Prefrontaal / accumaal catecholamine systeem verwerkt hoge motivationele opvallendheid (2012)

Front Behav Neurosci. 2012, 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

sleutelwoorden: motivatie, emotie, salience, norepinephrine, dopamine, prefrontale cortex, mesoaccumbens

Incentive motivatie en mesoaccumbens

In de laatste twee decennia heeft motivatietheorie ontwikkelingen bereikt die van het grootste belang zijn voor psychologie en neurowetenschappen. Incentive motivatietheorie was een cruciaal kruispunt langs de weg die leidde tot zulke belangrijke ontwikkelingen. Incentive motivatieconcepten stegen in de 1960s toen verschillende nieuwe realisaties over hersenen en motivatie ertoe leidde dat veel psychologen en gedragsneurowetenschappers eenvoudige theorieën over drive en drive-reductie afwezen. Specifieke alternatieve theorieën werden ontwikkeld in de vorm van motivatie theorieën (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Drie biopsychologen leverden belangrijke incrementele bijdragen aan de ontwikkeling ervan. Bolles (1972) stelde voor dat individuen werden gemotiveerd door stimulansverwachtingen, niet door aandrijvingen of reductie van rijvaardigheid. Stimuleringsverwachtingen, die Bolles S-S noemde^* associaties, waren in wezen aangeleerde verwachtingen van een hedonistische beloning, niet te onderscheiden van cognitieve voorspellingen. Dienovereenkomstig werd een voorspellende neutrale stimulus (S), zoals een licht of een geluid, geassocieerd door herhaald paren met een hedonistische beloning die volgde (S^*), zoals een smakelijk voedsel. De S veroorzaakte een verwachting van de S^*. De S was, in termen van Pavloviaanse leerprocessen, een geconditioneerde stimulus (CS of CS +) en de S^* een ongeconditioneerde stimulus (UCS).

Bindra (1974, 1978) erkende dat verwachtingen mogelijk belangrijk zijn voor cognitieve strategieën om de beloning te verkrijgen, maar stelde voor dat een CS voor een beloning feitelijk dezelfde motiverende motivatie oproept die normaal wordt veroorzaakt door de beloning zelf, als een gevolg van klassieke conditionering. De geleerde associatie veroorzaakt niet alleen maar verwachting van de beloning. Het zorgt er ook voor dat het individu de CS als een hedonistische beloning waarneemt en laat de CS stimulerende motivatie opwekken, net als de oorspronkelijke hedonische beloning. Dat betekent dat de CS specifieke motiverende eigenschappen aanneemt die normaal tot de S behoren^* zelf, en deze motiverende eigenschappen zijn specifiek stimulerende eigenschappen. Merk op dat dit niet alleen gold voor beloning S^*, maar ook voor pijnlijke S^* motivatie, die gebaseerd zou zijn op angst- of strafeigenschappen. Toates (1986) wijzigde de Bolles-Bindra-opvattingen, wat suggereert dat fysiologische uitputtingstoestanden de stimuleringswaarde van hun doelstimuli zouden kunnen verhogen. Dit leidt tot een multiplicatieve interactie tussen fysiologisch tekort en externe stimulus, die de stimuluswaarde heeft bepaald. Signalen van fysiologische tekorten sturen echter niet direct gemotiveerd gedrag, maar ze kunnen de hedonische impact en stimuleringswaarde van de feitelijke beloning vergroten (S^*), en ook de hedonische / stimulerende waarde van voorspellende stimuli voor de beloning (CS's). Rond 1990 werd het incentive salience-model voorgesteld (Berridge et al., 1989; Berridge en Valenstein, 1991) die de Bindra-Toates-regels volgde voor aansporing tot stimulering, maar scheidbare hersenensubstraten identificeert om een ​​beloning te "liken" tegen "dezelfde beloning". "Liken" is in wezen hedonische impact - de hersenreactie die ten grondslag ligt aan zintuiglijk plezier - geactiveerd door onmiddellijke ontvangst van beloningen, bijvoorbeeld een zoete smaak (ongeconditioneerde "sympathie").

"Willen", of incentive salience, is de motiverende stimulerende waarde van dezelfde beloning (Berridge en Robinson, 1998), de stimulerende motivatiewaarde van een stimulus, niet de hedonische impact. Het belangrijke punt is dat "lust" en "willen" normaal samengaan, maar ze kunnen in bepaalde omstandigheden worden opgesplitst, vooral door bepaalde hersenmanipulaties. "Liken" zonder "willen" kan worden geproduceerd en kan dus "willen" zonder "willen".

Motivatie kan conceptueel worden beschreven als een continuüm langs welke stimuli de reacties op andere stimuli kunnen versterken of bestraffen. Gedrag, stimuli die versterken worden beloning genoemd en diegenen die aversief zijn (Skinner, 1953). Beloning en afkeer beschrijven de impact die een stimulus heeft op gedrag, en voorzien van motivationele eigenschappen, waardoor het mogelijk is om een ​​motiverende saillantie toe te kennen.

Het incentive salience-model onderstreepte de belangrijkste rol van dopamine (DA) -functie als hersenmechanisme van motivatieprocessen. Inderdaad, DA-onderdrukking laat individuen bijna zonder enige motivatie voor een prettige stimulans: voedsel, seks, drugs, enz. (Ikemoto en Panksepp, 1999; Naranjo et al., 2001; Berridge, 2004; Salamone et al., 2005). Dus, verstoring van mesolimbische DA-systemen via neurochemische laesies van de DA-route die naar nucleus accumbens (NAc) of door receptorblokkerende geneesmiddelen projecteert, vermindert dramatisch de incentive-salience of "wil" een smakelijke beloning eten, maar vermindert affectieve gezichtsuitdrukkingen niet van "liking" voor dezelfde beloning (Pecina et al., 1997; Berridge en Robinson, 1998).

DA heeft een cruciale rol in motivatiecontrole. Eén type DA-neuron codeert voor motivationele waarde, opgewonden door beloning van gebeurtenissen en geremd door aversieve of stressvolle gebeurtenissen (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib en Puglisi-Allegra, 2012, voor beoordelingen). Deze neuronen ondersteunen hersensystemen voor het zoeken naar doelen, het evalueren van resultaten en leren waarderen. Inderdaad, de meeste DA-neuronen worden geactiveerd door beloningsstimulerende stimuli en coderen bidirectionele beloningsvoorspellingsfouten (dwz beter dan verwacht / slechter dan verwacht) bij mensen, apen en ratten (Ikemoto en Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Hoewel discrete aversieve stimuli zoals luchtrookwolken, hypertone zoutoplossing en elektrische schok activerende reacties induceren in een klein deel DA-neuronen bij wakkere dieren (Guarraci en Kapp, 1999; Joshua et al., 2008; Matsumoto en Hikosaka, 2009), zijn de meeste DA-neuronen depressief door aversieve stimuli (Ungless et al., 2004; Jhou et al., 2009). Deze responsvariabiliteit geeft aan dat opgenomen cellen deel uitmaken van verschillende, onafhankelijke circuits (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin et al., 2010). Een tweede type DA-neuron codeert voor motiverende opvallendheid, opgewonden door zowel belonende als aversieve gebeurtenissen (Bromberg-Martin et al., 2010).

