Dopamine moduleert het nemen van risico's als een functie van het baseline-zoekgedrag (2013)

J Neurosci. 2013 Augustus 7; 33 (32): 12982-12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstract

Trait sensatie-zoeken, gedefinieerd als een behoefte aan gevarieerde, complexe en intense sensaties, vertegenwoordigt een relatief onderbelichte hedonische drive in menselijk gedrags-neurowetenschappelijk onderzoek. Het is gerelateerd aan een verhoogd risico op een reeks van gedragingen, waaronder middelengebruik, gokken en risicovolle seksuele praktijken. Individuele verschillen in zelfgerapporteerd sensatiezoekend zijn in verband gebracht met de dopaminefunctie van de hersenen, met name bij D2-achtige receptoren, maar tot nu toe is er geen causaal bewijs voor een rol van dopamine in sensatiezoekend gedrag bij mensen. Hier hebben we de effecten onderzocht van de selectieve D2 / D3-agonist cabergoline op de prestaties van een probabilistische risicovolle keuzetaak bij gezonde mensen met behulp van een gevoelig binnen het individu, placebo-gecontroleerd ontwerp.

Cabergoline heeft een significante invloed gehad op de manier waarop deelnemers verschillende expliciete signalen met betrekking tot waarschijnlijkheid en verlies combineerden bij het kiezen tussen antwoordopties die verband hielden met onzekere uitkomsten. Belangrijk is dat deze effecten sterk afhankelijk waren van baseline sensatie-zoekende score. Over het algemeen verhoogde cabergoline de gevoeligheid van de keuze voor informatie over de kans om te winnen; terwijl discriminatie wordt verminderd naar gelang van de omvang van mogelijke verliezen die verband houden met verschillende opties. TDe grootste effecten van het medicijn werden waargenomen bij deelnemers met lagere sensatiezoekende scores. Deze bevindingen leveren het bewijs dat risicogedrag bij mensen direct kan worden gemanipuleerd door een dopaminerge medicijn, maar dat de effectiviteit van een dergelijke manipulatie afhankelijk is van basislijnverschillen in sensatiezoekende trait. Dit benadrukt het belang van het beschouwen van individuele verschillen bij het onderzoeken van manipulatie van risicovolle besluitvorming en kan relevant zijn voor de ontwikkeling van farmacotherapieën voor aandoeningen waarbij sprake is van buitensporige risicobereidheid bij mensen, zoals pathologisch gokken.

Introductie

Er zijn interessante hiaten tussen normatieve rekeningen van besluitvorming en menselijk gedrag van alledag (Kahneman en Tversky, 1984). Bijvoorbeeld, wat motiveert mensen om te gaan duiken, pittig eten te eten of uren in de rij te staan ​​voor een ritje in de achtbaan dat minuten duurt? Een sleutelbegrip in de studie van persoonlijkheid is het bestaan ​​van een eigenschap die zich bezighoudt met hedonistische drang om intense 'sensaties' te zoeken, en om de mogelijkheid van aversieve uitkomsten (risico) te tolereren omwille van dergelijke sensorische ervaringen (Zuckerman, 1974).

Ondersteuning voor het idee van een enkele eigenschap met betrekking tot motivatie voor intensiteit van ervaring over sensorische modaliteiten wordt afgeleid uit de waarneming van covariantie van consumptie van sigaretten, alcohol en cafeïne; drug gebruik; en risicovol seksueel gedrag bij zowel volwassenen als adolescenten (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Bewijs voor een gelijktijdige wijziging in de risicotolerantie wordt geleverd door een verband tussen hoge zelfgerapporteerde sensatiezoekende (SS) en verhoogde percentages van potentieel schadelijke substantieconsumptie, overmatig gokken en ander onaangepast gedrag (Coventry en Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Individuele verschillen in sensatiezoekend zijn in verband gebracht met de functie dopamine (DA) van hersenen, in het bijzonder bij D2-achtige (D2 / D3 / D4) -receptoren. Bij mensen is kenmerk SS geassocieerd met genetische variatie op D2 en D4 receptor loci (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010), en striatale D2 / 3-receptor "beschikbaarheid", zoals geschat via 11C-raclopride PET (Gjedde et al., 2010). Bij knaagdieren is aangetoond dat robuuste operant die reageert op ongeconditioneerde sensorische beloningen gevoelig is voor zowel het antipsychoticum flupenthixol (een D1-D5-receptorantagonist) als amfetamine (Olsen en Winder, 2009; Shin et al., 2010). Er is echter momenteel geen causaal bewijs voor mensen voor een rol van DA bij het moduleren van gedrag als een functie van SS-eigenschap.

