COMMENTAAR: We kozen voor dit onderzoek omdat het een van de meest recente is. De take-away is dat zowel nieuwheid als angstaanjagende stimuli zorgen voor sterkere herinneringen en leren.
Angst is een algemene beschrijving in de wetenschap. Als het op porno aankomt, zal alles dat schokkend of angstig is, epinefrine (adrenaline) en noradrenaline (noradrenaline) verhogen en nieuwe geheugencircuits helpen vormen. Vooral de combinatie van nieuwheid (dopamine) en “angst” is stimulerend voor het beloningscircuit. De combinatie zit achter veel escalatie naar extreme soorten porno.
Volledige studie met afbeeldingen
Abstract
Stanley O. King II en Cedric L. Williams
Blootstelling aan nieuwe contexten produceert verhoogde toestanden van opwinding en biochemische veranderingen in de hersenen om het geheugen te consolideren. Processen die eenvoudige blootstelling aan onbekende contexten mogelijk maken om de sympathische output te verhogen en het geheugen te verbeteren, worden echter slecht begrepen. Deze tekortkoming werd aangepakt door te onderzoeken hoe door nieuwheid veroorzaakte veranderingen in perifere en / of centrale opwinding het geheugen moduleert voor Pavloviaanse angstconditionering. Mannelijke ratten werden ofwel gedurende 5 minuten blootgesteld aan de conditioneringskamer of kregen 24 uur geen blootstelling voordat ze werden geconditioneerd met vijf toon-shock (0.35 mA) -paren. De retentie werd 48 uur later in een andere context beoordeeld. Niet-vooraf blootgestelde dieren vertoonden significant meer bevriezing tijdens presentaties met geconditioneerde stimulus (CS) dan vooraf blootgestelde dieren (P <0.05). De verbetering in retentie veroorzaakt door nieuwheid werd verzwakt door een blokkade van perifere β-adrenerge receptoren vooraf te trainen met sotalol (6 mg / kg, ip). Onderzoek 2 onthulde dat door nieuwigheid geïnduceerde toenames in perifere autonome output naar de hersenen worden overgebracht door viscerale afferenten die synaps vormen op hersenstamneuronen in de nucleus tractus solitarius (NTS). Het blokkeren van AMPA-receptoractiviteit in de NTS met CNQX (1.0 μg) verminderde significant het bevriezen van de CS bij niet-vooraf blootgestelde dieren (P <0.01). Studie 3 toonde aan dat het verhogen van de adrenaline-niveaus bij gewende dieren het leren beïnvloedt door mechanismen die vergelijkbaar zijn met die geproduceerd door nieuwheid-geïnduceerde opwinding. Vooraf blootgestelde dieren die epinefrine (0.1 mg / kg) kregen, bevroor significant meer dan controles met zoutoplossing (P <0.01), en dit effect werd verzwakt door intra-NTS-infusie van CNQX. De bevindingen tonen aan dat door nieuwheid geïnduceerde opwinding of toenemende sympatische activiteit met epinefrine bij vooraf belichte dieren geheugen verbetert door adrenerge mechanismen die in de periferie worden geïnitieerd en centraal worden overgedragen via het vagus / NTS-complex.
Studie
Een nieuw aantal bevindingen onthult dat nieuwheid geassocieerd met blootstelling aan onbekende contexten of onbekende reeksen van stimuli zowel cellulaire als fysiologische veranderingen initieert die adaptief zijn in het coderen van attributen van nieuwe gebeurtenissen in het geheugen. De adaptieve waarde van nieuwheidblootstelling in opwaartse regulerende processen die aan geheugen en synaptische plasticiteit ten grondslag liggen, werd reeds in 3 wk postnataal (Tang en Reeb 2004) waargenomen en gedocumenteerd bij oudere ratten die na X -UMX mo-leeftijd werden getest (Sierra-Mercado et al. 22) . De impact van nieuwe stimuli bij het versterken van nieuwe representaties kan deels te maken hebben met hun vermogen om een cascade van biochemische veranderingen te initiëren die nodig zijn voor langetermijngeheugenvorming.
De ontwikkeling van nieuwe associaties na het leren wordt gedeeltelijk gemedieerd door verhoogde fosforylatie van cAMP-responselementbindend eiwit (CREB) en daaropvolgende door CRE gemedieerde genexpressie om individuele componenten van nieuwe gebeurtenissen te binden aan een collectief geheugenspoor (Alberini 2009). CREB-fosforylatie wordt opwaarts gereguleerd binnen de hippocampus na plaatsing in een nieuwe omgeving, en deze belangrijke stap in de vorming van geheugen blijft bestaan tot meer dan een uur na de nieuwe ervaring, maar blijft ongewijzigd bij personen die worden blootgesteld aan een vertrouwde context (Kinney en Routtenberg 1993; Viola et al. 2000; Izquierdo et al. 2001). Dieren blootstellen aan een nieuwe context induceert grotere niveaus van de directe vroege genen c-fos en c-jun in de amygdala en de hippocampus, maar deze veranderingen worden niet waargenomen in groepen die opnieuw worden geïntroduceerd in een bekende context (Papa et al. 1993; Zhu et al. 1997; Sheth et al. 2008). De blijvende effecten van korte afleveringen van nieuwheidblootstelling op opwinding en attente processen zijn ook voldoende om het ophalen voor geheugen op afstand te verbeteren (Izquierdo et al. 2000, 2003) en om het geheugen te versterken onder milde trainingsomstandigheden die normaal slechte retentieprestaties opleveren. Moncada en Viola (2007) toonden aan dat remmende ontwijkingstraining met een suboptimale footshock resulteert in een zwak of geen geheugen in controles die 24 h later werden getest. Echter, proefpersonen blootgesteld aan een onbekende context, hetzij vóór of zelfs onmiddellijk na het trainen met de zwakke voetschok, vertoonden een significant betere retentie ten opzichte van controles wanneer geheugen 24 h later werd beoordeeld.
Plaatsing in een nieuwe omgeving voorafgaand aan de inductie van langetermijnpotentiatie (LTP) met een zwakke ineffectieve tetanisatie vergemakkelijkt de progressie van vroege LTP naar late LTP, die de novo eiwitsynthese vereist, en deze vorm van exploratie verlengt LTP-onderhoud gedurende een periode variërend van 8 tot 24 h (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b). Deze effecten worden niet waargenomen als LTP wordt geïnitieerd in trainingscontexten die bekend zijn geworden als gevolg van langdurige gewenning. Interessant is dat blokkade van noradrenerge receptoren met intracerebroventriculaire infusie van propranolol voorafgaand aan plaatsing in een onbekende context nieuwheid-geïnduceerde verhoging van LTP voorkomt, wat een rol suggereert van norepinephrine bij het bemiddelen van nieuwheidseffecten in de hersenen (Straube et al. 2003a). Een betrokkenheid van deze neurotransmitter wordt ook gesuggereerd door bevindingen die laten zien dat locus coeruleus (LC) neuronen die norepinefrine aan voorhersenen en limbische structuren leveren fasische bursts van activiteit vertonen na initiële blootstelling aan een nieuwe omgeving, maar verhoogde ontlading treedt niet op bij ratten die terugkeren naar een bekende omgeving. context (Vankov et al. 1995). Andere bevindingen, die rapporteren dat norepinephrine concentraties in de frontale cortex en hypothalamus significant verhoogd zijn na blootstelling aan een nieuwe verlichte omgeving of trainingscontext met een onbekende rat (McQuade et al. 1999), leveren meer direct bewijs dat norepinephrine centrale veranderingen veroorzaakt als reactie op nieuwheid blootstelling. Deze collectieve bevindingen tonen aan dat nieuwheid geïnduceerd door subtiele blootstelling aan een onbekende context een aantal neurochemische en synaptische veranderingen beïnvloedt die nodig zijn om nieuwe ervaringen effectief te coderen in langetermijngeheugen.
De gevolgen van korte blootstelling aan onbekende omgevingen zijn niet beperkt tot de goed gedocumenteerde biochemische veranderingen die in de hersenen worden waargenomen. Autonome indices van sympathische activiteit, waaronder huidgeleiding, hartproductie en circulerende concentraties van de bijnierhormonen corticosteron en epinefrine, worden allemaal verhoogd door mensen of dieren nieuwe stimuli te geven of nadat ze in een onbekende omgeving gratis zijn onderzocht (De Boer et al. 1990; Bradley et al. 1993; Handa et al. 1994; Gerra et al. 1996; Codispoti et al. 2006). Deze bevindingen laten belangrijke parallellen zien tussen de klasse van fysiologische veranderingen die naar voren komen als een direct gevolg van blootstelling aan een nieuwe omgeving en die worden opgewekt door emotioneel opwindende gebeurtenissen. Hoewel beide omstandigheden veranderingen teweegbrengen die perifere viscerale activiteit en hersen limbische uitvoer moduleren om nieuwe gebeurtenissen in het geheugen te coderen, is het mechanisme waardoor nieuwigheid-geïnduceerde perifere en / of centrale opwinding de geheugenvorming kan beïnvloeden niet volledig begrepen.
Verschillende bewijslijnen suggereren dat het arousal-gerelateerde hormoon-epinefrine complementaire rollen speelt in beide processen. Bijvoorbeeld, systemische injectie van epinefrine in een reeks doses die het geheugen in laboratoriumratten verbeteren (Williams en McGaugh 1993; Clayton en Williams 2000; Nordby et al. 2006; Dornelles et al. 2007) verhoogt de snelheid van het vrijkomen van noradrenerge LC-neuronen (Holdefer en Jensen 1987) die hoge niveaus van ontlading vertonen na blootstelling aan nieuwe contexten (Vankov et al. 1995). Net als bij nieuwheid vergemakkelijkt toediening van epinefrine LTP (Korol en Gold 2008) en keert tekorten in retentie voor contextuele angstconditionering om die wordt weergegeven door muizen met de transcriptiefactor CREB genetisch verstoord (Frankland et al. 2004). Presentatie van nieuwe visuele dia's aan mensen verbetert het geheugen (Fenker et al. 2008) en initieert epinefrine-afscheiding uit de bijnieren (Gerra et al. 1996), en deze verandering in opwinding is voldoende om latere retentieprestaties te verbeteren (Cahill et al. 1994) vergelijkbaar met die geproduceerd door directe toediening van dit hormoon (Cahill en Alkire 2003). De door opwinding geïnduceerde verbetering in menselijk geheugen met nieuwe visuele dia's (Strange en Dolan 2004) en de nieuwheid-geïnduceerde facilitatie van LTP die hierboven is besproken (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b) zijn beide verzwakt door blokkerende noradrenerge receptor overdracht met de ß-adrenergische receptorantagonist propranolol. Dit soort bevindingen vormen de basis voor het bepalen of nieuwigheidsgeïnduceerde opwinding en de daaropvolgende fysiologische veranderingen die helpen bij het coderen van kenmerken van nieuwe ervaringen in het geheugen, worden gemedieerd door interacties waarbij perifere hormonale systemen de noradrenergische activiteit in de hersenen beïnvloeden.
