Orexin1-receptorantagonisten in dwangmatig gedrag en angst: mogelijk therapeutisch gebruik (2014)

Ga naar:

Abstract

Introductie

Hypocretine / orexine is een hypothalamisch neuropeptide dat bestaat uit twee vormen, A en B, die respectievelijk 33- en 28-aminozuren bevatten, en binding aan twee G-eiwitgekoppelde receptoren, OX1 (of hcrt-1) en OX2 (of hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Het hypocretine / orexine-peptide wordt geproduceerd in een kleine populatie van neuronen die zich bevinden in het dorsomediaal-per-californische hypothalamusgebied (DMH / PeF) en in de laterale hypothalamische kern (LH). Positieve zenuwvezels en -uiteinden zijn te vinden in verschillende gebieden van het centrale en perifere zenuwstelsel, inclusief de nervus vagus, het ruggenmerg, hersenstam, hypothalamus, thalamus, limbisch systeem en sommige corticale gebieden (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt-receptoren vertonen een vergelijkbare verlengde verdeling (Marcus et al., 2001), wat duidt op een mogelijk relevante rol van hypocretinen / orexinen als regulerende peptiden voor verschillende adaptieve en limbische systeemgestuurde functies (Johnson et al., 2012,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino en Sakurai, 2013).

De OX1-receptor bevat 425-aminozuren, terwijl de OX2-receptor 444-aminozuren bevat met een sequentiegelijkheid tussen de twee receptoren van 68% (Sakurai et al., 1998). Hoewel beide receptoren gekoppeld zijn aan Gq-eiwit, is alleen de OX1-receptor extra gekoppeld aan Gs-eiwit. Receptoractivering verhoogt intracellulaire calciumniveaus via een Gq-afhankelijke fosfolipase C (PLC) -gemedieerde toename van inositol-1,4,5-trifosfaat (Lund et al., 2000) en diacylglycerol, resulterend in de activering van de δ-vorm van het proteïnekinase C, eventueel in ingrijping met de ERK-fosforyleringsroute (Ekholm et al., 2007).

OX1- en OX2-receptoren worden differentieel verdeeld door de hersenen van zoogdieren (Marcus et al., 2001), overeenkomend met de verdeling van hypocretine / orexineterminals. Er werd onlangs een bewijs voor een functionele scheiding van de twee receptoren verkregen met behulp van farmacologische magnetische resonantie beeldvorming (phMRI) bij ratten. De activerende effecten van amfetamine werden differentieel verzwakt door voorbehandeling met de selectieve OX2-receptorantagonist JNJ-1037049 of met de nieuwe OX1-receptorantagonist GSK1059865: JNJ-1037049 verzwakte de amfetamine-effecten in de frontale cortex en thalamus, gebieden die betrokken zijn bij opwinding, terwijl GSK1059865 verminderde de activering in de uitgebreide amygdala, BNST en ventrale striatum; alle hersengebieden die betrokken zijn bij stress en motivatie (Gozzi et al., 2011). Deze verschillen in functionele kaarten ondersteunen, samen met verschillen in gedragsprofielen, een reden voor het onderzoeken van verschillende indicaties voor nieuwe therapeutica die selectief gericht zijn op OX1- of OX2-receptoren. Hoewel de rol van de OX2-receptor in slaap en opwinding sterk wordt ondersteund door het beschikbare experimentele bewijs (Gatfield et al., 2010), wordt het therapeutisch potentieel van het selectieve antagonisme van de OX1-receptor nog steeds beoordeeld (Gotter et al., 2012).

Een beter begrip van de biologie van het hypocretine / orexinesysteem heeft programma's voor het ontdekken van geneesmiddelen bij verschillende farmaceutische bedrijven bevorderd, resulterend in een reeks octrooien en samenstellingen met verschillende selectiviteit en in vitro kenmerken (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Zoals hierboven getoond, werden sommige verbindingen gebruikt als farmacologische hulpmiddelen om OX1- en OX2-afhankelijke neurotransmissie te onderzoeken in vivo. Weinig verbindingen werden met succes in de mens gevorderd, in het bijzonder de dubbele OX1-OX2-receptorantagonist (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012) en suvorexant (Herring et al., 2012). Alleen suvorexant ging met succes door Phase 3-ontwikkeling en het werd in de VS ingediend als nieuwe behandeling voor slapeloosheid in 2013.