Bewijzen suggereren dat verschillende groepen DA-neuronen motiverende signalen op verschillende manieren overbrengen (Matsumoto en Hikosaka, 2009) en het mesocorticolimbische DA-systeem kan bestaan ​​uit verschillende circuits, elk gemodificeerd door verschillende aspecten van motivationeel relevante stimuli, gebaseerd op DA-projecties op NAc-mediale schil die positieve stimuli mediëren, op DA-projecties op mpFC beïnvloed door aversieve stimuli en projecties op NAc laterale schelp aangetast door zowel belonende als aversieve stimuli, vermoedelijk als gevolg van gezond verstand (Lammel et al., 2011). Er is aangetoond hoe de VTA DA-neuronen de convergente coderingsstrategie kunnen gebruiken voor het verwerken van zowel positieve als negatieve ervaringen, intieme integratie met cues en omgevingscontext (Wang en Tsien, 2011).

Het mesolimbische dopaminerge systeem, dat projecteert van de neurale cellichamen van het ventrale tegmentale gebied (VTA) naar het NAc, is een primaire schakel in de beloningsroute (Wise, 1996, 2004). DA-vrijgeving is echter niet nodig voor alle vormen van beloningsleren en is niet altijd "geliefd" in de zin van plezier veroorzaken, maar het is van cruciaal belang dat doelen worden "gewild" in de zin van motiverende acties om deze te bereiken ( Robinson en Berridge, 1993, 2003; Berridge en Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

Een bewijslijn die een rol voor DA in de motivationele eigenschappen van stimuli ondersteunt, komt van het plaatsbepalende paradigma (Mucha en Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al., 1989). Dit paradigma behandelt de toename van de hoeveelheid tijd die wordt doorgebracht in een omgeving die gepaard is gegaan met een UCS (ofwel medicijnen of natuurlijke versterkers) als een index van de beloningseigenschappen van de stimulus. Als dieren daarentegen herhaaldelijk worden blootgesteld aan een omgeving die gepaard gaat met een aversieve stimulus, zullen ze de omgeving vermijden. In het eerste geval spreken we van geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP), in het tweede geval van geconditioneerde plaatsaversie (CPA). DA-antagonisten toegediend vóór elke conditioneringssessie met amfetamineblok met amfetamine-geconditioneerde plaatsvoorkeuren (Nader et al., 1997 ter beoordeling). Deze resultaten zijn niet interpreteerbaar in termen van een algemeen leerachterstand omdat van dieren is aangetoond dat ze in staat zijn om normale CS-VS-associaties te vormen die conditioneren met andere VS (Shippenberg en Herz, 1988). Deze bevindingen suggereren dat normale DA-transmissie noodzakelijk is om de belonende eigenschappen van stimuli te laten optreden.

Als de dopaminerge route van de VTA naar de NAc een primaire schakel is in de routes die de motivatie-eigenschappen van stimuli mediëren (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al., 2011), dan moeten voorbeelden van DA-onafhankelijke beloning niet bestaan. Er zijn echter een aantal voorbeelden van stimuli die versterkende eigenschappen bezitten onafhankelijk van DA. Uit gedrags-farmacologische experimenten blijkt dus dat hoewel toenemende mesolimbische DA transmissie een belangrijke rol speelt in de versterkende effecten van misbruikte stoffen, er ook DA-onafhankelijke processen zijn die significant bijdragen aan de versterkende effecten van deze verbindingen (Joseph et al., 2003; Pierce en Kumaresan, 2006 ter beoordeling). Van DA-antagonist-voorbehandeling of 6-OHDA-laesies van het NAc is bijvoorbeeld gerapporteerd dat ze geen effect hebben op de zelftoediening van morfine of heroïne (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al., 1984; Dworkin et al., 1988) en op orale orale zelftoediening door ethanol (Rassnick et al., 1993). Een gebrek aan dopaminerge betrokkenheid bij voorkeuren voor cocaïneplaatsing (Spyraki et al., 1982; Mackey en van der Kooy, 1985) is gemeld na systemische of intra-accumbens toediening (Koob en Bloom, 1988; Hemby et al., 1992; Caine en Koob, 1993). Onder sommige omstandigheden zijn DA-onafhankelijke voorkeuren voor opiaatplaatsen aangetoond (Mackey en van der Kooy, 1985; Bechara et al., 1992; Nader et al., 1994). Bovendien vertonen DA-deficiënte muizen een robuuste geconditioneerde plaatsvoorkeur voor morfine in specifieke experimentele omstandigheden (Hnasko et al., 2005), en DA is niet betrokken bij opiaat-naïeve toestand (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez et al., 2009). Een DA-onafhankelijk beloningsmechanisme voor cafeïne is aangetoond (Sturgess et al., 2010).

Dopamine D2-receptor knock-out mutatie in C57BL / 6-muizen slaagde er niet in ethanolplaatselijke voorkeuren te blokkeren in ethanol-afhankelijke en teruggetrokken muizen (Ting-A-Kee et al., 2009). In een meer "naturalistische" omstandigheden werd operante conditionering door mannelijk chemosignaal bij vrouwelijke muizen niet beïnvloed door D1- of D2-receptorantagonisten (Agustin-Pavon et al., 2007). Het is vermeldenswaard dat VTA-gemedieerde maar DA-onafhankelijke positieve versterking is aangetoond (Fields et al., 2007).

Deze voorbeelden van DA-onafhankelijk gemotiveerd gedrag stellen de originele DA-hypothese in twijfel, die suggereert dat DA een laatste gemeenschappelijk pad is in de processen die wapening mediëren.

Prefrontaal-accumulerend catecholamine-systeem

Ongeveer een paar decennium geleden heeft onderzoek gewezen op prefrontale catecholamine (CA) regulatie van mesoaccumbens DA-overdracht als reactie op prettige of aversieve stimuli (Le Moal en Simon, 1991). In het bijzonder lijkt DA-overdracht in subcorticale structuren, zoals de NAc, op een remmende manier te worden gemoduleerd door het DA mesocorticale systeem (Ventura et al., 2004, ter beoordeling), wat er dus sterk op wijst dat de respons van mesoaccumbens DA omgekeerd evenredig is aan de mesocorticale DA-reactie.

Er is gesuggereerd dat Mesoaccumbens DA-transmissie wordt gereguleerd door prefrontale transmissie via glutamaterge projecties (Carr en Sesack, 2000, ter beoordeling), door activatie van excitatory prefrontal-corticale projectie naar de VTA (Sesack en Pickel, 1990), en / of door activering van een glutamaterge projectie van corticoaccumbens (Taber en Fibiger, 1995). Dus, naast mogelijk direct cortico-accumaal circuit, een cortico- (VTA) - accumaal DA-netwerk met verschillende hersengebieden, zoals amygdala (Jackson en Moghaddam, 2001; Mahler en Berridge, 2011), is voorgesteld om een ​​belangrijke rol te spelen bij accumale DA-modulatie.

Eind jaren negentig, een Franse studie (Darracq et al., 1998) toonde aan dat prefrontale corticale norepinephrine (NE) een cruciale rol speelde in de verhoogde accumulatie van accumulerend DA geleduceerd door systemische toediening van amfetamine. Tot dat moment was de betrokkenheid van het hersenen-noradrenerge systeem bij gedragscontrole voornamelijk gericht op Locus Coeruleus (LC) -functies (Aston-Jones et al., 1999) of op regulatie van het emotionele geheugen door de amygdala (McGaugh, 2006). Het pionierswerk van Darracq en collega's suggereerde impliciet dat DA-transmissie in het NAc zou kunnen worden gecontroleerd door en direct gerelateerd aan NE in de mediale prefrontale cortex (mpFC). Deze visie, samen met de vastgestelde remmende rol van prefrontale DA op dopaminerge activiteit in de accumbens, suggereerde een mogelijke tegengestelde werking van de twee aminen in de prefrontale cortex op subcorticale DA-transmissie.

