Dopamine-agonisten verminderen de waardegevoeligheid van de orbitofrontale cortex: een trigger voor pathologisch gokken bij de ziekte van Parkinson? (2009)

Neuropsychopharmacology. Auteur manuscript; beschikbaar in PMC 2010 Dec 1.

Gepubliceerd in definitief bewerkte vorm als:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 en Antonio P Strafella1,2,3, *

De laatste bewerkte versie van dit artikel van de uitgever is gratis beschikbaar op Neuropsychopharmacology
Zie andere artikelen in PMC dat citeren het gepubliceerde artikel.
 

Abstract

De neurologische gedragingen van pathologisch gokken zijn niet goed begrepen. Inzicht kan worden verkregen door inzicht in farmacologische effecten op het beloningssysteem bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD). Behandeling met dopamine-agonisten (DA's) is in verband gebracht met pathologisch gokken bij PD-patiënten. Hoe DA's echter betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze vorm van verslaving is onbekend. We testten de hypothese dat tonische stimulatie van dopaminereceptoren specifiek het dopaminerge beloningssysteem ongevoelig maakt door dalingen in dopaminerge transmissie te voorkomen die optreedt met negatieve feedback. Met behulp van functionele magnetische resonantie beeldvorming bestudeerden we PD-patiënten gedurende drie sessies van een probabilistische beloningstaak in willekeurige volgorde: uit medicatie, na behandeling met levodopa (LD) en na een equivalente dosis DA (pramipexol). Voor elke proef werd een foutwaarde van de beloningsvoorspellingsfout berekend met behulp van uitkomst, inzet en waarschijnlijkheid. Pramipexol wijzigde specifiek de activiteit van de orbitofrontale cortex (OFC) op twee manieren die beide gepaard gingen met verhoogd risico nemen in een out of magnet-taak. Uitkomst-geïnduceerde activeringen waren over het algemeen hoger met pramipexol in vergelijking met LD of niet-medicatie. Bovendien verminderde alleen pramipexol de trial-by-trial-correlatie met foutvoorspellingsfoutwaarden aanzienlijk. Verdere analyse leverde dat dit voornamelijk het gevolg was van verminderde deactivatie in onderzoeken met negatieve fouten in beloningsvoorspelling. We stellen voor dat DA's pauzes in de overdracht van dopamine voorkomen en daardoor het negatieve versterkende effect van verliezen verminderen. Onze bevindingen werpen de vraag op of pathologisch gokken voor een deel het gevolg kan zijn van een verminderde capaciteit van de OFC om gedrag te sturen bij negatieve gevolgen.

sleutelwoorden: fMRI, impulsstoornis, dopamine-agonist, beloning, verslaving, versterking

INLEIDING

Gokken - een onschadelijk tijdverdrijf voor de meeste mensen - kan een verslavend en schadelijk gedrag bij pathologisch gokken (PG) worden. Net als drugsverslaving heeft PG kenmerken van tolerantie, terugtrekking of preoccupatie () en wordt vaak een 'gedragsverslaving' genoemd (). Hoewel PG, vergelijkbaar met drugsverslaving, is gekoppeld aan veranderingen in het dopaminerge beloningssysteem, waardevoorstelling en feedbackverwerking (; ; ), blijven de neurologische eigenschappen van PG nog steeds slecht begrepen. Op de routekaart naar het begrijpen van PG, kan een duidelijkere appreciatie van farmacologische effecten op het beloningssysteem bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) een belangrijk oriëntatiepunt zijn. Verlies van striatale dopaminerge transmissie in PD is geassocieerd met een lager dan gemiddeld risicogedrag (; ). De start van dopamine-substitutietherapie is echter in verband gebracht met de ontwikkeling van PG (; ). Hoewel er tot nu toe onvoldoende longitudinale gegevens beschikbaar zijn om een ​​bepaalde therapeutische benadering te suggereren (zie voor een overzicht ), recente onderzoeken wijzen erop dat het risico om PG te ontwikkelen specifiek verhoogd is wanneer het wordt behandeld met dopamine-agonisten (DA's) in vergelijking met behandeling zonder DA's (; ; ). Paradoxaal genoeg is er geen dosiseffect gevonden bij patiëntenpopulaties, terwijl bij de individuele patiënt met PG een dosisdrempel duidelijk kan zijn (;). Hoewel de causaliteit nog moet worden bepaald, nemen we aan dat, om PG te ontwikkelen, een generieke farmacologische trigger interageert met een intrinsieke eigenschap in de individuele patiënt. Deze studie richt zich op een mogelijke generieke farmacologische trigger door DA-gestuurde afwijkingen in beloningsverwerking bij PD-patiënten te bestuderen.