In deze studie gebruikten we cabergoline-een geneesmiddel dat zowel grotere affiniteit als grotere relatieve specificiteit voor D2-achtige receptoren heeft dan middelen die in eerdere studies werden gebruikt (Kvernmo et al., 2006) - om eerder onbevredigende resultaten over de farmacologische manipulatie van risicogedrag door D2-agonisten (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Belangrijk is dat we ook rekening hebben gehouden met de mogelijkheid van variatie in geneesmiddeleffecten met zelf-gerapporteerde SS-eigenschap.

Gebaseerd op functioneel beeldvormend bewijs van patiëntenpopulaties die chronische dopamine-agonistbehandeling ondergaan (Abler et al., 2009), voorspelden we dat cabergoline de invloed van informatie over de kans op beloningen zou vergroten, terwijl mogelijk ook het effect van mogelijke negatieve gevolgen zou verminderen, tijdens risicovolle of onzekere keuzes. Hoewel eerdere studies grotere responsen hebben gerapporteerd op DAergic stimulant drugs bij HSS vrijwilligers, is ook gesuggereerd dat lagere sensatiezoekers een relatief hoger Gain striataal DA-systeem kunnen hebben (Gjedde et al., 2010; zie ook Discussie), die een grotere respons op specifieke agonisten bij onderwerpen met een lage SS (LSS) zou voorspellen. We ontdekten dat cabergoline de keuzegevoeligheid voor informatie over waarschijnlijkheid en potentieel verlies aanzienlijk beïnvloedde en dat, kritisch, de omvang van deze effecten sterk afhankelijk was van basislijnverschillen in zelfgerapporteerde SS.

Materialen en methoden

Deelnemers.

Deelnemers waren gezonde 20-mannetjes (gemiddelde leeftijd, 26.7-jaren, SD, 5.67-jaren). Uitsluitingscriteria bestonden uit meer dan één gelegenheid tijdens de voorbije 6 maanden, ongeacht de omvangrijke ziekte, het huidige of historische incident van psychische aandoeningen en / of recreatief drugsgebruik. Alle proefpersonen gaven geïnformeerde schriftelijke toestemming en de studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het University College London.

Design.

De studie werd uitgevoerd volgens een dubbelblind placebo-gecontroleerd ontwerp met een binnen de proefpersonen. Tijdens de eerste sessie werden de deelnemers gescreend op contra-indicaties voor geneesmiddelen, gaven ze geïnformeerde toestemming en werden ze vertrouwd gemaakt met het risicovolle besluitvormingsparadigma. De proefpersonen voltooiden ook de Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) en UPPS (urgentie, (gebrek aan) voorbedachtheid, (gebrek aan) doorzettingsvermogen, sensatiezoekende) zelfrapportage maatregelen (Patton et al., 1995; Whiteside en Lynam, 2001), een maat voor de werkgeheugencapaciteit (voorwaartse cijferbereik volgens de Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997), en een gestandaardiseerde non-verbale maat voor mentale vermogens (Raven's 12-item Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010 ). Tijdens de tweede en derde (test) sessie arriveerden de deelnemers 's ochtends en kregen ze een tablet toegediend met 20 mg domperidon (een anti-emeticum), 20 minuten later gevolgd door ofwel 1.5 mg cabergoline of een placebo (medicijn- en placebotabletten waren niet van elkaar te onderscheiden). ). Deze dosis werd hoger gekozen dan die gegeven in een eerdere studie waar inconsistente effecten op gedrag werden waargenomen (1.25 mg; Frank en O'Reilly, 2006), met toevoeging van domperidon-maskering om te verzachten tegen mogelijke fysieke bijwerkingen.