Experimenteel bewijs van ons laboratorium op muizen van C57BL / 6 (C57) en DBA / 2 (DBA) inteeltstammen ondersteunde deze hypothese. Vergelijkende studies van neurotransmitteractiviteit en gedrag in verschillende genetische achtergronden maken een belangrijke strategie beschikbaar voor het onderzoeken van de neurale basis van geneesmiddeleffecten die verband houden met individuele verschillen. Van muizen van de DBA-achtergrond is aangetoond dat ze slecht reageren op de versterkende extracellulaire DA geïnduceerd door het psychostimulant in de NAc (schaal) alsook op de stimulerende / versterkende effecten van amfetamine, die afhankelijk zijn van verhoogde accumale DA-afgifte. Het tegenovergestelde komt voor bij muizen met de C57-achtergrond, waarvan is aangetoond dat ze zeer goed reageren op stimulerende / versterkende effecten van amfetamine, zoals wordt aangetoond door een verhoogde locomotorische activiteit of door amfetamine geïnduceerde CPP (Zocchi et al., 1998; Cabib et al., 2000). In C57 produceert amfetanine lage mpFC DA en hoge DA in het NAc, het tegenovergestelde gebeurt in DBA-muizen die lagere locomotorische activiteit vertonen dan C57 en geen CPP of zelfs CPA. Bovendien maakt selectieve DA-depletie in de mpFC van DBA-muizen deze stam vergelijkbaar met zeer reagerende C57-muizen die leiden tot een hoge DA-uitstroom in het NAc en hyperbeweging. Niettemin zijn geen verschillen in structuur of expressie van DA-transporter in het NAc tussen C57- en DBA-stammen gerapporteerd (Womer et al., 1994). Deze resultaten toonden aan dat de verschillende effecten van amfetamine op de accumale DA-uitstroom in de twee achtergronden niet afhankelijk zijn van verschillen in DAT-gerelateerde mechanismen. Microdialyse-experimenten toonden echter aan dat amfetamine de NE- en DA-uitstroom in de mpFC van C57- en DBA-muizen op een andere manier verhoogde. Terwijl C57 een hogere NE-toename vertoonde dan DA, vertonen DBA-muizen een tegengesteld patroon, wat dus aangeeft dat de NE / DA-verhouding geïnduceerd door amfetamine hoger is in C57 versus DBA. Aangezien DA remmend werkt op DA NAc, terwijl NE werd gesuggereerd om te worden geactiveerd (Darracq et al., 1998), hypothetiseerden we dat onevenwichtige NE / DA in de mpFC-gecontroleerde DA in het NAc en gerelateerde gedragsresultaten, waardoor de C57-stam beter reageert dan DBA. Een dergelijke hypothese werd bevestigd door latere experimenten die aantoonden dat selectieve prefrontale corticale NE-depletie de effecten van amfetamine op DA in accumbens en CPP bij C57-muizen afschafte (Ventura et al., 2003), terwijl selectieve prefrontale DA depletie (sparende NE) leidde tot DA-uitstroom in de NAc en gedragsresultaten in DBA-muizen die geheel gelijk waren aan die van C57 (Ventura et al., 2004, 2005).

Deze gegevens suggereerden sterk dat DA in het NAc wordt gecontroleerd door prefrontale corticale NE die het mogelijk maakt, en door DA die het remt. Bovendien gaven onze gegevens aan dat prefrontale neurale transmissie essentieel is voor het toekennen van motivationele saillantie, zoals aangetoond door de verminderde amfetamine-geïnduceerde CPP in mpFC NE-verarmde C57-muizen (Ventura et al., 2003).

Er is echter bewijs in de literatuur (Ventura et al., 2002 ter beoordeling) en de resultaten op stress verkregen in ons laboratorium op C57 en DBA-muizen hadden aangetoond dat dit ook gold voor aversieve ervaringen (terughoudendheid, gedwongen zwemmen), althans wat de prefrontale DA-controle over DA in het NAc betreft. We hebben inderdaad gevonden dat remming van de remming de remming van de afgifte van mesoaccumbens DA veroorzaakte, vergezeld van een zeer snelle en sterke activering van het mesocorticale DA-metabolisme bij C57-muizen, en het tegenovergestelde bij muizen van de DBA-stam, die een genetische controle vertoonden over de balans tussen mesocorticale en mesoaccumbens DA-reacties op stress (Ventura et al., 2001). Bovendien vertoonden C57-muizen maar geen muizen van de DBA-stam een ​​extreem hoog niveau van immobiliteit bij hun eerste ervaring met de gedwongen zwemtest (FST) evenals onmiddellijke en sterke activering van het mesocorticale DA-metabolisme en remming van het metabolisme en de afgifte van mesoaccumbens DA. Bovendien werden de DA-responsen op gedrag van en de mesoaccumbens op FST in C57-muizen verminderd en respectievelijk omgekeerd door selectieve dopamine DA-verarming in de mpFC (Ventura et al., 2002).

Het was bekend dat pre-frontale neurale transmissie een cruciale rol speelde bij het reguleren van veel corticale functies, waaronder opwinding, aandacht, motivatie, leren, geheugen en gedragsflexibiliteit (Sara en Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra et al., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret en Sara, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote et al., 2004; Tronel et al., 2004; Aston-Jones en Cohen, 2005; Rossetti en Carboni, 2005; Lapiz en Morilak, 2006; van der Meulen et al., 2007; Robbins en Arnsten, 2009). Bovendien is aangetoond dat zowel belonende / versterkende als aversieve stimuli de NE-afgifte in pFC verhogen (Finlay et al., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra et al., 2000; Page en Lucki, 2002; Morilak et al., 2005; Feenstra 2007). Deze bewijzen suggereerden dat CA prefrontale transmissie DA in de accumbens zou kunnen reguleren, ook onder stressvolle omstandigheden, een hypothese die verdiende om te worden beoordeeld. Dit werd gedaan door twee onafhankelijke laboratoria en gepubliceerd in 2007. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat nieuwe stressvolle ervaringen DA-afgifte in het NAc verbeteren door activatie van prefrontale corticale alfa-1 adrenerge receptoren (ARs) door hoge niveaus van vrijgekomen NE (Nicniocaill en Gratton, 2007; Pascucci et al., 2007). Inderdaad, de ervaring met een nieuwe stressor bevordert een snelle, enorme en voorbijgaande toename van de NE-afgifte in de mpFC die parallel loopt aan de verbetering van de mesoaccumbens DA-afgifte (Pascucci et al., 2007). Een selectieve uitputting van prefrontale corticale NE voorkomt zowel de corticale NE-respons als de toename van de accuma- laire DA, waardoor stress-geïnduceerde verhoging van prefrontale corticale DA-afgifte evenals basale CAs-niveaus niet worden beïnvloed (Pascucci et al., 2007). Bovendien remt toediening van de alfa-1 AR selectieve antagonist benoxathian in de mpFC stress-geïnduceerde DA-afgifte in de NAc dosisafhankelijk (Nicniocaill en Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) bevestigde ook dat door stress geïnduceerde verbeterde NAc DA-afgifte wordt beperkt door activering van mpFC DA. Inderdaad, DA-depletie (Deutch et al., 1990; Doherty en Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al., 2007) of blokkade van D1-receptoren door infusie van een selectieve antagonist in de mpFC (Doherty en Gratton, 1996) verbetert stress-geïnduceerde DA-afgifte in het NAc. Het is bekend dat DA in de mpFC een remmende invloed uitoefent op DA-afgifte in het NAc en uitputting van mesocorticale DA vergemakkelijkt stress-geïnduceerde activering van mesoaccumbens DA-afgifte (Deutch et al., 1990; Doherty en Gratton, 1996; King et al., 1997). Onze resultaten hebben echter aangetoond dat de mpFC tijdens nieuwe stressvolle ervaringen de respons van mesoaccumbens DA bepaalt door de tegengestelde invloeden van NE en DA. Onze gegevens kunnen verklaren waarom stress mogelijk betrokken is bij verschillende pathologische aandoeningen. Inderdaad, de uitgebalanceerde actie van de twee CA's in de mpFC kan nodig zijn voor een gezonde coping, terwijl ongebalanceerde actie het hyper- of hypo-reageren door mesoaccumbens DA kan bevorderen, wat leidt tot verschillende en zelfs tegengestelde gedragsstoornissen.