In rekenmodellen van beloningsverwerking vertegenwoordigt de beloningspredictiefout (RPE) het verschil tussen verwachte en daadwerkelijk verkregen beloningen (). Dopamine-afgifte van mesolimbische neuronen weerspiegelt opvallend goed de RPE-waarden. Positieve fouten in beloningsvoorspelling (dwz 'beter dan verwacht') worden overgebracht door fasische bursts van dopamine-neuronvuur (; ). Omgekeerd leiden negatieve fouten in beloningsvoorspelling (dwz 'slechter dan verwacht') tot fasische pauzes in het vuren van dopamine-neuronen (; ). Aangezien DA's, in tegenstelling tot levodopa (LD), tonische stimulatie van dopamine-receptoren stimuleren, stellen we voor dat DA's pauzes in de overdracht van dopamine kunnen voorkomen en daardoor het negatieve versterkende effect van verliezen kunnen verminderen. Hoewel dit neurologische gedrag de kans op het ontwikkelen van PG weliswaar kan vergroten, ontbreekt direct bewijs voor deze relatie.

Hier bestudeerden we PD-patiënten zonder dopamine-substitutietherapie (UIT), na LD en na DA-behandeling terwijl ze een 'roulette'-spel uitvoerden tijdens functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI). Met behulp van soortgelijke taken hebben eerdere fMRI-onderzoeken met succes de activiteit in het dopaminerge beloningssysteem gemodelleerd door RPE-waarden als regressor te gebruiken (; ). We waren geïnteresseerd in (i) gemiddelde activiteitsverandering na feedback en (ii) trial-by-trial correlatie met RPE-waarden - als een indicator van lokale beloningsverwerking. Omdat we geen storende gedragseffecten tijdens fMRI hebben, hebben we het nemen van risico's offline beoordeeld.

Op basis van de hypothese dat DA's verminderde dopaminerge transmissie met negatieve RPE-waarden voorkomen, voorspelden we dat DA's, in tegenstelling tot OFF en LD, de gemiddelde feedback-geïnduceerde activering relatief zouden verhogen en het beloningssysteem ongevoelig zouden maken voor RPE. We stelden verder de hypothese dat beloning desensibilisatie gepaard zou gaan met toegenomen risicobereidend gedrag in de offline taak.

MATERIALEN EN METHODES

Deelnemers

Acht mannelijke rechtshandige patiënten (leeftijd, gemiddelde ± SD: 56 ± 9 jaar) met PD in een vroeg stadium (ziekteduur, gemiddelde ± SD: 4 ± 3 jaar) werden in de studie geïncludeerd. Hun geneesmiddelen tegen Parkinson vormden een combinatie van LD (dagelijkse dosis, gemiddelde ± SD: 594 ± 290 mg) en pramipexol (dagelijkse dosis, gemiddelde ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). We hebben patiënten geselecteerd zonder voorgeschiedenis van open neuropsychiatrische aandoeningen (waaronder depressie, dementie of een willekeurige stoornis in de impulsbeheersing). De Beck Depression Inventory II (gemiddelde ± SD: 7 ± 5), de Montreal Cognitive Assessment (gemiddelde ± SD: 27 ± 2) en de Barratt Impulsivity Scale-11 (gemiddelde ± SD: 71 ± 10) werden gebruikt om verkapte depressie, cognitieve stoornissen en individuele impulsiviteit. Alle proefpersonen hebben schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven om deel te nemen. De studie werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee voor het University Health Network, Toronto.

Patiënten werden bestudeerd in drie sessies op verschillende avonden (1-3 weken uit elkaar). Dopamine-substitutietherapie werd vóór elke sessie gedurende ten minste 12 uur met de hand gehouden. In een gebalanceerde volgorde werden patiënten uit medicatie (UIT) onderzocht na orale toediening van LD (100mg LD + 25mg benserazide) of een equivalente dosis DA (1mg pramipexol) (Figuur 1a). Patiënten ondergingen een risiconemende taak 37 ± 7 min na medicijntoediening, 21 ± 5 min. Later, het motorgedeelte van de Unified PD Rating Scale werd beoordeeld door een neuroloog die gespecialiseerd is in bewegingsstoornissen en 13 ± 2 min. Later, de probabilistische financiële beloning taak werd uitgevoerd tijdens gebeurtenis-gerelateerde fMRI.

Figuur 1 

Studie ontwerp. (a) Na een nachtelijke terugtrekking van geneesmiddelen tegen Parkinson, werden patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) in willekeurige volgorde onderzocht: uit medicatie (UIT), na behandeling met levodopa (LD) en na een equivalente dosis pramipexol ...

