Neuropsychopharmacology (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; online gepubliceerd 3 januari 2007, Martin Zack1,2,3 en Constantine X Poulos4, correspondentie: dr. M Zack, afdeling klinische neurologie, centrum voor verslaving en geestelijke gezondheid, 33 Russell Street, Toronto, Ontario, Canada M5S 2S1.
SAMENVATTING
Eerder onderzoek wees op gedeelde neurochemische substraten voor gokken en psychostimulantbeloning. Dit suggereert dat dopaminesubstraten het versterkingsproces bij pathologisch gokken direct kunnen sturen.
Om dit probleem te onderzoeken, heeft de huidige studie de effecten geëvalueerd van de relatief selectieve dopamine D2-antagonist, haloperidol (3 mg, oraal) op reacties op daadwerkelijk gokken (15 min op een gokautomaat) in 20 niet-comorbide pathologische gokkers en 18 niet-geclassificeerde gokkerbedieningen in een placebo-gecontroleerd, dubbelblind, gecompenseerd ontwerp.
In gokkers verhoogde haloperidol significant de zelfgerapporteerde belonende effecten van gokken, post-game priming van het verlangen om te gokken, het vergemakkelijken van leessnelheid naar gokwoorden en door gokken geïnduceerde verhoging van de bloeddruk.In controles verbeterde haloperidol door gokken geïnduceerde verhoging in bloeddruk, maar had geen effect op andere indices. De bevindingen leveren direct experimenteel bewijs dat het D2-substraat kanswapening in pathologische gokkers moduleert.
sleutelwoorden:
gokken, dopamine, D2, haloperidol, beloning, priming
INLEIDING
Pathologisch gokken is een psychiatrische aandoening die vaak verwoestende gevolgen kan hebben (Morasco et al, 2006; Scherrer et al, 2005). Het bewijs voor de neurochemische bemiddelaars van de belonende of versterkende effecten van gokactiviteiten zelf is nog maar net begonnen. Recent fMRI-onderzoek wees uit dat een gokachtig gokspel met geldelijke beloningen het mesolimbische beloningssysteem activeert bij pathologische gokkers en controles (Reu ter et al, 2005). Deze studie wees uit dat mesolimbische activering geïnduceerd door het spel lager was bij gokkers dan bij controles, en hoe ernstiger de gokpathologie, hoe zwakker de door het spel geïnduceerde activering. De onderzoekers interpreteerden hun bevindingen als consistent met een 'beloningsdeficiëntiesyndroom' bij pathologische gokkers.
Ander werk heeft ontdekt dat het betrokken is bij het echte casino gokken verhoogt de activiteit van de hypothalamus-hypofyse as in probleem- en niet-probleemgokkers, zoals weerspiegeld door verhoogde plasmaspiegels van norepinefrine, cortisol en een daarmee gepaard gaande toename van de hartslag (Meyer et al, 2004). Bovendien leidde casino-gokken tot verhoogde dopaminegehalten in beide groepen, met hogere niveaus in de probleemgokkers.
Een andere onderzoekslijn gebruikte een farmacologische cross-priming strategie om de algemene neurochemische bemiddelaars van gokversterking op te helderen (Zack en Poulos, 2004). Deze studie toonde aan dat de niet-specifieke dopamine-agonist, d-amfetamine, selectief de motivatie voorbereidde om te gokken bij pathologische gokkers. Deze bevinding wijst op gedeelde neurochemische substraten voor gokken en beloning voor psychostimulanten. Dit suggereert dat, net als in het geval van psychostimulantia, activering van specifieke dopaminesubstraten het versterkingsproces bij pathologisch gokken rechtstreeks kan sturen. Bewijs over deze kwestie is van cruciaal belang om de verslavende effecten van gokken bij kwetsbare personen te begrijpen.
Een groot deel van het onderzoek heeft de D2-receptor geïmpliceerd als een kritieke substraatmodulerende beloning voor psychostimulant (Nader en Czoty, 2005; Self en Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Daarnaast heeft onderzoek naar de kwetsbaarheid voor pathologisch gokken het belang van de D2-receptor in het genetische risico voor deze aandoening benadrukt (Comings et al, 1996). Dit komt overeen met andere onderzoeken die wijzen op een sterk verband tussen anomalieën in genen die coderen voor de D2-receptor en het risico op een verscheidenheid aan verslavende compulsieve stoornissen (Blum et al, 1995, 1996).
Neuroimaging-onderzoeken hebben consequent tekorten gevonden in D2-receptorbinding (dat wil zeggen lage beschikbaarheid) bij individuen die verslavende compulsieve stoornissen manifesteren, waaronder cocaïne- en methamfetaminemisbruik (Volkow et al, 1990, 2001), heroïneverslaving (Wang et al., 1997), alcoholisme (Volkow et al, 1996) en obesitas (Wang et al, 2001).