Om de plasmaspiegels van geneesmiddelen een maximale concentratie te laten bereiken, startte het testen met 2 h na inname van de tweede tablet (Andreotti et al., 1995). Tijdens elke testsessie voltooiden de deelnemers visuele analoge schaalmetingen van stemming, affect, fysieke bijwerkingen en kennis van de medicijn / placebo-manipulatie. Geneesmiddel / placebo-volgorde werd gecompenseerd over onderwerpen, met een minimale uitwasperiode van 2 weken tussen de twee testsessies.

Riskant besluitvormingsparadigma.

Risicovolle besluitvorming werd getoetst aan de hand van de probabilistische keuzetaak die eerder door Rogers en collega's werd beschreven (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). In het kort, bij elke proef moesten proefpersonen kiezen tussen twee simultaan gepresenteerde gokspelen. Elke gok werd visueel weergegeven met een histogram, waarvan de hoogte de relatieve waarschijnlijkheid aanduidde om een ​​bepaald aantal punten te winnen. De grootte van mogelijke versterkingen werd groen aangegeven boven elk histogram, waarbij de omvang van de mogelijke verliezen hieronder in rood werd aangegeven.

Bij elke proef bestond één gok altijd uit een 50: 50-kans om 10-punten te winnen of te verliezen (de "besturings" -gok, verwachte waarde 0). De alternatieve ("experimentele") gok varieerde in (1) winstkans (0.6 of 0.4), (2) magnitude van mogelijke winsten (30- of 70-punten) en (3) magnitude van mogelijke verliezen (30- of 70-punten) .

Deze gokeigenschappen waren volledig gekruist en leverden acht soorten proeven op. Visuele feedback (win / verlies) werd gegeven nadat elke keuze was gemaakt en het herziene lopende totaal van punten werd gepresenteerd vóór de volgende proef.

Onderwerpen voltooiden vier blokken met 20-proeven en kregen de instructie dat de hoogste totale score die ze wisten te bereiken, zou worden omgezet in pence en aan het einde van de taak als een contante bonus zou worden betaald. Deliberatie (respons) tijden werden ook geregistreerd.

Keuze data-analyse.

Gegevens werden geanalyseerd als evenredige keuze van de "experimentele" gok als een functie van de waarschijnlijkheid van het winnen, de grootte van mogelijke winsten en de grootte van mogelijke verliezen. Meer in het bijzonder werden proportionele keuzegegevens ingevoerd in een ANOVA met herhaalde metingen met factoren die binnen het individu liggen, van geneesmiddel, waarschijnlijkheid van winnen, grootte van verwachte winsten en omvang van verwachte verliezen. Behandelingsopdracht was opgenomen als een between-subjects-factor in het model. Een soortgelijke analyse werd uitgevoerd voor de responstijdgegevens. Keuzes werden ook beoordeeld in termen van verwachte waarde en "riskiness" van gekozen gokspelen, waarbij de laatste werd gedefinieerd als de SD van de mogelijke uitkomsten van elke gekozen gok. Alle gerapporteerde eenvoudige effectenanalyses waren via paarsgewijze vergelijkingen met behulp van de Bonferroni-aanpassing voor meerdere vergelijkingen. Gegevens van één onderwerp waren beschadigd en daarom uitgesloten van de analyse.