Risicobereidende taak

De taak Balloon Analogue Risk-Taking is een theoretische empirische maatstaf voor individueel risicogedrag waarbij deelnemers geld kunnen winnen of verliezen (). Deelnemers pompen een ballon op een scherm op door op een computermuis te klikken. Voor elke pomp wordt een teller op het scherm verhoogd met 5 cent. Na een onvoorspelbaar aantal pompen kan de ballon ontploffen, waardoor het geld dat in de teller is verzameld, verloren gaat. Deelnemers die meer pompen uitstoten (gemiddeld aangepaste pompen) werden meer geneigd geacht om risico's te nemen (). We hebben de effecten van medicatie getest in een variantieanalyse (ANOVA) met behulp van STATISTICA voor Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Probabilistische beloningstaak

Deze geautomatiseerde taak lijkt op een roulettespelletje (Figuur 1b). Na rond de omtrek van een stationair roulettewiel te hebben gerend, vertraagde en stopte een bal in 1 van 16 gekleurde zakken (4 van elk: geel, rood, blauw, groen). De deelnemer moest de kleur van de pocket waarin de bal zou stoppen schatten door een van de vier opties te kiezen: in de helft van de proeven moest hij kiezen tussen vier winnende kleuren (winstkans, 0.25); in de andere helft moest hij kiezen tussen vier triolen van winnende kleuren (winstkans, 0.75). De inzet in een bepaalde proef was 1 of 5 Canadese dollars. Het computerprogramma produceerde een pseudo-willekeurige volgorde van deze proefcategorieën (drie verschillende voorgeprogrammeerde sequenties werden in een willekeurige volgorde gebruikt). De enige trial-by-trial beslissing van de deelnemer was de optie om te kiezen. Als de bal stopte in een zak geschilderd in een van de winnende kleuren, werd de inzet gewonnen. Anders was het verloren. Om variabiliteit vanwege toeval uit te sluiten, werd de volgorde van winnen en verliezen ook vooraf geprogrammeerd en opgenomen in het script voor die sessie (het programma zorgde ervoor dat de bal in een bepaalde pocket stopte). Het beginsaldo was $ 20. Het eerste frame van een proef presenteerde de inzet (een $ 1-munt of een $ 5-rekening) en de opties voor 2 s (Figuur 1b, bovenaan). De beslissing moest worden genomen binnen de volgende 3 s (aangegeven door een countdown-balk). Als er gedurende die tijd geen knop werd ingedrukt, koos het programma willekeurig één optie. Het programma stopte als dat drie keer achter elkaar gebeurde. Het tweede frame van een proef was het roulettewiel (Figuur 1b, 2nd van boven). Terwijl de bal rond rende (8 s), werd de inzet weergegeven in het midden van het wiel; de gekozen optie en het saldo werden weergegeven onder het wiel, en 0.5 s nadat de bal was gestopt, werd het resultaat weergegeven (3 s) in het midden van het wiel (algebraïsch teken en aantal, groene inkt om te winnen, rode inkt om te verliezen) en het saldo dienovereenkomstig gewijzigd (Cijfers 1b, 3rd van boven). Het eindsaldo werd in contanten uitbetaald.

Patiënten speelden het spel (Java 2 Platform standaardeditie 5.0; Sun Microsystems Inc., Santa Clara, CA) tijdens fMRI met een videobril en gaven beslissingen door te drukken op de knoppen op reactieboxen onder elke hand (dozen en bril, Resonance Technology, Los Angeles, CA, VS). Met een voorgeprogrammeerde reeks van 280-onderzoeken ging het $ -saldo nooit onder 0 en was het eindsaldo $ 8, $ 10 of $ 12 (gecompenseerd over sessies). Om vermoeidheid te voorkomen, splitsten we het spel in negen runs, elk duur 9 min. Alertheid werd beoordeeld door het registreren van reactietijden en respons-weglatingen.

RPE-model

In fMRI-onderzoeken naar beloningsverwerking zijn RPE-waarden gebruikt om fMRI-gegevens te modelleren (; ), uitgaande van een lineair verband tussen RPE-waarden en lokaal bloed-zuurstofniveau-afhankelijk (BOLD) -signaal in beloningsverwerkinggebieden van de hersenen. Door een taak met vaste, expliciete kansen en inzetten te gebruiken, kunnen we de beloningsvoorspelwaarde uitdrukken als het rekenkundige product van inzet en de kans om te winnen. De RPE-waarde vertegenwoordigt het verschil tussen de uitkomstwaarde en de voorspellingswaarde van de beloning (uitkomstwaarde-beloning voorspellingswaarde = uitkomstwaarde- (inzet × kans om te winnen)) (Figuur 1c).

fMRI-scans en gegevensanalyses

Met behulp van een 3 T GE MRI-scanner werden echo-vlakke T2 * -gewogen afbeeldingen met BOLD-contrast verkregen bij elke 2.23 s in negen keer met 245-volumes. Het gezichtsveld was ontworpen om het voorhoofdshersenen, het striatum en de middenhersenen te bedekken. Volumes bevatten 30 schuine segmenten (3 mm, geen opening), voxelafmetingen in het vlak waren 2mm × 2 mm. Afbeeldingen werden verwerkt en geanalyseerd met SPM5-software (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). De eerste twee scans van elke run werden verwijderd om steady-state magnetisatie mogelijk te maken. De resterende afbeeldingen werden opnieuw uitgelijnd op de eerste afbeelding en ruimtelijk genormaliseerd naar een standaardsjabloon (MNI 305). De genormaliseerde afbeeldingen werden ruimtelijk geëffend met een Gauss-kernel van 8mm op halfbreed maximale breedte om intersubject-verschillen in anatomie te verkleinen en de toepassing van de Gauss-randomveldentheorie mogelijk te maken.

