Glutamaterge transmissie in beloning voor drugs: implicaties voor drugsverslaving (2015)

Front Neurosci. 2015; 9: 404.

Online gepubliceerd 2015 Nov 5. doi:  10.3389 / fnins.2015.00404

PMCID: PMC4633516

Abstract

Mensen die verslaafd zijn aan drugsmisbruik, zoals alcohol, nicotine, cocaïne en heroïne, vormen een aanzienlijke belasting voor gezondheidszorgsystemen over de hele wereld. De positieve versterkende (belonende) effecten van de bovengenoemde geneesmiddelen spelen een belangrijke rol bij het initiëren en handhaven van de gewoonte om drugs te nemen. Het begrijpen van de neurochemische mechanismen die ten grondslag liggen aan de versterkende effecten van misbruik door drugs is dus van cruciaal belang om de last van drugsverslaving in de samenleving te verminderen. Gedurende de laatste twee decennia is er een toenemende aandacht voor de rol van de exciterende neurotransmitter glutamaat bij drugsverslaving. In dit overzicht zullen farmacologisch en genetisch bewijsmateriaal ter ondersteuning van de rol van glutamaat bij het bemiddelen van de lonende effecten van de hierboven beschreven drugsmisbruik besproken worden. Verder zal de review de rol van glutamaattransmissie in twee complexe heterogene hersenregio's bespreken, namelijk de nucleus accumbens (NAcc) en het ventrale tegmentale gebied (VTA), die de belonende effecten van misbruikmedicatie mediëren. Daarnaast zullen verschillende door de Food and Drug Administration goedgekeurde medicijnen die handelen door het blokkeren van glutamaattransmissie worden besproken in het kader van de drugsprijs. Ten slotte zal deze beoordeling toekomstige studies bespreken die nodig zijn om de momenteel onbeantwoorde lacunes in kennis aan te pakken, die de rol van glutamaat in de belonende effecten van misbruik drugs nader zullen toelichten.

sleutelwoorden: cocaïne, nicotine, alcohol, heroïne, beloning, nucleus accumbens, prefrontale cortex, microdialyse

Introductie

Beloningen vergroten de motivatie om taken uit te voeren of te herhalen en kunnen ruwweg worden geclassificeerd als natuurlijke en drugsbeloningen (Schultz, ). Natuurlijke beloningen zijn cruciaal voor overleving en omvatten voedsel, water en seks. Medicijnbeloningen worden daarentegen verbruikt vanwege hun vermogen plezier en euforie te produceren. Hoewel zowel natuurlijke als medicinale beloningen vergelijkbare systemen in de hersenen activeren, is het stimuleren van beloningssystemen door geneesmiddelenbeloningen vaak veel krachtiger dan die geproduceerd door natuurlijke beloningen (Wise, ; Koob, ; Berridge en Robinson, ; Kelley en Berridge, ; Dileone et al., ). Bovendien zijn veranderingen in neuronale communicatie die wordt veroorzaakt door geneesmiddelbeloningen in de hersenen zo krachtig dat ze het gecontroleerde sociale gebruik van een stof in ongecontroleerd, compulsief gebruik bij kwetsbare personen kunnen veranderen (Koob et al., maar zie ook Pelchat, ; Volkow et al., ). Deze overgang naar ongecontroleerd compulsief gebruik wordt verslaving genoemd, wat wereldwijd tot aanzienlijke sterfte en morbiditeit leidt.

Geneesmiddelbeloningen kunnen grofweg worden ingedeeld in legale (bijv. Alcohol en nicotine) en ongeoorloofde (bijv. Cocaïne, heroïne) stoffen. Deze geneesmiddelen kunnen ook worden geclassificeerd op basis van hun effecten bij mensen als stimulerende middelen (cocaïne en nicotine) en depressiva (alcohol en heroïne). Ongeacht het type drug spelen de belonende effecten die gepaard gaan met drugsgebruik een rol bij het initiëren en handhaven van de gewoonte van het nemen van drugs (Wise, ). Het identificeren van neurale substraten die de belonende effecten van misbruikmedicatie mediëren, zal ons helpen bij het begrijpen van processen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van drugsverslaving en helpen bij het vinden van medicijnen voor de behandeling ervan.