Dit patroon van resultaten heeft de hypothese gestimuleerd dat compulsief zoeken naar verslavende versterkers een compenserende reactie kan zijn op genetisch gemedieerde of door drugs geïnduceerde tekorten in de D2-receptorfunctie (bijv. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
In overeenstemming hiermee rapporteren alcoholisten met lagere niveaus van striatale D2-receptoren grotere hunkering en vertonen ze meer cue-geïnduceerde activering van de mediale prefrontale cortex en anterieure cingulate-hersenregio's die betrokken zijn bij motivatie en aandacht (Heinz et al, 2004). In cocaïneverslaafden laat PET-onderzoek zien dat blootstelling aan cocaïne aanwijzingen de endogene dopamine-activiteit verhoogt bij D2-receptoren in het dorsale striatum en de omvang van dit effect hunkering voorspelt (Volkow et al, 2006). Deze bevindingen suggereren dat personen met lage niveaus van striatale D2-receptoren gevoeliger zijn voor cue-geïnduceerde verslavende motivatie en dat acute verhogingen van dopamine-transmissie bij deze receptoren dit proces direct kunnen mediëren.
In het licht van dit bewijs over het belang van de D2-receptor in problematisch gokken en andere verslavende aandoeningen, onderzocht de huidige studie de effecten van de relatief selectieve D2-antagonist, haloperidol op reacties op een korte aflevering van gokautomaten gokken bij pathologische gokkers en gezonde controles .
MATERIALEN EN METHODES
Subject Characteristics
Twintig (drie vrouwelijke) niet-behandeling op zoek naar pathologische gokkers, zonder comorbiditeit bij screeningstests, en 18 (vier vrouwelijke) gezonde controles, werden gerekruteerd via krantenadvertenties en betaald voor deelname. Gokkers kregen expliciet te horen dat het onderzoek niet bedoeld was om hun gokproblemen te behandelen. Alle proefpersonen ondergingen een artsonderzoek voordat ze gingen testen. De steekproefleeftijd was 21-64 jaar (M = 38.9, SD = 11.7) jaar. Er waren geen groepsverschillen op demografische variabelen. Geen van beide groepen vertoonde klinisch relevante verhogingen van angst, depressie; alcoholgebruik of drugsmisbruik. De gemiddelde (SD) drankjes / week waren 2.8 (2.4) voor gokkers en 1.6 (1.9) voor controles. Gemiddelde (SD) scores op de Beck Depression Inventory-short-vorm (Beck en Beck, 1972) waren 3.6 (3.1) voor gokkers en 1.1 (1.9) voor controles.
Alle gokkers scoorden 5 (M = 11.0, SD = 4.4) voor DSM-IV Pathologisch gokken (Beaudoin en Cox, 1999). Hun gokuitgaven waren aanzienlijk. Gemiddelde (SD) wekelijkse uitgaven voor gokken waren $ 279 (266), overeenkomend met 20.3% (12.4) van hun inkomsten, met een gemiddeld maximaal verlies bij één enkele gelegenheid van $ 7563 (22 179). Bestuurt alle gescoorde 0 op de DSM-IV, besteedde $ 1.0 (1.3) per week aan gokken en rapporteerde een gemiddeld maximaal verlies bij een enkele gelegenheid van $ 7.1 (8.4). Controles waren dus in wezen niet-gokkers. Onder gokkers waren reguliere gokactiviteiten: casinospellen (15 / 20), slots (12 / 20), sport (8 / 20), paardenrennen (6 / 20), loterij (4 / 20) en bingo (1 / 20 ).
Weegschalen en apparaten
Visuele analoge schalen (VAS; 0-10; Niet bij All-Extreme) gemeten waargenomen goede effecten en slechte effecten van de capsule. De inventarisatie van het verslavingsonderzoekscentrum (ARCI; Haertzen, 1965) leverde een complementaire gestandaardiseerde meting van geneesmiddeleffecten op en de korte vorm van het profiel van stemmingsstaten (POMS, Shacham, 1983) mat een aantal subjectieve toestanden.
VAS heeft ook de plezierige effecten (plezier, opwinding, betrokkenheid) van het gokautomaatspel, evenals Desire to Gamble gemeten.
Een snelle leestaak (Lexical Salience Task) meet de leesreactietijd (in ms) voor gedegradeerde gokwoorden (bijv. W * a * g * e * r) versus neutrale woorden (bijv. W * i * n * d * o * w) . De taak en stimuli zijn identiek aan die welke zijn beschreven in een eerdere studie (Zack en Poulos, 2004). Salience wordt operationeel gedefinieerd als het verschil in leeslatentie voor Gokken versus Neutrale woorden.
Een commerciële gokautomaat die momenteel wordt gebruikt in casino's in Ontario ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) diende als het belangrijkste motief. De proefpersonen konden 1-45 credits / spin inzetten, en kregen te horen dat ze een geldelijke bonus zouden ontvangen die evenredig was met hun uiteindelijke kredietwaardigheid van elke sessie.
Bloeddruk werd beoordeeld met een geautomatiseerde polsmanchet (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Selectie van Haloperidol als Dopamine D2-probe
Haloperidol (3 mg, oraal) induceert 60-70% D2-receptorbezetting en bereikt piekbloedspiegels 2.75 uur na toediening (Nordstrom et al, 1992). Van de dopamine-antagonisten die in Canada voor menselijk gebruik beschikbaar zijn, is haloperidol (vooral bij de subklinische dosis die in deze studie wordt gebruikt) het meest selectief voor de D2-receptor. In vitro gegevens van ratten en gekloonde menselijke cellen (Arndt en Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) laten zien dat de affiniteit van haloperidol voor D2 15 keer groter is dan voor D3, de dopaminereceptor waarvoor het de op één na grootste affiniteit heeft; 9–13 keer groter dan voor de -1 adrenoreceptor; en 18-34 keer groter dan voor de serotonine 2A-receptor; zonder merkbare affiniteit voor andere zenderbindingsplaatsen. Studies van post-mortem menselijke hersenen (Richelson en Souder, 2000) duiden op een bescheiden affiniteit voor de -1 adrenoreceptor (15% van affiniteit voor D2). Een opmerkelijke uitzondering op dit preferentiële bindingsprofiel is de sigma-receptor, waaraan haloperidol bindt met ongeveer dezelfde affiniteit als voor de D2-receptor (Schotte et al, 1996). Dit kan bijdragen aan het vermogen om hallucinaties te onderdrukken (cf. Keats en Telford, 1964).