Eerstelijnsanalyses werden afzonderlijk uitgevoerd voor elk subject en elke medicatietoestand op basis van het algemene lineaire model (). Lokale relatieve BOLD-signaalverandering werd gemodelleerd met behulp van afzonderlijke regressoren voor de onsets (geconvolueerd met een hemodynamische responsfunctie) van elk van de volgende gebeurtenissen: presentatie van inzet en opties; druk op de knop; begin van de bal; resultaat. Als een extra kolom in de ontwerpmatrix werden gemiddelde gecorrigeerde RPE-waarden geïntroduceerd als een afzonderlijke regressor om verandering van het BOLD-signaal tijdens de uitkomst te verklaren. Enkelvoudige contrastbeelden (per onderwerp, medicatietoestand en sessie) voor de lineaire contrasten die duidelijke uitkomst-geïnduceerde BOLD-veranderingen weerspiegelen (één op gebeurtenisregressor) en correlatie van deze verandering met RPE-waarde (één op RPE regressor) namen afzonderlijke ANOVA's met herhaalde metingen in met de factoren 'subject' (8-niveaus) en 'medicatie' (3-niveaus; OFF, LD, DA) om een ​​voxelgewijze vergelijking van lokale BOLD-signaalverandering uit te voeren. We hebben een statistische drempel vanp<0.05 (na correctie van valse ontdekkingssnelheid) als significant ().

Verder hebben we een mogelijke gedragsrelevantie onderzocht van de effecten die we zagen in de bovengenoemde analyses. In het bijzonder wilden we nagaan of de vermeende DA-effecten correleren met toegenomen risicogedrag ten opzichte van de magneet in de taak Balloon-analoog risico nemen. Hiertoe hebben we een individuele score geïntroduceerd in de out-of-magnet risicovolle taak (gemiddelde aangepaste pompen) als een covariabele van activering in beide ANOVA's (één covariabele per analyse, interactie met de factor 'medicatie').

RESULTATEN

Scores en gedrag van motoren

Zoals verwacht verbeterden de motorscores van de Unified PD Rating Scale zowel met LD (19.6 ± 7.9) als met DA (21.5 ± 9.2) in vergelijking met UIT (27.5 ± 9.9) (gekoppeld t-tests: DA vs. UIT p<0.01; LD vs. UIT p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Medicatie had geen invloed op de maten van alertheid bij de fMRI-taak. Responstijd (gemiddelde ± SD: UIT 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) en responsomissies (gemiddelde ± SD: UIT 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) verschilde niet tussen de condities (responstijden: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; reactie omissies: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Medicatie had ook geen significante invloed op het nemen van risico's in de Balloon-taak voor het nemen van risico's F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; gemiddelde gemiddelde aangepaste pompen ± SD: UIT 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Feedback-geïnduceerde activering

De presentatie van resultaten werkt veroorzaakte veranderingen in het BOLD-signaal in verschillende netwerken. Verhogingen werden waargenomen in een bilateraal visuomotorisch netwerk (visuele cortex: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; cerebellum: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate motor area: peaks: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventrale premotorische cortex: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Afnames werden gevonden in de voorste cingulate cortex aan het genu van het corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) en de mediale prefrontale cortex (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Bij het bekijken van het effect van medicatie, werd een significant effect op feedback-geïnduceerde BOLD-signaalverandering alleen gevonden in de linker laterale orbitofrontale cortex (OFC) (Tabel 1). T-testen hebben aangetoond dat het gemiddelde GEBOGEN signaal na uitkomsten hoger was in de DA-conditie dan in de LD- of UIT-toestand (Tabel 1). In de covariantie-analyse versterkte de DA-conditie een positieve correlatie tussen het gemiddelde aantal aangepaste pompen en duidelijke uitkomst-geïnduceerde BOLD-signaalveranderingen in de linker laterale OFC (Tabel 1).

Tabel 1 

Effect van Pramipexole (DA) op door feedback geïnduceerde activering

Beloningsverwerking

Er werd een sterke positieve correlatie gevonden met RPE-waarden die proefondervindelijk werden gevonden in gebieden van de belangrijkste doelgebieden van het mesolimbische dopaminerge systeem (Figuur 2a en b; Tabel 2). In het ventrale striatum verminderden beide dopaminerge geneesmiddelen (LD / DA) de lokale beloningsverwerking in vergelijking met OFF (Figuur 3a en b; Tabel 2). In de OFC echter namen alleen DA's de verwerking van lokale beloningen sterk weg (Figuur 3c en d; Tabel 2). De covariantie-analyse met offline risiconemende scores toonde aan dat de DA-conditie een negatieve correlatie tussen het gemiddelde aantal aangepaste pompen en de lokale beloningsverwerking in de linker laterale OFC aanzienlijk versterkte (Tabel 2).