De tegenovergestelde invloed uitgeoefend door mpFC NE en DA op DA-transmissie in het NAc tijdens stressvolle ervaringen wijst op mogelijke tegengestelde modulatie van frontale corticale glutamaat (GLU) door de twee CA's. Omdat blokkering van mpFC alpha-1 AR's of D1-receptoren tegengestelde effecten heeft op stress-geïnduceerde GLU-verhoging (Lupinsky et al., 2010), is het waarschijnlijk dat frontale corticale NE en DA tegengestelde effecten op mpFC-output hebben, mogelijk door glutamaterge stimulatie van GABA-interneuronen in de mpFC (Del Arco en Mora, 1999; Homayoun en Moghaddam, 2007).

De betrokkenheid van alpha1-ARs in de prefrontale NE-controle van DA-afgifte in het NAc tijdens stress is consistent met bewijs dat een aanhoudende toename van prefrontale corticale NE (als door spanning geïnduceerde) in staat is om deze subtypen met lage affiniteitsreceptoren te activeren, terwijl milde toename in staat is om hoge affiniteit alpha2- of beta1- ARs te activeren (Ramos en Arnsten, 2007). De belangrijkste rol van alpha1-AR's in de activering van mesoaccumbens DA door stress of door amfetamine (Darracq et al., 1998; Ventura et al., 2003; Nicniocaill en Gratton, 2007), en de cruciale rol van prefrontale NE bij het toekennen van motivationele saillantie aan stimuli gerelateerd aan amfetamine, zoals aangetoond door CPP-onderzoek bij de muis (Ventura et al., 2003), wijzen op een belangrijke rol van deze receptoren in gemotiveerd gedrag en coping. mpFC en NAc ontvangen DA afferenten van verschillende populaties van VTA DA-cellen en deze worden bestuurd door verschillende circuits (Joel en Weiner, 1997; Carr en Sesack, 2000; Lewis en O'Donnell, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney et al., 2008). VTA ontvangt ook afferenten van de centrale kern van amygdala (CeA); de remming van CeA, en dus van de remmende input voor VTA, leidt tot een toename van NAc DA (Ahn en Phillips, 2003; Phillips et al., 2003), wat suggereert dat deze input deel uitmaakt van een dubbel remmingsmechanisme (Fudge en Haber, 2000; Ahn en Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Fudge en Emiliano, 2003). NE-afferenten in de mpFC zijn afkomstig van de relatief kleine groep cellen van LC (Aston-Jones et al., 1999; Valentino en van Bockstaele, 2001; Berridge en Waterhouse, 2003). LC ontvangt sterk convergerende projecties van de orbito-frontale en cingulate cortex, waarvan is gesuggereerd dat het de overgangen tussen fasische en tonische modi in NE-neuronen aanstuurt om te passen in de gedrags / cognitieve staten met omgevingscondities (Aston-Jones en Cohen, 2005). LC-activiteit wordt ook gemoduleerd door CeA (Curtis et al., 2002) door innervatie van de pericoerulaire regio (Berridge en Waterhouse, 2003) en via het exciterende corticotropine-releasing hormoon (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret et al., 2003; Jedema en Grace, 2004). NE heeft verschillende effecten op doelwit corticale gebieden, afhankelijk van de concentratie en de verdeling van alpha1 en alpha2 receptoren (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Verschillende niveaus van tonische neuromodulatorafgifte beïnvloeden immers receptoren die differentieel gelokaliseerd zijn tussen corticale lagen, zodat een neuromodulator zijn doel-subregio's op verschillende manieren kan beïnvloeden afhankelijk van de receptoren die het activeert.

De tot nu toe onderzochte bewijzen duiden erop dat een prefrontaal CA-systeem DA-afgifte in het NAc bestuurt, een subcorticaal gebied waarvan bekend is dat het betrokken is bij alle gemotiveerd gedrag, onafhankelijk van de valentie van de stimuli of ervaringen. Er is dus een vergelijkbare prefrontale-accumulatieverordening aangetoond voor het belonen van (amfetamine) of aversieve (stress) stimuli. Verdere studies leverden substantiële steun aan deze opvatting, door middel van experimentele bewijzen dat prefrontale corticale NE cruciaal is in de effecten van andere verslavende geneesmiddelen, van smakelijk voedsel en van aversieve farmacologische of fysische stimuli. Bovendien toonden ze aan dat prefrontale NE door zijn actie op NAc DA essentieel is voor het toekennen van motivationele saillantie in specifieke omstandigheden, zoals het in de volgende paragraaf zal worden getoond.

Pre-frontale NE- accumbal DA in motivationele saillantie toeschrijving aan zowel appetitiviteits- als aversiegerelateerde stimuli

Andere verslavende geneesmiddelen verhogen, naast amfetamine, de DA-afgifte in het NAc via prefrontale NE, zoals blijkt uit experimenten op basis van intracerebrale microdialyse bij de muis en selectieve NE-uitputting in de mpFC. Selectieve NE-depletie werd uitgevoerd door het neurotoxine 6-hydroxydopamine en de voorbehandeling met de selectieve DA-transporterblokkeerder GBR-12909 die ongeveer 90% NE afferenten vernietigde, zonder significante effecten op DA. Om substantiële veranderingen in receptorregulatie te voorkomen, werden neurochemische en gedragstesten uitgevoerd binnen één week na de operatie. Morfine (Ventura et al., 2005), Cocaïne (Ventura et al., 2007), ethanol (Ventura et al., 2006, in voorbereiding) is aangetoond dat het dosisafhankelijke toename van NE in de mpFC induceert en een parallelle toename van DA in de NAc. Selectieve prefrontale NE-depletie schafte de uitstroomtoename van zowel prefrontale NE als DA in het NAc af, waardoor de cruciale rol van NE in mpFC bij accumale DA-activering die door verschillende klassen van misbruikt drugs wordt veroorzaakt, wordt bevestigd. Het is vermeldenswaard dat alle beoordeelde geneesmiddelen de DA-uitstroom in de mpFC verhoogden, die niet werd beïnvloed door NE-uitputting. Men kan echter veronderstellen dat, op basis van de bekende remmende rol van prefrontale DA op DA-afgifte in het NAc waargenomen bij dieren die geneesmiddelen (bijv. Amfetamine) of stress ontvangen, het falen van DA-toename in de NAc van door NE mpFC uitgedunde patiënten die geneesmiddelen ontvingen was te wijten aan de prevalente remmende werking van prefrontale DA bij afwezigheid van NE. Een dergelijk standpunt zou de cruciale "bevorderende" rol van prefrontale NE op accumale DA bevestigen, maar wijst echter op een complementaire rol van DA in mpFC die een remmende rol zou uitoefenen die leidt tot "plat" accumulatieve DA wanneer corticale NE is uitgeput. Deze mogelijkheid werd uitgesloten door complementaire experimenten die aantonen dat gelijktijdige depletie van NE en DA in mpFC de verminderde geaccumuleerde DA-afgifte niet verandert in muizen die AMPH ontvangen in vergelijking met dieren die onderworpen zijn aan selectieve NE-depletie. Een hoeveelheid bewijs suggereert dat DA in de prefrontale cortex samen met NE wordt vrijgegeven uit noradrenerge terminals (Devoto et al., 2001, 2002). Bovendien is gerapporteerd dat DA in dit hersengebied normaal wordt geklaard door NE-transporter (Tanda et al., 1997; Moron et al., 2002). Verschillende set gegevens verkregen in zowel muizen als ratten, toonden een gebrek aan effecten van de NE-depletie op basale extracellulaire DA, hetgeen suggereert dat de waarschijnlijke vermindering van DA afgegeven uit vernietigde noradrenergische terminals wordt gecompenseerd door verhoogde beschikbaarheid van DA vanwege de verminderde opname ervan deze terminals (Ventura et al., 2005; Pascucci et al., 2007). Echter, NE-verarmde muizen vertoonden een toename van morfine-geïnduceerde DA-afgifte vergelijkbaar met die vertoond door schijndieren, hetgeen suggereert dat prefrontale noradrenerge en dopaminerge projecties functioneel zijn ontkoppeld. In overeenstemming met deze waarneming had selectieve pre-ovale NE-depletie bij ratten geen invloed op door spanning geïnduceerde DA-afgifte en selectieve DA-lediging had geen invloed op stress-geïnduceerde NE-afgifte. Samengenomen geven deze gegevens aan dat, in zowel versterkende (morfine-injectie) en aversieve (stressvolle situatie) omstandigheden, de afgifte van NE en DA in de mpFC onafhankelijk is.

