Richten op het glutamaterge systeem om pathologisch gokken te behandelen: huidig ​​bewijsmateriaal en toekomstperspectieven (2014)

PMCID: PMC4075088

Dit artikel is geweest geciteerd door andere artikelen in PMC.

Ga naar:

Abstract

Pathologische gok- of kansspelstoornissen is door de DSM-5 gedefinieerd als een gedragsverslaving. Tot op heden is de pathofysiologie niet volledig begrepen en is er geen door de FDA goedgekeurde behandeling voor gokstoornissen. Glutamaat is de belangrijkste exciterende neurotransmitter in het zenuwstelsel en is recentelijk betrokken geweest bij de pathofysiologie van verslavend gedrag. In dit artikel bespreken we de huidige literatuur over een klasse geneesmiddelen die fungeren als modulerend glutamaatsysteem bij PG. Een totaal van 19-onderzoeken zijn opgenomen, volgens inclusie- en exclusiecriteria. Klinische studies en casussen met glutamaterge geneesmiddelen (N-acetylcysteïne, memantine, amantadine, topiramaat, acamprosaat, baclofen, gabapentine, pregabaline en modafinil) zullen worden gepresenteerd om de effectiviteit van gokgedrag en de bijbehorende klinische dimensies te verduidelijken (verlangen, terugtrekken en cognitieve symptomen) bij PG-patiënten. De resultaten zijn besproken om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie en behandeling van PG. Concluderend lijkt manipulatie van glutamaterge neurotransmissie veelbelovend te zijn bij het ontwikkelen van verbeterde therapeutische middelen voor de behandeling van gokstoornissen. Verdere studies zijn vereist. Ten slotte stellen we toekomstige richtingen en uitdagingen voor in dit onderzoeksgebied.

1. Achtergrond

Pathologisch gokken (PG) wordt gekenmerkt door aanhoudend en onaangepast gokgedrag, waarbij individuen regelmatig en herhaaldelijk gokken, ondanks ernstige nadelige gevolgen [1]. Gokstoornis beïnvloedt 0.2-5.3% van volwassenen wereldwijd; de verwoestende gevolgen van deze gedragsstoornis brengen vaak ernstige schade toe aan het leven van patiënten en hun families. Tot op heden is er geen FDA-goedgekeurde behandeling voor PG, ondanks bijna een decennium van intensief onderzoek, en effectieve behandelstrategieën blijven zeer uitdagend. Onlangs is PG opgenomen in de diagnostische categorie van middelengebruik en verslavende aandoeningen in de 5-editie van de diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen (DSM-V).

Glutamaat (Glu) is de belangrijkste exciterende neurotransmitter in het zenuwstelsel. Onlangs is voorgesteld dat verslaving kan worden gezien als het resultaat van een verstoord vermogen om het zoeken naar geneesmiddelen te remmen in reactie op onvoorziene omstandigheden in de omgeving, als gevolg van veranderingen in Glu-homeostase, met gecombineerde activering van gesensibiliseerde dopamine (DA) en N-methyl-d- aspartaat (NMDA) glutamaterge receptoren [2]. Het blokkeren van de afgifte van Glu heeft het zoeken naar drugs bij dieren en patiënten met stoornissen in het gebruik van middelen [3, 4]. De klinische en biologische overeenkomsten tussen PG en drugsverslaving [5] suggereren dat PG-patiënten baat kunnen hebben bij medicatie die wordt gebruikt voor de behandeling van drugsverslaving en dat pathofysiologische modellen voor drugsverslaving ook relevant kunnen zijn voor PG.

In dit artikel bespreken we de huidige literatuur over geneesmiddelen die glutamaterge neurotransmissie in PG moduleren. We lichten ook de huidige hypotheses over de neurobiologie van PG toe, met de nadruk op glutamaterge neurotransmissie en de interacties met andere neurotransmitters. Klinische studies en casussen met glutamaterge geneesmiddelen zullen worden gepresenteerd om de effectiviteit van gokgedrag en de gerelateerde klinische dimensies (craving, ontwenningsverschijnselen en cognitieve symptomen) bij PG-patiënten te verduidelijken. De resultaten zullen worden besproken om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie en behandeling van PG. Ten slotte stellen we toekomstige richtingen en uitdagingen voor in dit onderzoeksgebied.

2. methoden

Twee recensenten waren afzonderlijk betrokken bij deze beoordeling, volgens hetzelfde bibliografische zoek- en datasextractieprotocol. Bibliografische zoekopdracht bestond in januari uit een geautomatiseerde screening van Medline, Scopus en Google Scholar in 2014. Alleen Engelstalige studies die in de afgelopen tien jaar zijn gepubliceerd, zijn beoordeeld. We gebruikten de volgende vragen: "gambl *" gecombineerd met "glutamaat" en met een lijst van glutamaterge neurotransmissie-modulerende middelen waaronder N-acetylcysteïne, memantine, amantadine, acamprosaat, topiramaat, lamotrigine, baclofen, gabapentine, pregabaline, modafinil, riluzol, dizocilpine, LY354740, D-cycloserine, methadon en dextromethorfan. De zoekopdracht leverde aanvankelijk 99-resultaten op. Vervolgens hebben we met de hand relevante verwijzingen van elk artikel doorzocht, waaronder eerdere studies over het onderwerp.

Van de potentiële 99-artikelen waren 19 inbegrepen (Figuur 1) volgens de volgende criteria: (a) het doelprobleem is PG; (b) het abstract is beschikbaar; (c) de publicatie is een origineel document, exclusief recensies; (d) de studie is een neurobiologisch of klinisch onderzoek naar PG-patiënten.

Figuur 1 

Bibliografisch proces.