Het eerste farmacologische hulpmiddel dat als OX1-receptorantagonist werd gebruikt, was SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Onlangs zijn andere verbindingen voorgesteld: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 di-gesubstitueerde piperidines (Jiang et al., 2012) en ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

In deze review behandelen we het bewijs, meestal verzameld met farmacologische hulpmiddelen, voor een voorkeursrol van de OX1-gemedieerde neurotransmissie in dwangmatig gedrag, met name in relatie tot verslaving en eetaanvallen, en in angst.

Hypocretine / orexine en de OX1-receptor bij drugsverslaving en dwangmatig eetgedrag

Verschillende preklinische bevindingen wezen op de betrokkenheid van het hypocretine / orexinesysteem bij compulsief en repetitief gedrag en bij de beheersing van doelgericht gedrag. Recente uitstekende beoordelingen vat het bewijs samen dat is verzameld in meer dan honderd artikelen waarin wordt aangeklaagd dat het hypocretine / orexinesysteem in de laterale hypothalamus (Harris et al., 2005) is betrokken bij de gedragsverslaving-achtige ontregelingen geassocieerd met blootstelling aan cocaïne, amfetamine, morfine, heroïne, nicotine, ethanol en cannabinoïden bij knaagdieren (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), evenals in de overmatige inname van smakelijk voedsel in verband met eetaanvallen (Tsujino en Sakurai, 2013).

Gegevens die de hypocretine / orexine-betrokkenheid bij de effecten van verslavende geneesmiddelen ondersteunen, werden aanvankelijk verkregen bij muizen met een nulmutatie (KO) van het hypocretine / orexinepeptide, die verminderde tekenen van ontwenning van morfine vertoonden (Georgescu et al., 2003). Vervolgens heeft een verminderde geconditioneerde plaatsvoorkeur voor morfine (Narita et al., 2006) en voor nicotine (Plaza-Zabala et al., 2012) werd aangetoond bij knaagdieren. Meer recent toonden studies in KO-muizen met deletie van de OX1-receptor verminderde cocaïne en cannabinoïde zelftoediening en de blokkering van herstel van het nemen van medicijnen na onthouding aan (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), wat wijst op een cruciale rol voor OX1-receptoren bij het bemiddelen van het herstel van het zoeken naar drugs.

Bij knaagdieren SB-334867, een preferente OX1-receptorantagonist, verminderde sensitisatie, drugzoekgedrag en ontwenningssyndroom bij knaagdieren die zijn blootgesteld aan ethanol, nicotine, morfine en cocaïne. Deze en andere bevindingen zijn uitgebreid beschreven in recente beoordelingen (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Van bijzonder belang is het feit dat SB-334867 het dwangmatige gedrag dat gepaard gaat met het herstel van het zoeken naar drugs consequent verzwakt, geïnduceerd door acute stress of aanwijzingen die eerder verband hielden met het nemen van geneesmiddelen, een fenomeen dat wordt waargenomen voor ethanol, nicotine, cocaïne, cannabinoïden en morfine.

Onlangs heeft de zeer selectieve OX1-receptorantagonist GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluor-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methylpyridine-2-amine ) werd gekarakteriseerd binnen de GSK-collectie (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 in de dosis 25 mg / kg ip (die naar schatting de OX1-receptoren in de hersenen van de rat volledig innemen) veranderde slechts marginaal de fysiologische slaap van ratten, wat wijst op een zwak hypnotisch effect (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) en het bevestigen van verschil vs. OX2-receptorblokkade (Mieda et al., 2011). Omgekeerd, bij 10 en 30 mg / kg ip-doses, GSK1059865 significant antagoniseerde het cocaïne-effect in een geconditioneerd plaats-voorkeur paradigma (Gozzi et al., 2011). Deze resultaten zijn in overeenstemming met de voorgestelde rol van selectieve OX1-receptorantagonisme bij het voorkomen van terugval naar het zoeken naar geneesmiddelen maar niet het induceren van slaap.