Als korte perioden van blootstelling aan nieuwheid via dit mechanisme opwinding veroorzaken, is het aannemelijk dat een manier waarop opwinding invloed heeft op de kracht die emotionele episodes in het geheugen worden opgeslagen, is door neurale routes te activeren die de sympathomimetische acties van door epinephrine gemedieerd in de periferie naar de hersenen overbrengen systemen die de norepinefrine-output in het CZS beïnvloeden. Perifere takken van de zwezerik spelen een sleutelrol in dit proces omdat stijgende vezels van de zwezerik dicht zijn ingebed met β-adrenerge receptoren die epinefrine binden (Schreurs et al. 1986; Lawrence et al. 1995), en perifere uiteinden van de vagusinnervaat sensorische organen die in hoge mate reageren op sympathische opwinding geproduceerd door epinefrine-afgifte of nieuwheid, waaronder het hart, de lever, de maag en de longen (Shapiro en Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b). Bovendien produceren elektrostimulatie van oplopende vagale vezels significant burst-bursting in LC-neuronen (Groves et al. 2005; Dorr en Debonnel 2006) en leiden tot langdurige verhogingen van norepinephrine-concentraties verzameld uit de amygdala (Hassert et al. 2004) en hippocampus (Miyashita en Williams 2002).
Informatie met betrekking tot verhoogde activiteit in perifere sensorische organen wordt overgedragen door oplopende vagale vezels naar een specifieke cluster van cellen in de hersenstam die bekend staat als de kern van het solitaire kanaal (NTS) (Kalia en Sullivan 1982; Sumal et al. 1983). Als reactie op deze veranderingen beïnvloeden NTS-neuronen centrale noradrenerge activiteit door directe synapsen op LC-neuronen (Van Bockstaele et al. 1999) die niet alleen actief worden in de aanwezigheid van nieuwe stimuli (Vankov et al. 1995), maar ook norepinefrine-afgifte moduleren in structuren die een belangrijke rol spelen bij het coderen van nieuwe ervaringen in langetermijngeheugen, zoals mediale prefrontale cortex, hippocampus en amygdala (Ricardo en Koh 1978; Loughlin et al. 1986; Florin-Lechner et al. 1996).
Als nieuwheid-geïnduceerde opwinding epinefrine-afscheiding verhoogt, is het aannemelijk dat een van de manieren waarop opwinding invloed heeft op de kracht waarin emotionele episodes worden opgeslagen in langetermijngeheugen, is door deze vagale / NTS-route te activeren. De huidige studie test deze hypothese door gebruik te maken van de "vertrouwdheid" versus "nieuwheid" van de trainingscontext als een manipulatie om de fysiologische opwinding voorafgaand aan het leren te verhogen en te onderzoeken of de opslag van emotioneel beladen herinneringen wordt beïnvloed door perifere adrenerge activering. Pavloviaanse angstconditionering wordt vaak gebruikt om de neurale circuits te begrijpen die betrokken zijn bij het vormen van herinneringen voor emotioneel opwindende ervaringen (Kim en Jung 2006), hoewel de effecten van het manipuleren van fysiologische opwinding tijdens de vorming van door angst geconditioneerd geheugen nog niet uitgebreid is onderzocht.
Gezien deze tekortkoming, onderzochten deze studies hoe veranderingen in perifere fysiologische activiteit worden overgedragen door het vagus / NTS-complex om de mechanismen bloot te leggen waarmee nieuwigheid-geïnduceerde opwinding het geheugen beïnvloedt voor angstconditionering. Het doel van experiment 1 was om de bijdrage van perifere adrenerge activiteit te bepalen in het bemiddelen van door nieuwheid geïnduceerde opwinding en de daaropvolgende effecten op de geheugenverwerking. In deze studie werd nieuwigheid in afzonderlijke groepen geïnduceerd door gewenning te onthouden en te wachten tot de dag van conditionering om onderwerpen voor het eerst aan de trainingscontext voor te stellen. De consequenties van het blokkeren van perifere adrenerge receptoren voorafgaand aan Pavloviaanse conditionering werden onderzocht in groepen waarin de trainingscontext nieuwheidblootstelling vertegenwoordigde en vergeleken met groepen die bekend waren geworden met de angstconditionerende kamer door eerdere gewenning. Studie 2 onderzocht of de route tussen perifere vagale afferenten en hersenstamkernen in de NTS de mnemonische gevolgen van nieuwheid-geïnduceerde verhogingen van sympathische activiteit tijdens angstconditionering mediëren. Het aminozuur glutamaat is de primaire transmitter die de synaptische communicatie tussen vagale afferenten en NTS-neuronen medieert, omdat vagale terminals glutamaat bevatten (Sykes et al. 1997) en glutamaatreceptoren zijn gelokaliseerd op NTS-dendrieten (Aicher et al. 1999, 2002). Bovendien onderdrukt intra-NTS-infusie van de AMPA-glutamaterge receptorantagonisten CNQX (6-cyaan-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) excitatoire barststoten in NTS-neuronen geactiveerd door het stimuleren van de nervus vagus (Granata en Reis 1983a; Andresen en Yang 1990) ) met een bereik van stromen die de LC-ontlading verhogen (Groves et al. 2005; Dorr en Debonnel 2006) of potentiëren van norepinefrine-afgifte in de amygdala of hippocampus (Miyashita en Williams 2002; Hassert et al. 2004). Voor dit doel werd de AMPA-receptorantagonist CNQX gebruikt om postsynaptische glutamaatreceptoren in het gebied van de NTS te blokkeren die input van vagale terminals ontvangt. De locatie van canules en injectienaaldtips gericht op de NTS is afgebeeld in figuur 1.
[Afbeelding 1.]
Onderzoek 3 onderzocht of het slechte geheugen dat wordt vertoond door gewerkte controlegroepen die bekend zijn met de trainingscontext, kan worden verbeterd door perifere activiteit te vergroten na conditionering met Pavlovian met systemische injectie van epinefrine. Deze studie bepaalde ook of glutamaterge transmissie tussen vagale afferenten en NTS-neuronen een cruciale rol speelt bij het mediteren van de directe veranderingen in het geheugen die worden veroorzaakt door verhoogde concentraties van adrenaline. Bevindingen die uit deze onderzoeken naar voren kwamen, tonen aan dat opwinding veroorzaakt door nieuwe omgevingsfactoren of door exogeen amplificerende sympathische activiteit met epinefrine Pavlovian angst-geconditioneerd geheugen versterkt door adrenerge mechanismen geïnitieerd in de periferie en centraal overgedragen via het vagus / NTS-complex.
Resultaten
experiment 1
Angst geconditioneerde training
Deze studie bepaalde of de verbetering van het geheugen door nieuwheidblootstelling en daaropvolgende Pavloviaanse angstconditioneringstraining wordt gemedieerd door het activeren van perifere adrenerge systemen. Er werd verondersteld dat de secretie van epinefrine een noodzakelijke component zou zijn voor nieuwheid-geïnduceerde opwinding om het geheugen te verbeteren. Deze hypothese werd onderzocht door de perifere β-adrenerge receptorantagonist sotalol te gebruiken om de binding van epinefrine aan perifere β-adrenerge receptoren te blokkeren bij ratten die werden blootgesteld aan de nieuwe conditioneringscontext.
Een tweewegs factoriële ANOVA op het gemiddelde bevriezingspercentage, getoond tot de uiteindelijke presentatie van de geconditioneerde stimulus (CS; toon) tijdens acquisitie met vijf CS-ongeconditioneerde stimulus (VS) -pairings, toonde geen statistische verschillen tussen de behandelingsgroepen in hun capaciteit om te leren dat de CS-toon een betrouwbare predicator is van de Amerikaanse footshock en bevriezing oproept, F (1,20) = 1.48, P = NS (vooraf belicht / zoutoplossing 88.38 ± 7.3, vooraf belicht / sotalol 90.68 ± 4.0, niet- vooraf belicht / zoutoplossing 97.28 ± 2.0, niet voorbelicht / sotalol 84.16 ± 6.9).
Retentietest
Een tweeweg-ANOVA wees op een significant totaal effect van de behandeling op het gemiddelde percentage bevriezing dat werd vertoond tijdens drie presentaties van de CS tijdens retentietests in een geheel andere Pavloviaanse kamer (F (1,20) = 21.26, P <0.01; Fig. 2A). Post-hoc-tests toonden aan dat niet-vooraf blootgestelde dieren significant meer bevriezing vertoonden tijdens CS-presentaties dan de gewende dieren die 24 uur voorafgaand aan de training vooraf aan de conditioneringskamer waren blootgesteld (P <0.05). Bovendien vertoonden niet-vooraf blootgestelde dieren, waaraan de perifeer werkende β-adrenerge receptorantagonist sotalol was toegediend, significant minder algehele bevriezing tijdens de drie CS-presentaties vergeleken met niet-vooraf blootgestelde dieren die zoutoplossinginjecties kregen (P <0.01). Toon-voor-toon analyse van bevriezing met factoriële ANOVA's gaf aan dat niet-vooraf belichte proefpersonen een significant hoger niveau van bevriezing vertoonden voor elke individuele toonpresentatie in vergelijking met alle andere groepen (zie figuur 2B). De gerapporteerde opwinding die gepaard gaat met het plaatsen van organismen in een nieuwe context (De Boer et al. 1990; Handa et al. 1994) draagt dus bij aan een verbeterde codering van emotioneel leren. Bovendien zijn de gunstige gevolgen van opwinding op het geheugen voor CS-US-paren afhankelijk van activering van perifere hormonale systemen die binden aan β-adrenerge receptoren.
[Afbeelding 2.]