Tabel 1 toont relevante gegevens uit de artikelen die in de studie zijn opgenomen: gebruikte geneesmiddelen, dosering, onderzoeksopzet, steekproefomvang en doelpopulatie, methoden, cognitieve uitkomst en belangrijkste bevinding van de uitkomst van het gokken.

Tabel 1 

Klinische studies en casussen met glutamaterge medicijnen om pathologisch gokken te behandelen.

3. Glutamaterge transmissie in verslavend gedrag: relevantie voor pathologisch gokken

Glu is de meest voorkomende excitatorische neurotransmitter in het CZS en de werking ervan wordt gereguleerd door twee soorten receptoren: de ionotrope (iGlu) en metabotrope (mGlu) -receptoren. De ionotrope receptoren zijn ionkanalen die, na Glu-binding, de influx van natrium- en kaliumkationen verhogen die depolarisatie van het membraan veroorzaken [19]. Ze zijn onderverdeeld in drie subtypes: N-methyl-D-aspartaat (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazool-propionzuur (AMPA) en kaïnaat. De metabotrope receptoren zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren en zijn verdeeld in drie groepen (I, II en III) op basis van de homologie van de sequenties, het mechanisme van signaaltransductie en hun farmacologische selectiviteit [20]. De metabotrope receptoren bevinden zich voornamelijk in de limbische en frontale gebieden, die specifiek betrokken zijn bij de verslavingsmechanismen. Met name lijken receptoren van groep I een belangrijke rol te spelen bij de regulatie van de versterkende effecten van geneesmiddelen, terwijl type II-receptoren betrokken zijn bij synaptische veranderingen die optreden als gevolg van langdurige blootstelling aan het geneesmiddel en bij ontwenningssyndromen [21]. Na misbruik van een stof treedt verhoogde glutamaterge transmissie op in het limbisch systeem en de prefrontale cortex die verantwoordelijk lijkt te zijn, in de allereerste plaats, een grotere afgifte van DA, en ook DA-afhankelijke effecten. In het bijzonder, terwijl verschijnselen zoals sensitisatie, verlangen, terugval en versterking zijn gekoppeld aan veranderingen in zowel dopaminerge en glutamaterge systemen, zijn specifieke context en geconditioneerd gedrag gerelateerd aan middelengebruik in de eerste plaats afhankelijk van glutamaterge mechanismen [22]. Kort samengevat is het glutamatergisch-dopaminerge systeem (in de nucleus accumbens) verantwoordelijk voor het begin van "drugs zoeken", terwijl terugval alleen betrekking heeft op het glutamaterge systeem [23]. Vermindering van extracellulaire glutamaatniveaus in de limbische gebieden lijkt nauw samen te hangen met het ontwenningssyndroom van psychostimulantia; metabotrope glutamaatreceptoragonisten lijken hunkering te kunnen verminderen en terugval te voorkomen via een compensatiemechanisme. Ook belemmeren antagonisten van metabotrope receptoren de gedragseffecten van cocaïne, nicotine en alcohol, en NMDA-antagonisten zijn potentiële kandidaten voor de behandeling van opiaat, alcohol en sedatieve ontwenningssyndromen [24].

Van PG werd aangenomen dat het voornamelijk gemoduleerd werd door hersenen DA en Glu, hoewel de bevindingen tegenstrijdig zijn. DA is betrokken bij belonen, versterken en verslavend gedrag. Bij drugsverslaving ondersteunen gegevens het bestaan ​​van een hypodopaminerge toestand op zowel presynaptische als postsynaptische niveaus [25]. Hoewel DA-uitgave het leren kan versterken [26, 27], Kan Glu betrokken zijn bij langdurige neuroadaptaties in de corticostriatale circuits die het vermeende neurale substraat van blijvende kwetsbaarheid voor terugval vertegenwoordigen [2]. Glu is betrokken bij het leren en het geheugen en kan verschillende soorten Glu-receptoren activeren, waaronder NMDA-receptoren die worden uitgedrukt in hersenregio's, bestaande uit beloningscircuits [2]. Niveaus van Glu in de nucleus accumbens bemiddelen beloningzoekend gedrag [2]. Pathologische gokkers rapporteren euforische gevoelens tijdens gokafleveringen, vergelijkbaar met het 'hoge' drugsgebruik, waardoor ze meer vatbaar zijn voor voortgezet gokken. Bovendien toonden voorlopige rapporten een vermindering van hedonische capaciteit als reactie op stimuli die gewoonlijk als lonend worden ervaren [28]. Door voortdurend te gokken, wordt de opvallende toeschrijving aan het gedrag versterkt en induceert het de cue-reactiviteit die kan leiden tot hunkeringverschijnselen en mogelijk verdere versterking van DA neurotransmissie. Ten slotte kunnen voortgezet gokken en de daaropvolgende gewijzigde DA-neurotransmissie leiden tot neuroadaptatie in mesolimbische-prefrontale glutamaterge paden [29]. Chronische geneesmiddeleninname is geassocieerd met neuroadaptatie van glutamaterge neurotransmissie in het ventrale striatum en de limbische cortex [30]. Bovendien bleek de cue-blootstelling af te hangen van sterke projecties van glutamaterge neuronen van de prefrontale cortex tot de nucleus accumbens [31]. Herhaaldelijk gedrag, op de voet gevolgd door beloningen, verhoogt de extracellulaire Glu-niveaus [32]. In één studie waren cerebrospinale vloeistof (CSF) niveaus van glutaminezuur en asparaginezuur, die beide binden aan NMDA-receptoren, verhoogd bij PG-patiënten in vergelijking met controlepersonen [33]. De onbalans in de Glu-homeostase veroorzaakt veranderingen in de neuroplasticiteit die de communicatie tussen de prefrontale cortex en de nucleus accumbens verstoren, waardoor de betrokkenheid bij gedrag op het gebied van beloning, zoals PG [34].