Figuur 2 

Beloningsverwerking zonder medicatie (UIT). (a) Voorbeeld van de relatie tussen gemiddelde BOLD-respons tijdens uitkomst- en beloningspredictiefout (RPE) -waarden in het ventrale striatum van één enkel subject. (b) Groepsanalyse: sterke positieve correlatie ...
Figuur 3 

Effect van dopaminerge medicatie op beloningsverwerking. (a) Contrastschattingen en 90% betrouwbaarheidsinterval van regressie met trial-by-trial beloningsvoorspellingswaarden (RPE) in het ventrale striatum (x= -9,y= 21, z= -6 mm). UIT, zonder dopaminerge werking ...
Tabel 2 

Effect van dopamine-medicatie op beloningsverwerking

Door beide OFC-bevindingen samen te nemen - verhoogde gemiddelde respons na feedback en afgeschafte correlatie met RPE-waarden - kan men concluderen dat de grootte van DA-gerelateerde toename van OFC-activering afhing van de RPE-waarde. In onderzoeken met negatieve RPE-waarden kunnen DA's verhoogde OFC-activering hebben in grotere mate dan in onderzoeken met positieve RPE-waarden. Om dit idee te bevestigen, onderzochten we de gemiddelde uitkomst-geïnduceerde responsen in relatie tot RPE-waarden op een categorische manier. Omdat de coördinaten van het grootste verschil in beide vergelijkingen echter niet volledig overlappen (uitkomst-geïnduceerde activering: z= -18; beloning verwerking: z= -3), hebben we gemiddelde waarden uit een 10mm-bol gehaald, gecentreerd tussen de twee maxima (x= -24, y= 42, z= -10). Ten opzichte van OFF, verhoogde DA specifiek de orbitofrontale activering in onderzoeken met negatieve RPE-waarden (Figuur 4).

Figuur 4 

Gemiddelde verandering in BOLD-signaal in de linker laterale orbitofrontale cortex (10mm bol gecentreerd om x= -24,y= 42, z= -10) met betrekking tot beloningsvoorspellingswaarden zonder medicatie (UIT) en na pramipexol (DA). Ten opzichte van UIT, DA specifiek ...

DISCUSSIE

De belangrijkste bevinding van onze studie is dat tonische dopaminerge stimulatie met DA's bij PD-patiënten specifiek de beloningsverwerking in de laterale OFC verminderde door relatief toenemende activiteit tijdens negatieve voorspellingsfouten. Voorzover ons bekend, is dit het eerste empirische bewijs dat DA's negatieve versterking in feedbackgebaseerd leren kunnen verminderen door fasische dalingen in synaptische activiteit te voorkomen die optreedt met negatieve voorspellingsfouten. Cruciaal was dat deze bevinding specifiek voor het geneesmiddel was, aangezien deze niet werd waargenomen na LD-toediening - die in plaats daarvan wordt verondersteld de pulsatieve stimulatie van dopaminerge receptoren te verbeteren. Dit idee komt overeen met een specifiek verhoogd risico om PG te ontwikkelen in met DA behandelde PD-patiënten (; ; ).

Onze observatie is in lijn met de huidige theoretische modellen en empirische gegevens van dopamine-afhankelijke versterking van leren (, ; ). Niet-gemedicineerde PD-patiënten vertoonden verminderd feedback-gebaseerd leren in verschillende taken (; ; ). Hoewel sommige bevindingen erop wijzen dat niet-medicamenteuze patiënten specifiek kunnen worden belemmerd in het leren van positieve feedback (; ), empirisch bewijs voor een nadelig effect van dopamine-vervangingstherapie bij leren van negatieve feedback lijkt meer consistent (; ). Volgens het computationele model dat door Frank en collega's is voorgesteld, oefenen fasische bursts van dopamine na onverwachte beloningen een positief versterkend effect uit door D1-receptoren te stimuleren (). Omgekeerd leiden onverwachte straffen of ingehouden beloningen tot negatieve versterking door tijdelijke verlaging van D2-signalering. Aanhoudende tonische stimulatie van dopamine-receptoren, net als bij DA-medicatie, zou daarom D1-gemedieerde effecten kunnen versterken (bijv. Positieve versterking). Aan de andere kant kan het pauzes in de D2-signalering voorkomen en daardoor negatief feedbackleer beïnvloeden. Onze resultaten wijzen op een groter effect van de laatste, wat mogelijk kan worden verklaard door de D2 / D3-selectiviteit van pramipexol (). In feite was de uitkomst-geïnduceerde activering in de OFC hoger met DA en het versterkende effect leek groter voor onverwachte verliezen dan voor onverwachte winsten, waardoor de correlatie met RPE-waarden daalde. Het feit dat ons paradigma afwijkt van het model dat werd gebruikt in de studies van Frank en collega's, vormt echter een belangrijk voorbehoud (, ). Bovendien is een alternatieve theoretische overweging dat tonische stimulatie van presynaptische autoreceptoren de correlatie met RPE-waarden kan verminderen door het vuren van dopaminerge neuronen van de middenhersenen te onderdrukken.