Dit bewijs suggereert dat NE een algemeen regulerend element is dat reageert op verschillende klasse van stimuli om DA-activering in het NAc te induceren, ongeacht de specifieke farmacologische of fysiologische eigenschappen van stimuli. Mogelijke netwerkelementen zijn eerder genoemd en zullen nader worden besproken. Hier is het de moeite waard om erop te wijzen dat verschillende klassen van aangename stimuli, evenals aversieve ervaringen zoals stress, waarschijnlijk een gemeenschappelijk prefrontaal corticaal-subcorticaal netwerk zullen activeren.

De rol van mesoccumbens DA-systeem in motivatie is goed ingeburgerd. Of een systeem, met inbegrip van prefrontale NE en geaccumuleerde DA, een rol speelt, heeft echter ook experimentele ondersteuning nodig. Om incentieleren en stimulerende motivatie te bestuderen, wordt conditionering algemeen gebruikt bij ratten en muizen, maar bij de laatste soort is overwegende dat operante procedures die meestal worden gebruikt voor het bestuderen van de zelftoediening van geneesmiddelen bij ratten een aantal problemen bij muizen opleveren. Hoe dan ook, deze methode maakt het mogelijk om motivationele saillantie toe te wijzen aan stimuli die verband houden met aangename (appetitieve) of aversieve stimuli (VS). In het eerste geval leiden combinaties tussen stimuli en omgeving (CS) tot plaatsvoorkeur (CPP), terwijl in de tweede plaatsafkeer (CPA) wordt geproduceerd. Het proces van attributie van motivationele saillantie wordt gemeten aan de hand van de voorkeur (of de aversie) die wordt getoond wanneer een subject moet kiezen tussen de omgeving die eerder is gekoppeld aan de VS en een neutrale omgeving (Tzschentke, 1998; Mueller en Stewart, 2000). Deze methode is ook nuttig om terugval te beoordelen op eerdere voorkeur (of afkeer) na extinctie, en is een keuzemethode voor het modelleren van verslaving (Lu et al., 2003; Shaham et al., 2003). Inderdaad, een eerder genoemd onderzoek had aangetoond dat selectieve prefrontale corticale NE-uitputting naast amfetamine-geïnduceerde DA-uitstroomtoename in de NAc, verminderde CPP geïnduceerd door het stimulerende middel, nadelig beïnvloedde. Deze effecten waren niet het gevolg van motorische tekortkomingen of leerstoornissen, omdat uitgeputte dieren niet verschillend waren van schijncontroles in motorisch gedrag en, het allerbelangrijkste, in staat waren tot associatief leren, zoals aangetoond door vermijdingsonderzoek (Ventura et al., 2003).

Bovendien geven deze resultaten aan dat intacte prefrontale corticale NE noodzakelijk is voor CPP geïnduceerd door morfine, cocaïne of ethanol evenals voor herstel (terugval) van uitgedoofde door morfine geïnduceerde CPP en voor ethanolinname in een keuzetest. Aldus demonstreren ze dat prefrontaal NE cruciaal is voor DA-afgifte in het NAc geïnduceerd door verslavende geneesmiddelen en voor het toekennen van motivatiezaligheid aan geneesmiddelgerelateerde stimuli.

De resultaten met betrekking tot aversieve ervaringen tonen echter aan dat de noradrenerge controle van geaccumuleerde DA-activering ook evident is voor stress, wat duidt op een gemeenschappelijk netwerk dat betrokken is bij het verwerken van zowel aangename (belonende) als aversieve stimuli. Om deze hypothese te beoordelen, hebben we twee experimenten gepland. In de eerste vonden we dat een farmacologische aversieve stimulus zoals lithiumchloride systemisch toegediend in muizen een duidelijke toename van NE in de mpFC en DA in de accumbens induceerde die werd afgeschaft door selectieve prefrontale NE-uitputting. Bovendien induceerde lithium een ​​CPA die werd afgeschaft door prefrontale NE-uitputting, wat bevestigt dat prefrontale NE cruciaal is voor het toekennen van motivationele saillantie aan stimuli gerelateerd aan aversieve ervaring (Ventura et al., 2007).

De volgende stap werd gesuggereerd door voorlopige resultaten die werden verkregen toen we besloten om de rol van prefrontaal-accumaal CA-systeem te beoordelen in het toekennen van motivationele saillantie aan natuurlijke niet-farmacologische stimuli. Eerdere gegevens in de literatuur lieten de hypothese luiden dat appetitieve of aversieve stimuli een graduele activering van prefrontale noradrenergische transmissie produceren, dus meer opvallend is een stimulus sterker de prefrontale NE-afgifte zal zijn (Feenstra et al., 2000; Ventura et al., 2008 ter beoordeling). Als dit het geval zou zijn, zou prefrontale NE-afgifte kunnen worden beschouwd als een index van prikkelensalience. Om dat prefrontale NE-verzamelbare DA-systeem verder te ondersteunen is cruciaal voor het toekennen van motivationele saillantie, ook voor aversieve stimuli die we gebruikten als aversieve niet-farmacologische ervaring, een stressor (intermitterende lichten) die kon worden ingedeeld om parallelle effecten te verschaffen aan die van aangename ( beloning) stimuli zoals smakelijk voedsel eerder beschreven. In plaats conditionerende voorlopige testen, waarbij de twee stressoren werden vergeleken, hebben we waargenomen dat ze verschillen in de geconditioneerde aversieve effecten, waarbij de pulserende intermitterende lichten meer aversief zijn dan intermitterende niet-pulserende lichten. Dit resultaat liep parallel met de effecten van de twee aversieve condities op de prefrontale corticale NE-afgifte. Beide lichtomstandigheden verhoogden de prefrontale NE-afgifte, maar pulserende verlichting produceerde meer uitgesproken toename dan niet-pulserende verlichting. Bovendien was de noradrenerge respons in mpFC parallel aan de gegradeerde toename van DA in het NAc (Ventura et al., In voorbereiding).