4. Glutamaterge behandelingsstrategieën bij pathologisch gokken

Manipulatie van glutamaterge neurotransmissie is een relatief jonge maar veelbelovende methode voor de ontwikkeling van verbeterde therapeutische middelen voor de behandeling van drugsverslaafden en gedragsverslavingen [10, 35]. Er is substantieel bewijs verzameld dat aangeeft dat liganden die inwerken op glutamaterge transmissie ook potentieel bruikbaar zijn bij de behandeling van drugsverslaving, evenals verschillende gedragsverslavingen zoals pathologisch gokken. Groeiend bewijs suggereert dat het glutamaterge systeem centraal staat in de neurobiologie en behandeling van stemmingsstoornissen [36] en dat het een waardevol doelwit kan zijn in PG met comorbiditeit [37].

4.1. N-acetylcysteine

N-Acetylcysteïne (NAC), een cysteïne prodrug en aminozuur, kan extracellulaire niveaus van Glu-concentratie in de nucleus accumbens verhogen en heeft voorlopige werkzaamheid getoond bij de behandeling van verslavende verslavingen [38, 39]. NAC kan remmende metabotrope Glu-receptoren stimuleren, waardoor mogelijk een vermindering van de synaptische afgifte van glutamaat optreedt. Studies in rattenpopulaties laten zien dat NAC effectief is in het verminderen van beloningszoekgedrag [40] en voorlopige gegevens in PG zijn bemoedigend.

NAC bleek effectief te zijn in het verminderen van gokdruk en -gedrag (lagere scores op de Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale gemodificeerd voor PG (PG-YBOCS)) in een kleine klinische studie [14]. Zevenentwintig PG-patiënten (12-vrouwen) werden behandeld voor 8-weken met NAC (gemiddelde dosis was 1476.9 ± 311.3 mg / dag). Responders werden gerandomiseerd in een 6-week dubbelblinde stopzetting trial (NAC versus placebo). Een aanmerkelijk hoger percentage van de met NAC behandelde patiënten voldoet aan het einde van de studie nog steeds aan respondercriteria (83.3% in NAC versus 28.6% in de placebogroep). Bovendien bevestigde een recente RCT de werkzaamheid van NAC-verhoging van gedragstherapie bij de behandeling van PG [15]. De studie werd uitgevoerd op 28-proefpersonen met co-voorkomende nicotineafhankelijkheid en PG. Ze kregen gedragstherapie en werden gerandomiseerd tot een vergroting met NAC (tot 3,000 mg / dag) of placebo in een dubbelblinde proef. Tijdens de laatste follow-up van de 3-maand was er een significant bijkomend voordeel voor NAC versus placebo op de ernstmaatstaven voor gokken (PG-YBOCS).

Verschillende zaken zijn nog niet opgelost. De optimale dosis NAC voor PG is nog onbekend. De dosis die werd gebruikt in de augmentatie-RCT was aanzienlijk hoger dan die gebruikt in de vorige studie. Volgens preklinische gegevens bij ratten remmen lagere NAC-concentraties de Glu-transmissie in de nucleus accumbens-kern, terwijl hogere concentraties dit effect tegengaan [41]. Gezien NAC glutamaterge eigenschappen en de rol van glutamaat bij leren en geheugen bij verslavende processen [42], is het gebruik ervan voorgesteld voor patiënten die hunkeren naar gokken melden en voor degenen die ook een op blootstelling gebaseerde psychosociale interventie ondergaan.

4.2. memantine

Memantine, een niet-competitieve antagonist op de NMDA-receptor met neuroprotectieve eigenschappen, is goedgekeurd voor de ziekte van Alzheimer en wordt in toenemende mate bestudeerd bij een verscheidenheid aan psychiatrische aandoeningen [43]. Bij PG-patiënten verminderde memantine de PG-YBOCS-scores en de tijd die met gokken werd doorgebracht, waardoor ook de neurocognitieve functie gerelateerd aan cognitieve flexibiliteit [11]. Negenentwintig proefpersonen werden geïncludeerd in een 10-week open-label studie. Na de behandeling met memantine (10-30 mg / dag) namen PG-YBOCS-scores en het aantal gewilde uren aanzienlijk af. Bovendien ondergingen de proefpersonen een cognitieve beoordeling vóór en na de behandeling met behulp van de stop-signaaltaak en de intradimensionale / extradimensionale (IDED) set shift-taak om respectievelijk impulsiviteit en cognitieve flexibiliteit te beoordelen. Aan het eindpunt van de studie werd een significante verbetering van de IDED-prestaties gevonden, waarschijnlijk als gevolg van memantine modulatie van glutamaterge transmissie in PFC [44]. Niettemin is de mate waarin memantine zijn invloed uitoefent op gokgedrag door effecten op impulsiviteit of compulsiviteit nog steeds onduidelijk [45].

Een klinische casestudy rapporteert de werkzaamheid van memantine bij de behandeling van een 23-jarige patiënt met een obsessief-compulsieve stoornis, een lichamelijke dysmorfiestoornis en ernstige PG [12]. Een klinische respons werd waargenomen na 8 weken van behandeling met memantine, met meer controle over gokken en minder anticiperende spanning en opwinding.

Memantine lijkt de prikkelbaarheid van Glu te verminderen en de impulsieve besluitvorming te verbeteren. Bovendien toont het belofte in de behandeling van cognitieve en compulsieve symptomen bij PG-patiënten [11, 45].