OX1-receptoren waren ook recentelijk betrokken bij de binge-afleveringen van dwangvoeding (Avena en Bocarsly, 2012), ook gedefinieerd als "voedselverslaving", een ander dwangmatig gedrag dat steeds vaker voorkomt onder obese personen (Volkow en Wise, 2005; Pedram et al., 2013). Hoewel aanvankelijk werd aangetoond dat de acute centrale toediening van orexine-A het voedingsgedrag stimuleert door in te werken op specifieke hypothalamische circuits (Friederich et al., 2013), hypocretine / orexine-geïnduceerde voedselinname lijkt te worden beïnvloed door verschillende andere factoren, waaronder de smakelijkheid van het voedsel, de energiebalans, het niveau van opwinding en de emotionele status (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino en Sakurai, 2013). Dit suggereert dat het hypocretine / orexinesysteem complexere gedragspatronen kan activeren dan de enige toename van voedselinname (Mahler et al., 2012). Inderdaad, recente studies wijzen op een mogelijke betrokkenheid van hypocretine / orexine ontregeling in de dwangmatige inname van smakelijk voedsel (Smith and Robbins, 2013).

Dwangmatig eten kan bij knaagdieren worden opgewekt door periodes van regelmatige toegang tot voedsel af te wisselen met perioden van voedselbeperking gedurende een paar weken, een specifieke chronische stressvolle toestand die binge-episodes kan produceren wanneer een grote hoeveelheid smakelijk voedsel plotseling beschikbaar wordt. Het model was farmacologisch gevalideerd in ratten en vertoonde een remmend effect van topiramaat op de dwangmatige voedselinname (Cifani et al., 2009) vergelijkbaar met die waargenomen bij menselijke eetbuieneters (McElroy et al., 2003). Hoewel gegevens over de betrokkenheid van de hypocretine / orexine-route in deze experimentele procedure voor eetaanvallen niet beschikbaar waren, onderzochten we het effect van GSK1059865 als een hulpmiddel om de relevantie van de OX1-receptoren te bepalen (Piccoli et al., 2012). Interessant genoeg was GSK1059865, in de doses van 10 en 30 mg / kg, niet in staat om een ​​zeer smakelijke voedselinname in controledieren te remmen (niet blootgesteld aan cyclische voedselbeperking), wat het geringe effect van OX1-receptorblokkade op natuurlijke beloning bevestigt wanneer het optreedt onder fysiologische omstandigheden. In tegendeel, GSK1059865 remde krachtig het dwangmatig eetgedrag van ratten die werden blootgesteld aan chronische stress / voedselbeperking (Piccoli et al., 2012). Interessant genoeg werd de reguliere voedselinname ook geremd door de OX1-antagonist SB-334867 bij ratten die genetisch gevoelig zijn voor obesitas, maar niet bij controleratten (White et al., 2005). Deze bevindingen bevestigden de rol van de OX1 receptor-gemedieerde transmissie in het verzwakken van de overmatige drift geproduceerd door craving geassocieerd met distress die ook werd waargenomen met verslavende drugs.

Interessant genoeg werd binge eating ook geremd door de DORA SB-649868, maar niet door de selectieve OX2-receptorantagonist JNJ-10397049, wat suggereert dat de effecten van SB-649868 waarschijnlijk te wijten zijn aan de OX1-component van zijn werkingsmechanisme (Piccoli et al. , 2012). Intrigerend genoeg suggereerde het gebrek aan effect van almorexant bij dieren die alleen aan acute stress blootgesteld waren, dat de procedure van wisselende perioden van voedselbeperking van cruciaal belang is voor de betrokkenheid van het hypocretine / orexinesysteem bij het bevorderen van dwangmatig eten van zeer smakelijk voedsel (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Deze waarneming suggereert dat DORA en OX1 antagonisten in dit paradigma niet primair werken via een antistress-effect. Dit is niet verrassend, gezien de complexe rol van hypocretine / orexine in het handhaven van de energiebalans en de gevoeligheid van hypocretine / orexine neuronen om direct te reageren op de veranderingen in circulerende glucosespiegels en op endocriene signalen (Tsujino en Sakurai, 2013).