(A) Groepen: perifere β-adrenerge blokkade met sotalol (4 mg / kg) schaadt nieuwheid-geïnduceerde geheugenverbetering. Niet-vooraf blootgestelde dieren die een systemische injectie van zoutoplossing kregen voordat ze in een nieuwe kamer werden geconditioneerd, vertonen een significant hoger percentage bevriezing (dwz 87%) tijdens presentaties van de CS vergeleken met alle experimentele groepen (* P <0.05). Het blokkeren van β-adrenerge receptoren in de periferie met sotalol voorafgaand aan conditionering in de nieuwe kamer verminderde significant het percentage van bevriezing (dwz 49%) dat werd opgewekt door presentatie van de CS tijdens retentietesten (** P <0.01). Vierentwintig dieren werden verdeeld in de volgende behandelingsgroepen (vooraf blootgestelde zoutoplossing, n = 6; niet vooraf blootgestelde zoutoplossing, n = 5; niet vooraf blootgestelde sotalol, n = 8; en vooraf blootgestelde sotalol , n = 5). (B) Retentieproeven: lijngrafiek met proef-voor-proef bevriezing tot CS-toonpresentaties tijdens retentietests. Niet-vooraf blootgestelde dieren die waren behandeld met ip-zoutinjecties voorafgaand aan conditionering in een nieuwe kamer vertoonden een significant hoger niveau van bevriezing dan alle andere groepen tijdens de eerste CS-presentatie (* P <0.05). Het percentage bevriezing in deze groep tijdens volgende CS-presentaties was ook significant hoger dan in elke behandelgroep (** P <0.01). Perifere β-adrenerge blokkade met sotalol (4 mg / kg) verzwakte de impact van nieuwigheidsblootstelling op verbeterde bevriezing van de CS-toon.
experiment 2
Angst geconditioneerde training
De tweede studie onderzocht of fysiologische veranderingen geïnduceerd in de periferie door blootstelling aan een nieuwe omgeving van invloed zijn op het geheugen voor angstconditionering door het activeren van neuronen in de NTS. Er werd voorspeld dat nieuwheid-geïnduceerde opwinding gereflecteerd door autonome activering het geheugen verbetert via epinephrine-binding aan β-adrenerge receptoren langs stijgende vezels van de nervus vagus. Verhoogde transmissie langs de vagus zou op zijn beurt neuronen in de NTS opwekken die geïnnerveerd worden door vagale terminals die glutamaat afgeven. Gegeven deze aanname, zou het blokkeren van AMPA-receptoractiviteit geassocieerd met glutamaatafgifte in de NTS onmiddellijk na-conditionering voor niet-vooraf belichte dieren de geheugenverbetering van nieuwheid-geïnduceerde opwinding moeten verzwakken. De eerste bevindingen uit dit onderzoek toonden geen verschillen aan tussen de behandelingsgroepen in hun vermogen om de CS-VS-associaties tijdens de training te leren. Alle groepen vertoonden vergelijkbare niveaus van bevriezing tot de uiteindelijke CS-presentatie tijdens conditionering, F (1,25) = 0.670, P = ns (vooraf belicht / PBS 92.0 ± 5.0, vooraf belicht / CNQX 86.1 ± 5.2, niet-vooraf belicht / PBS 96.0 ± 2.2, niet-vooraf belicht / CNQX 96.3 ± 1.1).
Retentietest
Een bidirectionele ANOVA onthulde significante algemene effecten op het gemiddelde percentage van bevriezing voor de drie CS's die werden gepresenteerd tijdens retentietests, F (1,25) = 9.60, P <0.01. Net als bij experiment 1, bevroor niet-vooraf blootgestelde dieren die vehikelinjecties in de NTS kregen gedurende een significant hoger percentage van de tijd dat de CS werd gepresenteerd in vergelijking met vooraf blootgestelde controles en vooraf blootgestelde dieren die CNQX kregen toegediend in de NTS (P <0.01 ; Afb. 3A). Post-hoc resultaten gaven aan dat een bilaterale infusie van CNQX in de NTS het hoge percentage bevriezing waargenomen bij niet-vooraf blootgestelde dieren significant verminderde tot niveaus die vergelijkbaar waren met die van vooraf blootgestelde controles (P <0.01). Figuur 3B toont het percentage bevriezing tijdens elk van de drie CS-toonpresentaties. Alleen bij de eerste presentatie van de CS, bevroor niet-vooraf blootgestelde met zoutoplossing behandelde dieren significant meer dan niet-vooraf blootgestelde met CNQX behandelde dieren (P <0.02), maar niet de vooraf blootgestelde groepen. De niet-vooraf blootgestelde groep bevroor significant meer dan alle groepen tijdens de tweede en derde presentatie van de CS (P <0.01). Deze bevindingen tonen aan dat nieuwheid-geïnduceerde verbetering van het geheugen voor Pavloviaanse angstconditionering wordt verzwakt door de toegang tot postsynaptische glutamaatreceptoren in de NTS te blokkeren met bilaterale infusies van de AMPA-receptorantagonist CNQX.
[Afbeelding 3.]
(A) Groepen: CNQX (1.0 μg) blokkade van glutamaterge transmissie in de kern van het solitaire kanaal (NTS) verzwakt door nieuwheid geïnduceerde geheugenverbetering. De niet-vooraf blootgestelde groep die drager in de NTS kreeg, vertoonde een significant hoger percentage bevriezing dan alle experimentele groepen tijdens drie CS-presentaties die werden gegeven tijdens een retentietest van 48 uur (** P <0.01). De verbetering van het geheugen geproduceerd door nieuwheid op het moment van conditionering werd verzwakt door AMPA-receptoren in de NTS met CNQX te blokkeren. De niet-vooraf blootgestelde CNQX-groep vertoonde significant slechter geheugen voor de CS, weerspiegeld in verminderde bevriezing van de CS ten opzichte van de niet-vooraf blootgestelde groep die PBS in de NTS kreeg (* P <0.05). Negenentwintig proefpersonen werden verdeeld in de volgende behandelingsgroepen (vooraf blootgestelde PBS, n = 8; niet vooraf blootgestelde PBS, n = 8; vooraf blootgestelde CNQX, n = 6; en niet vooraf blootgestelde CNQX, n = 7). (B) Retentieproeven: lijngrafiek met proef-voor-proef bevriezing tot CS-toonpresentaties tijdens retentietests. Proefpersonen in de niet-vooraf blootgestelde zoutgroep vertoonden een significant hoger niveau van bevriezing dan alle andere groepen tijdens de tweede en derde presentatie van de toon CS (** P <0.01). Het hoge niveau van bevriezing vertoond door niet-vooraf blootgestelde proefpersonen werd verzwakt door AMPA-receptoren in de NTS met CNQX te blokkeren.
experiment 3
Angst geconditioneerde training
De laatste studie onderzocht of het verhogen van de circulerende concentraties van adrenaline de conditionering van Pavlov verbetert door mechanismen die vergelijkbaar zijn met die die worden geproduceerd door nieuwheid-geïnduceerde opwinding. Als de twee typen manipulaties dezelfde pathways delen, moeten eventuele veranderingen in conditionering die worden gemedieerd door epinefrine worden verzacht door het diskwalificeren van hetzelfde NTS-mechanisme waarvan is aangetoond dat het kritiek is voor door nieuwheid geïnduceerde opwinding om het geheugen te beïnvloeden. Deze hypothese werd onderzocht door de AMPA-receptorantagonist CNQX in het NTS ~ 2 te injecteren min voor systemische toediening van epinefrine (0.1 mg / kg). Beide behandelingen werden gegeven na conditionering met de vijf CS-US-paren. Alle voorbehandelde behandelingsgroepen vertoonden vergelijkbare percentages bevriezing tot de uiteindelijke presentatie van de CS tijdens conditionering, F (1,26) = 0.057, P = NS (zoutoplossing / PBS 94.6 ± 3.1, zoutoplossing / CNQX 92.5 ± 4.0, epinefrine / PBS 97.9 ± 2.1, epinefrine / CNQX 94.3 ± 4.0).
Retentietest
Een tweeweg-ANOVA wees op een significant totaal effect op het gemiddelde percentage van bevriezing dat werd aangetoond bij drie presentaties van de CS tijdens retentietests, F (1,26) = 12.13, P <0.01. Post-hoc tests toonden aan dat vooraf blootgestelde dieren die een intra-NTS-infusie van PBS en een systemische injectie van epinefrine kregen, een significant hoger percentage bevriezing vertoonden voor de CS in vergelijking met alle andere behandelingsgroepen (P <0.01). Vooraf blootgestelde dieren die dezelfde systemische dosis epinefrine kregen na bilaterale infusies van CNQX in de NTS waren echter niet te onderscheiden van met PBS geïnjecteerde controles (P = NS; Fig. 4A). Figuur 4B toont het percentage bevriezing tijdens elk van de drie CS-toonpresentaties. De epinefrine-groep (0.1 mg / kg) bevroor significant meer dan de zoutoplossingcontroles tijdens de eerste presentatie van de CS (P <0.05), maar hun percentage van bevriezing verschilde niet van dat van de CNQX-groepen. Tijdens de tweede en derde presentatie van de CS bevroor met epinefrine behandelde dieren echter aanzienlijk meer dan alle andere behandelingsgroepen (P <0.01). De epinefrine-geïnduceerde verbetering van het geheugen voor toon-shock-associaties werd verzwakt door een CNQX-blokkade van AMPA-receptoren in de NTS, aangezien de bevriezingsniveaus in deze groep niet significant verschilden van de zoutcontroles. Deze bevindingen suggereren dat het vagus / NTS-complex een cruciaal onderdeel is van de mechanismen die betrokken zijn bij het overbrengen van verhoogde toestanden van fysiologische opwinding geproduceerd door emotioneel beladen ervaringen naar hersensystemen die geheugen coderen en opslaan voor angstconditionering.
[Afbeelding 4.]
(A) Vooraf blootgestelde groepen: Antagoniserende AMPA-receptoren in de NTS verzwakken door epinefrine geïnduceerde facilitatie bij angstconditionering. Het percentage bevriezing vertoond door vooraf blootgestelde dieren die een systemische injectie van epinefrine (0.1 mg / kg) kregen na het leren (71%), was significant groter dan bij controles met zoutoplossing (44%) tijdens drie presentaties van de CS op een 48- h retentietest (** P <0.01). De geheugenverbetering geproduceerd door systemische toediening van epinefrine was significant verminderd wanneer AMPA-receptoren werden geblokkeerd in de NTS met CNQX (1.0 μg) voordat de opwinding werd verhoogd met epinefrine (** P <0.01). Er waren geen verschillen in het percentage van bevriezing dat werd aangetoond door vooraf blootgestelde groepen die CNQX in de NTS kregen van controledieren die een systemische injectie van zoutoplossing kregen. Dertig dieren werden verdeeld in de volgende behandelingsgroepen (zoutoplossing-PBS, n = 9; zoutoplossing-CNQX, n = 6; epinefrine-PBS, n = 10; en epinefrine-CNQX, n = 5). (B) Retentieproeven: lijngrafiek met proef-voor-proef bevriezing tot CS-toonpresentaties tijdens retentietests. De groep die na de training epinefrine (0.1 mg / kg) kreeg, vertoonde een significant hoger niveau van bevriezing dan alle andere groepen tijdens de tweede en derde presentatie van de toon CS (** P <0.01). De door epinefrine geïnduceerde verbetering van het geheugen voor associatieve leren met toon-shock werd geblokkeerd door antagoniserende AMPA-receptoren in de NTS met CNQX (1.0 μg). * P <0.05.