4.3. amantadine

Amantadine, een antiglutamaterge geneesmiddel met aanvullende werking op dopaminerge neurotransmissie, is geëvalueerd voor de behandeling van PG en ander dwangmatig gedrag bij personen met de ziekte van Parkinson [9, 46]. Er zijn tegenstrijdige gegevens gerapporteerd over het gebruik van amantadine bij patiënten met de ziekte van Parkinson [47]. Het bleek veilig en effectief te zijn bij 17-patiënten met PG, waardoor het gokken en gedrag van gokken wordt verminderd of stopgezet [9]. In een cross-sectionele studie werd amantadine geassocieerd met PG en andere stoornissen in de impulsbeheersing [48].

Daarnaast suggereerde een case study het mogelijke nut bij de behandeling van PG-patiënten [8]. Een significante verbetering van de goksymptomen suggereert dat gelijktijdige farmacologische modulatie van de glutamaterge en dopaminerge systemen het gokken bij PG kan verminderen, waarbij mogelijk op neuroplasticiteit gebaseerde pathologische veranderingen, bepaald door verslavend gedrag, worden omgekeerd [2].

4.4. topiramaat

Topiramaat is een glutamaterge antagonist en pro-GABAergic-medicijn dat impulsief gedrag en dwangmatigheid aanzienlijk vermindert. Het is getest en bleek effectief te zijn versus placebo in aandoeningen waarbij impulsiviteit en het hunkeren de belangrijkste kenmerken vertegenwoordigen, zoals alcoholafhankelijkheid, cocaïneverslaving, boulimia nervosa en eetbuistoornis. Bovendien is onlangs voorgesteld dat topiramaat ook een antagonist is van AMPA-receptoren, een Glu-receptorsubtype dat terugval-achtig gedrag veroorzaakt en dat betrokken is bij de neuroadaptieve veranderingen die door misbruikmedicijnen worden veroorzaakt [49].

Een 14-week, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie onderzocht topiramaat in PG [17]. Hoewel er geen significante verschillen tussen de placebogroep en de met topiramaat behandelde groep werden waargenomen met betrekking tot primaire uitkomstmaten (verandering in de subschaal van de obsessies van de PG-YBOCS), verminderde topiramaat de impulsiviteit (in het bijzonder de motorische en niet-geplande impulsiviteit), zoals gemeten met de Barratt Impulsiveness Scale (BIS). De auteurs suggereren dat topiramaat nuttig kan zijn in PG-subgroepen die worden gekenmerkt door een hoge mate van impulsiviteit. Dannon et al. [16] vergeleken met de effectiviteit van topiramaat versus fluvoxamine bij de behandeling van PG in een 12-week, blind-rater vergelijkende studie. Hoewel de auteurs concluderen dat zowel topiramaat- als fluvoxamine-monotherapieën effectief kunnen zijn bij de behandeling van PG, bereikte de verbetering van de PG-CGI voor fluvoxamine niet echt statistische significantie. Ook werd een kleiner aantal uitvallers gerapporteerd in de topiramaatgroep.

Bovendien, in een patiënt met bipolaire stoornis en comorbide PG, Nicolato et al. [18] rapporteerde volledige remissie van het verlangen naar en het gedrag van gokken nadat topiramaat aan de standaard lithiumbehandeling was toegevoegd.

4.5. Acamprosate

Acamprosaat (calciumacetylhomotaurinaat) is een taurinederivaat en een niet-specifieke GABA-agonist die een balans bevordert tussen exciterende en remmende neurotransmitters (Glu en GABA). Het bindt zich specifiek aan GABAB-receptoren en lijkt Glu-receptoren te blokkeren en hyperactieve glutamaterge signalering te remmen [50]. Hoewel er geaccumuleerd bewijs is dat suggereert dat acamprosaat interfereert met het Glu-systeem door antagonisatie van NMDA-receptoractiviteit [51], zijn werkingsmechanisme is nog steeds onduidelijk. Recente bevindingen suggereren de betrokkenheid van calcium-gemedieerde routes [52]. Deze inconsistenties zijn mogelijk gerelateerd aan factoren zoals het onderzochte hersengebied, samenstelling van NMDA-receptorsubeenheid, toestand van neuronale excitatie en de aanwezigheid van verschillende endogene NMDA-receptor-neuromodulatoren zoals polyaminen [50, 53]. Acamprosate is door de FDA goedgekeurd voor alcoholafhankelijkheid. Herstel van de onbalans tussen exciterende en remmende neurotransmissies veroorzaakt door chronische blootstelling aan alcohol [53], is gebleken dat het de continue onthoudingssnelheid van alcohol verhoogt en de cumulatieve onthouding van alcohol verdubbelt [54].

Contrasterende resultaten zijn gerapporteerd over het gebruik ervan bij PG-behandeling [55]. In een 8-week, open-label studie na een 2-weekobservatie, verbeterde acamprosaat significant PG- YBOCS en Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS) scores, zowel CGI-schalen als aantal gokafleveringen [6]. Zesentwintig patiënten kregen het medicijn (1,998 mg / dag). De primaire werkzaamheidsmaatstaf was de PG-YBOCS. Secundaire werkzaamheidsmaatregelen omvatten de G-SAS, de Clinical Global Impression (CGI) Improvement en Severity-schalen, een zelfbeoordeling van de zelfbeoordeling door de patiënt, de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), de Sheehan Disability Scale (SDS) en de tijdlijn volgen terug (TLFB).