Over het algemeen bevestigen de resultaten verkregen met GSK1059865 dat selectieve OX1-receptorantagonisme niet direct de beloningsroutes beïnvloedt die betrokken zijn bij hedonisch eten, maar eerder een rol spelen in het dwangmatige aspect van voedselinname, die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling en persistentie van abnormaal eten gedrag bij eetbuien en mogelijk bij bulimische patiënten. Bovendien benadrukken deze gegevens de noodzaak om het vermeende OX1-receptorantagonisme-profiel opnieuw te evalueren, voornamelijk gebaseerd op SB-334867 (Haynes et al., 2000), een stof waarvan de selectiviteit bij hoge dosis en stabiliteit is besproken (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Tot op heden ondersteunen een beperkt aantal studies met humane biomarkers een rol voor het hypocretine / orexinesysteem in de gedragsdysregulatie die verslaving kenmerkt en geen van hen gebruikte farmacologische middelen. Veranderingen in het hypocretine / orexinegehalte in het bloed werden waargenomen bij alcoholisten tijdens alcoholontwenning, die een positieve associatie met distress scores vertoonden (von der Goltz et al., 2011), terwijl negatieve associatie werd waargenomen met craving-scores bij abstinente rokers (von der Goltze et al., 2010). Verhoogde expressie van hypocretine / orexinespiegels werd ook gevonden in het perifere bloed van sigarettenrokers en cannabisgebruikers (Rotter et al., 2012). Hoewel de interpretatie van deze bevinding nog steeds onduidelijk is, werden proefpersonen die door narcolepsie zijn getroffen, onderzocht op hun aansprakelijkheid voor verslaving in de hoop meer informatieve resultaten te krijgen. Dienovereenkomstig wordt narcolepsie gewoonlijk geassocieerd met mutaties in het hypocretine / orexinegen (Peyron et al., 1998), resulterend in een constitutieve deficiëntie van het peptide, vergelijkbaar met die verkregen in hypocretine / orexine KO muizen. Subtiele verschillen in beloningverwerking en risicogedrag werden gemeld bij narcoleptische patiënten, maar de prevalentie van roken bij deze patiënten verschilde niet van die van de normale populatie (Bayard en Dauvilliers, 2013). Er zijn resultaten die afwijken van aanwijzingen voor verminderde effecten van verslavende geneesmiddelen in hypocretine / orexine KO-muizen (voor een overzicht, zie Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Interessant is dat narcoleptische personen met behulp van sigarettenrook en nicotinepleisters declareren als zelfmedicatie om slaperigheid te verminderen en de opwinding te vergroten (Ebben en Krieger, 2012). Al met al duiden de bevindingen op een complexiteit in de relatie tussen verslavend gedrag en disfunctioneel hypocretine / orexine-systeem bij de mens, wat de behoefte aan aanvullende, meer gerichte translationele studies ondersteunt.

Hypocretine / orexine en de OX1-receptor bij angst

Tekstboeken van fysiologie beschrijven de posterior en perifornische regio's van de hypothalamus als het deel van het limbische circuit dat "vecht-of-vlucht" -reacties regelt als reactie op een onmiddellijke dreiging (Hess en Akert, 1955). Zoals hierboven vermeld, bevinden neuronen die hypocretine / oirexine produceren zich in de perifornische regio (Peyron et al., 1998) en projecteren het merendeel van de limbische hersenstructuren die betrokken zijn bij het angst-, stress- en angstcircuit (Shin en Liberzon, 2009), suggererend een mogelijke rol van hypocretine / orexine bij het beheersen van niet alleen waakzaamheid en opwinding, maar ook angst, angst en stressreacties (Johnson et al., 2012; Sears et al., 2013).

Deze hypothese is in de loop der jaren verkend en samengevat in recente artikelen en recensies (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012). In deze bijdragen kunnen geïnteresseerde lezers het bewijs vinden dat de rol van hypocretine / orexine-neuronen ondersteunt bij het orkestreren van de autonome, respiratoire, cardiovasculaire en gedragsmatige reacties op stressvolle en paniekinducerende stimuli.

De werkhypothese houdt in dat stressvolle stimuli (of hoge endogene niveaus van anxiogene mediatoren) de activiteit op hypocretine / orexine neuronen zouden verhogen, die op hun beurt meer hypocretine / orexine zullen afgeven in hun terminale velden in hersenlimbische regio's die emotie en stressrespons reguleren . Vervolgens zal hypocretine / orexine het niveau van activering van de angst, stress en angstkring verplaatsen naar een hoger niveau van opwinding, waaronder vegetatieve, endocriene en gedragsfenomenen die kenmerkend zijn voor angst en paniek. Een abnormale persistentie van overmatige afgifte van hypocretine / orexine kan worden gezien als een cruciale factor bij het in stand houden van hoge prikkeling en angst, evenals een mogelijkheid tot terugval in paniekepisodes bij gepredisponeerde individuen, wat een mogelijke kritische pathofysiologische rol voor angst suggereert.