Vervolgens hebben we onderzocht of appetitieve niet-farmacologische stimuli, gebruikt als VS in conditionering, intact prefrontaal NE-accumaaal DA-functioneren vereisten voor het toekennen van motivationele saillantie. We hebben waargenomen dat muizen de voorkeur gaven aan witte chocolade (WCh) voor melk (MCh) -chocolaat in een vrije-keuze-test, een voorkeur die werd bevestigd in een CPP-paradigma waarbij muizen de omgeving koos die gepaard ging met WCh in vergelijking met die gepaard met MCh-chocolade . Consequent toonde intracerebrale microdialyse aan dat blootstelling aan de inname van WCh een hogere NE-afgifte in mpFC produceert dan MCh (Ventura et al., 2008, in voorbereiding) vergezeld van een meer aanhoudende DA-uitstroom in het NAc. Deze resultaten tonen aan dat prefrontale NE en accumale DA reageren op verschillende opvallende stimuli, ofwel aangenaam ofwel aversief, op een graduele manier.

Incentive motivatietheorie heeft gewezen op de belangrijke rol van de motiverende status van het organisme (hongerig, dorstig, moe, alert, enz.) Wanneer het wordt geconfronteerd met een stimulus of ervaring. Stress heeft veel aandacht gekregen in motivatie-gerelateerde studies, met name die met betrekking tot verslavingsmodellen, voor neuro-adaptatie die het kan produceren in de hersensystemen die betrokken zijn bij de reactie op drug-priming, stimulerende leerprocessen en terugval. We vroegen ons af of pre-blootstelling aan stressvolle ervaringen van invloed zou kunnen zijn op de 'waargenomen' saillantie van de stimulus en de respons van een prefrontaal-accumaal CA-systeem, en of dergelijke veranderingen van invloed zouden kunnen zijn op de attributie van motivationele saillantie in onze experimentele omstandigheden. We gebruikten een voedselbeperkingsregime als chronische stress waarvan ook werd aangetoond dat het de gedragsreactie op amfetamine veranderde en de toewijzing van motivationele saillantie bij muizen beïnvloedde (Cabib et al., 2000; Guarnieri et al., 2011). Voedselbeperking (FR) leidde tot hogere NE-afgifte in mpFC en hogere DA-afgifte in het NAc in vergelijking met controlemuizen. Deze toename was vergelijkbaar met die weergegeven door vrij gevoede (niet-FR) muizen blootgesteld aan WCh, wat aantoont dat de toestand van het organisme, zoals verwacht, de reactie op appetitieve stimuli beïnvloedde. Dit effect kan duidelijk worden toegeschreven aan de voedseldeprivatie waardoor het smakelijker zou worden. Onze gegevens geven echter aan dat FR-regime een omgevingsconditie is die de waargenomen saillantie beïnvloedt, onafhankelijk van voedselgerelateerde mechanismen. We hebben inderdaad waargenomen dat FR de effecten veroorzaakte die werden veroorzaakt door de minder opvallende stressor (intermitterend licht), vergelijkbaar met de effecten die bij niet-FR-muizen werden geproduceerd door de meer opvallende stressor (pulserend intermitterend licht). Dit betekent dat FR in staat is om de opvallendheid van zowel aangename (belonende; voedsel) als aversieve (stressvolle belichting) stimuli te vergroten, ongeacht de hongergerelateerde mechanismen. Merk op dat bij aanvullende experimenten met Sham en NE verarmde muizen die waren onderworpen aan een andere niet-voedselgerelateerde chronische stressvolle ervaring (sociale isolatie), vergelijkbare effecten toonden als die van FR-dieren, wat dus aangeeft dat het effect van prefrontale NE-uitputting op MCh-geïnduceerde CPP niet kan worden toegeschreven aan de homeostatische respons op voedingsbeperkingen (Ventura et al., 2008). Voedselbeperking kan ook worden beschouwd als leidend tot een gegeneraliseerd aandrijvend effect (Niv et al., 2006; Phillips et al., 2007) die de motivatie zou 'activeren'. Dit mechanisme lijkt afhankelijk te zijn van achterblijvende staten. Onze resultaten duiden er echter op dat een gegeneraliseerd rijeffect dat wordt geproduceerd door voedselbeperkingsregime vóór blootstelling aan specifieke stimuli niet alleen invloed heeft op eetlust opwekkende stimuli, maar ook op aversieve stimuli. In feite zijn aversieve effecten van intermitterend licht sterker bij voedselbeperking dan bij muizen zonder voedsel. Een gegeneraliseerd rijeffect zou dus gemeenschappelijke neurale mechanismen moeten omvatten die zowel appetitieve als aversieve ervaringen reguleren.

Samengevat tonen deze resultaten aan dat de prefrontaal-accumulatieve CA-reactie een index is van de emotionele / motivationele impact van verschillend opvallende stimuli afhankelijk van de stimuli-kenmerken of van de toestand van het organisme. De graduele respons van prefrontale NE was in overeenstemming met eerdere resultaten en stelde ons voor om de rol van het prefrontale-accumulatieve CA-systeem vast te stellen bij het toekennen van motivationele saillantie gerelateerd aan verschillend opvallende stimuli. Aan de hand van de experimentele paradigma's van andere studies over dezelfde onderwerpen, hebben we de effecten geëvalueerd van selectieve prefrontale NE-uitputting op de CA-respons en op het toekennen van motivationele saillantie gemeten door plaatsconditionering. Verrassend genoeg hebben we geconstateerd dat NE-uitputting de toename van prefrontale corticale NE-afgifte en van accumale DA afschafte, consistent met eerdere experimenten. Het verhinderde echter de voorkeur van de plaats (CPP) in dieren die waren blootgesteld aan WCh en in voedselarme (FR) dieren die waren blootgesteld aan melkchocolade (MCh, beide aandoeningen met een hoog salience gehalte), maar niet in niet-FR (Free-fed) dieren die waren blootgesteld aan MCh (lage salience). Bovendien voorkwam het place aversion (CPA) bij dieren die werden blootgesteld aan intermitterend pulserend licht (IPL) en bij de FR-dieren die werden blootgesteld aan intermitterend licht (IL; high salience) maar niet aan niet-FR-dieren die werden blootgesteld aan IL (lage opvallendheid; Figure11).

 

Figuur 1

Effecten van prefrontale corticale noradrenaline depletie op geconditioneerde plaats voorkeur (CPP) geïnduceerd door chocolade (melkchocolade in controle, MCh, melkchocolade in voedsel beperkt MCh + FR; witte chocolade in controle, WCh) en geconditioneerde plaatsaversie ...

Deze resultaten laten zien dat de uitputting van pFC NEX alleen van invloed is op de attributie van motivationele saillantie wanneer de saillantie van het UCS hoog genoeg is om langdurige CA-activering te induceren, wat aangeeft dat het prefrontaal geaccumuleerde CA-systeem selectief betrokken is bij de motiverende salience-attributie wanneer intense motivationele saillantie is verwerkt. Salience verwijst naar het vermogen van prikkels om opwindend te zijn (Horvitz, 2000). Opvallende stimuli veroorzaken de herallocatie van beschikbare cognitieve bronnen om een ​​aandachts- of gedragsschakelaar te produceren (Zink et al., 2006). Hoe opvallender de stimulus, hoe groter de kans dat deze tot een aandachts- of gedragsschakelaar leidt. Recente rapporten bij mensen hebben aangetoond dat striatum een ​​belangrijke rol speelt bij het opnieuw toewijzen van middelen aan opvallende stimuli (Zink et al., 2003, 2006). De prefrontale cortex heeft vanwege zijn "toezichthoudende" functies echter een onbetwistbare centrale rol in aandachts- en motivationele verwerking van opvallende stimuli.