Resultaten

Proportionele keuzegegevens

Geen significant hoofdeffect van de volgorde van geneesmiddelen, of interactie tussen factoren van medicijn- en medicijnvolgorde, werd gevonden (beide p > 0.09). Om het vermogen te maximaliseren, werd de medicijnbestelling daarom uit het model verwijderd voor latere analyses. Over het algemeen kozen deelnemers significant vaker voor de 'experimentele' gok wanneer de kans om te winnen hoog was dan wanneer deze laag was (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Dit patroon van besluitvorming was aanzienlijk overdreven onder cabergoline ten opzichte van placebo (drugs * kans om te winnen; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Onderwerpen kozen ook significant vaker voor de 'experimentele' gok toen de verwachte winst groot was dan wanneer de verwachte winsten klein waren (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Er was echter geen sterk bewijs dat dit patroon van keuze anders was onder cabergoline (medicijn * grootte van mogelijke aanwinsten, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Ten slotte kozen vrijwilligers significant minder vaak voor de "experimentele" gok toen de verwachte verliezen groot waren dan wanneer de verwachte verliezen klein waren (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Dit beslissingspatroon werd aanzienlijk verzacht onder cabergoline (medicijn * grootte van mogelijke verliezen, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Zie voor een samenvatting van deze effecten Figuur 1.

Figuur 1.  

Proportionele keuze van de "experimentele" gok volgens gokeigenschappen, onder placebo en cabergoline. **p <0.001, *p <0.05.

Er was geen effect van cabergoline op het totale aantal keuzes van de "experimentele" gok (p = 0.480), en geen significante interacties van hogere orde waarbij de factor van het geneesmiddel betrokken is (alle p > 0.2).

Interactie met individuele verschillen

UPPS SS-subscore bleek significant te reageren op beide effecten van het geneesmiddel op het keuzegedrag [drug * probability of winning (pwin) * SS-score, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; drugs * verliezen * SS-score, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; in vergelijking daarmee waren leeftijd, geschatte IQ, werkgeheugencapaciteit en totale zelfgerapporteerde impulsiviteit alles p > 0.3].

Geneesmiddeleninteracties met de factoren pwin en de omvang van de verwachte verliezen lijken inderdaad hoofdzakelijk te worden aangestuurd door proefpersonen met lagere SS-scores (Fig 2A). Eenvoudige effectenanalyse bracht aan het licht dat LSSs bij het definiëren van LSS- en HSS-groepen door een mediane verdeling van SS-scores meer "experimentele" gokspellen koos wanneer pwin hoog was (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) en minder als pwin laag was (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) op geneesmiddel ten opzichte van placebo. Daarentegen verschilde de HSS-groep niet in hun keuze van lage of hoge pwin-opties tussen geneesmiddel- en placebovoorwaarden (p > 0.2).

Figuur 2.  

AEffecten van cabergoline op het keuzegedrag van proefpersonen, onderverdeeld in HSS- en LSS-groepen via een mediane opsplitsing van UPPS SS-subschaalscores. Alleen voor LSS-proefpersonen was modulatie van keuzegedrag significant overdreven in overeenstemming met informatie over ...

LSS's toonden ook niet-significante trends in de keuze voor minder gokken wanneer potentiële verliezen klein waren (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), en meer gokken wanneer potentiële verliezen groot waren (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig 2A), op cabergoline vergeleken met placebo. Geen van deze effecten benaderde significantie in de HSS-groep (p > 0.2). HSS- en LSS-groepen verschilden niet significant in termen van andere zelfgerapporteerde scores op de subschaal van impulsiviteit, leeftijd, cijferbereik of geschat IQ (alle p > 0.3).

Om deze effecten op individueel niveau te kwantificeren, werden voor elke patiënt twee indexen van de grootte van het geneesmiddeleffect op de keuze berekend (verschil in grootte van het effect van een verandering in de kans om te winnen, of de omvang van mogelijk verlies, op de evenredige keuze van het experiment gok tussen drug en placebovoorwaarden). SS-score bleek een significante voorspeller van beide indices te zijn (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; lineaire regressieanalyse), maar geen geschatte IQ, cijferreeks of andere zelfgerapporteerde impulsiviteitsscore (allemaal p > 0.1). In beide gevallen werden deelnemers met lagere sensatiezoekende scores meer beïnvloed door cabergoline (Fig 2B). De twee indices zelf waren niet significant gerelateerd (p = 0.117).

Deliberatietijden

Er waren geen significante effecten van de kans om te winnen, de omvang van mogelijke winsten of de omvang van mogelijke verliezen op de beraadslagingstijden van de deelnemers (alle F <1), en geen significant effect van cabergoline op de responstijd (p = 0.204). Er waren geen significante interactie-effecten van drugs, gokeigenschappen en SS-score op deliberatietijden (allemaal p > 0.3).