Een parallelle studie kon daarentegen de effectiviteit van het gokgedrag [7]. In dit open-labelonderzoek werden 8-pathologische gokkers behandeld met acamprosaat 999 mg / dag maandelijks geëvalueerd gedurende 6 maanden om terugval te beoordelen. Geen van de patiënten behaalde 6 maanden van onthouding, gedefinieerd als de afwezigheid van gokgedrag tijdens de maand voorafgaand aan het vervolgbezoek. VAS-scores bij baseline, na de 1-maand en bij terugval vertoonden geen statistisch significante verschillen. Er zijn geen gevalideerde schalen gebruikt om de effectiviteit van acamprosaat op gokbeheersing en hunkering te bepalen.

4.6. Baclofen

Baclofen (bèta- (4-chloorfenyl) -GABA) is een GABAB-receptoragonist waarvan is gevonden dat het zowel de verwerving van alcoholdrinkgedrag bij ratten als de dagelijkse alcoholinname bij met alcohol ervaren ratten onderdrukt. Door multivesiculaire afgifte van de presynaptische terminaal te remmen, verlaagt het de synaptische Glu-signalering [56] en remt Ca2 + permeabiliteit van NMDA-receptoren. Bij ratten onderdrukt het ook de door alcohol gestimuleerde dopamine-afgifte in de schil van de nucleus accumbens [57].

In een open-label studie [7], 9-patiënten die baclofen kregen, werden maandelijks geëvalueerd om de maatregelen van aanhoudende verbetering (dwz onthouding) en terugval te beoordelen. Geen van de patiënten behaalde 6-maanden van onthouding, gedefinieerd als de afwezigheid van gokgedrag in de maand voorafgaand aan het vervolgbezoek; slechts één patiënt die baclofen ontving, bereikte 4 maanden onthouding. VAS-scores bij baseline, na de 1-maand en bij terugval vertoonden geen statistisch significante verschillen.

4.7. Gabapentine en Pregabalin

Anticonvulsiva, zoals gabapentine en pregabaline, hebben meerdere werkingsmechanismen, waaronder remming van presynaptische voltage-gated Na + en Ca2 + kanalen, waardoor de terugval van neurotransmitters waaronder glutamaat wordt geremd. Gabapentine moduleert zowel GABAergische als glutamaterge neurotransmissies. Verschillende auteurs hebben het gebruik van gabapentine in middelengebruiksstoornissen onderzocht. Gabapentine keert GABA-tekorten en Glu overdreven gedachte terug ten gunste van alcoholontwenning en vroege onthouding. Het vermindert alcoholgebruik en hunkering, waardoor onthouding wordt vergemakkelijkt [58]. Pregabaline is een structureel analoog van GABA, vergelijkbaar met gabapentine. Het vermindert ook de excitatorische afgifte van neurotransmitters en postsynaptische prikkelbaarheid. De FDA heeft pregabaline goedgekeurd voor partiële epilepsie, neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornissen. Daarnaast is pregabaline uitgebreid bestudeerd in alcohol en benzodiazepine-afhankelijkheid [59]. Een pilot proef 6-maanden onderzocht voorlopig de potentiële bruikbaarheid van hun gebruik bij PG-patiënten (6-patiënten kregen pregabaline, 4-patiënten kregen gabapentine), met een vermindering van goklust volgens G-SAS [10]. Ook is pregabaline gebruikt om een ​​geval van citalopram-geassocieerd begin van het gokken te behandelen [60]. Toekomstige studies moeten het gebruik van gabapentine en pregabaline bij de behandeling van PG onderzoeken, aangezien dit medicijn specifiek gericht lijkt te zijn op de centrale kenmerken van impulsiviteit, angst en verlangen.

4.8. modafinil

Modafinil is een atypisch stimulans, oorspronkelijk bedoeld om waakzaamheid en waakzaamheid bij de behandeling van narcolepsie te verbeteren en soms voorgeschreven als een off-label behandeling voor aandachtstekortstoornis / hyperactiviteit (ADHD). Hoewel de werkingsmechanismen niet volledig worden begrepen, lijkt modafinil niet te werken als een monoamine-releaser zoals het geval is voor amfetamine-achtige stimulerende middelen. Integendeel, modafinil kan werken door te stimuleren α-adrenoceptoren, onderdrukken van GABA-afgifte, zwak remmen van de dopaminetransporteur, of stimuleren van hypothalamische orexine bevattende neuronen [61, 62]. Hoewel de meeste studies een dopaminergische basis suggereren voor de stimulerende effecten [63], is aangetoond dat modafinil de extracellulaire niveaus van glutamaat in tal van hersenregio's verhoogt, met inbegrip van het dorsale striatum, de hippocampus en diencephalon zonder de glutamaatsynthese te beïnvloeden [35, 64]. Talrijke klinische rapporten hebben aangetoond dat modafinil een potentiële werkzaamheid vertoont bij de behandeling van cocaïneverslaving [62].

Zack en Poulos [13], probeerde in een placebo-gecontroleerde dubbelblinde studie vast te stellen of modafinil (gemiddelde dosis 200 mg / dag) de versterkende effecten van gokautomaten gokken bij PG-proefpersonen verlaagt en of dit effect sterker is bij onderwerpen met een hoge of lage impulsiviteit (N = 20). Inzet van de weddenschap daalde gelijkmatig in zowel hoge als lage impulsiviteit deelnemers die modafinil gebruikten. In hoge impulsiviteit deelnemers, modafinil verminderde verlangen om te gokken, opvallendheid van gokwoorden, ontremming en risicovolle besluitvorming. In deelnemers met een lage impulsiviteit verhoogde modafinil de scores op deze indices. De resultaten toonden aan dat modafinil bidirectionele effecten had in de twee groepen. Hetzelfde patiëntenmonster werd opnieuw geëvalueerd in een prospectieve studie, met klinische resultaten die benadrukken dat modafinil pathologische gokkers kan ontmoedigen om verliezen te jagen, maar hen ook aanmoedigt om door te gaan met gokken, in plaats van te stoppen terwijl ze vooruit zijn [65]. Er is ook melding gemaakt van een duidelijk verband tussen modafinilbehandeling en pathologisch gokken in een 39-jaar oude patiënt met een voorgeschiedenis van narcolepsie en bijbehorende kataplexie [66].