Discussie
Deze experimenten onderzochten of de intensiteit van opwinding veroorzaakt door de nieuwheid van een leercontext het geheugen beïnvloedt voor pavloviaanse angstconditionering. Bevindingen van de drie experimenten laten zien dat het geheugen voor toonschokcombinaties is verbeterd in groepen die zijn geconditioneerd in een volledig nieuwe context ten opzichte van groepen die eerder werden blootgesteld door gewenning in de trainingscontext 24 h vóór angstconditionering. Studie 1 onderzocht ook of de gunstige werkingen van opwinding veroorzaakt door blootstelling aan de nieuwe trainingscontext de activering van perifere sympathische hormonen betreft. Hiertoe werd sotalol voorconditionering toegediend om perifere β-adrenerge receptoren te blokkeren die het aan arousal gerelateerde hormoon-epinefrine binden. Het hogere percentage vriesgedrag waargenomen in groepen geconditioneerd in een nieuwe context werd verzwakt door deze receptoren te blokkeren vóór conditionering met sotalol. De resultaten van onderzoek 1 suggereren dat door opwinding geïnduceerde veranderingen in het geheugen die worden veroorzaakt door de nieuwheid van een conditionerende context, de afscheiding van bijnierhormonen en daaropvolgende werkingen van deze hormonen op perifere P-adrenerge receptoren met zich meebrengen.
De interpretatie van deze bevinding werd uitgebreid in onderzoek 2 door te bepalen of de ezelsbrugse gevolgen van nieuwheid gedeeltelijk worden gemedieerd door activering van hersenstamneuronen die reageren op door arousale geïnduceerde fluctuaties in perifere hormonale en sympatische output. Het adrenale hormoon epinefrine bindt zich aan β-adrenerge receptoren langs vagale zenuwvezels (Lawrence et al. 1995) die opstijgen naar de hersenstam en synaps vormen op neuronen in de NTS (Kalia en Sullivan 1982). Door opwinding geïnduceerde veranderingen in bijnierhormoonsecretie verhogen ontlading langs vagale afferente vezels (Miyashita en Williams 2006) die op hun beurt NTS-neuronen exciteren door glutamaat vrij te maken van zijn uiteinden (Granata en Reis 1983b; Allchin et al. 1994). Studie 2 beoordeelde de functionele significantie van glutamaatafgifte van aangeslagen vagale afferenten op NTS-neuronen bij het bemiddelen van de effecten van nieuwheid op het geheugen. De bevindingen van deze studie toonden aan dat toegenomen bevriezing waargenomen tijdens de ton retentietest bij proefpersonen getraind in een nieuwe conditioneringskamer verzwakt was door AMPA-receptoren in de NTS te blokkeren met de selectieve glutamaat receptor antagonist CNQX.
Het is belangrijk op te merken dat, hoewel de experimentele omstandigheden die werden gebruikt om nieuwheid in experimenten te induceren, 1 en 2 latere retentie van cue-shock associatief leren faciliteren, is gebleken dat blootstelling aan nieuwe waarden met intensere omgevingsstimuli tegengestelde effecten heeft op de geheugenverwerking. Plaatsing in een onbekende context in combinatie met terughoudendheid, terughoudendheid plus intermitterende staartschok, in de aanwezigheid van een vrij bewegende kat of in een verhoogd platform dat helder verlicht is, verstoort de inductie van LTP, geprimde burst-potentiëring en geheugen voor ruimtelijke leren (Diamond et al. 1990, 1994; Xu et al. 1997; Akirav en Richter-Levin 1999; Diamond en Park 2000). De verschillen in geheugen en synaptische plasticiteit die in deze onderzoeken worden waargenomen in vergelijking met die die geheugenversterking melden door korte perioden van niet-stressvolle nieuwigheidsblootstelling te gebruiken (Kinney en Routtenberg 1993; Vankov et al. 1995; Izquierdo et al. 2000, 2001, 2003; Viola et al. 2000; Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b; Davis et al. 2004; Moncada en Viola 2007; Sierra-Mercado et al. 2008) kunnen gerelateerd zijn aan de mate van opwinding en daaropvolgende niveaus van stress-geïnduceerde door de respectieve trainingsvoorwaarden.
Als een korte blootstelling aan nieuwe contexten echter een matige mate van opwinding creëert door afscheiding van bijnierhormonen, zou toediening van epinefrine aan gewennde proefpersonen de opwinding moeten verhogen tot een niveau dat vergelijkbaar is met dat wat wordt geproduceerd door Pavlovische conditionering in een geheel nieuwe context. Dit uitgangspunt werd in het laatste onderzoek getest door te onderzoeken of er meer intensieve niveaus van door vrees geïnduceerd bevriezen worden getoond op een 48-h retentietest bij vooraf belichte personen die na training epinefrine (0.1 mg / kg) kregen in verhouding tot met zoutoplossing behandelde pre -belichte controles die slechts een mild niveau van bevriezingsgedrag vertoonden in experimenten 1 en 2. Bevindingen uit onderzoek 3 brachten aan het licht dat vooropgestelde proefpersonen die na de conditionering met adrenaline werden behandeld, een significant groter percentage bevriezingsgedrag vertoonden tijdens alleen-tonenpresentaties op een 48-h retentietest dan controles vooraf. De door epinefrine geïnduceerde geheugenverbetering weerspiegeld in een hoger percentage bevriezingsgedrag werd verzwakt door het onderbreken van de impulsstroom tussen de nervus vagus en de hersenstam door postsynaptische glutamaatreceptoren in de NTS te blokkeren. Er waren geen verschillen in het percentage door CS geïnduceerd bevriezen tussen controles en de groep die systemisch epinefrine kreeg en de glutamaatreceptor-antagonist CNQX in de NTS. De algemene bevindingen suggereren dat blootstelling aan een nieuwe context de fysiologische opwinding verhoogt, en deze veranderingen beïnvloeden de kracht van de Pavloviaanse conditionering door beïnvloeding van perifere hormonale systemen.
Eerdere studies tonen aan dat verschillende fysiologische indices van opwinding, zoals hartslag en bloeddruk, zijn toegenomen na de eerste blootstelling aan een nieuwe context (Carrive 2000). Blootstelling aan onbekende stimuli, zoals onderdompeling in water, hantering of plaatsing in een nieuwe kooi, resulteert bijvoorbeeld in een verhoogde activering van het sympathisch-bijniersysteem dat wordt weerspiegeld door verhoogde concentraties van adrenaline in plasma (De Boer et al. 1990 ). Onderzoek wijst ook uit dat deze overdreven hormonale reacties op nieuwheid onderdrukt worden door proefpersonen vertrouwd te maken met een nieuwe context door herhaalde of langdurige blootstelling aan opwekkende stimuli (De Boer et al. 1988; Konarska et al. 1989, 1990). Op basis van deze fysiologische bevindingen werden de huidige onderzoeken uitgevoerd om het mechanisme te onderzoeken waarmee nieuwigheid die door fysiologische opwinding wordt veroorzaakt, het geheugen beïnvloedt.
Bevindingen van experiment 1 geven aan dat epinefrine betrokken is bij het vermogen van door nieuwheid geïnduceerde opwinding om de kracht te beïnvloeden van nieuwe gebeurtenissen die in het geheugen zijn gecodeerd. Het niveau van bevriezing dat werd getoond door niet-voorbloedige dieren die de perifere β-adrenerge receptorantagonist sotalol kregen, was vergelijkbaar met de niveaus van bevriezing die werden aangetoond toen het CS werd aangeboden voor met zoutoplossing geïnjecteerde, vooraf belichte dieren. Deze zienswijze wordt ook ondersteund door studies die aantonen dat opwinding-geïnduceerde veranderingen in perifeer autonoom functioneren met verhoogde hartslag, verhoogde afvoer langs vagale zenuwvezels en bloeddruk aanzienlijk worden verminderd door perifere β-adrenerge receptoren te blokkeren (van den Buuse et al. 2001 ; van den Buuse 2002; Carrive 2006; Miyahsita en Williams 2006). De bevindingen van experiment 1 demonstreren opwindingstoestanden kunnen worden gereguleerd door de nieuwheid van stimuli, en door nieuwheid geïnduceerde opwinding beïnvloedt de vorming van geheugen.
Het is belangrijk om op te merken dat de dosis sotalol die voor deze studie werd geselecteerd, op zichzelf het geheugen voor vooraf belichte controledieren niet aantastte, wat suggereert dat deze dosis sotalol laag genoeg was om de P-adrenerge receptoren slechts gedeeltelijk te verzadigen (Nattel et al. 1989 ). De afwezigheid van enige waarneembare stoornis bij vooraf belichte met sotalol behandelde proefpersonen kan verband houden met vloeifactoren van bevriezingsprestaties die worden geproduceerd door de milde trainingsvoetschok. De 0.35-mA footshock met milde intensiteit die in dit onderzoek werd gebruikt, werd bijvoorbeeld geïdentificeerd als het laagste niveau van shockintensiteit dat cued-geconditioneerd leren kan opwekken (Phillips en LeDoux 1992; Baldi et al. 2004). Daarom werd deze intensiteit gebruikt om milde bevriezingsniveaus in controles te produceren om beter te onderzoeken of de opwinding geproduceerd door nieuwheid algemeen angstgestuurd leren verbetert in de niet-vooraf belichte groepen. Het is aannemelijk dat trainingsparameters die hogere percentages bevriezingsgedrag bij controles produceren, in feite aantonen dat het blokkeren van perifere β-adrenerge receptoren met sotalol leerachterstanden veroorzaakt. Dit type trainingsregime zal echter de veranderingen in leer- en geheugenvorming die worden veroorzaakt door nieuwheid-geïnduceerde verhogingen van opwinding, verdoezelen.