Gedurende de laatste drie decennia is de rol van de exciterende neurotransmitter glutamaat uitgebreid bestudeerd in verschillende aspecten van drugsverslaving, waaronder drugsprijs. Interessant is dat sommige recente onderzoeken hebben aangetoond dat glutamaat ook een rol kan spelen bij het bemiddelen in natuurlijke beloningen (Bisaga et al., ; Pitchers et al., ; Mietlicki-Baase et al., ). Deze beoordeling beperkt echter de focus op de rol van glutamaat bij de beloning van geneesmiddelen. Concreet zal de review de rol van glutamaat beschrijven in de belonende effecten van drugs zoals cocaïne, nicotine, alcohol en heroïne. Eerst zullen de effecten van blokkering van glutamaattransmissie op gedragsmetingen van geneesmiddelbeloning worden besproken. Vervolgens zal de rol van glutamaat in specifieke hersenplaatsen zoals het ventrale tegmentale gebied (VTA) en nucleus accumbens (NAcc), die geassocieerd worden met de belonende effecten van drugs van misbruik, worden besproken. Ten slotte zal de beoordeling gaten in kennis bespreken die toekomstige studies kunnen behandelen met betrekking tot de rol van glutamaat in de beloning van geneesmiddelen.

Gedragsmaten van de belonende / versterkende effecten van misbruik door drugs

In deze review wordt de discussie beperkt tot drie modellen die vaak worden gebruikt om de belonende effecten van drugsmisbruik te beoordelen. Deze omvatten zelftoediening door geneesmiddelen, door geneesmiddelen geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) en intracraniële zelfstimulatie (ICSS). Zelftoediening door geneesmiddelen is het meest robuuste en betrouwbare model om de belonende effecten van drugsmisbruik te meten (O'Connor et al., ). Zelf-toediening van geneesmiddelen kan werkzaam zijn (bijv. Het dier moet een hendel indrukken of zijn neus in een daarvoor bestemde opening steken) of niet-operant (bijv. Orale consumptie van een geneesmiddel bij een keuze uit geneesmiddelen en niet-medicijnflessen) . Operante zelftoediening van geneesmiddelen wordt vaak gebruikt om de versterkende effecten van nicotine, cocaïne, alcohol en heroïne te beoordelen, terwijl niet-operatieve zelftoediening wordt gebruikt om de versterkende effecten van alcohol te beoordelen. Operante drug zelftoediening omvat schema's met een vaste of progressieve ratio. Vaste-verhoudingsschema's, waarbij het dier een hendel (of zijn neus in een bepaald gat) een vast aantal keren moet persen om het medicijn te verkrijgen, worden in het algemeen gebruikt om de versterkende effecten van een medicijn te meten. Daarentegen worden schema's met progressieve ratio, die toenemende responsen vereisen om elke opeenvolgende medicijninfusies / aflevering te verkrijgen, gebruikt voor het meten van de motivationele effecten van een medicijn. De hoofdmaatstaf die wordt bepaald door de progressieve ratio's is het breekpunt, gedefinieerd als het aantal ratio's dat het onderwerp per sessie heeft voltooid. Met andere woorden, breekpunt, weerspiegelt het maximale werk dat een dier zal verrichten om een ​​andere infusie / afgifte van het medicijn te verkrijgen. Verschillende onderzoeken hebben betrouwbare intraveneuze zelftoediening van cocaïne, nicotine en heroïne onder zowel schema's met vaste als progressieve ratio aangetoond (bijv. Roberts en Bennett, ; Duvauchelle et al., ; Paterson en Markou, ). Bovendien hebben verschillende onderzoeken orale zelftoediening van alcohol aangetoond met behulp van het twee-flessen-keuzeparadigma (bijv. Grant en Samson, ; Pfeffer en Samson, ; Samson en Doyle, ; Suzuki et al., ).