Bovendien duiden gegevens erop dat ventrale striatum (of NAc) en prefrontale cortex een algemeen substraat vormen voor de verwerking van zowel belonende als aversieve stimuli (Berridge en Robinson, 1998; Darracq et al., 1998; Becerra et al., 2001; Jensen et al., 2003; Kensinger en Schacter, 2006; Borsook et al., 2007), en neuroimaging-onderzoeken bij mensen suggereren dat verschillende gebieden van de prefrontale cortex (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore et al., 2003; Wang et al., 2004) en van striatum (Jensen et al., 2003; Zink et al., 2006; Borsook et al., 2007) worden geactiveerd door natuurlijke positieve of negatieve opvallende stimuli. Nogmaals, we hebben eerder aangetoond dat intacte NE-prefrontale transmissie noodzakelijk is voor motivationele saillantie-attributie aan zowel natuurlijke (in voedselbeperkte dieren) en farmacologische beloningsgerelateerde stimuli als ook aan farmacologische aversiegerelateerde stimuli door modulatie van DA in NAc (Ventura et al. , 2007). Daarom is het waarschijnlijk dat de effecten van prefrontale NE-depletie op CPP en CPA bij dieren die worden blootgesteld aan sterk opvallende stimuli afhankelijk zijn van de verstoorde respons van het prefrontaal-accumulatieve CA-systeem, waarvan de activering door niet-geconditioneerde beloning en aversieve hoogsprekende stimuli een substraat is voor motiverende saillantie. Er zijn echter waarschijnlijk andere hersengebieden en neurotransmitters betrokken. Dus, omdat amygdala betrokken is bij de pavloviaanse conditionering van emotionele reacties en een specifieke rol speelt in het moduleren van geheugen voor het opwekken van ervaringen (Balleine, 2005; Balleine en Killcross, 2006; McGaugh, 2006), en gezien de complexe anatomische en functionele verbindingen tussen dit hersengebied en de prefrontale cortex (Cardinal et al., 2002; Holland en Gallagher, 2004; Roozendaal et al., 2004) een rol van een prefrontaal cortex-amygdala-systeem bij de effecten van hoogspanningsstimuli die hier worden gemeld, moet worden overwogen (Belova et al., 2007).

Conclusies

Attributie van motivationele saillantie is gerelateerd aan de saillantie van een UCS (Dallman et al., 2003; Pecina et al., 2006). Dus hoe opvallender een UCS, des te waarschijnlijker wordt een neutrale (te conditioneren) stimulus ermee verbonden door motiverende opvoedingstoewijzing. Voorafgaande ervaring is een belangrijke bepalende factor voor de motivationele impact van een gegeven stimulus (Borsook et al., 2007) en emotionele opwinding veroorzaakt door motivationele stimuli verhoogt de aandacht die wordt gegeven aan stimuli die zowel de initiële perceptuele codering als het consolidatieproces beïnvloeden (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). We hebben bewijs geleverd dat prefrontale accumulatie van CA-transmissie noodzakelijk is voor motivationele saillantie-attributie aan zowel beloning- als aversiegerelateerde stimuli, alleen onder die condities die in staat zijn sterkere CA-uitstromingen te induceren als reactie op sterk uitspringende ongeconditioneerde natuurlijke stimuli, onafhankelijk van valentie.

Dus, selectieve prefrontale NE-depletie schafte de place-conditioning af die werd veroorzaakt door sterk opvallende stimuli (dat wil zeggen, WCh en IPL) in controledieren en door mild opvallende stimuli (dwz MCh en IL) in gestreste groepen, maar had geen significante effecten bij blootgestelde dieren die werden blootgesteld. tot milde opvallende stimuli. Deze resultaten tonen aan dat prefrontale accumulatie van CA-transmissie noodzakelijk is voor de verwerving van geconditioneerde eigenschappen voor stimuli die gepaard gaan met zeer opvallende, natuurlijke belonende of aversieve gebeurtenissen in een plaats-conditionerende procedure. Veel verschillende factoren hebben een belangrijke regulerende rol bij gemotiveerd gedrag, waaronder de interne variabelen van het organisme (dwz motivationele staat, stressrespons) en stimuluseigenschappen (dwz salience of intensiteit), die beide van invloed zijn op motiverende saillantie-toewijzingsprocessen (Berridge en Robinson , 1998; Richard en Berridge, 2011). Er is onlangs voorgesteld dat appetitieve en aversieve hersensystemen op een "congruente manier werken voor processen die gevoelig zijn voor affectieve intensiteit (salience) maar niet voor valentie" (Belova et al., 2007), wat suggereert dat een gemeenschappelijk neuraal systeem mogelijk betrokken is bij het verwerken van stimuli salience, ongeacht de valentie. Bovendien is gesuggereerd dat het opwekken van aangename of aversieve stimuli die valentie-specifieke responsen opwekken, de aandacht en geheugenvorming verhoogt via een gemeenschappelijke, valentie-ongevoelige route (Belova et al., 2007) en prefrontale cortex is betrokken geweest bij het verwerken van zowel belonende als aversieve stimuli (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore et al., 2003; Ventura et al., 2007).

Dopaminerge transmissie binnen NAc wordt verondersteld om de hedonistische impact van beloning of sommige aspecten van beloningsleren te mediëren (Everitt en Robbins, 2005 ter beoordeling). Onze resultaten, in overeenstemming met een andere mening (Berridge en Robinson, 1998), laten zien dat DA-transmissie in NAc een rol speelt in zowel positief als aversief gemotiveerd gedrag; het belangrijkste is echter dat ze aantonen dat dit motivatieproces wordt geregeerd door prefrontale corticale NE.

Norepinephrine in mpFC kan de afgifte van mesoaccumbens DA activeren door excitatory prefrontale corticale projectie naar VTA DA-cellen (Sesack en Pickel, 1992; Shi et al., 2000) en / of via corticoaccumbal glutamaterge projecties (Darracq et al., 2001). Bovendien kan een rol voor mpFC-projecties naar de LC bij het uitoefenen van een excitatoire invloed worden overwogen, omdat is aangetoond dat deze kern VTA DA-neuronen activeert (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al., 1998; Liprando et al., 2004), wat zou kunnen leiden tot verhoogde DA-afgifte in NAc. Omdat amygdala echter betrokken is bij Pavloviaanse conditionering van emotionele reacties en een specifieke rol speelt bij het moduleren van geheugen voor het opwekken van ervaringen (Balleine en Killcross, 2006; McGaugh, 2006), en gezien de complexe anatomische en functionele verbindingen tussen dit hersengebied en de prefrontale cortex (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al., 2004), moet een rol van het prefrontale cortex-amygdala-systeem bij de effecten van de hier besproken zeer opvallende stimuli worden beschouwd (Belova et al., 2007; Mahler en Berridge, 2011).