Procedure
De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de Helsinki-verklaring (1975). Na het geven van geïnformeerde toestemming, namen de proefpersonen deel aan twee testsessies, 1 week uit elkaar (om uitwassen te garanderen), waar ze 3 mg oraal haloperidol of placebo ontvingen in een dubbelblind, contragewichtend ontwerp.
Tijdens elke testsessie, 2.75 h na dosering, speelden proefpersonen een gokautomaat met $ 200 in credits in een proefbanklaboratorium. Ze gokten voor 15 min of totdat hun tegoeden waren uitgeput.
ARCI en POMS werden toegediend in de pre-capsule en opnieuw onmiddellijk voorafgaand aan het gokautomaatspel met verwachte piekbloedgeneesmiddelenniveaus. Desire to Gamble werd zowel bij deze twee als meteen na de gokautomaatwedstrijd beoordeeld. Plezierige effecten werden gemeten na het slotmachine-spel, onmiddellijk gevolgd door de Lexical Salience Task. Bloeddruk werd gemeten met intervallen van 30-min gedurende de gehele sessie.
Om mogelijke resterende priming-effecten van de gokautomaat te minimaliseren, bleven proefpersonen in het laboratorium voor 4 h nadat het testen was voltooid. Ze werden vóór het ontslag beoordeeld door een geregistreerde verpleegkundige en naar huis gestuurd met een voorafbetaalde taxi. Na ontslag kregen proefpersonen een verzegelde dosis 50-mg difenhydramine (Benadryl) om te gebruiken in het geval van een vertraagde dystonische reactie.
Data Analytic Approach
Gemiddelde effecten werden beoordeeld met 2 (behandeling: medicijn, placebo) 2 (groep: gokkers, controles) variantieanalyses (ANOVA). Waar van toepassing werden variabelen binnen proefpersonen opgenomen in de ANOVA (bijv. Woordconditie in de Lexical Salience Task). Voor variabelen waarvoor pre-capsule basislijnscores beschikbaar waren (VAS-beoordelingen van Desire to Gamble), werden covariantieanalyses (ANCOVA) uitgevoerd, waarbij de baseline-score als co-variaat werd gebruikt, om extra-experimentele variantie te controleren en behandelingseffecten te isoleren (Wainer , 1991).
RESULTATEN
Effecten van Capsule
Om de effectiviteit van blinden te beoordelen, werd aan het einde van de studie de proefpersonen gevraagd te melden op welke dag ze dachten dat ze het medicijn hadden gekregen. A 2 (Behandelingsvolgorde: medicijn op sessie 1, medicijn op sessie 2) 3 (responsoptie: geloof dag 1, geloof dag 2, weet het niet) 2 van de reacties in de volledige steekproef was niet significant, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. In totaal antwoordden 33 van de 38 proefpersonen 'Weet niet;' twee correct en één onjuist gerapporteerde sessie 1; en twee onjuist gerapporteerde sessie 2. Het patroon verschilde niet in gokkers versus controles, 2 <2.3, p's> 0.32, met één correct rapport bij gokkers en één in controles. De proefpersonen konden dus geen onderscheid maken tussen medicijn en placebo, zodat eventuele verschillen in reactie op de gokautomaat niet te wijten waren aan de veronderstelde effecten van het onder invloed zijn van een medicijn op het versterken van gokken.
Tabel 1 toont de gemiddelde (SD) zelf-gerapporteerde effecten van de capsule op de ARCI, POMS en VAS bij 2.75 h na dosering (piekmedicijnniveaus voor haloperidol), samen met pre-capsulescores voor elke behandeling bij gokkers en controles.
Tabel 1 - Gemiddelde (SD) subjectieve effecten van capsule (3 mg haloperidol; placebo) bij piekbloedspiegels (2.75 uur na toediening) op subschalen van de ARCI, POMS (korte vorm) en visuele analoge schalen (goed / Slechte effecten; 0-10) bij gezonde controlepersonen (n = 18) en pathologische gokkers (n = 20).
ARCI
A 2 (groep) 2 (behandeling) 2 (tijd) 7 (subschaal) ANOVA van ARCI-beoordelingen leverde de volgende behandelingsgerelateerde effecten op: een significante behandelingstijdinteractie, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025, en a marginaal significante interactie op de subschaal van de behandelingsduur, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, zonder andere significante effecten met betrekking tot de behandeling, p's> 0.50. De behandelingstijd-interactie weerspiegelde een algemene daling van de scores van vóór de capsule tot na de capsule onder haloperidol, vergeleken met een algemene toename van de scores van vóór tot na de capsule onder placebo. Zoals weergegeven in tabel 1, weerspiegelde de marginaal significante drieweginteractie een selectieve omkering in het patroon van scores op de MBG-subschaal, die de neiging had te stijgen van pre- naar post-capsule onder placebo alleen bij gokkers, maar afgenomen in beide. groepen van pre- tot post-capsule onder haloperidol. De richting van effecten en absolute effectgroottes voor de verschillende subschalen zijn zeer consistent met eerder onderzoek dat een acute dosis van 3 mg haloperidol testte bij gezonde vrijwilligers (Enggasser en de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Een significant hoofdeffect van groep, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, weerspiegelde iets hogere algemene gemiddelde (SD) scores, geaggregeerd over subschalen en behandelingen, bij gokkers, 3.8 (0.8), dan controles, 3.2 (0.8) ).