De lonende effecten van drugsmisbruik kunnen ook worden bestudeerd met behulp van de CPP-procedure (voor een overzicht zie Tzschentke, ). In deze procedure wordt de voorkeur van een dier voor een drug-gepaarde omgeving vergeleken met zijn voorkeur voor een voertuig (controle) -gepigeerde omgeving. Typisch bestaat het apparaat dat wordt gebruikt voor de procedure uit ten minste twee kamers met verschillende kenmerken (bijvoorbeeld kleur, textuur, vloer). Het dier krijgt aanvankelijk de keuze om beide kamers te onderzoeken en de tijd die het dier in elke kamer doorbrengt wordt genoteerd. Vervolgens wordt tijdens de training het dier consequent beperkt tot één van de twee kamers (kamer met medicijnparen) na toediening van bestudeerd geneesmiddel of misbruik. In een andere tijdelijk verschillende trainingssessie wordt het dier behandeld met vehiculum (controle) en in de andere kamer geplaatst, de voertuig-gepaarde kamer genoemd. Na verscheidene paringen van het medicijn en vehiculum met respectievelijk de met geneesmiddel en drager gepaarde kamer, wordt het dier een gelegenheid gegeven om beide kamers tegelijkertijd te onderzoeken tijdens een testsessie. Het herhaald paren van de drug-gepaarde kamer met de lonende effecten van het medicijn resulteert in de loop van de tijd in een voorkeur voor de drug-gepaarde kamer in vergelijking met de voertuig-gepaarde kamer tijdens de testsessie, weerspiegeld door het dier dat meer tijd in het medicijn doorbrengt - kamer met paren. Met name wordt de testsessie uitgevoerd zonder toediening van het medicijn van misbruik dat wordt bestudeerd. Verschillende onderzoeken hebben CPP aangetoond met cocaïne, nicotine, alcohol en heroïne (bijv. Reid et al., ; Schenk et al., ; Nomikos en Spyraki, ; Le Foll en Goldberg, ; Xu et al., ).

De lonende effecten van drugsmisbruik kunnen ook worden beoordeeld met behulp van ICSS, waarbij hersenkelboncircuits worden gestimuleerd met korte elektrische pulsen (Markou en Koob, ). In deze procedure worden dieren chirurgisch geïmplanteerd met elektroden, die discrete hersengebieden stimuleren die geassocieerd zijn met beloning (bijv. De laterale hypothalamus of NAcc). Na herstel van de operatie worden de dieren getraind om zichzelf te stimuleren met behulp van korte elektrische stromen van verschillende sterktes. Zodra de dieren zijn getraind, wordt een beloningsdrempel bepaald als de minimale sterkte van de elektrische stroom die nodig is om zelfstimulerend gedrag te handhaven. Toediening van drugs met misbruik verlaagt de beloningsdrempel die vereist is om het ICSS-gedrag te handhaven (bijv. Kornetsky en Esposito, ; Harrison et al., ; Gill et al., ; Kenny et al., ).

Samenvattend zijn verschillende diermodellen beschikbaar om de belonende effecten van drugsgebruik te beoordelen. De lezers worden verwezen naar ander wetenschappelijk werk voor een gedetailleerde bespreking van deze en andere modellen om de belonende effecten van drugsgebruik te beoordelen (zie Brady voor een bespreking, ; Markou en Koob, ; Sanchis-Segura en Spanagel, ; Tzschentke, ; Negus en Miller, ). De daaropvolgende secties van de beoordeling zullen zich richten op de rol van glutamaat in de beloning van geneesmiddelen, die is opgehelderd met behulp van de hierboven beschreven diermodellen.

Glutamaat en drugs van misbruik

Algemeen overzicht van glutamaattransmissie

Glutamaat is de belangrijkste exciterende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren en is goed voor ongeveer 70% synaptische transmissie in het centrale zenuwstelsel (Nicholls, ; Niciu et al., ). De werkingen van glutamaat worden gemedieerd door zowel snelwerkende ligandafhankelijke ionkanalen, gewoonlijk aangeduid als ionotrope glutamaatreceptoren, en langzaam werkende G-eiwitgekoppelde receptoren ook bekend als metabotrope glutamaat (mGlu) -receptoren (Wisden en Seeburg, ; Niswender en Conn, ). De ionotrope glutamaatreceptoren omvatten N-methyl-D-aspartaat (NMDA), amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionaat (AMPA) en kaïnaatreceptoren. NMDA-receptoren zijn heterotetrameren die zijn samengesteld uit NR1, NR2 (NR2A-D) en zelden NR3-subeenheden (Zhu en Paoletti, ). NMDA-receptoren zijn complexe receptoren en vereisen binding van glutamaat, de co-agonist glycine en membraandepolarisatie voor verwijdering van een magnesiumblok. Deze membraandepolarisatie vindt plaats via activering van AMPA-receptoren, die worden beschreven als werkpaarden tussen de glutamaatreceptoren. AMPA-receptoren zijn ook tetrameren en zijn samengesteld uit GluR 1-4-subeenheden (Hollmann en Heinemann, ). Unieke subunitcombinaties verlenen differentiële glutamaatsignaateigenschappen aan de NMDA- en AMPA-receptoren.