5. Discussie

Er is substantieel bewijs dat aangeeft dat farmacologische behandelingen gericht op glutamaterge transmissie mogelijk nuttig zijn bij de behandeling van drugsverslaving. Aangezien neurobiologische bevindingen aangeven dat PG en drugsverslaving gemeenschappelijke etiopathologische routes delen [5, 45], kunnen geneesmiddelen die gericht zijn op glutamaterge transmissie van nut zijn voor de behandeling van gedragsverslavingen (dwz PG).

De gegevens lijken de bruikbaarheid te bevestigen van het richten op het glutamaterge systeem voor de behandeling van PG, in het bijzonder door te werken aan hunkering en het verhogen van de behandeling [10, 15]. Glutamaterge medicijnen kunnen in feite enkele voordelen bieden bij het voorkomen van terugval [4]. Onlangs is voorgesteld dat verslaving kan worden gezien als het resultaat van een verstoord vermogen om het zoeken naar geneesmiddelen te remmen in reactie op onvoorziene omstandigheden in de omgeving, als gevolg van veranderingen in Glu-homeostase, met gecombineerde activering van gesensibiliseerde DA- en NMDA-glutamaterge receptoren [2]. Glutamaterge geneesmiddelen kunnen de complexe interacties tussen de glutamaterge en dopaminerge systemen reguleren, die gelijktijdig op beide systemen werken, op manieren die beter moeten worden onderzocht.

De besproken studies zijn niet homogeen met betrekking tot de criteria die worden gebruikt om de effectiviteit van farmacologische behandelingen voor PG te evalueren. Sommige studies beschouwen de afwezigheid van gokgedrag als het primaire resultaat, terwijl ze belangrijke klinische dimensies, waaronder hunkering en ontwenningsverschijnselen, over het hoofd zien. Interessant is dat onderzoek naar glutamaterge geneesmiddelen het belang benadrukt van het wijzen van klinische aandacht op de detectie en behandeling van cognitieve symptomen [29]. Pathologische gokkers vertonen een patroon van besluitvorming dat herhaaldelijk negatieve consequenties op lange termijn negeert om onmiddellijke bevrediging of verlichting te verkrijgen van ongemakkelijke toestanden die samenhangen met hun verslaving. Een verscheidenheid aan cognitieve en emotionele processen beïnvloeden de besluitvorming [11]. Deze veranderingen (dwz cognitieve inflexibiliteit) kunnen bijdragen aan een afwijkende keuze bij PG-patiënten en aan het in stand houden van de stoornis, zoals indirect bevestigd door de potentiële werkzaamheid van cognitieve therapie gericht op het veranderen van irrationele gokkennis [67]. Het richten op deze klinische dimensie, doorheen de farmacologische modulatie van het glutamaterge systeem, zou een bruikbaar behandelingsperspectief kunnen zijn en moet verder worden bestudeerd.

Geneesmiddelen die de besluitvorming en de uitvoerende functie verbeteren, zijn minder bekend vanwege de complexiteit van deze functies die verschillende subprocessen omvatten (dwz beloning, strafgevoeligheid en impulsiviteit). Er kan echter worden betoogd dat agenten die deze subprocessen targeten ook de besluitvorming kunnen verbeteren. Bovendien kunnen cognitieve versterkers zoals modafinil ook gunstige effecten hebben, vooral bij onderwerpen met een hoge impulsiviteit [13].

6. Toekomstperspectieven

De gegevens lijken het nut te bevestigen van het richten van het glutamaterge systeem voor de behandeling van PG, in het bijzonder door te werken op hunkerende en cognitieve domeinen (impulsiviteit en cognitieve inflexibiliteit). Hoewel empirisch gevalideerde behandelingen voor PG een verschillende mate van ondersteuning hebben, is er weinig bekend over hun werkingsmechanismen of hoe specifieke therapieën beter zouden kunnen werken voor specifieke individuen. Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van opioïde antagonisten in de behandeling van de stoornis te testen, en van een genetische aanleg of een familiegeschiedenis van alcoholisme is de hypothese afgeleid dat het de respons op opioïde antagonisten over diagnostische groepen [68]. Evenzo moeten toekomstige studies de biologische en psychologische kenmerken van PG-patiënten onderzoeken voor wie glutamaterge behandeling geschikt is. Op basis van de huidige kennis, stellen we klinische domeinen en comorbiditeitskwesties voor die de clinici kunnen helpen bij het kiezen van geschikte glutamaterge behandelingsstrategieën (Figuur 2). Dit model kan de basis en reden zijn om de selectie van farmacotherapieën bij sommige PG-groepen te begeleiden. Verdere onderzoeken zijn zeker nodig om het behandelingsalgoritme dat we voorstellen te bevestigen.

Figuur 2 

Klinische domeinen en comorbiditeitsproblemen bij de selectie van glutamaterge behandelingsstrategieën voor de behandeling van pathologisch gokken.

Na toediening van cocaïne is een verstoorde Glu-homeostase van nucleus accumbens-kern waargenomen. Een kenmerk van verstoorde homeostase is een afname in expressie en functie van de belangrijkste Glu-transporter, GLT-1 [69]. Toekomstige studies zouden de rol ervan bij PG en de mogelijke bruikbaarheid van geneesmiddelen die de expressie van Glu-neurotransmittertransporters moduleren, moeten moduleren via genactivering (dwz ceftriaxon) [70].