Onze resultaten wijzen op een relatieve bewaring van beloningsverwerking bij niet-gemedicineerde PD-patiënten, terwijl LD en DA zowel de beloningsverwerking in het ventrale striatum als de OFC verminderden. Dit bevestigt de opvatting dat dopamine-substitutietherapie het herstel van de dopaminegehaltes in het motorische deel van het striatum (dorsale putamen) mogelijk ook met een nadelige overdosering van meer cognitieve (dorsomediale caudaat) en limbische (ventraal striatum, nucleus accumbens) delen zou kunnen omvatten. (; ; ).

Kan de neuronale activiteit vóór de uitkomst de neuronale verwerking van de RPE-waarden in verschillende medicatietoestanden beïnvloeden? Bij jonge gezonde proefpersonen zou men inderdaad een relatie verwachten van ventrale striatale activiteit tijdens anticipatie en beloningspredictiewaarde. Opgemerkt moet echter worden dat dit effect veel subtieler is dan de relatie met RPE (). In een voorlopige analyse van onze gegevens konden we een dergelijke relatie niet vinden in een van de farmacologische omstandigheden (UIT, LD, DA). In feite zou men er niet van uitgaan dat deze relatie in PD wordt gehandhaafd. Een recente neuroimaging-studie bij PD-patiënten na intrekking van medicatie, oudere en jonge gezonde controles toonde aan dat hoewel RPE-verwerking relatief lijkt behouden, PD-patiënten en oudere controles een duidelijk verminderd beloningsvoorspellingssignaal vertonen (). Gezien de subtiele aard van deze relatie bij jonge deelnemers, het relatieve verlies van deze relatie bij ouderen en PD-patiënten, en het ontbreken van een dergelijke relatie in onze studie, nemen we aan dat een veronderstelde invloed slechts een verwaarloosbare hoeveelheid kan zijn.

Deze studie kan ook belangrijke implicaties hebben voor pathologische gokkers zonder PD. vond dat het verschil in ventraal striatale activering na positief vsnegatieve negatieve feedback werd verminderd bij pathologische gokkers ten opzichte van gezonde controles. Zoals de auteurs hebben opgemerkt, moet nog worden opgehelderd, in hoeverre deze bevinding voortvloeit uit een botte reactie op winst of uit verbeterde antwoorden op verliezen. Onze bevindingen werpen de vraag op of PG mogelijk geassocieerd is met een verminderde capaciteit van de OFC om gedrag te sturen bij negatieve gevolgen.

Zoals uiteengezet in de inleiding, zijn er twee hoofdredenen om onze bevindingen te vergelijken met die in drugsverslaving. Ten eerste overlappen de huidige diagnostische criteria van PG en drugsverslaving elkaar (). Ten tweede hebben verschillende recente functionele beeldvormingsstudies over verslavende middelen de nadruk gelegd op de cruciale rol van mesolimbische dopaminerge routes (; ; ). In de verslaafde lijkt de waarde die aan bepaalde gebeurtenissen of aanwijzingen wordt toegeschreven, te worden gewijzigd (; ; ). Er is substantieel bewijs dat het OFC de subjectieve waarde-attributie bemiddelt en een integraal onderdeel is van adaptieve besluitvorming (; ;; ; ). Inderdaad, een recent activeringsonderzoek bij cocaïnegebruikers bevestigde de betrokkenheid van het laterale OFC bij gebrekkige toewijzing van feedbackwaarden (). Controleposten met een hoge waarde behalen meer dan lage winsten, terwijl meer dan de helft van de cocaïne-verslaafde proefpersonen alle overwinningen evenaart. Deze bevinding was significant gecorreleerd met hoge, ongemoduleerde activeringen naar geld in de laterale OFC. Onze resultaten suggereren dat DA's bij PD-patiënten het laterale OFC na een financiële feedback verplaatsen naar hoge, ongemoduleerde activeringen - een bevinding die opvallend veel lijkt op die van cocaïneverslaafden.

Hoewel DA-gemedieerde effecten op de laterale OFC-functie geassocieerd waren met relatieve veranderingen in het nemen van risico's in de offline-taak, had pramipexol-toediening geen meetbaar direct effect op het gedrag, waardoor eerdere bevindingen bij jonge gezonde vrijwilligers werden gerepliceerd (). Met andere woorden, neuronale effecten van DA's zijn mogelijk niet sterk genoeg om het gedrag in elk individu daadwerkelijk te veranderen. Maar wat gebeurt er, als deze farmacologische trigger interageert met een individuele kwetsbaarheid? Verminderde beschikbaarheid van striatale D2-receptoren is een eigenschap die is geassocieerd met drugsverslaving (). Interessant is dat we onlangs hebben ontdekt dat verminderde beschikbaarheid van striatale D2-receptoren ook PD-patiënten onderscheidt met PG van PD-patiënten zonder PG (). Men zou kunnen speculeren dat bij individuen met verminderde D2-receptordichtheid, de interferentie van DA's met D2-gemedieerde negatieve feedback zou kunnen worden versterkt. Men kan echter niet uitsluiten dat de individuele kwetsbaarheid om gedragsverslavingen te ontwikkelen ook voortkomt uit neurologische gedragsmechanismen die niet gerelateerd zijn aan mesolimbische dopamine. Bij afwezigheid van een externe taak (dwz vrij fluctuerende hersenactiviteit) vertoonden PD-patiënten die op het moment van onderzoek zware PG-symptomen hadden, verhoogde hersenperfusie in dopaminerge mesolimbische structuren, maar ook in de insula, de hippocampus en de amygdala (). Meer studies zijn nodig op dit gebied om eigenschappen te onderscheiden die de kwetsbaarheid van een abnormaal neurologisch gedragspatroon voorspellen dat zich kan ontwikkelen als PG zich eenmaal als gedrag consolideert.