Gegevens bij mensen toonden een verhoogde afgifte van extracellulaire hypocretine / orexine aan, veroorzaakt door emotionele stimuli in de amygdala van personen die leden aan behandelresistente temporaalkwabepilepsie die waren geïmplanteerd met microdialysesondes (Blouin et al., 2013). In deze studie namen de niveaus van hypocretine / orexine tijdens het ontwaken toe en namen af ​​tijdens de slaap, maar de hoogste pieken werden waargenomen tijdens acute emotionele activaties van zowel positieve als negatieve valentie. De amygdala wordt beschouwd als een sleutelstructuur voor het verwerken van salience en negatieve emoties, die wordt geassocieerd met pathologische angst. Bij knaagdieren verhoogt micro-injectie van hypocretine / orexine in de amygdala het angstachtige gedrag (Avolio et al., 2011). Interessant is dat abnormale hoge niveaus van hypocretine / orexine werden gevonden in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van patiënten met paniekangstaandoeningen, wat duidt op een mogelijke hyperactiviteitstoestand (Johnson et al., 2010). In een ander onderzoek werden verhoogde niveaus van hypocretine / orexine gemeten in het perifere bloed van patiënten met chronische obstructieve longaandoening (COPD), een aandoening geassocieerd met hypercapnie, acidose en een 10-voudig verhoogd risico op paniekaanvallen (Zhu et al., 2011).

Convergerende bevindingen suggereren dat de anxiogene eigenschappen van hypocretine / orexine voornamelijk worden gemedieerd door de betrokkenheid van OX1-receptoren. Bij knaagdieren werden de autonome en gedragsmatige reacties op stress verzwakt door voorbehandelingen met OX1-receptorantagonisten, zoals SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) en ACT-335827 (Steiner et al., 2013), of met een DORA, zoals almorexant (Steiner et al., 2012). Significante verzwakking van angstachtige reacties werd waargenomen in paradigma's waaronder angstconditionering (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), panische lactaatinfusie (Johnson et al., 2010), hypercapnia (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), toediening van FG-7142 (Johnson et al., 2012), hoge dosis nicotine (Plaza-Zabala et al., 2010) en yohimbine (Richards et al., 2008). Recent bewijsmateriaal met OX1- en OX2 KO-muizen toonde een kritische rol van OX1-receptoren in de locus coeruleus bij het bewerkstelligen van geconditioneerde angst-conditionerende leer- en bedreigingsgeheugenvorming (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Bewijs dat hypocretine / orexine-bevattende neuronen input krijgen van andere neuronen die de anxiogene peptide corticotropine afgevende factor (CRF) produceren en dat hypocretine / orexine-neuronen naar CRF-rijke hersenregio's projecteren, suggereerde de mogelijkheid dat deze twee peptidergische systemen functioneel verstrikt zijn in de controle van de stressrespons (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). Echter, als deze hypothese correct is, zijn de anxiolytische eigenschappen van CRF-1-antagonisten (Zorrilla en Koob, 2004) en die van OX1-antagonisten zouden elkaar overlappen, met vergelijkbare profielen. Interessant is dat een recente studie met phMRI bij ratten suggereert dat de betrokkenheid van CRF-1 en OX1 bij stressreacties functioneel gescheiden kan zijn. In dit experiment werd een phMRI-activeringshersenkaart opgewekt bij ratten met yohimbine in doses waarvan bekend is dat ze anxiogene effecten produceren. Pre-behandelingen met CP-154,526, een selectieve CRF-1-antagonist (Seymour et al., 2003), of de selectieve OX1-receptorantagonist GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) werden uitgevoerd. De yohimbine-activeringshersenkaart werd verzwakt door CP-154,526 in de motor, cingulate, retrosplenial, dorsale prefrontale cortex, dorsale delen van het caudate-putamen en in de amygdala. Anders verzwakte GSK1059865 de yohimbine activeringskaart in de nucleus accumbens, septum, dorsale thalamus, amygdala, ventrale hippocampus, orbitofrontal, prefrontale, insulaire, cingulate retrosplenial en piriform cortex (Gozzi et al., 2013). Over het algemeen had de OX1-receptorantagonist een uitgebreider effect op het angst-, stress- en angstcircuit dan de CRF1-antagonist, waardoor de activaties van gebieden van het dopaminerge mesolimbische systeem werden verzwakt. In overeenstemming met de laatste observatie, werd een dissociatie gevonden tussen de effecten van OX1 en CRF-1-antagonisten op het mesolimbische dopaminesysteem van de rat in stress-geïnduceerde cocaïne (Wang et al., 2009) en het zoeken naar nicotine (Plaza-Zabala et al., 2012).

