïde actie. Oplossing van dergelijke problemen kan worden bereikt als seksuele dimorfismen bij de geboorte duidelijk zijn, hoewel er maar beperkte voorbeelden zijn om deze bewering te ondersteunen. De bezorgdheid dat het gewicht van het menselijk brein bij mannen groter is, kan bijvoorbeeld worden geassocieerd met een effect van androgenen op de afgifte en werking van andere factoren zoals groeihormoon anders dan door directe werking van steroïden. Het is denkbaar dat veel van de seksueel dimorfe verschillen bij mensen inderdaad postnataal kunnen optreden als gevolg van blootstelling aan androgenen op enig significant moment. Bewijsmateriaal bij mensen is volledig niet overtuigend om een uitspraak te doen over de vraag of blootstelling aan foetale hormonen seksueel dimorf gedrag bepaalt. Er zijn geen aanwijzingen om de aromatiseringshypothese bij mensen te ondersteunen, en het voorbeeld van het androgeen-ongevoelige XY-individu dat ondanks een vrouwelijke buitenkant geen mannelijk gedrag vertoont, zou zeker tegen deze hypothese strijden. Aldus ontbreekt het definitieve bewijs dat steroïden die vroeg in ontwikkeling zijn, direct het menselijk brein masculiseren, nog steeds ontbreken.
Dienovereenkomstig moeten, op basis van het experimentele bewijs over dit onderwerp, bepalingen met betrekking tot androgene controle over de neuroregulatie van menselijke erectie worden ingeperkt. Aan de andere kant, omdat het klinisch duidelijk is dat androgenen mannelijk seksueel gedrag beïnvloeden, is er nog steeds een duidelijke interesse om te onderzoeken hoe en waar steroïde hormonen het menselijk brein van volwassenen reguleren. Bewijs voor de androgene effecten op de neuroregulatie van erectie bij de mens wordt geleverd door klinische gegevens die het belang aantonen van androgenen op erecties gemeten tijdens nachtelijke penistumescentieonderzoeken in het slaaplaboratorium (Cunningham et al, 1990). Het huidige inzicht is dat slaapgerelateerde erecties betrekking hebben op activering van supraspinale regulerende invloeden die werken tijdens slaap met snelle oogbewegingen (Lue, 2002). Het behoud van slaapgerelateerde erecties in grotere mate bij mannen met eugonadisme dan bij mannen met hypogonadisme suggereert sterk androgene modulatie van dit mechanisme. Andere manifestaties van erectie-neurofysiologie, zoals reacties op visuele seksuele stimulatie of seksuele partnerstimulatie, werken echter mogelijk niet onder zulke duidelijke androgene controle. Inderdaad, mannen met hypogonadisme kunnen erecties bereiken om seksuele activiteit mogelijk te maken, en mannen met eugonadisme kunnen moeite hebben om erecties te krijgen om seksueel te presteren. Een reeks van regulerende factoren kan zeker betrokken zijn onder deze verschillende omstandigheden en overheersende rollen uitoefenen, ongeacht de mate van androgene ondersteuning.
Al-Shamma HA, Arnold AP. Brain-derived neurotrophic factor regelt de expressie van androgeenreceptoren in perineale motoneuronen. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 1521-1526. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Baba K, Yajima M, Carrier S, Akkus E, Reman J, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Effect van testosteron op het aantal NADPH met diaforase gekleurde zenuwvezels in het corpus cavernosum van de rat en de dorsale zenuw. Urologie. 2000; 56: 533-538 [Medline].
Breedlove SM, Arnold AP. Hormoonaccumulatie in een seksueel dimorfe motorische kern van het ruggenmerg van de rat. Wetenschap. 1980; 210: 564-566. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Breedlove SM, Arnold AP. Hormonale controle van een zich ontwikkelend neuromusculair systeem. II. Gevoelige periodes voor de androgeen-geïnduceerde masculinisatie van de spinale kern van de rat van de bulbocavernosus. J Neurosci. 1983; 3: 424-432 [Abstract].
Burnett AL. Neurofysiologie van erectiele functie en disfunctie. In: Hellstrom W, ed. Handboek van seksuele disfunctie. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.
Burnett AL. Nitric oxide regulatie van penis erectie: biologie en therapeutische implicaties. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Gratis volledige tekst]
Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Seksuele differentiatie van de hersenen van de gewervelde: principes en mechanismen. Front Neuroendocrinol. 1998; 19: 323-362 [Medline].
Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Testosteronvervangende therapie en slaapgerelateerde erecties bij hypogonadale mannen. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Dohler KD, Srivastava SS, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. Differentiatie van de seksueel dimorfe kern in het preoptische gebied van de hersenen van ratten wordt geremd door postnatale behandeling met een oestrogeenantagonist. Neuroendrocrinology. 1984; 38: 297-301 [Medline].
Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Ciliaire neurotrofische factor remt spier- en motoneurondegeneratie bij androgeen-ongevoelige ratten. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362 [Medline].
Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. Androgeen spaart androgen-ongevoelige motoneuronen van apoptose in de spinale kern van de bulbocavernosus bij ratten. Horm Behav. 1996; 30: 424-433 [Medline].
Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Autonome controle van penis erectie: modulatie door testosteron bij de rat. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683 [Medline].
Gorski RA, Harlan RE, Jacobson CD, Shryne JE, Southam AM. Bewijs voor het bestaan van een seksueel dimorfe kern in het preoptische gebied van de rat. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539 [Medline].
Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Steroïde autoradiografie van de seksueel dimorfe nucleus van het preoptische gebied. Brain Res. 1987; 414: 349-356 [Medline].
Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Postnatale rijpingveranderingen in de bekkenautonische ganglioncellen van de rat: een mengsel van steroïde-afhankelijke en -onafhankelijke effecten. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Keast JR, Saunders RJ. Testosteron heeft krachtige, selectieve effecten op de morfologie van bekkenautonome neuronen die de blaas, de dunne darm en de interne voortplantingsorganen van de mannelijke rat controleren. Neuroscience. 1998; 85: 543-556 [Medline].
Lue TF. Fysiologie van erectie van de penis en pathofysiologie van erectiestoornissen en priapisme. In: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, eds. Campbell's urologie. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002: 1591-1618.
Nanasaki Y, Sakuma Y. Perineale musculatuur en de innervatie door spinale motoneuronen bij het mannelijke konijn: effecten van testosteron. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171 [Medline].
Raisman G, Field PM. Seksueel dimorfisme in de neuropolie van het preoptische gebied van de rat en de afhankelijkheid van neonataal androgeen. Brain Res. 1973; 54: 1-29 [Medline].
Rand MN, Breedlove SM. Androgen verandert de dendritische prothesen van SNB-motoneuronen door op hun doelspieren in te werken. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416 [Abstract].
Sato Y, Shibuya A, Adachi H, Kato R, Horita H, Tsukamoto T. Herstel van seksueel gedrag en dopaminerge neurotransmissie door langdurige exogene testosteronvervanging bij oudere mannelijke ratten. J Urol. 1998; 160: 1572-1575 [Medline].
Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Androgenen moduleren stikstofoxide synthase boodschapper ribonucleïnezuur expressie in neuronen van het belangrijkste bekken ganglion in de rat. Endocrinology. 1997a; 138: 3093-3102. [Abstract / Gratis volledige tekst]
Schirar A, Chang C, Rousseau JP. Lokalisatie van de androgeenreceptor in stikstofoxidesynthase en vasoactieve intestinale peptide-bevattende neuronen van het belangrijkste bekkenganglion dat de penis van de rat innervert. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150 [Medline].
;