Naast de ionotrope receptoren zijn acht mGlu-receptoren geïdentificeerd en geclassificeerd in drie groepen (I, II en III), afhankelijk van hun signaaltransductieroutes, sequentiehomologie en farmacologische selectiviteit (Pin en Duvoisin, ; Niswender en Conn, ). Groep I (mGlu1 en mGlu5) receptoren zijn voornamelijk postsynaptisch gelokaliseerd, en Groep II (mGlu2 en mGlu3) en Groep III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 en mGlu8) receptoren worden voornamelijk aangetroffen op presynaptische glutamaatterminals en gliacellen. Met name reguleren de Groep II en III mGlu-receptoren de glutamaattransmissie negatief, dat wil zeggen dat activering van deze receptoren glutamaatafgifte vermindert. Met andere woorden, een agonist of positieve allostere modulator op Groep II of III mGlu-receptoren vermindert de glutamaattransmissie. Er is een toenemende aandacht voor de rol van metabotrope receptoren bij drugsbeloning en -verslaving (Duncan en Lawrence, ). Activering van ofwel de ionotrope of mGlu-receptoren resulteert in stimulering van een aantal intracellulaire signaalroutes, uiteindelijk leidend tot neuronale plasticiteit. In feite is medicijngeïnduceerde plasticiteit in glutamaterge transmissie kritisch betrokken bij de ontwikkeling van drugsverslaving (Kalivas, , ; van Huijstee en Mansvelder, ).

Extracellulair glutamaat wordt uit de synaps geklaard door excitatory amino acid transporters (EAATs) en vesiculaire glutamaattransporters (VGLUTs). De EAAT's bevinden zich op glutamaatterminals en presynaptische gliacellen en spelen een belangrijke rol bij de glutamaathomeostase (O'Shea, ; Kalivas, ). Tot nu toe zijn er verschillende soorten EAATs gemeld bij dieren (GLT-1, GLAST en EAAC1) en mensen (EAAT1, EAAT2 en EAAT3) (Arriza et al., ). VGLUT's zijn voornamelijk verantwoordelijk voor de opname en sekwestratie van glutamaat in presynaptische vesicles voor opslag. Tot nu toe zijn er drie verschillende isovormen van VGLUTs (VGLUT1, VGLUT2 en VGLUT3) ontdekt (El Mestikawy et al., ). Glutamaat kan ook terug worden getransporteerd naar de extrasynaptische ruimte via de cystine-glutamaat-antiporter op gliale cellen (Lewerenz et al., ). De cystine-glutamaat-antiporter wisselt extracellulair cystine uit voor intracellulair glutamaat en dient als een bron voor niet-vesiculaire glutamaatafgifte. Glutamaattransporters kunnen dienen als doelwit voor het verzachten van de lonende effecten van drugsmisbruik (Ramirez-Niño et al., ; Rao et al., ).

Drugs van misbruik en wijziging van glutamaattransmissie

Drugs van misbruik veranderen de glutamaattransmissie via verschillende mechanismen. De primaire plaats van actie van cocaïne is de dopamine-opname-transporter (DAT; Ritz et al., ). Cocaïne blokkeert DAT en verhoogt dopamineniveaus, wat de belonende effecten van cocaïne veroorzaakt. Cocaïne-geïnduceerde toename van synaptische dopamine niveaus activeert presynaptische of postsynaptische D1 dopamine-receptoren, die indirect de glutamaattransmissie verhoogt. Activering van presynaptische D1-receptoren reguleert door cocaïne geïnduceerde toename van glutamaatniveaus (Pierce et al., ). Daarnaast kan dopamine binden aan postsynaptische D1-receptoren en ionotrope glutamaattransmissie reguleren via de NMDA- en AMPA-receptoren (voor een overzicht, zie Wolf et al., ). D1-receptoractivering verhoogt bijvoorbeeld de handel in AMPA-receptoren en insertie in het membraan via proteïne kinase A-gemedieerde fosforylering (Gao en Wolf, ). Verder verhoogt activering van D1-receptoren NMDA-gemedieerde glutamaatsignalering via ofwel verhoogde insertie in het postsynaptische membraan of functionele overspraak tussen D1- en NMDA-receptoren (Dunah en Standaert, ; Ladepeche et al., ).