Interessant is dat in sommige onderzoeken zowel OX1-antagonisten als DORA's geen anxiolytische effecten vertoonden in specifieke gedragstests (bijv. Het verhoogde plus-doolhof) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Deze gegevens komen overeen met de hypothese dat hypocretine / orexinereceptorantagonisten de basale angstniveaus bij knaagdieren niet veranderen, maar anxiolytisch-achtige eigenschappen uitoefenen wanneer angstniveaus tijdelijk worden verergerd door krachtige stimuli zoals acidose / hypercapnie.

Beperkingen en conclusie

De reden voor het beschouwen van OX1-receptoren als een mogelijk doelwit in aandoeningen zoals angststoornissen, drugsverslaving en eetbuien is besproken. Gebaseerd op de huidige kennis over het werkingsmechanisme, zouden OX1-receptorantagonisten minder ontwikkelingsrisico's moeten hebben dan DORA's. Zoals aangegeven door Scammell en Winrow (2011) en Boutrel et al. (2013) voor DORA's kan de chronische gelijktijdige blokkade van beide hypocretine / orexinereceptoren potentieel: (1) leiden tot narcoleptic-achtige symptomen, waaronder catalepsie; (2) beïnvloedt doelgerichte besluitvorming; (3) minder plezier in verband met lonende activiteiten; (4) indoding, slaperigheid en gestoorde copingreacties induceren onder acute noodsituaties of stress; (5) invloed op basaal metabolisme met verhoogd lichaamsgewicht. Tot nu toe is de menselijke ervaring met de DORA's suvorexant, SB-649868 en almorexant echter zeer bemoedigend, waarbij het minimale optreden van de bovengenoemde bijwerkingen en in het bijzonder geen inductie van narcoleptische eoisoden of verslechtering van de besluitvormingsprestaties bij testen binnen de dosisbereik dat momenteel wordt voorgesteld. Er zijn echter meer gegevens over grotere populaties en hogere doses nodig om tot een definitieve conclusie te komen.

Interessant is dat niet wordt verwacht dat behandelingen met selectieve OX1-antagonisten dezelfde risico's van DORA's delen, omdat alleen de OX2-receptor primair wordt geassocieerd met narcolepsie die is aangetoond voor honden met een disruptieve genetische mutatie van deze receptor (Wu et al., 2011). De extra potentiële voordelen van een OX1-antagonist omvatten: (1) Een preklinisch anxiolytisch profiel dat het differentieert van benzodiazepinen, serotonine-opname-remmers en CRF-1-antagonisten; (2) Het vermogen om hyper-arousal toestanden te verminderen die geassocieerd zijn met acute en ernstige angstepisodes met relevante fysieke symptomen, zoals paniekaanvallen of ontwenning van verslavende drugs; (3) De verzwakking van compulsief en repetitief gedrag geassocieerd met sensibilisatie, stress-verlichting of het zoeken naar medicijnen; (4) Het gebrek aan effecten op het verlangen naar natuurlijke beloningen en (5) het ontbreken van slaapverwekkende effecten.

Deze overwegingen zijn gebaseerd op een beperkte dataset van preklinische studies, die onlangs is uitgevoerd met de nieuwe generatie selectieve verbindingen. Chronische doseringsstudies ontbreken en daarom is informatie over langetermijnrisico's en voordelen nog niet beschikbaar. Bovendien zijn tot nu toe geen selectieve OX1-receptorantagonisten bij mensen getest en is de translationele barrière nog steeds onduidelijk. Het veelbelovende therapeutische potentieel in de modulatie van angst en compulsief gedrag stimuleert verder fundamenteel onderzoek en moedigt actieve investeringen van farmaceutische bedrijven aan.

Referenties