Verwachte waarde en risico

De verwachte gokwaarde was significant lineair gerelateerd aan de proportionele keuze onder zowel placebo als cabergoline (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regressiecoëfficiënten niet significant verschillend, p = 0.924). Gokgevaar (SD) was niet significant gerelateerd aan de proportionele keuze onder beide medicatievoorwaarden (p > 0.5). Er was geen significant effect van het geneesmiddel op de gemiddelde verwachte waarde (p = 0.582) of het gemiddelde risico van gekozen gokspelen (p = 0.376). Er waren ook geen significante interacties tussen drugs en SS-score op deze maatregelen (p > 0.2).

Individuele verschillen bij baseline

Wanneer alleen de gegevens van de placebosessie werden overwogen, waren er geen significante interacties tussen de SS-score en de effecten van gokeigenschappen (pwin, grootte van verwachte winsten en verliezen) op de keuze (alle p > 0.1). Er waren ook geen significante relaties tussen parameters van één keuze (dwz gemiddeld gekozen gokrisico, gemiddelde gekozen verwachte gokwaarde en totaal aantal gewonnen punten) en SS-score (alle p > 0.1). Er was echter een significante negatieve correlatie tussen de SS-score en de gemiddelde deliberatietijd bij placebo (r = -0.479, p = 0.038; Fig 3A), wat niet duidelijk was onder cabergoline (p > 0.5). Een ANOVA met herhaalde metingen van de gemiddelde deliberatietijd met de factor tussen proefpersonen van de SS-groep onthulde dat proefpersonen met een lage SS een trend vertoonden naar een significant langzamere respons op alleen de placebo-sessie (geneesmiddel * SS-groepsinteractie, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig 3B).

Figuur 3.  

A, De beraadslagingsduur van de gemiddelde keuze voor placebo is negatief gecorreleerd met de UPPS SS-score (r = -0.479, p = 0.038). B, LSS-patiënten vertoonden langzamere afwegingsberaadslagingsmomenten dan HSS-proefpersonen alleen op placebo-sessies. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjectieve effecten

Bij een niet-gecorrigeerde drempel waren de deelnemers beduidend rustiger (p = 0.033) en slaperig (p = 0.017), en meldde ook iets meer hoofdpijn (p = 0.020), op cabergoline ten opzichte van placebo. De verandering in een van deze metingen was echter niet significant gerelateerd aan een van de indices voor geneesmiddeleffecten of aan de zelfgerapporteerde SS-score (allemaal p > 0.4), wat suggereert dat dit niet bijdroeg aan de hoofdeffecten van cabergoline of aan individuele verschillen in het effect van cabergoline. Er werden geen significante effecten van het medicijn gevonden op andere mogelijke fysieke bijwerkingen (p > 0.25), stemmings- of affectschalen (p > 0.16; 26 metingen in totaal) en de kennis van de medicatie / placebo-manipulatie bleek niet significant te verschillen tussen testsessies (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Discussie

In In deze studie vonden we significante effecten van een enkele dosis van de D2 / D3-agonist cabergoline op de besluitvorming onder omstandigheden van onzekerheid of risico, die, cruciaal, afhing van baseline-verschillen in zelfgerapporteerde SS-eigenschap. Over het algemeen was het effect van cabergoline overdreven modulatie van keuzegedrag in overeenstemming met expliciete signalen over de waarschijnlijkheid van het winnen, en tegelijkertijd om de keuzemodulatie in overeenstemming met informatie over de omvang van mogelijke verliezen te verzwakken (Fig 1). Belangrijk is dat de omvang van het medicijneffect aanzienlijk werd gematigd door baseline UPPS SS-score (Fig 2), Wat een aanzienlijk deel van de variantie vertegenwoordigde in de omvang van beide effecten van cabergoline op risicovolle besluitvorming (~23-34%). In beide gevallen vertoonden individuen die lagere niveaus van SS-kenmerken rapporteerden een sterkere invloed van cabergoline op hun keuzegedrag.