Samenvattend, bieden wij enig bewijs dat tonische stimulatie van frontale dopaminereceptoren de fysiologische (specifiek negatieve) waardevermeerdering van versterkingen kan schaden door vermindering van corticale synaptische activiteit te voorkomen die optreedt met negatieve feedback. Onze bevindingen doen de vraag rijzen, of PG gedeeltelijk kan voortkomen uit een verminderde capaciteit van de OFC om gedrag te sturen wanneer ze negatieve gevolgen ondervinden.

Er zijn echter verschillende beperkingen van onze studie die onze conclusie kunnen uitdagen. Ten eerste, aangezien de bevindingen in ons onderzoek een generiek farmacologisch mechanisme vertegenwoordigen, is het mogelijk niet de enige trigger voor PG bij kwetsbare patiënten met PD. Ten tweede hebben we met fMRI de verandering in bloedoxygenatie gemeten. Hoewel dit kan dienen als een index van synaptische activiteit, onderzoekt dit onderzoek niet direct de frontale dopaminereceptoren (bijv. Door het gebruik van radioliganden die zich richten op dopaminereceptoren) en daarom kunnen we geen specifieke conclusie trekken over de betrokken neurotransmitters. Ten derde hebben we de performance-onafhankelijke feedbackverwerking onderzocht. Hoewel we bevindingen indirect konden koppelen aan offline risiconemende scores, verzamelden we geen directer bewijs van het gedragsmatige belang van DA-geïnduceerde laterale OFC-disfunctie. Verdere beperkingen zijn de relatief kleine steekproefomvang en het risico van circulaire relaties met potentieel niet-onafhankelijke maatregelen (). Toekomstige onderzoeken kunnen mogelijk de rol van frontale dopaminerge transmissie in het leren van negatieve feedback direct verklaren en farmacologische interferentie met DA's of specifieke tekorten bij pathologische gokkers beoordelen.

Dankwoord

We danken het personeel van de afdeling medische beeldvorming (vooral Adrian Crawley) en het centrum voor bewegingsstoornissen (met name Rosalind Chuang, MD en Thomas Steeves, MD) van het Toronto Western Hospital voor hun hulp bij het uitvoeren van de studie. Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een subsidie ​​van de Canadese Institutes of Health Research (MOP-64423 aan APS) en Safra Foundation. APS wordt ondersteund door de New Investigator Research Award van de Canadian Institutes of Health Research.

voetnoten

 

OPENBAARMAKING:

De auteurs verklaren geen belangenconflict.

 