Talrijke studies duiden erop dat het adrenale stresshormoon epinefrine geheugenvorming moduleert voor emotionele gebeurtenissen die mensen of dieren ervaren. Deze effecten worden toegeschreven aan epinefrine dat rechtstreeks op perifere β-adrenerge receptoren werkt (Sternberg et al. 1986; Introini-Collison et al. 1992) en indirect op NTS- en LC-neuronen voor het potentiëren van noradrenerge activatie van de amygdala en de hippocampus (Williams et al. 1998, 2000; Miyashita en Williams 2004). Experiment 2 onderzocht of nieuwheidsgeïnduceerde toenames in perifere autonome en hormonale output van invloed zijn op de centrale mnemonische verwerking door de synaptische transmissie tussen perifere vagale vezels en de neuronen die ze synaps vormen in de NTS te vergroten. De nervus vagus was het doelwit van een vermeende route omdat de perifere uiteinden van de vagus een breed spectrum van sensorische organen innerveren die een verhoogde activiteit vertonen als reactie op epinefrine-afscheiding (Shapiro en Miselis 1985; Coupland et al. 1989; Paton 1998a, b), en systemische toediening van epinefrine verhoogt de neurale impulsen die worden voortgeplant langs de nervus vagus, evenals de schietcijfers in NTS-neuronen (Papas et al. 1990; Miyashita en Williams 2006). Deze bevindingen suggereren dat de nervus vagus in staat is perifere fysiologische veranderingen door te geven na de secretie van epinefrine naar de hersenen als reactie op zeer opwindende ervaringen.
Het aminozuur glutamaat is de primaire neurotransmitter voor het mediëren van synaptische communicatie tussen vagale afferenten en neuronen die ze synaps in de hersenstam. Directe stimulatie van oplopende vagale vezels veroorzaakt bijvoorbeeld een significante toename in glutamaatconcentraties gemeten in de NTS (Granata en Reis 1983b; Allchin et al. 1994). Consistent met deze bevindingen toonde experiment 2 aan dat het blokkeren van glutamaatreceptoren in de NTS met de antagonist CNQX de geheugenverbetering vermindert die wordt waargenomen door dieren in een onbekende context te conditioneren. De dosis CNQX die werd gebruikt voor het blokkeren van AMPA-receptoren in de NTS werd specifiek geselecteerd uit die eerder getoond om NTS neuronale afvuring te onderdrukken in reactie op stimulering van de nervus vagus (Granata en Reis 1983a; Andresen en Yang 1990). Bevindingen van dit experiment toonden aan dat nieuwigheid-geïnduceerde opwinding van opwinding in het geheugen wordt verzwakt wanneer synaptische communicatie tussen vagale afferenten en hersenstamneuronen in de NTS worden onderbroken.
Door opwinding geïnduceerde verhogingen van autonome activiteit die door de nervus vagus naar de hersenen worden overgebracht, spelen een belangrijke rol bij het produceren van functionele en structurele veranderingen in hersenstamneuronen die bevorderlijk zijn voor leren. Synaptische modificaties die de efficiëntie van glutamatergische signalering in de NTS verhogen, zoals toenamen in AMPA-receptor-subeenheidexpressie en structurele veranderingen bij de synaps, treden bijvoorbeeld op van verhoogde en aanhoudende stijgende perifere signalen zoals hypertensie en vaguszenuwstimulatie (zie voor een overzicht zie: Kline 2008). Verder vertonen selectieve rassen met verhoogde toestanden van autonome activiteit zoals spontaan hypertensieve ratten een aantal synaptische modificaties in de NTS, zoals een groter aantal dendritische stekels, een toename in de proportie van die stekels die de GluR1-subeenheid van AMPA-receptoren bevatten, en een toename van de totale AMPA-receptor-mRNA-expressie binnen de NTS vergeleken met normotensieve ratten (Aicher et al. 2003; Saha et al. 2004; Hermes et al. 2008). Evenzo induceren korte veranderingen in bloeddruk vergelijkbaar met acute episodes van verhoogde opwinding van een emotionele gebeurtenis structurele veranderingen in neuronen die een verhoogde transcriptie bij glutamaterge synapsen in de NTS aangeven. Als zodanig suggereren de collectieve bevindingen dat zeer opwindende ervaringen die structurele aanpassingen in de NTS produceren door de afgifte van glutamaat een mechanisme kunnen vormen waarmee emotionele gebeurtenissen initieel worden gecodeerd en later door andere limbische structuren worden verwerkt in het geheugen van de lange stern.
Verschillende gedragsstudies tonen aan dat verhoogde glutamaattransmissie in de NTS het geheugen verbetert voor emotioneel opwindende ervaringen. Bijvoorbeeld, micro-injectie glutamaat in de NTS, waar de neuronen synaps met vagale afferenten verbetert het geheugen voor de context waar laboratoriumdieren voor het laatst werden geschokt in een water-gemotiveerde remmende vermijden taak (Miyashita en Williams 2002; Kerfoot et al. 2008). De huidige studie toonde aan dat het antagoneren van glutamaterge transmissie in de NTS met de selectieve AMPA-receptorantagonist CNQX de geheugenverbeterende effecten blokkeert van verhoogde opwinding door niet-voorbelichting met de conditioneringskamer. Deze studie vergroot ons begrip van de gevolgen van arousal op cognitieve processen door te onthullen dat postsynaptische AMPA-receptoren in de NTS de fysiologische veranderingen overbrengen van nieuwheid-geïnduceerde opwinding die geconditioneerd angst-geconditioneerd geheugen verbetert.
Over het algemeen suggereren bevindingen uit experimenten 1 en 2 dat door nieuwheid geïnduceerde opwinding geheugenverklaringen beïnvloedt door de afgifte van perifere hormonen en daaropvolgende activering van het vagale / NTS-complex te beïnvloeden. Het laatste experiment werd uitgevoerd om de interacties tussen perifere hormonen die vrijkomen na nieuwheid-geïnduceerde opwinding en hun effect op NTS-neuronen in de hersenstam die gevoelig zijn voor fluctuaties in het perifere autonome functioneren direct aan te pakken. Hiertoe werden pre-exposed (nonaroused) dieren getraind in de Pavloviaanse vreesconditioneringstaak met procedures identiek aan die gebruikt in experimenten 1 en 2 met de uitzondering dat afzonderlijke groepen post-conditionerende injecties van zoutoplossing of epinefrine kregen. Bevindingen van experiment 3 suggereren dat geheugenverhoging die wordt waargenomen als reactie op door nieuwheid geïnduceerde opwinding gepaard kan gaan met perifere hormonale uitscheiding. Deze studie toonde aan dat toenemende perifere sympatische output met epinefrine-injecties de marginale niveaus van angstconditionering die normaal worden waargenomen in groepen die vooraf aan de conditioneringskamer zijn blootgesteld door gewenning aanzienlijk verhoogde. Veranderingen in fysiologische opwinding geproduceerd door epinefrine in vooraf belichte dieren resulteerden in zeer hoge snelheden van bevriezing aan de CS die vrij soortgelijk waren aan die waargenomen in niet-vooraf belichte dieren getest in experimenten 1 en 2. Bovendien, wanneer de fysiologische opwinding wordt verhoogd door het hanteren van volgende geconditioneerde angstconditionering (Hui et al. 2006), het toedienen van epinefrine of corticosteron na leertaken zoals objectherkenning (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2007), het bekijken van een serie van neutrale dia's (Cahill en Alkire 2003), of het ontvangen van een footshock in een afzonderlijke context (Introini-Collison en McGaugh 1988), geheugen voor de CS, de locatie van objecten, bekeken dia's of de context waar een footshock wordt gegeven verbeterd. De bevindingen van experiment 3 suggereren verder verhoogde toestanden van het arousal impactgeheugen. Bovendien laat deze studie zien dat perifere epinefrine betrokken is bij de nieuwheid-geïnduceerde opwinding van het arousalgeheugen doordat het hetzelfde glutamaterge mechanisme in de NTS vereist. Gezien het toenemende bewijs dat nieuwigheid en perifere adrenerge mechanismen samenwerken om de synaptische verbindingen te versterken, onderstrepen de huidige bevindingen het belang van signalering tussen het vagus- en NTS-complex bij het bemiddelen van de gunstige gevolgen van emotionele opwinding voor het geheugen.
Materialen en methoden
vakken
Drieëntachtig mannelijke Sprague-Dawley-ratten (275-300 g), verkregen van Charles River Laboratories (Wilmington, MA), werden gebruikt in experimenten 1 (n = 24), 2 (n = 29) en 3 (n = 30). Ratten werden individueel gehuisvest in plastic kooien en op een standaard 12: 12-uurs licht-donkercyclus gehouden met lichten aan om 7:00 uur. Voedsel en water waren ad libitum beschikbaar tijdens de 7-daagse ongestoorde aanpassingsperiode aan het vivarium. Alle experimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met het beleid en de richtlijnen van het Animal Care and Use Committee van de University of Virginia.
Chirurgie
Elke rat ontving een injectie met atropinesulfaat (0.1 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc.), gevolgd door 10 min. Later door een injectie van het anestheticum natriumpentobarbital (50 mg / kg, ip, Abbot Laboratories). Een middellijn scalp incisie werd gemaakt, en 15-mm-lange, extra-dunne wand roestvrij staal geleidecanules (25.0-meter, kleine onderdelen) werden bilateraal 2 mm boven de NTS geïmplanteerd (AP: -13.3; ML: ± 1.0 van bregma ; DV: -5.6 van het schedeloppervlak) volgens coördinaten aangepast vanuit de atlas van Paxinos en Watson (1986). Gids canules en schedel schroeven waren verankerd aan de schedel met tandheelkundige cement, en de hoofdhuid was gesloten met hechtingen. Stilets (15 mm, 00 insectendissectiepennen) werden in de injectiecanules ingebracht om de doorgang van de canule te behouden. Penicilline (0.1 mL, im, Fort Dodge Animal Health) werd direct na de operatie samen met de analgetische buprenex (0.05 mL sc, Hospira, Inc.) toegediend om postoperatief ongemak te verlichten. De ratten verbleven in een kamer met gereguleerde temperatuur gedurende ten minste 1 h na de operatie en kregen 7 d om te herstellen voor de start van elk onderzoek.