Een hoeveelheid bewijsmateriaal uit zowel menselijke als dierlijke studies impliceert variatie in D2R-gemedieerde neurotransmissie in individuele verschillen in SS-gedrag (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Eerdere pogingen om risicovolle keuzes direct in dieren en mensen te manipuleren met D2ergic-geneesmiddelen hebben echter inconsistente resultaten opgeleverd (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; St. Onge en Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Dit zou gedeeltelijk kunnen worden toegeschreven aan verschillen in definities van risico (bijv. Variabiliteit in potentiële beloningsgrootheid versus kans op aversieve uitkomst), of door dosis-afhankelijke effecten bij medicamenteuze werking.

Het bestaan ​​van zowel presynaptische als postsynaptische D2-receptoren betekent dat de toevoeging van geneesmiddelen mogelijk tegenovergestelde effecten kan hebben op dopaminerge transmissie (Usiello et al., 2000). Terwijl presynaptische D2-autoreceptoren fasische DA-responsen negatief reguleren, reguleren postsynaptische D2R's de tonische DA-signalering die is betrokken bij de weergave van risico's (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Dit leidt tot moeilijkheden bij het interpreteren van geneesmiddeleffecten, in het bijzonder bij lage doses, waarbij alleen inhibiterende autoreceptoren met hogere affiniteit zouden kunnen worden gestimuleerd. We hebben geprobeerd de postsynaptische D2R's te stimuleren met behulp van de D2 / D3-agonist cabergoline met hoge affiniteit (Kvernmo et al., 2006), bij een hogere dosis dan een eerdere studie waarbij inconsistente geneesmiddeleffecten werden waargenomen (Frank en O'Reilly, 2006). Domperidon-maskering werd gebruikt om potentieel onblinde neveneffecten, zoals misselijkheid, te minimaliseren, en algemene personen waren zich niet bewust van de medicijn / placebo-manipulatie. We vonden ook geen bewijs van een verhoogd negatief effect op het medicijn, dat eerder werd beschouwd als een indicator van overwegend presynaptische drugsactie (bijv. Hamidovic et al., 2008).

Onze vondst van een groter effect van cabergoline bij LSSs kan enigszins verrassend lijken, gezien eerdere berichten dat HSSs verhoogde fysiologische en subjectieve reacties op dopaminerge stimulerende middelen vertonen, zoals amfetamine (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007) en dat de SS-score positief correleert met de amfetamine-geïnduceerde DA-afgifte in het striatum (Riccardi et al., 2006). Gjedde en zijn collega's hebben recent echter op basis van PET-bewijs aangevoerd dat LSS's zowel lagere D2 / D3-receptordichtheid als lagere endogene DA-niveaus hebben dan hun HSS-tegenhangers, zodanig dat de "winst" van het DA-systeem (reactiviteit op dopamine) in het striatum is omgekeerd evenredig met de SS-score (Gjedde et al., 2010). Zo kunnen LSS-deelnemers een hoge DA-winst behalen. Van directe D2-agonisten, zoals gebruikt in onze studie, zou daarom worden verwacht dat ze grotere effecten bij deze individuen uitoefenen.

Ter ondersteuning van deze hypothese is er enig bewijs dat LSS's lagere endogene DA-niveaus hebben dan HSSs. LSS's vertonen hogere niveaus aan bloedplaatjes van monoamineoxidase (een DA-katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999) en de LSS-status is in het striatum in verband gebracht met dopa-decarboxylase met een relatief lagere activiteit (DDC; een snelheidsbeperkend enzym voor DA-synthese); via beide variatie in de DDC gen zelf (Derringer et al., 2010) en het Taq1a-polymorfisme (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Er is echter momenteel geen bewijs voor verhoogde "winst" (bijvoorbeeld via receptorovergevoeligheid) bij DA-neurotransmissie bij LSS-patiënten als gevolg hiervan.