Referenties

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A.Neurobiologisch bewijs voor hedonische allostasis geassocieerd met escalerend cocaïnegebruik. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
  • American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistieken van de piek van dopamine-neuronen in de middenhersenen in de wakkere primaat. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428-1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Functionele beeldvorming van neurale reacties op de verwachting en ervaring van monetaire winsten en verliezen. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Functionele afwijkingen die ten grondslag liggen aan pathologisch gokken bij de ziekte van Parkinson. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
  • Koelt R. Dopaminerge modulatie van cognitieve functie-implicaties voor L-DOPA-behandeling bij de ziekte van Parkinson. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Omkeerleren bij de ziekte van Parkinson hangt af van de medicatiestatus en de uitkomstvalentie. Neuropsychologia. 2006; 44: 1663-1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Verbeterde of verminderde cognitieve functie bij de ziekte van Parkinson als een functie van dopaminerge medicatie en taakvereisten. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136-1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Pathologisch gokken geassocieerd met dopamine-agonisttherapie bij de ziekte van Parkinson. Neurologie. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Differentiële responspatronen in het striatum en de orbitofrontale cortex op financiële beloning bij mensen: een parametrisch functioneel onderzoek naar magnetische resonantiebeeldvorming. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Houd uw paarden vast: impulsiviteit, diepe hersenstimulatie en medicatie bij parkinsonisme. Wetenschap. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Met wortel of stok: cognitieve bekrachtiging bij parkinsonisme. Wetenschap. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Karakteriseren van opgewekte hemodynamica met fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M.Management van stoornissen in de impulsbeheersing bij de ziekte van Parkinson. Huidige behandelopties Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-geïnduceerde hunkering naar cocaïne: neuroanatomische specificiteit voor drugsgebruikers en drugstimuli. Ben J Psychiatry. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Thresholding van statistische kaarten in functionele neuroimaging met behulp van de valse ontdekkingssnelheid. Neuroimage. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Subjectieve gevoeligheid voor monetaire gradiënten wordt geassocieerd met frontolimbische activering voor beloning bij cocaïne-misbruikers. Drug Alcohol hangt af. 2007; 87: 233-240. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Door cocaïne geïnduceerde onderdrukking van de sacharine-inname: een model van door drugs geïnduceerde devaluatie van natuurlijke beloningen. Behav Neurosci. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H.Effecten van lage tot matige acute doses pramipexol op impulsiviteit en cognitie bij gezonde vrijwilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Invloed van beloningsverwachting op gedragsgerelateerde neuronale activiteit in striatum van primaten. J Neurophysiol. 1998; 80: 947-963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D.Dissociatie van anticipatie op en uitkomst van beloningen met gebeurtenisgerelateerde fMRI. Neurorapport. 2001; 12: 3683-3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI-visualisatie van hersenactiviteit tijdens een vertragingstaak voor geldelijke stimulansen. Neuroimage. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Circulaire analyse in systeemneurowetenschappen: de gevaren van dubbele onderdompeling. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Evaluatie van een gedragsmaatstaf voor het nemen van risico's: de Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Temporele verschilmodellen en beloningsgerelateerd leren in het menselijk brein. Neuron. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
  • Potenza MN. Recensie. De neurobiologie van pathologisch gokken en drugsverslaving: een overzicht en nieuwe bevindingen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181-3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L.Klinische kenmerken geassocieerd met stoornissen in de impulsbeheersing bij de ziekte van Parkinson. Neurologie. 2006; 67: 1258-1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Een case-control-onderzoek naar het gebruik van sigaretten, alcohol en koffie voorafgaand aan de ziekte van Parkinson. Neuroepidemiologie. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Pathologisch gokken is gekoppeld aan verminderde activering van het mesolimbische beloningssysteem. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Veroudering en de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium beïnvloeden scheidbare neurale mechanismen van mesolimbische beloningsverwerking. Hersenen. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
  • Schultz W. Formeel worden met dopamine en beloning. Neuron. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Pathologisch gokgedrag: opkomst secundair aan de behandeling van de ziekte van Parkinson met dopaminerge middelen. Depressie van angst. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
  • Seeman P. Therapeutische potenties tegen Parkinson correleren met hun affiniteiten voor dopamine D2 (hoog) receptoren. Synaps. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striatale bijdragen aan op feedback gebaseerd leren: gegevens uit neuroimaging en neuropsychologie convergeren. Hersenen. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Verhoogde ventrale striatale dopamine-afgifte bij patiënten met de ziekte van Parkinson met pathologisch gokken: een [11C] raclopride PET-onderzoek. Hersenen. 2009; 132: 1376-1385. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Reinforcement Learning: An Introduction. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Probabilistische leer- en omkeringstekorten bij patiënten met de ziekte van Parkinson of frontale of temporale kwablaesies: mogelijke nadelige effecten van dopaminerge medicatie. Neuropsychologia. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Nieuwheid zoeken en schade vermijden bij de ziekte van Parkinson: effecten van asymmetrische dopamine-deficiëntie. J Neurol Neurosurg-psychiatrie. 2004; 75: 972-975. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W.Relatieve beloningsvoorkeur in de orbitofrontale cortex van primaten. Natuur. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Het bepalen van de neurale substraten van doelgericht leren in het menselijk brein. J Neurosci. 2007; 27: 4019-4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Het verslaafde menselijke brein bekeken in het licht van beeldvormende onderzoeken: hersencircuits en behandelingsstrategieën. Neuropharmacology. 2004; 47 (suppl 1): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imaging van de rol van dopamine bij drugsmisbruik en -verslaving. Neurofarmacologie. 2009; 56 (suppl 1): 3-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Verminderde striatale dopaminerge respons bij gedetoxificeerde van cocaïne afhankelijke proefpersonen. Natuur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Toekomstige prevalentie van pathologisch gokken en medicatie-associatie bij de ziekte van Parkinson. Neurologie. 2006; 66: 1750-1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine-responsen voldoen aan de basisaannames van de formele leertheorie. Natuur. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. voor de DOMINION Study Group. Domapinergische therapie en impulsbeheersingsstoornissen bij de ziekte van Parkinson: belangrijkste resultaten van een cross-sectionele studie van overdreven 3,000-patiënten. 12th Internationaal congres van de ziekte van Parkinson en bewegingsstoornissen; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Test-hertestkenmerken van de Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565-570. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C.Dissocieerbare systemen voor winst- en verliesgerelateerde waardevoorspellingen en voorspellingsfouten in het menselijk brein. J Neurosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]