POMS
A 2 (groep) 2 (behandeling) 2 (tijd) 6 (subschaal) ANOVA van POMS-beoordelingen leverde geen significante effecten op bij behandeling, p's> 0.10.
SEA
A 2 (groep) 2 (behandeling) 2 (subschaal) ANOVA van VAS-scores leverde een marginaal significante interactie op de subschaal van de behandeling op, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, zonder andere significante behandelingsgerelateerde effecten, p's> 0.56 . Tabel 1 laat zien dat dit resultaat een bescheiden maar consistente toename in gerapporteerde slechte effecten weerspiegelde in elke groep onder haloperidol versus placebo, terwijl de scores voor goede effecten niet merkbaar veranderden als gevolg van de medicamenteuze behandeling.
Effecten van slotmachinespel
Zelfgerapporteerde plezierige effecten van het spel
Figuur 1 toont de gemiddelde (SEM) beoordelingen van door gokken geïnduceerd plezier, opwinding en betrokkenheid en geeft aan dat haloperidol de scores op elke subschaal bij gokkers verhoogde, maar de scores niet merkbaar veranderde in controles. Deze waarnemingen werden bevestigd door de analyses. A 2 (groep) 2 (behandeling) 3 (subschaal) ANOVA leverde een significant hoofdeffect op van groep, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, een behandelingsgroepinteractie, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, en geen significante effecten van hogere orde, p's> 0.50. Het groepseffect weerspiegelt hogere scores bij gokkers dan controles over subschalen en behandelingen. De interactie weerspiegelt de significante stijging van de subschaalscores onder haloperidol bij gokkers maar niet bij controles; en het ontbreken van significante effecten van hogere orde geeft aan dat haloperidol een consistent versterkend effect uitoefende op alle drie de subschalen. De gemiddelde gedeelde variantie voor de drie subschalen was r2 = 0.66 voor gokkers en r2 = 0.65 voor controles. Een algemeen plezierig effect van het spel was dus verantwoordelijk voor ongeveer tweederde van de variantie in de subschaalscores, terwijl ongeveer een derde van de variantie uniek was voor elke subschaal.
Figuur 1.
Gemiddelde (SEM) zelfgerapporteerde plezierige effecten van een gokautomaatspel van 15 minuten bij gezonde controlepersonen (n = 18) en pathologische gokkers (n = 20) onder haloperidol (3 mg, oraal) en placebo. * Medicamenteuze behandelingseffect, p <0.001.
Zelf gerapporteerde motivatie om te gokken
Figuur 2 toont gemiddelde (SEM) Desire to Gamble-beoordelingen voor en na het gokautomaatspel. De figuur geeft aan dat haloperidol op zichzelf geen effecten had op pre-game Desire in beide groepen. De verlangenscores stegen van placebo tot pre-game onder placebo in elke groep; en de mate van deze door het spel veroorzaakte toename leek groter te zijn onder haloperidol bij gokkers maar niet bij controles. Analyses bevestigden deze observaties.
Figuur 2.
Gemiddelde (SEM) zelfgerapporteerde wens om te gokken voor en na een gokautomaatspel van 15 minuten bij gezonde controlepersonen (n = 18) en pathologische gokkers (n = 20) onder haloperidol (3 mg, oraal) en placebo. * Medicamenteuze behandelingseffect, p <0.001.
Een voorlopige 2 (groep) 2 (behandeling) ANOVA van pre-capsule Desire-beoordelingen (niet getoond) leverde een significant hoofdeffect op van groep, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, en geen andere significante effecten, p's> 0.26, wat een significant grotere gemiddelde (SD) pre-capsule basislijn Desire to Gamble bij gokkers weerspiegelt, 3.6 (1.8) dan controles, 0.4 (1.8) bij elke testsessie. Om het behandelingseffect te isoleren (Wainer, 1991), werd een 2 (Groep) 2 (Behandeling) 2 (Pre-Post Game) ANCOVA van Desire to Gamble-scores uitgevoerd met pre-capsule Desire-scores als de co-variate. De ANCOVA leverde een significante drieweginteractie op, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, en een marginaal hoofdeffect van Group, p = 0.056, wat hogere algemene scores bij gokkers weerspiegelt dan bij controles.
Eenvoudige effectanalyses toonden aan dat er geen significant effect was van Behandeling op Desire vóór de game voor gokkers of controles, p's> 0.50. Onder placebo verhoogde het spel de Desire-scores bij gokkers, t (35) = 6.31, p <0.001, en bij controles, t (35) = 3.90, p <0.001. Onder haloperidol was de pre-post toename van Desire significant versterkt bij gokkers, t (35) = 4.13, p <0.001, maar niet bij controles, p> 0.50. Haloperidol versterkte dus selectief de priming-effecten van het gokautomaatspel bij pathologische gokkers.