Onze studie heeft enkele beperkingen. Ten eerste is cabergoline niet absoluut specifiek in zijn D2R-affiniteit. Het heeft ook beperkte agonistactiviteit bij 5-HT2A, 5-HT2Ben D1-receptoren (Kvernmo et al., 2006). Daarom is het niet mogelijk om volledig zeker te zijn van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de gedragseffecten. Ten tweede, hoewel we geen bewijs vonden dat een effect van baseline-individuele verschillen of verhoogd D2-agonisme op de keuze van "risicovolheid" in termen van variantie in potentiële uitkomsten ondersteunde, was deze vergelijking op vier niveaus waarschijnlijk ondergewaardeerd, dus dit resultaat moet niet als overtuigend worden beschouwd. . Toekomstige experimenten met een groter scala aan gokrisico's zouden dit verder kunnen onderzoeken. Bovendien, gezien onze steekproef van 20-proefpersonen, is de studie mogelijk niet optimaal gevoed en zouden de conclusies ervan baat hebben bij toekomstige replicatie.

Ondanks de duidelijke klinische relevantie, wordt farmacologische manipulatie van besluitvorming onder risico momenteel relatief onderbelicht in zowel mensen als dieren (Winstanley, 2011). In deze studie geven we voor de eerste keer aan ons kennisbewijs de basislijnverschillen in SS-eigenschap invloed op de manier waarop een farmacologische manipulatie risicovol gedrag wijzigt. Deze bevindingen benadrukken het belang van het beschouwen van individuele verschillen, zoals SS, bij het onderzoeken van risicovolle besluitvorming en kunnen relevant zijn voor de ontwikkeling van farmacotherapieën voor aandoeningen waarbij sprake is van overmatig gebruik van risico's, zoals pathologisch gokken.

voetnoten

Dit werk werd ondersteund door de Wellcome Trust en de Medical Research Council in het Verenigd Koninkrijk.