Micro-injectie procedure
Elke rat werd met de hand vastgehouden in de schoot van de onderzoeker, de stiletten werden verwijderd en 17 mm lange, 30-gauge injectienaalden werden bilateraal in de NTS-geleidecanules ingebracht. De punt van de injectienaald stak 2 mm voorbij de basis van de geleidecanules uit. De naalden waren verbonden met Hamilton-injectiespuiten van 10 μL via PE-20 (polyethyleen) slangen. Een geautomatiseerde injectiespuitpomp (Sage-Orion) leverde 0.5 μl PBS of de AMPA-receptorantagonist CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) in de NTS gedurende een periode van 60 seconden. De dosis CNQX die in deze studie werd gebruikt, werd gekozen uit een reeks doses die de neurale activiteit van NTS effectief verminderen (Andresen en Yang 1990). De injectienaalden werden na infusies nog eens 60 seconden in de geleidecanules vastgehouden om volledige toediening van geneesmiddelen te garanderen. De stylets werden vervolgens opnieuw in de canules ingebracht en elke rat ontving een ip-injectie van ofwel zoutoplossing ofwel epinefrine (0.1 mg / kg).
Systemische injecties
Proefpersonen in het eerste experiment ontvingen pre-conditionerende systemische (ip) injecties van zoutoplossing of sotalol (4 mg / kg), 5 min voor plaatsing in de conditioneringskamers.
Gedragsapparatuur
Het apparaat dat werd gebruikt voor Pavlovian-angstconditionering bestond uit een Coulbourn-gedragskamer (12 inch-breedte × 10 inches-diepte × 12 inch-hoogte, modelnummer H13-16) die was ingesloten in een grotere geluiddempende doos (28-inchbreedte × 16 inch diepte × 16 inches hoogte). De voor- en achterwanden van de kamer waren gemaakt van doorzichtig plastic met roestvrijstalen zijkanten en een verwijderbare roestvrijstalen roostervloer. Bevriezingsgedrag werd geregistreerd tijdens gedragstesten met een infraroodactiviteitsmonitor (modelnummer H24-61) die elke 400 msec een beweging meet. De kamers die werden gebruikt voor het beoordelen van de retentie voor toonschokcombinaties waren qua afmetingen identiek aan het trainingsapparaat, maar aangepast om contextueel verschillend te zijn van de conditioneringskamers en bevonden zich in een andere kamer, apart van het laboratorium. De conditioneringskamers werden schoongemaakt met een 10% alcoholoplossing na training en retentietesten. Alle materialen voor het gedragstestapparaat werden verkregen van Coulbourn Instruments.
Gedragsprocedures
Angst conditionerend
Ratten werden van het vivarium getransporteerd naar het laboratorium 1 h voor gedragstesten. Eén dag voorafgaand aan conditionering werden de ratten met 5 min van vrij onderzoek gewend aan de conditioneringskamer. Dieren die waren toegewezen aan de niet-voorbelichtingstoestand werden ook naar het laboratorium getransporteerd maar bleven in hun thuishavekooi gedurende de periode dat de vooraf belichte groep was gewend aan de conditioneringskamer. Vierentwintig uur later werden dieren in de vooraf belichte of niet-vooraf belichte groepen voor conditionering in de kamer geplaatst. Drie minuten nadat de ratten in de context waren, werd een toon van 30-sec (5 kHz, 75 db) CS gepresenteerd en gecommandeerd met een 1-sec, 0.35-mA voetschok US. Een Interval-interval van 60-sec scheidde de footshock van de presentatie van de volgende toon. De conditionering bestond uit vijf toonschokcombinaties.
Retentietesten
Dieren werden in paren getransporteerd naar een compleet andere testkamer en gedragskamer om het geheugen voor de CS-toon 48 h na conditionering te beoordelen. Elk dier kreeg een eerste 3-min-periode van onderzoek in de nieuwe kamer. Naderhand werd een CS-toon (5 kHz, 75 db) aangeboden voor 30 seconde in afwezigheid van de Amerikaanse footshock. Een Interval-interval van 30-sec scheidde het einde van de ene toon en de presentatie van de volgende. Drie presentaties van de CS-toon werden gegeven tijdens de retentietest. Het percentage tijd dat proefpersonen een bevriezingsreactie vertoonden tijdens de presentatie van de CS-toon die eerder was gepaard met voetschokken, werd gebruikt als een index voor retentie.
statistische analyse
Gedragsmetingen van de angstconditioneringstaak worden uitgedrukt als het gemiddelde percentage van de tijd ± SE-ratten die immobiel zijn doorgebracht tijdens de presentatie van de toon. Vergelijkingen tussen groepen voor het bevriezingsgedrag gemeten tijdens retentietesten werden gemaakt met een tweeweg-ANOVA gevolgd door Fisher's post-hoc-tests. Verschillen kleiner dan P <0.05 werden als statistisch significant beschouwd.
histologie
Om na te gaan of de injectienaaldpunten correct waren geplaatst en de canules in de NTS te geleiden na het voltooien van het experiment, werd elk dier met de euthanasie-oplossing Euthasol (0.5 mL, Virbac Corporation) verdoofd en intracardiaal intraveneus met 0.9% zoutoplossing gevolgd door 10% formaline. De hersenen werden opgeslagen in 10% formaline tot ze werden verdeeld in een vibratome. Secties werden gesneden 60 μm dik, gemonteerd op glasplaatjes, gesubd met chroom-aluminium en gekleurd met cresyl violet. De locaties van de canules en injectienaaldtips werden geverifieerd door vergrote projecties van de dia's te bekijken (afbeelding 1). De gegevens van vijf dieren werden uitgesloten van statistische analyse vanwege onjuiste plaatsing van de canule.
Vorige paragraaf Volgende sectie
Dankwoord
We danken het American Psychological Association Diversity Program in Neuroscience voor hun predoctorale ondersteuning. Daarnaast bedanken we Erica J. Young, Erin C. Kerfoot en Sumi Park voor hun waardevolle bijdragen. Onderzoek werd ondersteund door de National Science Foundation (NSF-0720170 naar CLW).
Vorige paragraaf Volgende sectie
voetnoten
*
↵1 Corresponderende auteur.
E-mail [e-mail beveiligd]; fax (434) 982-4785.
*
Artikel is online op http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Ontvangen juni 16, 2009.
o Geaccepteerd in juli 31, 2009.
* Copyright © 2009 door Cold Spring Harbor Laboratory Press
Vorige
Referenties
1. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Pickel VM
. 1999. N-methyl-d-aspartaatreceptoren zijn aanwezig in vagale afferenten en hun dendritische doelwitten in de nucleus tractus solitarius. Neuroscience 91: 119- 132
CrossRefMedlineWeb of Science
2. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2002. Co-lokalisatie van AMPA-receptorsubeenheden in de kern van het eenzame kanaal in de rat. Brain Res 958: 454- 458
CrossRefMedlineWeb of Science
3. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2003. Structurele veranderingen in AMPA-receptieve neuronen in de kern van de eenzame darm van spontaan hypertensieve ratten. Hypertensie 41: 1246- 1252
Abstract / GRATIS volledige tekst
4. ↵
1. Akirav I,
2. Richter-Levin G
. 1999. Bifasische modulatie van hippocampale plasticiteit door gedragsstress en basolaterale amygdala-stimulatie bij de rat. J Neurosci 19: 10530- 10535
Abstract / GRATIS volledige tekst
5. ↵
1. Alberini CM
. 2009. Transcriptiefactoren in langetermijngeheugen en synaptische plasticiteit. Physiol Rev 89: 121- 145
Abstract / GRATIS volledige tekst
6. ↵
1. Allchin R,
2. Batten T,
3. McWilliam P,
4. Vaughan P
. 1994. Elektrische stimulering van de vagus verhoogt het extracellulaire glutamaat dat wordt teruggewonnen uit de nucleus tractus solitarii van de kat door in vivo microdialyse. Exp Physiol 79: 265- 268
Abstract
7. ↵
1. Andresen MC,
2. Yang MIJN
. 1990. Niet-NMDA-receptoren mediëren sensorische afferente synaptische transmissie in mediale nucleus tractus solitarius. Am J Physiol 259: 1307- 1311
8. ↵
1. Baldi E,
2. Lorenzini CA,
3. Bucherelli C
. 2004. Footshock-intensiteit en generalisatie in contextuele en auditieve geconditioneerde vreesconditionering bij de rat. Neurobiol Leer mem 81: 162- 166
CrossRefMedlineWeb of Science
9. ↵
1. Bradley MM,
2. Lang PJ,
3. Cuthbert BN
. 1993. Emotie, nieuwheid en de schrikreflex: gewenning bij de mens. Gedrag Neurosci 107: 970- 980
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
1. Cahill L,
2. Alkire MT
. 2003. Epinefrine-versterking van consolidatie van menselijk geheugen: interactie met opwinding bij codering. Neurobiol Leer mem 79: 194- 198
CrossRefMedlineWeb of Science
11. ↵
1. Cahill L,
2. Prins B,
3. Weber M,
4. McGaugh JL
. 1994. β-Adrenerge activatie en geheugen voor emotionele gebeurtenissen. Natuur 371: 702- 704
CrossRefMedline
12. ↵
1. Carrive P
. 2000. Geconditioneerde angst voor omgevingscontext: cardiovasculaire en gedragscomponenten bij de rat. Brain Res 858: 440- 445
CrossRefMedlineWeb of Science
13. ↵
1. Carrive P
. 2006. Dubbele activering van cardiale sympathische en parasympathische componenten tijdens geconditioneerde angst voor de context bij de rat. Clin Exp Pharmacol Physiol 33: 1251- 1254
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
1. Clayton EC,
2. Williams CL