Activering van semantische netwerken: de taak van lexicale opvallendheid
Tabel 2 rapporteert de gemiddelde (SD) leesreactietijd (RT; ms) scores voor Gokken en Neutrale besturingswoorden en voor de Aanvullende woordvoorwaarden op de Lexical Salience-taak voor besturingselementen en gokkers onder elke behandeling. De tabel laat zien dat in elke groep RT behoorlijk langzamer was dan Neutrale woorden dan alle andere typen woorden onder placebo en haloperidol. Zoals eerder opgemerkt, was het verschil in RT voor een klasse van doelwoorden ten opzichte van motiverend irrelevante neutrale woorden gemeten opvallendheid; hoe groter het verschil, (Neutraal minus Doel), hoe groter de opvallendheid.
Tabel 2 - Gemiddelde (SD) leesresponstijd (ms) voor woordstimuli op lexicale salience-taak onder placebo en haloperidol (3 mg) bij gezonde controlepersonen (n = 18) en pathologische gokkers (n = 20).
Volledige tafel
Een 2 (groep) 2 (behandeling) 5 (woordconditie) ANOVA leverde een significante drieweginteractie op, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Eenvoudige effectanalyses voor controles vonden dat het RT-verschil met Neutraal onder medicijn versus placebo niet significant veranderde voor gokwoorden, p> 0.06; verhoogd voor alcoholwoorden, t (144) = 7.50, p <0.001; en afgenomen voor zowel Positief, t (144) = 7.91, p <0.001, en Negatief Affect-woorden, t (144) = 11.08, p <0.001. Dus, in controles, waren gokwoorden niet meer saillant onder drugs dan placebo; Alcoholwoorden waren opvallender onder drugs, en affectieve woorden, ongeacht hun valentie, waren minder opvallend onder drugs. Inspectie van de scores voor controles in Tabel 2 laat zien dat, onder placebo, RT naar Alcohol-woorden ongebruikelijk traag waren in vergelijking met de andere motivationeel relevante woorden. Het relatief grotere verschil in RT met alcohol versus neutrale woorden onder haloperidol bij deze proefpersonen zou dus een regressie naar het gemiddelde kunnen weerspiegelen.
Inspectie van de RT-scores voor gokkers in de verschillende niet-neutrale woordcondities onder placebo laat zien dat ze over het algemeen vrij gelijkaardig waren. Eenvoudige effectanalyses voor gokkers vonden dat haloperidol het RT-verschil van Neutraal voor gokwoorden significant verhoogde, t (108) = 2.91, p <0.01; en voor positieve affect-woorden, t (108) = 5.26, p <0.001; maar veranderde de relatieve RT niet ten opzichte van de andere soorten woorden, p's> 0.50. De resultaten voor gokkers geven dus aan dat gokwoorden en positieve affect-woorden relatief meer saillant waren onder haloperidol dan bij placebo.
Fysiologische effecten: systolische bloeddruk
Figuur 3 toont de effecten van het gokautomaatspel op systolische bloeddruk (mmHg) onder haloperidol en placebo in controles. Figuur 4 toont de bijbehorende scores voor gokkers. De cijfers geven aan dat, onder placebo, de bloeddruk in beide groepen steeg van vóór het spel tot na het spel. Bovendien was in beide groepen de door het spel veroorzaakte toename van de bloeddruk groter onder haloperidol. Deze waarnemingen werden bevestigd door analyses.
Figuur 3.
Gemiddelde (SEM) systolische bloeddruk (mm Hg) bij pre-capsule baseline en bij 30 min. Intervallen voor en na een 15-min slotmachinespel bij gezonde controlepersonen (n = 18) onder haloperidol (3 mg, oraal) en placebo .
Vol figuur en legenda (15K)
Figuur 4.
Gemiddelde (SEM) systolische bloeddruk (mm Hg) op basislijn van pre-capsule en op 30 min. Intervallen voor en na een 15-min gokautomaatspel in pathologische gokkers (n = 20) onder haloperidol (3 mg, oraal) en placebo.
A 2 (groep) 2 (behandeling) 8 (testtijd) ANOVA van systolische bloeddrukscores leverde een significante behandelingstijdinteractie op, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, en een significante drieweginteractie, F (7) = 252, p = 2.89. De tweerichtingsinteractie weerspiegelde een consistente vergroting van de effecten van tijd (post-game minus pre-game minimum) onder haloperidol versus placebo bij controles, t (0.006) = 252, p <6.15, en bij gokkers, t (0.001) = 252, p <5.16. De drieweginteractie weerspiegelde een groepsverschil in de tijd waarop het minimum vóór de wedstrijd optrad bij elke behandeling. Bij controles trad de minimale bloeddruk op 0.001 minuten vóór het begin van de gokautomaat onder placebo en onmiddellijk vóór het spel onder haloperidol; bij gokkers was dit patroon omgekeerd, waarbij het minimum vóór het spel net vóór het begin van het spel onder placebo optrad, maar 30 minuten vóór het begin van het spel onder haloperidol. Met name haloperidol versterkte de door het spel veroorzaakte verhoging van de bloeddruk in beide groepen in vergelijkbare mate. Wedgedrag in gokautomaatspel Een reeks van 30 2 ANOVA's van gokgedrag in gokautomaten (gemiddelde ingezette credits per draai, maximale ingezette credits per draai, verdiende eindpunten) leverde geen significante effecten op bij behandeling, p's> 2. Het enige significante resultaat was een hoofdeffect van Group voor gemiddelde (SD) totale spins / game, die talrijker waren bij gokkers, 0.25 (89.4) dan bij controles, 39.4 (60.6), F (41.6, 1) = 36, p = 9.57.