Naast Glu en DA kunnen ook andere factoren, zoals van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), betrokken zijn bij de werking van glutamaterge middelen in PG [71]. Neurotrofe factoren blijken te zijn gemoduleerd door omgevingsfactoren in verschillende psychopathologische omstandigheden [72], en hun rol is bevestigd in de pathofysiologie van PG [73]. Toekomstige studies moeten helpen de potentiële rol van glutamaterge modulatie op neurotrofinespiegels bij PG-patiënten te begrijpen.

Toekomstige onderzoeken zouden baat hebben bij placebogecontroleerde klinische onderzoeken om de ware voordelen van glutamaterge geneesmiddelen voor de behandeling van PG te schetsen. Bovendien zou toekomstig onderzoek kunnen profiteren van farmacologische uitdagingen in combinatie met neuroimaging-technieken om licht te werpen op de Glu-rol in de pathofysiologie van PG. Nieuw neurobiologisch PG-onderzoek moet gematchte controles omvatten, rekening houden met comorbiditeitsproblemen en een onderscheid maken tussen gokvoorkeuren. Onderzoeken in specifieke subgroepen zullen daarom naar verwachting meer inzicht geven in de pathofysiologie van de stoornis in deze groepen en mogelijk leiden tot meer aangepaste en efficiënte therapieën. Toekomstige studies moeten zich ook richten op de functionele verbindingen tussen dopaminerge en glutamaterge systemen, om licht te werpen op de complexe neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van onaangepast gokgedrag.

Afkortingen

PG:Pathologisch gokken
Glu:glutamaat
DA:dopamine
NMDA:N-methyl-d-aspartaat
AMPA:α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazool-propionzuur
GABA:Gamma-aminoboterzuur
CSF:Hersenvocht
NAC:N-acetylcysteïne
RCT:Gerandomiseerde gecontroleerde trial
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale gemodificeerd voor PG
G-SAS:Gambling Severity Assessment Scale.
 

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict bestaat met betrekking tot de publicatie van dit document.