Aan de andere kant verhoogt nicotine, een ander stimulerend middel, de glutamaattransmissie door te binden aan exciterende α7 homomere nicotine-acetylcholinereceptoren die zich bevinden op presynaptische glutamaatterminals (Mansvelder en McGehee, ). Bovendien verhoogt nicotine mogelijk de glutamaatsignalering via dopaminerge mechanismen zoals die beschreven voor cocaïne (Mansvelder et al., ). Samengevat verhogen psychostimulantia zoals cocaïne en nicotine de glutamaattransmissie zonder direct in wisselwerking te treden met glutamaatreceptoren.

Onderzoeken met patch-clamp en andere elektrofysiologische technieken in hersenplakjes melden dat alcohol postsynaptische NMDA- en niet-NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie remt (Lovinger et al., , ; Nie et al., ; Carta et al., ). Verder suggereren elektrofysiologische onderzoeken dat alcohol de presynaptische glutamaatafgifte remt (Hendricson et al., , ; Ziskind-Conhaim et al., ). Omgekeerd, met behulp van in vivo microdialyse, sommige onderzoeken melden een toename in glutamaatgehalten na alcoholtoediening (Moghaddam en Bolinao, ). Deze door alcohol geïnduceerde toename van de glutamaatafgifte is mogelijk het gevolg van de remming van GABAergic-interneuronen die op hun beurt presynaptische glutamaatterminals remmen. Een ander presynaptisch mechanisme voor door alcohol geïnduceerde toename in glutamaattransmissie kan zijn via activering van D1-receptoren (Deng et al., ; voor beoordeling zie Roberto et al., ). Elektrofysiologische studies suggereren dat herhaalde blootstelling aan alcohol presynaptische en postsynaptische glutamaattransmissie mogelijk maakt (Zhu et al., ).

Ten slotte wijzigt heroïne, die voornamelijk bindt aan mu-opioïde receptoren, de glutamaattransmissie via verschillende mechanismen. Activering van mu-opioïde-receptoren vermindert bijvoorbeeld NMDA- en niet-NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie via presynaptische mechanismen (Martin et al., ). Verder is directe interactie tussen mu-opioïde receptoren en NMDA-receptoren aangetoond in verschillende hersenregio's (Rodriguez-Muñoz et al., ). Interessant is dat mu-opioïde receptoractivatie postynaptisch NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie verhoogt door activatie van proteïnekinase C (Chen en Huang, ; Martin et al., ). Heroïne, vergelijkbaar met alcohol, kan de glutamaattransmissie potentieel verhogen door GABAergic-interneuronen te remmen, die presynaptische glutamaat-terminals remmen (Xie en Lewis, ). Tenslotte kan heroïne de glutamaatsignalering indirect verhogen via dopaminerge mechanismen zoals hierboven beschreven voor cocaïne (voor een overzicht zie Svenningsson et al., ; Chartoff en Connery, ).

In samenvatting, onder de drugs van misbruik die in dit overzicht worden besproken, interageert alleen alcohol direct met de glutamaatreceptoren. De andere drugs van misbruik die in dit overzicht worden besproken veranderen glutamaattransmissie indirect via presynaptische en postsynaptische mechanismen. In de volgende sectie zullen we de effecten bespreken van het blokkeren van glutamaterge transmissie met behulp van farmacologische verbindingen op gedragsmaten van geneesmiddelbeloning.

Blokkering van glutamaterge transmissie en gedragsmatige metingen van geneesmiddelbeloning