. 2000. Noradrenergische receptorblokkering van de NTS verzwakt de ezelsbrugeffecten van epinefrine in een appetijtelijke licht-donker-onderscheidende leertaak. Neurobiol Leer mem 74: 135- 145
CrossRefMedline
15. ↵
1. Codispoti M,
2. Ferrari V,
3. Bradley MM
. 2006. Repetitieve beeldverwerking: autonome en corticale correlaten. Brain Res 1068: 213- 220
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
1. Coupland RE,
2. Parker TL,
3. Kesse WK,
4. Mohamed AA
. 1989. De innervatie van de bijnieren. III. Vagal innervatie. J Anat 163: 173- 181
MedlineWeb of Science
17. ↵
1. Davis CD,
2. Jones FL,
3. Derrick BE
. 2004. Nieuwe omgevingen verbeteren de inductie en het behoud van langdurige potentiëring in de dentate gyrus. J Neurosci 24: 6497- 6506
Abstract / GRATIS volledige tekst
18. ↵
1. De Boer SF,
2. Slangen JL,
3. van der Gugten J
. 1988. Aanpassing van de reacties van catecholamine en corticosteron op herhaalde ruis op korte termijn bij ratten. Physiol Behav 44: 273- 280
CrossRefMedline
19. ↵
1. De Boer SF,
2. Koopmans SJ,
3. Slangen JL,
4. Van der Gugten J
. 1990. Plasmacatecholamine, corticosteron en glucosereacties op herhaalde stress bij ratten: effect van interstressor intervallengte. Physiol Behav 47: 1117- 1124
CrossRefMedline
20. ↵
1. Diamond DM,
2. Park CR
. 2000. Blootstelling aan predatoren veroorzaakt retrograde amnesie en blokkeert synaptische plasticiteit. Vooruitgang om te begrijpen hoe de hippocampus wordt beïnvloed door stress. Ann NY Acad Sci 911: 453- 455
MedlineWeb of Science
21. ↵
1. Diamond DM,
2. Bennett MC,
3. Stevens KE,
4. Wilson RL,
5. Rose GM
. 1990. Blootstelling aan een nieuwe omgeving interfereert met de inductie van hippocampus geprimede burst-potentiëring in de gedragen rat. Psychobiologie 18: 273- 281
Web of Science
22. ↵
1. Diamond DM,
2. Fleshner M,
3. Rose GM
. 1994. Psychologische stress blokkeert herhaaldelijk met hippocampus geprimede burst-potentiëring bij gedragende ratten. Gedrag Brain Res 62: 1- 9
CrossRefMedlineWeb of Science
23. ↵
1. Dornelles A,
2. de Lima MN,
3. Grazziotin M,
4. Presti-Torres J,
5. Garcia VA,
6. Scalco FS,
7. Roesler R,
8. Schröder N
. 2007. Adrenerge verbetering van de consolidatie van geheugen voor objectherkenning. Neurobiol Leer mem 88: 137- 142
CrossRefMedline
24. ↵
1. Dorr AE,
2. Debonnel G
. 2006. Effect van nervus vagus stimulatie op serotonerge en noradrenerge transmissie. J Pharmacol Exp Ther 318: 890- 898
Abstract / GRATIS volledige tekst
25. ↵
1. Fenker DB,
2. Frey JU,
3. Schuetze H,
4. Heipertz D,
5. Heinze HJ,
6. Duzel E
. 2008. Nieuwe scènes verbeteren herinneringen en herinneren aan woorden. J Cogn Neurosci 20: 1- 16
CrossRefMedlineWeb of Science
26. ↵
1. Florin-Lechner SM,
2. Druhan JP,
3. Aston-Jones G,
4. Valentino RJ
. 1996. Verbeterde norepinephrine-afgifte in de prefrontale cortex met burst-stimulatie van de locus coeruleus. Brain Res 742: 89- 97
CrossRefMedlineWeb of Science
27. ↵
1. Frankland PW,
2. Josselyn SA,
3. Anagnostaras SG,
4. Kogan JH,
5. Takahashi E,
6. Silva AJ
. 2004. Consolidatie van CS en Amerikaanse representaties in associatieve angstconditionering. Hippocampus 14: 557- 569
CrossRefMedlineWeb of Science
28. ↵
1. Gerra G,
2. Fertomani G,
3. Zaimovic A,
4. Caccavari R,
5. Reali N,
6. Maestri D,
7. Avanzini P,
8. Monica C,
9. Delsignore R,
10. Brambilla F
. 1996. Neuroendocriene reacties op emotionele opwinding bij normale vrouwen. Neuropsychobiology 33: 173- 181
CrossRefMedline
29. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983a. Blokkade door glutaminezuurdiëthylester van excitatie van nucleus tractus solitarii neuronen en vasodepressorreacties die reflexmatig worden opgewekt door vagale stimulatie. Eur J Pharmacol 89: 95- 102
Medline
30. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983b. Afgifte van [3H] L-glutaminezuur (L-glu) en [3H] D-asparaginezuur (D-asp) in het gebied van nucleus tractus solitarius in vivo geproduceerd door stimulatie van de nervus vagus. Brain Res 259: 77- 93
CrossRefMedline
31. ↵
1. Groves DA,
2. Bowman EM,
3. Brown VJ
. 2005. Opnames van de locus coeruleus van de rat tijdens acute vagale zenuwstimulatie bij de verdoofde rat. Neurosci Lett 379: 174- 179
CrossRefMedline
32. ↵
1. Handa RJ,
2. Nunley KM,
3. Lorens SA,
4. Louie JP,
5. McGivern RF,
6. Bollnow MR
. 1994. Androgeenregulatie van adrenocorticotropine en corticosteronsecretie bij de mannelijke rat na nieuwheid en voetschokstressoren. Physiol Behav 55: 117- 124
CrossRefMedline
33. ↵
1. Hassert DL,
2. Miyashita T,
3. Williams CL
. 2004. De effecten van perifere vagale zenuwstimulatie bij een geheugenmodulerende intensiteit op norepinefrine-output in de basolaterale amygdala. Gedrag Neurosci 118: 79- 88
CrossRefMedlineWeb of Science
34. ↵
1. Hermes SA,
2. Mitchell JL,
3. Silverman MB,
4. Lynch PJ,
5. McKee BL,
6. Bailey TW,
7. Andresen MC,
8. Aicher SA
. 2008. Aanhoudende hypertensie verhoogt de dichtheid van AMPA-receptorsubeenheid, GluR1, in baroreceptieve gebieden van de nucleus tractus solitarii van de rat. Brain Res 1187: 125- 136
CrossRefMedline
35. ↵
1. Holdefer RN,
2. Jensen RA
. 1987. De effecten van perifere D-amfetamine, 4-OH amfetamine en epinefrine op de aanhoudende afvoer in de locus coeruleus met verwijzing naar de modulatie van leren en geheugen door deze stoffen. Brain Res 417: 108- 117
CrossRefMedline
36. ↵
1. Hui IR,
2. Hui GK,
3. Roozendaal B,
4. McGaugh JL,
5. Weinberger NM
. 2006. Posttrainebehandeling vergemakkelijkt het geheugen voor angstacceptatie bij auditieve signalen bij ratten. Neurobiol Leer mem 86: 160- 163
CrossRefMedline
37. ↵
1. Introini-Collison I,
2. McGaugh JL
. 1988. Modulatie van geheugen door epinefrine na de training: betrokkenheid van cholinerge mechanismen. Psychopharmacology 94: 379- 385
Medline
38. ↵
1. Introini-Collison I,
2. Saghafi D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
. 1992. Geheugenverbeterende effecten van dipivefrin en epinefrine na de training: betrokkenheid van perifere en centrale adrenerge receptoren. Brain Res 572: 81- 86
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I
. 2000. Nieuwigheid verbetert het ophalen van één-proef-vermijdingsleren bij ratten 1 of 31 dagen na de training, tenzij de hippocampus wordt geïnactiveerd door verschillende receptorantagonisten en enzymremmers. Gedrag Brain Res 117: 215- 220
CrossRefMedline
40. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Viola H,
3. Barros DM,
4. Alonso M,
5. Vianna MR,
6. Furman M,
7. Levi de Stein M,
8. Szapiro G,
9. Rodrigues C,
10. Choi H,
11. et al.
2001. Nieuwigheid verbetert het terugzoeken: moleculaire mechanismen betrokken bij de hippocampus van de rat. Eur J Neurosci 13: 1464- 1467
CrossRefMedlineWeb of Science
41. ↵
1. Izquierdo LA,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4. Izquierdo I
. 2003. Blootstelling aan nieuwheid verbetert het ophalen van zeer afgelegen geheugen in ratten. Neurobiol Leer mem 79: 51- 56
CrossRefMedlineWeb of Science
42. ↵
1. Kalia M,
2. Sullivan JM
. 1982. Hersenstam-projecties van sensorische en motorische componenten van de nervus vagus bij de rat. J Comp Neurol 211: 248- 265
CrossRefMedlineWeb of Science
43. ↵
1. Kerfoot EC,
2. Chattillion EA,
3. Williams CL
. 2008. Functionele interacties tussen de nucleus tractus solitarius (NTS) en nucleus accumbens omhullen de modulatie van het geheugen om ervaringen op te wekken. Neurobiol Leer mem 89: 47- 60
Medline
44. ↵
1. Kim JJ,
2. Jung MW
. 2006. Neurale circuits en mechanismen betrokken bij Pavlovian angstconditionering: een kritische beoordeling. Neurosci Biobehav Rev 30: 188- 202
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
1. Kinney W,
2. Routtenberg A
. 1993. Korte blootstelling aan een nieuwe omgeving verbetert de binding van hippocampale transcriptiefactoren aan hun DNA-herkenningselementen. Hersenen Res Mol Hersenen Res 20: 147- 152
CrossRefMedline
46. ↵
1. Kline DD
. 2008. Plasticiteit in glutamaterge NTS-neurotransmissie. Respir Physiol Neurobiol 164: 105- 111
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1989. Gewenning van sympathisch-adrenale medullaire reacties na blootstelling aan chronische intermitterende stress. Physiol Behav 45: 255- 261
CrossRefMedline
48. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1990. Gewenning en sensibilisatie van plasma-catecholamine-reacties op chronische intermitterende stress: effecten van stressorintensiteit. Physiol Behav 47: 647- 652
CrossRefMedline
49. ↵
1. Korol DL,
2. Gouden PE
. 2008. Epinephrine converteert langetermijnpotentiatie van voorbijgaande naar duurzame vorm bij wakker ratten. Hippocampus 18: 81- 91
CrossRefMedline
50. ↵
1. Lawrence AJ,
2. Watkins D,
3. Jarrott B
. 1995. Visualisatie van β-adrenoceptor bindingsplaatsen op menselijke inferieure vagale ganglia en hun axonale transport langs de nervus vagus van de rat. J Hypertens 13: 631- 635
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
1. Li S,
2. Cullen WK,
3. Anwyl R,
4. Rowan MJ