Referenties

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Gokstoornissen. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nature Reviews Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamaterge strategieën voor ontgifting van ethanol: vergelijking met placebo en diazepam. Alcoholisme: Clinical and Experimental Research. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate ondersteunt onthouding, naltrexon voorkomt overmatig drinken: bewijs uit een meta-analyse met niet-gemelde uitkomsten. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. De neurobiologie van pathologisch gokken en drugsverslaving: een overzicht en nieuwe bevindingen. Philosophical Transactions van de Royal Society B: Biological Sciences. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Een open-label trial van acamprosaat bij de behandeling van pathologisch gokken. Annals of Clinical Psychiatry. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate en baclofen waren niet effectief in de behandeling van pathologisch gokken: voorlopige blinde ratervergelijkingsstudie. Grenzen in de psychiatrie. 2011; 2, artikel 33 [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadine bij de behandeling van pathologisch gokken: een casusrapport. Grenzen in de psychiatrie. 2012; 3, artikel 102 [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Pathologisch gokken bij de ziekte van Parkinson wordt verminderd door amantadine. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-Glutamaterge strategieën bij de behandeling van pathologisch gokken: een pilotstudie. Europese psychiatrie. 2013; 28 (aanvulling 1): 1-pagina's.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantine is veelbelovend in het verminderen van de ernst van gokken en cognitieve inflexibiliteit bij pathologisch gokken: een pilootstudie. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psychofarmacologische behandeling van een obsessief-compulsieve stoornis comorbide met een lichamelijke dysmorfe stoornis en een pathologische gokstoornis. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Effecten van het atypische stimulant modafinil op een korte gokepisode bij pathologische gokkers met een hoge vs. lage impulsiviteit. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylcysteïne, een glutamaat-modulerend middel, bij de behandeling van pathologisch gokken: een pilootstudie. Biologische Psychiatrie. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met N-acetylcysteïne plus imaginale desensibilisatie voor nicotine-afhankelijke pathologische gokkers. De Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate versus fluvoxamine bij de behandeling van pathologisch gokken: een gerandomiseerde, blind-rater vergelijkende studie. Klinische neurofarmacologie. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. Een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met topiramaat voor pathologisch gokken. World Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Verband van lithium en topiramaat bij de behandeling van comorbide pathologische gokactiviteiten en bipolaire stoornissen. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. De glutamaatrecept ionkanalen. Farmacologische beoordelingen. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmacologie en functies van metabotrope glutamaatreceptoren. Jaaroverzicht van farmacologie en toxicologie. 1997, 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. De ups en downs van verslaving: rol van metabotrope glutamaatreceptoren. Trends in de farmacologische wetenschappen. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamaterge mechanismen bij verslaving. Moleculaire Psychiatrie. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Cocaïne-sensitisatie en craving: verschillende rollen voor dopamine en glutamaat in de nucleus accumbens. Journal of Addictive Diseases. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nieuwe farmacotherapeutische doelen voor het beheer van drugsverslaving. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. De dopamine-hypothese van drugsverslaving: hypodopaminerge toestand. Internationale evaluatie van neurobiologie. 2005, 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Wat is de rol van dopamine bij belonen: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Research Reviews. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Hoe centraal is dopamine voor pathologische gok- of kansspelstoornissen? Grenzen in Gedrags-neurowetenschap. 2013; 7, artikel 206 [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al .; Anhedonie bij patiënten met de ziekte van Parkinson met en zonder pathologisch gokken: een case-control studie. Psychiatrie onderzoek. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Waarom gokkers niet winnen: een overzicht van cognitieve en neuroimaging-resultaten bij pathologisch gokken. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontale glutamaatafgifte in de kern van de nucleus accumbens bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. De afgifte van glutamaat in de kern van nucleos accumbens is noodzakelijk voor het zoeken naar heroïne. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. De schakeling bemiddelt door cocaïne geïnduceerd herstel van drugszoekend gedrag. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Cerebrospinale vloeibare aminozuren bij pathologische gokkers en gezonde controles. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nieuwe medicijnen voor drugsverslaving verbergen zich in glutamaterge neuroplasticiteit. Moleculaire Psychiatrie. 2011;16(10):974–986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamaterge medicijnen voor de behandeling van verslaving aan drugs en gedrag. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2012;100(4):801–810. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Nieuwe glutamaterge middelen voor depressieve stoornis en bipolaire stoornis. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2012;100(4):678–687. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Bipolaire stoornis en co-morbiditeit van gokstoornissen: actueel bewijs en implicaties voor farmacologische behandeling. Journal of Affective Disorders. In de pers.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuroadaptaties bij de uitwisseling van cystine-glutamaat liggen ten grondslag aan de terugval van cocaïne. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cystine / glutamaatuitwisseling reguleert presynaptische remming van metabotropische glutamaatreceptor van excitatoire transmissie en kwetsbaarheid voor cocaïne zoeken. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetylcysteïne-geïnduceerde blokkade van door cocaïne geïnduceerde herplaatsing. Annalen van de New York Academy of Sciences. 2003, 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. Het effect van N-acetylcysteïne in de nucleïnezuur accumuleert op neurotransmissie en terugval naar cocaïne. Biologische Psychiatrie. 2012;71(11):978–986. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Drugsverslaving als een pathologie van gefaseerde neuroplasticiteit. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. De rol van memantine bij de behandeling van andere psychiatrische stoornissen dan de dementie: een overzicht van de huidige preklinische en klinische gegevens. CNS Drugs. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Een 1H-MR spectroscopie studie van veranderingen in glutamaat en glutamine (Glx) concentraties in frontale spectra na toediening van memantine. Cerebrale cortex. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Overeenkomsten en verschillen tussen pathologisch gokken en drugsgebruikstoornissen: een focus op impulsiviteit en compulsiviteit. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Bestrijding van punding bij de ziekte van Parkinson: een open prospectieve studie. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. De bewegingstoornis society evidence-based medicine review update: behandelingen voor de niet-motorische symptomen van de ziekte van Parkinson. Bewegingsstoornissen. 2011;26(3):S42–S80. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, et al. Amantadine-gebruik geassocieerd met stoornissen in de impulsbeheersing bij de ziekte van Parkinson in cross-sectionele studie. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutamaterge substraten van drugsverslaving en alcoholisme. Biochemische farmacologie. 2008;75(1):218–265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neuroprotectieve en onthoudingsbevorderende effecten van acamprosaat: opheldering van het werkingsmechanisme. CNS Drugs. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Het anti-craving-compound-acamprosaat werkt als een zwakke NMDA-receptorantagonist, maar moduleert NMDA-receptor-subeenheid-expressie vergelijkbaar met memantine en MK-801. Neurofarmacologie. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosaat produceert zijn anti-terugval effecten via calcium. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: hoe, waar en voor wie werkt het? Werkingsmechanisme, behandeldoelen en geïndividualiseerde therapie. Huidig ​​farmaceutisch ontwerp. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosaat voor de behandeling van alcoholverslaving. Klinische Therapeutica. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Gokken op acamprosaat: een casusrapport. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB-receptormodulatie van synaptische functie. Huidige mening in de neurobiologie. 2011;21(2):339–344. [PMC gratis artikel] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Rol van het GABAB-receptorsysteem bij alcoholisme en stress: focus op klinische onderzoeken en behandelperspectieven. Alcohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentine vermindert alcoholgebruik en verlangen: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin in klinische psychiatrie en verslaving: voors en tegens. Deskundig advies over drugs voor onderzoek. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram-geassocieerd gokken: een casusrapport. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Een systematische review van modafinil: mogelijk klinisch gebruik en werkingsmechanismen. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: een nuttig medicijn voor cocaïneverslaving? Herziening van het bewijsmateriaal van neurofarmacologische, experimentele en klinische onderzoeken. Huidige beoordelingen van het misbruik van drugs. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Effecten van modafinil op dopamine- en dopaminetransporters bij de klinische implicaties van de mannelijke hersenen van de mens. Tijdschrift van de American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC gratis artikel] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Het antinarcoleptische geneesmiddel modafinil verhoogt de glutamaatafgifte in thalamusgebieden en hippocampus. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil verhoogt de beloning in een gokautomaatspel bij pathologische gokkers met een lage en hoge impulsiviteit. Neurofarmacologie. 2013, 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Pathologisch gokken in verband met modafinil. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Groepstherapie voor pathologische gokkers: een cognitieve benadering. Gedrag Onderzoek en therapie. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Het voorspellen van de respons op opiaat-antagonisten en placebo bij de behandeling van pathologisch gokken. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepsie en exacerbatie van hersenletsel bij muizen zonder de glutamaattransporter GLT-1. Wetenschap. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriaxon, een bètalactamantibioticum, vermindert de ethanolconsumptie bij ratten die alcohol prefereren. Alcohol en alcoholisme. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC gratis artikel] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Brain-derived neurotrophic factor bemiddelt de onderdrukking van alcohol zelf-toediening door memantine. Verslaving Biologie. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. BDNF-serumspiegels bij personen die al dan niet posttraumatische stressstoornis ontwikkelen na blootstelling aan trauma. Hersenen en cognitie. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Verbeterde BDNF-serumspiegels bij patiënten met ernstig pathologisch gokken. Verslaving Biologie. 2013;18(4):749–751. [PubMed]