DISCUSSIE
Haloperidol had als zodanig geen significante differentiële effecten bij pathologische gokkers en gezonde controles op subjectieve geneesmiddel- of gemoedstoestandeffecten zoals beoordeeld door de ARCI-, POMS- en VAS-effectschalen voor geneesmiddelen. In beide groepen waren er marginaal significante effecten op de ARCI MBG-subschaal (verminderd welbevinden) en op de schaal VAS-badeffecten die consistent waren met de typische effecten van een neuroleptisch medicijn. Over het algemeen waren het patroon en de magnitude van scores en effectgroottes in hoge mate vergelijkbaar met die gerapporteerd in eerdere onderzoeken met dezelfde dosis bij fysiek gezonde vrijwilligers (Enggasser en de Wit, 2001; Wachtel et al., 2002).
Overwegend eerst de bevindingen voor gokkers, haloperidol verhoogde de plezierige effecten van het gokautomaatspel, zoals blijkt uit de schalen Plezier, Opwinding en Betrokkenheid. De gemiddelde kwadratische intercorrelatie voor de drie subschalen was r2 = 0.66, voor gokkers, wat aangeeft dat een algemeen plezierig effect van de game verantwoordelijk was voor ongeveer twee derde van de variantie in de subschaalscores, terwijl ongeveer een derde van de variantie was uniek voor elke subschaal.
Haloperidol als zodanig had geen significant effect op het speltype Desire to Gamble bij probleemgokkers. Onder placebo verhoogde het gokautomaatspel Desire to Gamble en haloperidol versterkte dit priming-effect aanzienlijk in gokkers. Haloperidol had dus consistente effecten op de belonende en motiverende aspecten van het gokautomaatspel, een patroon dat de twee soorten indices cross-valideert. Haloperidol verbeterde ook de saillantie van gokwoorden ten opzichte van neutrale woorden, zoals blijkt uit snellere, automatisch uitgevoerde leesreacties op de Lexical Salience Task. Met betrekking tot fysiologische activering, de gokautomaat leidde tot een significante stijging van de bloeddruk onder placebo en haloperidol verhoogde dit effect significant. Aldus verhoogde haloperidol de belonende, priming en fysiologische activerende effecten van gokken bij pathologische gokkers. Effecten waren duidelijk en convergent over zelfrapportage, automatische leesreacties en bloeddrukindexen.
Een aantal resultaten voor controles kwamen overeen met die voor gokkers. Ten eerste had haloperidol op zichzelf in controles geen significant effect op Pre-game Desire to Gamble. Ten tweede, onder placebo, leidde het gokautomaatspel tot het voorspellen van Desire to Gamble en verhoogde de systolische bloeddruk in controles. Deze laatste bevinding komt overeen met de eerder genoemde bevindingen van verhoogde sympatho-bijnierreacties bij probleem- en niet-probleemgokkers tijdens casinogokken (Meyer et al, 2004). Ten slotte verhoogde haloperidol de pressoreffecten van het spel in controles en de grootte van het medicijneffect was redelijk vergelijkbaar met dat van gokkers.
In tegenstelling tot gokkers, in controles, verbeterde haloperidol niet de plezierige lonende effecten van het spel, primed wens om te gokken of reactiviteit op gokwoorden op de Lexical Salience taak. Dus, bij controlepersonen die in wezen niet-gokkers waren, leek de haloperidolverbetering van fysiologische activering te dissociëren van de effecten ervan op responsieve motivatie op gokactiviteit. Controlepersonen lijken echter de gokkast te spelen om te worden versterkt, zoals geïndexeerd door zelfgerapporteerde plezierige effecten van het spel en de game-geïnduceerde priming van Desire to Gamble onder placebo. Het is onduidelijk wat de oorzaak is van de dissociatie van de effecten van haloperidol op de fysiologische en beloningsindices in de controles van niet-gokkers. Dit roept de vraag op hoe haloperidol sociale gokkers in dit experimentele paradigma zou kunnen beïnvloeden. Het is mogelijk dat een geschiedenis van gokken en daarmee gepaard gaande geconditioneerde reacties of tolerantie kan bijdragen aan de effecten van haloperidol op het versterken van gokken. Er is enig bewijs in onderzoek met dieren dat het dopaminesysteem en de D2-receptor in het bijzonder een andere rol spelen in de versterkende eigenschappen van verslavende stimuli bij verslaafde versus niet-gedupeerde proefpersonen (vergelijk Dockstader et al, 2001).
De bevinding dat gedeeltelijke D2-blokkade de beloningsmotivatie-effecten van gokken bij pathologische gokkers verhoogde, lijkt misschien enigszins verrassend. Gezien de schijnbare neurochemische overeenkomsten tussen gokken en psychostimulantversterking (Zack en Poulos, 2004), is onderzoek naar de effecten van dopamine-antagonisten op de beloning van psychostimulantia relevant.
Uitgebreid onderzoek met dieren met verschillende paradigma's heeft dat gevonden D2-blokkering vermindert consequent de versterkende werkzaamheid van psychostimulantia (Amit en Smith, 1992; Bari en Pierce, 2005; Britton et al., 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).