Merk op dat NAc en dopaminergische transmissie geacht worden een grote rol te spelen in motivatieprocessen naast de rol die DA speelt in andere aspecten van motivatie voor motivatie en instrumenteel leren (Salamone et al., 2005). Inderdaad, gebaseerd op het standpunt dat het twijfelachtig is dat accumbens DA slechts één functie vervult, ondersteunen substantiële bewijzen de hypothese dat DA betrokken is bij het uitoefenen van inspannings- of inspanningsgerelateerde besluitvorming (Salamone et al., 2007; Bardgett et al., 2009), dat is niet onverenigbaar met de betrokkenheid van dit systeem bij instrumenteel leren, stimulerende motivatie of pavloviaanse-instrumentele overdracht. Dier- en mensstudies lijken te convergeren doordat, samen met dierstudies gericht op inspanningsgerelateerde functies van accumale DA, klinische bevindingen consistent zijn met de hypothese dat DA-systemen betrokken zijn bij gedragsactivering, wijzend op een opvallende overeenkomst tussen de hersensystemen die betrokken zijn bij inspanningsgerelateerde processen bij dieren en diegenen die betrokken zijn bij energiedisfuncties bij de mens (Salamone et al., 2007). Volgens deze opvatting moet het functioneren van NAc worden beschouwd, samen met de prefrontale cortex en de amygdala, als een onderdeel van de hersencircuits die inspanningsgerelateerde functies reguleren. In dit kader is het mogelijk dat het prefrontale / accumulatieve CA-systeem deel uitmaakt van een complex netwerk met corticale en subcorticale hersengebieden die betrokken zijn bij de regulering van inspanningsgerelateerde functies die motivatie-uitkomsten beheersen en mogelijk salience-intensiteit koppelen aan inspanningsintensiteit. Naar onze mening is de impact van saillante stimuli cruciaal in de processen die leiden tot het toekennen van motivationele saillantie, als gevolg van de waargenomen saillantie. Dat betekent dat de impact van stimuli een emotionele respons produceert die de associatieprocessen afstemt die leiden tot de uitkomst van de motivatie, en daarmee wijst op de fundamentele rol van emotionele opvallendheid terwijl het individu wordt blootgesteld aan het UCS. Het prefrontale / accumale systeem dat we voorstellen om motivationele saillantieprocessen te beheersen, afhankelijk van de salience-intensiteit, moet worden beschouwd als onderdeel van complexe netwerken die gepercipieerde emoties reguleren (Phillips et al., 2003b). Emotieperceptie, volgens de beoordelingstheorieën (Arnold, 1960; Lazarus, 1991) is gesuggereerd te stammen uit drie processen: de identificatie van de emotionele betekenis van een stimulus, de productie van een affectieve toestand in reactie op de stimulus en de regulatie van de affectieve toestand. Zoals aangetoond door menselijke en dierlijke literatuur (Phillips et al., 2003b ter beoordeling), deze processen zijn afhankelijk van verschillende hersenemotionele systemen waarbij hersengebieden betrokken zijn, waaronder mesencephalic, corticaal en subcorticaal zoals de amygdala, insula, ventraal striatum, ventrale en dorsale anterieure cingularis gyrus, het septo-hippocampus systeem, de prefrontale cortex, alle gekenmerkt door wederzijdse functionele relaties (Salzman en Fusi, 2010). Het septo-hippocampus-systeem is beschouwd als een comparator voor algemeen gebruik, met een centrale rol bij het bepalen van de mate van conflict tussen verschillende doelgerichte gedragingen (Gray en McNaughton, 2000). Amygdala heeft een bekende rol in emoties en in geheugenconsolidatieprocessen, afhankelijk van emotionele opwinding. Onlangs is een rol van dit gebied bij de besluitvorming overwogen. Inderdaad, de amygdala kan geconditioneerde reacties opwekken die in staat zijn een dominant effect op de keuze uit te oefenen, en waargenomen emotionele waarden in Pavlovische conditionering worden uitgebuit door instrumentele (op gewoonte gebaseerde en doelgerichte) leermechanismen door connectiviteit met andere hersengebieden zoals het striatum en prefrontale cortex (Seymour en Dolan, 2008).

Het is vermeldenswaard dat "waarden" worden beïnvloed door de werking van stresshormonen, zoals glucocorticoïden, op amygdala, en deze effecten beheersen geheugenconsolidatie, wat wijst op een verband tussen emotionele opvallendheid en de kracht van herinneringen (Roozendaal, 2000; Setlow et al., 2000; McGaugh, 2005). Bovendien is aangetoond dat glucocorticoïden een biologisch substraat van beloning zijn (Piazza en Le Moal, 1997) en substantiële bewijzen laten zien dat ze een rol spelen in de modulatie van zowel appetijtelijke als aversieve emotionele herinneringen, wat aangeeft dat modulatie van appetitief en aversief discreet leren mogelijk ondergeschikt is aan een gemeenschappelijk mechanisme (Zorawski en Killcross, 2002).

We hebben aangetoond dat het prefrontaal-accumulatieve CA-systeem selectief is bij het verwerken van motivationele saillantie-attributie wanneer een intense motiverende saillantie wordt verwerkt, en dus verwijst naar een zogenaamd ander neuraal systeem dat betrokken is bij het toekennen van motivationele saillantie gerelateerd aan licht opvallende stimuli. Onze resultaten komen overeen met die waarvan is aangetoond dat DA-transmissie niet altijd betrokken is bij motivatie (Nader et al., 1997, ter beoordeling). In tegenstelling tot de DA-hypothese die is gebaseerd op een beloningssysteem met één systeem, is er eind jaren negentig een niet-achtergesteld / achtergesteld model voorgesteld dat beweert dat twee afzonderlijke neurobiologische beloningssystemen dubbel gedissocieerd kunnen zijn, die elk een significante bijdrage aan gemotiveerd gedrag afhankelijk van de toestand van deprivatie. Merk op dat het model wordt ondersteund door experimenten waarbij naïeve dieren worden beschouwd als vergelijkbaar met voedsel (dwz niet-achtergestelde), anders dan drugsverslaafde dieren die zich terugtrekken of voedselbeperkte dieren die als achtergesteld worden beschouwd (Nader et al., 1997; Laviolette et al., 2004). Het model heeft twee belangrijke implicaties. Ten eerste lijkt de relatie tussen de twee systemen onderling exclusief te zijn. Een staat van deprivatie remt het niet-achtergestelde systeem [met betrekking tot de peduncolo-pontine nucleus (TPP)]. Dus de differentiële activering van de twee systemen is specifiek gebaseerd op de vraag of dieren zich bijvoorbeeld in een staat van terugtrekking bevinden (Nader et al., 1997). De tweede implicatie is dat een staat van deprivatie een tweede neurobiologisch afzonderlijk motiverend systeem aangaat, waarvan een component DA is.

De voor de hand liggende vraag die uit dit model voortvloeit, is of al het gemotiveerde gedrag kan worden beschouwd als een niet-achtergestelde en een achtergestelde component. Zoals het werd betwijfeld door de voorstanders (Nader et al., 1997, ter beoordeling): "Werken sommige stimuli alleen via een van de twee systemen?" Hoewel deze discussie buiten het doel van ons huidige werk valt, kunnen we niet anders dan de parallelliteit opmerken tussen onze bevindingen over het prefrontale-accumale CA-systeem en het niet-achtergestelde / achtergestelde systeem, in die zin dat ons systeem cruciaal is bij het toekennen van motiverende saillantie. wanneer de saillantie van de stimuli hoog is en wordt gekenmerkt door een hoge emotionele impact (zowel positief als negatief). In dit geval wordt een ander systeem dat betrokken is bij de verwerking van lage salience geremd of 'offline', en dit systeem dat online is wanneer lage salience wordt verwerkt (en dat we nog niet hadden voorzien), loopt parallel met het niet-achtergestelde systeem, gekenmerkt door een lage emotionele impact. Onze resultaten suggereren ook sterk dat, zoals gesuggereerd voor het niet-deprived / deprived-model, het systeem dat high salience verwerkt (prefrontaal-accumaal CA-systeem) en het veronderstelde systeem dat betrokken is bij low salience elkaar uitsluiten. In termen van de neurale dynamiek die betrokken is bij de selectieve en exclusieve betrokkenheid van deze systemen, kunnen we voorlopig stellen dat de graduele toename van NE-uitstroom in mpFC, afhankelijk van de lage of hoge saillantie van stimuli, verschillende AR-subtypen kan omvatten, die op hun beurt , afhankelijk van een bepaald drempelniveau van vrijgegeven NE, verschillende circuits zullen inschakelen, en, in het geval van hoge saillantie, ook DA in het NAc. Dit is het doel van lopende experimenten die deze kritische vraag mogelijk zullen verhelderen.

Dankwoord

Referenties