. 2003. Dopamine-afhankelijke facilitatie van LTP-inductie in hippocampus CA1 door blootstelling aan ruimtelijke nieuwheid. Nat Neurosci 6: 526- 531
MedlineWeb of Science
52. ↵
1. Loughlin SE,
2. Foote SL,
3. Bloom FE
. 1986. Effe rende projecties van nucleus locus coeruleus: topografische organisatie van cellen van oorsprong aangetoond door driedimensionale reconstructie. Neuroscience 18: 291- 306
CrossRefMedlineWeb of Science
53. ↵
1. McQuade R,
2. Creton D,
3. Stanford SC
. 1999. Effect van nieuwe omgevingsstimuli op het gedrag van ratten en centrale noradrenalinefunctie gemeten door in vivo microdialyse. Psychopharmacology 145: 393- 400
CrossRefMedline
54. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2002. Glutamaterge transmissie in de kern van het solitaire kanaal moduleert het geheugen door invloeden op amygdala-noradrenerge systemen. Gedrag Neurosci 116: 13- 21
CrossRefMedlineWeb of Science
55. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2004. Perifere opwindingsgerelateerde hormonen moduleren de afgifte van norepinephrine in de hippocampus via invloeden op hersenstamkernen. Gedrag Brain Res 153: 87- 95
CrossRefMedlineWeb of Science
56. ↵
1. Miyashita T,
2. Williams CL
. 2006. Epinefrine-toediening verhoogt de neurale impulsen die langs de nervus vagus worden verspreid: de rol van perifere β-adrenerge receptoren. Neurobiol Leer mem 85: 116- 124
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
1. Moncada D,
2. Viola H
. 2007. Inductie van langetermijngeheugen door blootstelling aan nieuwheid vereist eiwitsynthese: aanwijzingen voor gedragsmarkering. J Neurosci 27: 7476- 7481
Abstract / GRATIS volledige tekst
58. ↵
1. Nattel S,
2. Feder-Elituv R,
3. Matthews C,
4. Nayebpour M,
5. Talajic M
. 1989. Concentratie-afhankelijkheid van klasse III en β-adrenerge blokkerende effecten van sotalol bij geanesthetiseerde honden. J Am Coll Cardiol 13: 1190- 1194
Abstract
59. ↵
1. Nordby T,
2. Torras-Garcia M,
3. Portell-Cortes I,
4. Costa-Miserachs D
. 2006. Posttraining behandeling met epinefrine vermindert de behoefte aan uitgebreide training. Physiol Behav 89: 718- 723
CrossRefMedline
60. ↵
1. Papa M,
2. Pellicano MP,
3. Welzl H,
4. Sadile AG
. 1993. Gedistribueerde veranderingen in c-Fos en c-Jun immunoreactiviteit in de hersenen van de rat geassocieerd met opwinding en gewenning aan nieuwheid. Brain Res Bull 32: 509- 515
CrossRefMedlineWeb of Science
61. ↵
1. Papas S,
2. Smith P,
3. Ferguson AV
. 1990. Elektrofysiologisch bewijs dat systemisch angiotensine de postrema-neuronen van het ratgebied beïnvloedt. Am J Physiol 258: 70- 76
62. ↵
1. Paton JF
. 1998a. Convergentie-eigenschappen van solitaire darm-neuronen synaptisch aangedreven door cardiale vagale afferenten in de muis. J Physiol 508: 237- 252
Abstract / GRATIS volledige tekst
63. ↵
1. Paton JF
. 1998b. Belang van neurokinine-1-receptoren in de nucleus tractus solitarii van muizen voor de integratie van cardiale vagale ingangen. Eur J Neurosci 10: 2261- 2275
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
. 1986. De hersenen van de rat in stereotaxische coördinaten 2nd ed Academic Press New York
65. ↵
1. Phillips RG,
2. LeDoux JE
. 1992. Differentiële bijdrage van amygdala en hippocampus aan geconditioneerde en contextuele angstconditionering. Gedrag Neurosci 106: 274- 285
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
1. Ricardo JA,
2. Koh ET
. 1978. Anatomisch bewijs van directe projecties van de kern van de eenzame darm naar de hypothalamus, amygdala en andere structuren van de voorhersenen bij de rat. Brain Res 153: 1- 26
CrossRefMedlineWeb of Science
67. ↵
1. Roozendaal B,
2. Okuda S,
3. Van der Zee EA,
4. McGaugh JL
. 2006. Glucocorticoïde verhoging van het geheugen vereist arousal-geïnduceerde noradrenerge activatie in de basolaterale amygdala. Proc Natl Acad Sci 103: 6741- 6746
Abstract / GRATIS volledige tekst
68. ↵
1. Saha S,
2. Spaar EJ,
3. Maqbool A,
4. Asipu A,
5. Corbett EK,
6. Batten TF
. 2004. Verhoogde expressie van AMPA-receptorsubeenheden in de kern van het solitaire kanaal in de spontaan hypertensieve rat. Hersenen Res Mol Hersenen Res 121: 37- 49
Medline
69. ↵
1. Schreurs J,
2. Seelig T,
3. Schulman H
. 1986. β2-adrenerge receptoren op perifere zenuwen. J Neurochem 46: 294- 296
Medline
70. ↵
1. Shapiro RE,
2. Miselis RR
. 1985. De centrale organisatie van de nervus vagus innerverteert de maag van de rat. J Comp Neurol 238: 473- 488
CrossRefMedlineWeb of Science
71. ↵
1. Sheth A,
2. Berretta S,
3. Lange N,
4. Eichenbaum H
. 2008. De amygdala moduleert neuronale activering in de hippocampus als reactie op ruimtelijke nieuwheid. Hippocampus 18: 169- 181
CrossRefMedlineWeb of Science
72. ↵
1. Sierra-Mercado D,
2. Dieguez D, Jr,
3. Barea-Rodriguez EJ
. 2008. Korte blootstellingsblootstelling vergemakkelijkt dentate gyrus LTP bij oudere ratten. Hippocampus 18: 835- 843
CrossRefMedline
73. ↵
1. Sternberg DB,
2. Korol D,
3. Novack GD,
4. McGaugh JL
. 1986. Door epinefrine geïnduceerde geheugenfacilitering: verzwakking door adrenoceptorantagonisten. Eur J Pharmacol 129: 189- 193
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
1. Vreemde BA,
2. Dolan RJ
. 2004. P-adrenerge modulatie van emotioneel geheugen veroorzaakte menselijke amygdala- en hippocampale reacties. Proc Natl Acad Sci 101: 11454- 11458
Abstract / GRATIS volledige tekst
75. ↵
1. Straube T,
2. Korz V,
3. Balschun D,
4. Frey JU
. 2003a. Vereiste van β-adrenerge receptoractivatie en eiwitsynthese voor LTP-versterking door nieuwheid in gyrus van de ratten. J Physiol 552: 953- 960
Abstract / GRATIS volledige tekst
76. ↵
1. Straube T,
2. Korz V,
3. Frey JU
. 2003b. Bidirectionele modulatie van potentiatie op de lange termijn door middel van nieuwheidsexploratie in de gyrus van de ratten. Neurosci Lett 344: 5- 8
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
1. Sumal KK,
2. Zegene WW,
3. Joh TH,
4. Reis DJ,
5. Pickel VM
. 1983. Synaptische interactie van vagale afferenten en catecholaminergische neuronen in de rattenucleus tractus solitarius. Brain Res 277: 31- 40
CrossRefMedlineWeb of Science
78. ↵
1. Sykes RM,
2. Spyer KM,
3. Izzo PN
. 1997. Demonstratie van glutamaat immunoreactiviteit in vagale sensorische afferenten in de nucleus tractus solitarius van de rat. Brain Res 762: 1- 11
CrossRefMedlineWeb of Science
79. ↵
1. Tang AC,
2. Reeb BC
. 2004. Neonatale nieuwheidblootstelling, dynamiek van hersenasymmetrie en geheugen voor sociale herkenning. Dev Psychobiol 44: 84- 93
CrossRefMedlineWeb of Science
80. ↵
1. Van Bockstaele EJ,
2. Peoples J,
3. Telegan P
. 1999. Effe rende projecties van de kern van het solitaire stelsel van peri-locus coeruleus dendrieten in het brein van de rat: bewijs voor een monosynaptische route. J Comp Neurol 412: 410- 428
CrossRefMedline
81. ↵
1. van den Buuse M
. 2002. Effect van atropine of atenolol op cardiovasculaire responsen op nieuwheidsstress bij vrij bewegende ratten. Stress 5: 227- 231
Medline
82. ↵
1. van den Buuse M,
2. Van Acker SA,
3. Fluttert M,
4. De Kloet ER
. 2001. Bloeddruk, hartslag en gedragsreacties op psychologische "nieuwigheid" -stress bij vrij bewegende ratten. Psychofysiologie 38: 490- 499
CrossRefMedline
83. ↵
1. Vankov A,
2. Hervé-Minvielle A,
3. Sara SJ
. 1995. Reactie op nieuwheid en zijn snelle gewenning in locus coeruleus-neuronen van de vrij verkennende rat. Eur J Neurosci 7: 1180- 1187
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
1. Viola H,
2. Furman M,
3. Izquierdo LA,
4. Alonso M,
5. Barros DM,
6. de Souza MM,
7. Izquierdo I,
8. Medina JH
. 2000. Gefosforyleerd cAMP-reactie-element-bindend eiwit als moleculaire marker van geheugenverwerking in hippocampus van de rat: effect van nieuwheid. J Neurosci 20: 112-
85. ↵
1. Williams CL,
2. McGaugh JL
. 1993. Omkeerbare laesies van de kern van het solitaire kanaal verzwakken de geheugenmodulerende effecten van epinefrine na de training. Gedrag Neurosci 107: 955- 962
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
1. Williams CL,
2. Mannen D,
3. Clayton EC,
4. Gouden PE
. 1998. Norepinephrine-afgifte in de amygdala na systemische injectie van adrenaline of een echappelijke footshock: bijdrage van de kern van het solitaire kanaal. Gedrag Neurosci 112: 1414- 1422
CrossRefMedlineWeb of Science
87. ↵
1. Williams CL,
2. Mannen D,
3. Clayton, EC
. 2000. De effecten van noradrenerge activering van de nucleus tractus solitarius op het geheugen en de potentiëring van norepinefrine-afgifte in de amygdala. Gedrag Neurosci 114: 1131- 1144
CrossRefMedlineWeb of Science
88. ↵
1. Xu L,
2. Anwyl R,
3. Rowan MJ
. 1997. Gedragstress vergemakkelijkt de inductie van langdurige depressie in de hippocampus. Natuur 387: 497- 500
CrossRefMedline
89. ↵
1. Zhu XO,
2. McCabe BJ,
3. Aggleton JP,
4. Bruin MW
. 1997. Differentiële activering van de hippocampus van de rat en de perirhinale cortex door nieuwe visuele stimuli en een nieuwe omgeving. Neurosci Lett 229: 141- 143
;