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Referenties

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Risico op pathologisch gokken: beeldvorming van neurale beloningsverwerking onder chronische dopamine-agonisten. Hersenen. 2009, 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / hersenen / awp170. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmacokinetiek, farmacodynamiek en verdraagbaarheid van cabergoline, een prolactine-verlagend geneesmiddel, na toediening van toenemende orale doses (0.5, 1.0 en 1.5 milligrammen) aan gezonde mannelijke vrijwilligers. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, stempel JA. Het HR / LR-model: verder bewijs als een diermodel van sensatie zoeken. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145-1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Gelijktijdig gebruik van sigaretten, alcohol en koffie bij gezonde, in de gemeenschap levende mannen en vrouwen. Health Psychol. 1985; 4: 323-335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Lage bloedplaatjes monoamine oxidase activiteit in sensatiezoekende stierenvechters. CNS Spectr. 1999, 4: 21-24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Gok verslavingen, gokken en gokken. Verslaving. 1993, 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Voorspellen van het zoeken naar sensaties van dopaminegenen. Een kandidaat-systeembenadering. Psychol Sci. 2010, 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Seizoen van de geboorte en dopamine-receptorgen met associaties met impulsiviteit, sensatiezoekende en reproductieve gedragingen. PLoS One. 2007, 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Drugsverslaving endofenotypen: impulsieve versus sensatiezoekende persoonlijkheidskenmerken. Biol Psychiatry. 2010, 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Discrete codering van beloningskans en onzekerheid door dopamineneuronen. Wetenschap. 2003, 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Een mechanistisch verslag van de striatale dopaminefunctie in menselijke cognitie: psychofarmacologische studies met cabergoline en haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Tweedelige random effects-groeimodellering om risico's te identificeren die samenhangen met initiatie van alcohol en cannabis, aanvankelijk gemiddeld gebruik en veranderingen in drugsgebruik in een steekproef van volwassen mannelijke tweelingen. Drug Alcohol Depend. 2012, 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Geïnverteerde-U-vormige correlatie tussen dopaminereceptorbeschikbaarheid in striatum en sensatiezoekend. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Grace AA. Fasische versus tonische dopamine-afgifte en de modulatie van dopamine-systeemresponsiviteit: een hypothese voor de etiologie van schizofrenie. Neuroscience. 1991, 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effecten van lage tot matige acute doses van pramipexol op impulsiviteit en cognitie bij gezonde vrijwilligers. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Evaluatie van genetische variabiliteit in de dopaminereceptor D2 in relatie tot gedragsinhibitie en impulsiviteit / sensatie zoeken: een verkennend onderzoek met d-amfetamine bij gezonde deelnemers. Exp Clin Psychopharmacol. 2009, 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Keuzes, waarden en kaders. Am Psychol. 1984, 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Kruis Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individuele verschillen in kwetsbaarheid voor drugsgebruik: d-amfetamine en sensatiezoekende status. Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 17-25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Gelijktijdig optreden van seksueel risicogedrag en middelengebruik in opkomende volwassenheid: bewijs voor associaties op staats- en kenmerkenniveau. Verslaving. 2012, 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Een overzicht van de receptorbinding en farmacokinetische eigenschappen van dopamine-agonisten. Clin Ther. 2006, 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Het A1-allel van het menselijke D2-dopaminereceptorgen is geassocieerd met verhoogde activiteit van striataal L-aminozuurdecarboxylase bij gezonde proefpersonen. Pharmacogenet Genomics. 2005, 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. De rol van serotonine bij niet-normatieve risicovolle keuzes: de effecten van tryptofaan supplementen op het "reflectie-effect" bij gezonde volwassen vrijwilligers. J Cogn Neurosci. 2008, 21: 1709-1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Sensibilisering van de operateur zoekt naar overeenkomstige neurale substraten voor het zoeken naar operante geneesmiddelen in C57-muizen. Neuropsychopharmacology. 2009, 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Factorstructuur van de Barratt Impulsiveness Scale. J Clin Psychol. 1995; 51: 768-774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld en A, Boudewijn Gunning W. P3-gebeurtenisgerelateerd potentieel, dopamine D2-receptor A1-allel en sensatiezoekend bij volwassen kinderen van alcoholisten. Alcoholisme. 2001, 25: 960-967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamine-agonist verhoogt het nemen van risico's, maar stoot beloningsgerelateerde hersenactiviteit af. PLoS One. 2008, 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Geslachtsverschillen in amfetamine-geïnduceerde verplaatsing van [18F] fallypride in striatale en extrastriatale gebieden : een PET-onderzoek. Am J Psychiatry. 2006, 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Roberti JW. Een overzicht van gedragsmatige en biologische correlaten van sensatie zoeken. J Res Pers. 2004, 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Kruis Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Uitputting van tryptofaan verandert de besluitvorming van gezonde vrijwilligers door gewijzigde verwerking van beloningaanwijzingen. Neuropsychopharmacology. 2003, 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presynaptische regulatie van dopaminerge neurotransmissie. J Neurochem. 2003, 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schultz W. Dopamine signalen voor beloningswaarde en risico: basis en recente gegevens. Gedrag Brain Funct. 2010, 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamine toediening in het ventrale striatum vergemakkelijkt gedragsinteractie met ongeconditioneerde visuele signalen bij ratten. PLoS One. 2010, 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergische modulatie van risicovolle besluitvorming. J Neurosci. 2011, 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Dopaminergische modulatie van risicogebaseerde besluitvorming. Neuropsychopharmacology. 2009, 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. De versterkende, subject-rated, prestatie en cardiovasculaire effecten van d-amfetamine: invloed van de status van sensatiezoekend. Addict Behav. 2007, 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Onderscheidende functies van de twee isovormen van dopamine D2-receptoren. Natuur. 2000, 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Kruis Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Het vijf-factorenmodel en impulsiviteit: een structureel persoonlijkheidsmodel gebruiken om impulsiviteit te begrijpen. Pers Indiv Differ. 2001, 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Kruis Ref]
  • Winstanley CA. Het nut van ratmodellen van impulsiviteit bij het ontwikkelen van farmacotherapieën voor stoornissen in de impulsbeheersing. Br J Pharmacol. 2011, 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hartsuiker M. Het sensatiezoekende motief. Prog Exp Pers Res. 1974, 7: 79-148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensation zoeken, manie en monoamines. Neuropsychobiology. 1985, 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Kruis Ref]