In onderzoeken met mensen waren de effecten van D2-antagonisten op de beloning van psychostimulanten inconsistent. Sommige studies hebben geen effect gevonden (bijv. Brauer en de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); anderen hebben een lagere beloning voor psychostimulant gevonden (bijv. Gunne et al, 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al, 1989); en een studie heeft een verhoogde beloning voor psychostimulant gevonden (Brauer en de Wit, 1996). In hun bespreking van de psychostimulant literatuur bespreken Brauer et al (1997) het ogenschijnlijke gebrek aan overeenstemming tussen het dierlijke en menselijke onderzoek in termen van functionele dosering en een verscheidenheid aan methodologische verschillen. In het licht hiervan zou een dosis-responsbeoordeling van haloperidol-effecten op kansspelverstrekking een waardevolle uitbreiding van het huidige onderzoek vormen.
Bewijsmateriaal van neuroimaging-onderzoeken lijkt echter congruent te zijn met de huidige bevindingen voor gokkers. In een reeks onderzoeken vonden Volkow et al (1999, 2000) dat lagere beschikbaarheid van de D2-receptor consistent gecorreleerd was met grotere subjectieve belonende effecten van het psychostimulant, methylfenidaat bij gezonde vrijwilligers. Met andere woorden, hoe lager de beschikbaarheid van D2-receptoren, des te groter was de smaak van het medicijn. Zoals eerder vermeld, lopen de huidige bevindingen parallel met een eerdere 'paradoxale' bevinding dat voorbehandeling met ofwel 1- of 2-mg van de D2-antagonist, pimozide de onderscheidbaarheid en de 'smaak' van een dosis van 20 mg d- amfetamine bij vrijwilligers (Brauer en de Wit, 1996).
Interessant is dat Volkow et al (2003) in een afzonderlijke studie ontdekten dat door methylfenidaat geïnduceerde bloeddrukstijgingen sterk gecorreleerd waren met plasma-epinefrine en met verhogingen van striatale dopamine. Ze suggereerden dat de pressor-effecten van methylfenidaat gedeeltelijk werden gemedieerd door DA-geïnduceerde verhogingen van perifere epinefrine. Dit verslag doet de mogelijkheid bestaan dat de verhoging van de door gokken geïnduceerde bloeddruk onder haloperidol in de huidige studie mogelijk een weerspiegeling is geweest van verhogingen van striatale dopamine met overeenkomstige effecten op epinefrine.
Zoals opgemerkt in de inleiding, genetische studies hebben aangetoond dat lage D2-receptorfunctie een belangrijke risicofactor is voor de ontwikkeling van pathologisch gokken (Comings et al, 1996). Daaropvolgend fMRI-onderzoek met gezonde vrijwilligers wees uit dat degenen met de genetische variant (A1-allel) in verband met een lage D2-receptorfunctie een verhoogde activering toonden naar verwachte beloningen in voor de beloning relevante hersengebieden tijdens een gesimuleerde goktaak (Cohen et al, 2005).
De huidige bevindingen breiden deze onderzoekslijn uit met behulp van een farmacologische benadering om aan te tonen dat lage D2-receptorbeschikbaarheid geïnduceerd door een geneesmiddel de versterkende effecten van gokautomatengokken bij pathologische gokkers verbetert. Deze resultaten zijn in overeenstemming met de bovengenoemde neuroimaging-bevindingen en bieden experimenteel bewijs voor een neurochemisch-gedragsmatige relatie die ten grondslag kan liggen aan de associatie tussen anomalieën in D2-receptorgenen en het risico op pathologisch gokken.
Gezien de schijnbare neurochemische gelijkenis tussen gokken en psychostimulantversterking (ZACK en Poulos, 2004), suggereren de huidige bevindingen dat andere dopamine-substraten die gemoduleerd worden door D2 en psychostimulantversterking beïnvloeden, bijvoorbeeld D1- en D3-receptoren (Xu, 1998), wel belangrijk voor het versterken van kansspelen. Tot slot suggereren de huidige bevindingen dat geneesmiddelen die de dopamine-overdracht op het substraat van D2 verbeteren veelbelovende kandidaten zijn voor het onderzoeken van medicijnen voor pathologisch gokken.
Referenties
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, een specifieke D2-dopamine-antagonist: een onderzoek naar de aansprakelijkheid voor zelftoediening en de effecten op zelftoediening van d-amfetamine. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Hebben nieuwe antipsychotica vergelijkbare farmacologische kenmerken? Een beoordeling van het bewijsmateriaal. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). D1-achtige en D2-dopaminereceptorantagonisten toegediend in de shell-subregio van de rattenkern accumbens verminderen cocaïne, maar geen voedsel, versterking. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Kenmerken van probleemgokken in een Canadese context: een vooronderzoek met behulp van een op DSM-IV gebaseerde vragenlijst. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Screening van depressieve patiënten in de huisartsenpraktijk. Een snelle techniek. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Dopamine D2-receptor-genvarianten: associatie- en koppelingsstudies in impulsief - verslavend - dwangmatig gedrag. Farmacogenetica 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al (1996). Het dopamine-receptorgen D2 als bepalende factor voor het beloningsdeficiëntiesyndroom. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjectieve reacties op alleen d-amfetamine en na voorbehandeling met pimozide bij normale, gezonde vrijwilligers. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Hoge dosis pimozide blokkeert door amfetamine geïnduceerde euforie niet bij normale vrijwilligers. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Dopamine-liganden en de stimulerende effecten van amfetamine: diermodellen versus menselijke laboratoriumgegevens. Psychopharmacology 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Bewijs voor betrokkenheid van zowel D1- als D2-receptoren bij het handhaven van zelftoediening van cocaïne. Pharmacol Biochem Behav 39: 911-915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Rol van dopamine D2-achtige receptoren bij zelftoediening van cocaïne: studies met D2-receptormutante muizen en nieuwe D2-receptorantagonisten. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Individuele verschillen in extraversie en dopamine-genetica voorspellen neurale beloningsreacties. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). Een studie van het dopamine D2-receptorgen bij pathologisch gokken. Farmacogenetica 6: 223-234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). De D2-receptor is kritisch bij het mediëren van opiaatmotivatie alleen bij opiaatafhankelijke en teruggetrokken muizen. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol vermindert stimulerende en versterkende effecten van ethanol bij sociale drinkers. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). Een vergelijking van de effecten van risperidon, raclopride en ritanserin op intraveneuze zelftoediening van d-amfetamine. Pharmacol Biochem Behav 60: 55-60.
18. Grace AA (2000). Het tonische / fasische model van dopamine-systeemregulatie en de implicaties voor het begrijpen van alcohol en psychostimulant hunkering. Verslaving 95 (Suppl 2): S119 – S128. | Artikel | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Klinische proeven met geneesmiddelen die amfetamine blokkeren. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Verslavingsonderzoekcentruminventarisatie (ARCI): ontwikkeling van een algemene schattingsschaal voor geneesmiddelen. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Correlatie tussen dopamine D (2) -receptoren in het ventrale striatum en centrale verwerking van alcoholstoornissen en verlangen. Am J Psychiatry 161: 1783-1789.
22. Jonsson L (1972). Farmacologische blokkade van amfetamine-effecten bij van amfetamine afhankelijke personen. Eur J Clin Pharmacol 4: 206-211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Verdovende antagonisten als analgetica. Klinische aspecten. In: Gould RF (ed) Moleculaire modificatie bij het ontwerpen van geneesmiddelen, Advances in Chemistry, serie 45. American Chemical Society: Washington, DC. pp 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Neuro-endocriene reactie op casinogokken bij probleemgokkers. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Ernst van gokken wordt geassocieerd met fysieke en emotionele gezondheid bij stedelijke eerstelijnspatiënten. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-beeldvorming van dopamine D2-receptoren in aapmodellen van cocaïne-misbruik: genetische aanleg versus omgevingsmodulatie. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Verslaving en het beloningsproces door polymorfismen van het D2-dopaminereceptorgen: een overzicht. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Tijdsverloop van D2-dopaminereceptorbezetting onderzocht door PET na enkele orale doses haloperidol. Psychopharmacology 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Pathologisch gokken is gekoppeld aan verminderde activering van het mesolimbische beloningssysteem. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Binding van antipsychotische geneesmiddelen aan menselijke hersenreceptoren richt zich op verbindingen van een nieuwere generatie. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Effect van genen, omgeving en aan het leven gerelateerde aandoeningen op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij probleem- en pathologische gokkers. Arch Gen Psychiatry 62: 677-683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidon vergeleken met nieuwe en referentie-antipsychotische geneesmiddelen: in vitro en in vivo receptorbinding. Psychopharmacology 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Receptorsubtypen in opioïde en stimulerende beloning. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). Een verkorte versie van het Profile of Mood States. J Pers Assessment 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). De effecten van intraveneuze cocaïne worden gedeeltelijk verzacht door haloperidol. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Laag niveau van dopamine D2-receptoren in de hersenen bij methamfetamine-misbruikers: associatie met metabolisme in de orbitofrontale cortex. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). De verslaafde menselijke hersenen bekeken in het licht van beeldvormende onderzoeken: hersencircuits en behandelingsstrategieën. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Effecten van chronisch cocaïnegebruik op postsynaptische dopamine-receptoren. Am J Psychiatry 147: 719-724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Voorspelling van versterkende reacties op psychostimulantia bij mensen door dopamine D2-receptorniveaus in de hersenen. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Dalingen van dopamine-receptoren maar niet in dopamine-transporters bij alcoholisten. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594-1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Cardiovasculaire effecten van methylfenidaat bij mensen zijn geassocieerd met toename van dopamine in de hersenen en van epinefrine in plasma. Psychopharmacology 166: 264-270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2-receptoren voorspellen versterkende effecten van stimulerende middelen bij mensen: replicatiestudie. Synaps 46: 79-82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Cocaïne-signalen en dopamine in dorsaal striatum: mechanisme van verlangen bij cocaïneverslaving. J Neurosci 26: 6583-6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). De effecten van acute haloperidol of risperidon op subjectieve reacties op methamfetamine bij gezonde vrijwilligers. Drug Alcohol Depend 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Aanpassen voor differentiële basistarieven: opnieuw de paradox van de Heer. Psychol Bull 109: 147-151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Beschikbaarheid van Dopamine D2-receptor bij opiaatafhankelijke proefpersonen voor en na ontwenning door naloxon. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Brain dopamine en obesitas. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Het ontrafelen van dopamine D3-receptorfunctie in reactie op psychostimulantia met behulp van een genetische benadering. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamine stimuleert motivatie om te gokken en gokgerelateerde semantische netwerken bij probleemgokkers. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
;