Systemische toediening van farmacologische verbindingen die de glutamaattransmissie blokkeren, verzwakte de versterkende effecten van misbruik drugs (zie tabel Table1) .1). Bijvoorbeeld, systemische toediening van NMDA-receptorantagonisten verzwakte zelf-toediening van cocaïne (Pierce et al., ; Pulvirenti et al., ; Hyytiä et al., ; Allen et al., ; Blokhina et al., ; maar zie ook Hyytiä et al., ), alcohol (Shelton en Balster, ) en nicotine (Kenny et al., ). Bovendien verminderde systemische toediening van de NMDA-receptorantagonisten door cocaïne en alcohol geïnduceerde CPP (Cervo en Samanin, ; Biala en Kotlinska, ; Boyce-Rustay en Cunningham, ; Maldonado et al., ) alsook door nicotine geïnduceerde verlaging van ICSS-drempels (Kenny et al., ). Samen ondersteunen de bovenstaande studies een rol voor NMDA-receptoren in de belonende effecten van cocaïne, nicotine en alcohol. Interessant is dat systemische toediening van NMDA-receptorantagonisten de zelftoediening door heroïne verhoogde. De toename van de zelftoediening van heroïne werd echter waargenomen in het eerste uur van een zelfbehandelingssessie van drie uur, wat suggereert dat de toename van de zelftoediening door heroïne een poging kan zijn om de afname van de lonende effecten van heroïne (Xi) te compenseren en Stein, ). Als alternatief kan NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie een verschillende rol spelen in de versterkende effecten van heroïne in vergelijking met cocaïne, nicotine en alcohol. Verdere werkzaamheden met behulp van een schema met progressieve ratio zijn vereist om te bepalen of NMDA-receptorblokkade de lonende effecten van heroïne verhoogt of verlaagt. Samenvattend kan men concluderen dat systemische toediening van NMDA-receptorantagonisten in het algemeen de belonende effecten van misbruik door drugs compenseert.

Tabel 1    

Effecten van farmacologische manipulatie van glutamaterge transmissie op gedragsmetingen van geneesmiddelbeloning.

Intrigerend genoeg hebben verschillende dierstudies aangetoond dat NMDA-receptoren lonende effecten van hun eigen hebben (Carlezon en Wise, ). Verder bij de mens induceren NMDA-receptorantagonisten een psychose-achtige toestand (Malhotra et al., ). De psychotische effecten zijn echter minder uitgesproken of zelfs afwezig bij sommige NMDA-receptorantagonisten en NMDA-receptorantagonisten zijn goedgekeurd voor gebruik bij mensen. De FDA heeft bijvoorbeeld memantine, een niet-competitieve NMDA-antagonist, goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer (Cummings, ). Interessant is dat klinische studies rapporteren dat memantine de positieve subjectieve effecten van het roken van sigaretten en intraveneuze heroïne bij mensen verlaagde (Comer en Sullivan, ; Jackson et al., ). Daarentegen verhoogden hoge doses memantine de subjectieve effecten van cocaïne bij de mens (Collins et al., ). Acamprosate, een door de FDA goedgekeurde medicatie voor de behandeling van stoornissen in alcoholgebruik, vermindert glutamaterge transmissie door NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie te blokkeren (Rammes et al., ; Mann et al., ; maar zie Popp en Lovinger, ). Bij dieren verzwakte acamprosaat de lonende effecten van alcohol en cocaïne (Olive et al., ; McGeehan en Olive, ). Tenslotte heeft een andere niet-competitieve NMDA-antagonist, ketamine genaamd, nog niet goedgekeurd door de FDA, belofte getoond in de behandeling van ernstig depressieve patiënten (voor een overzicht zie Coyle and Laws, ). Samen suggereren de hierboven beschreven medicijnen dat NMDA-receptor een levensvatbaar doelwit is voor toekomstige ontwikkeling van geneesmiddelen.

NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie kan worden verstoord met behulp van andere benaderingen. Een dergelijke benadering kan het gebruik van subeenheid-selectieve NMDA-receptorantagonisten zijn, zoals ifenprodil, dat selectief is voor de NR2B-subeenheid van de NMDA-receptor. Toediening van ifenprodil verminderde de zelf-toediening van alcohol door alcohol of door alcohol geïnduceerde CPP niet (Yaka et al., ). De rol van specifieke NMDA-receptorsubeenheden bij het belonen van de effecten van andere drugs van misbruik is echter niet systematisch aangepakt. Momenteel is het ontbreken van NMDA-subeenheid-specifieke farmacologische liganden een belemmering voor de systemische beoordeling van de rol van NMDA-receptoren die zijn samengesteld uit verschillende subeenheden in geneesmiddelbeloning. NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie kan ook worden verlaagd door manipulatie van de glycineplaats van de NMDA-receptoren. Glycine is een co-agonist die nodig is voor activering van de NMDA-receptor en toediening van een gedeeltelijke agonist die zich bindt aan de glycineplaats van de NMDA-receptor verminderde zelf-toediening van cocaïne (Cervo et al., ) en nicotine (Levin et al., ). Verder verzwakte ACPC, een gedeeltelijke agonist op de glycineplaats van de NMDA-receptor, cocaïne en nicotine-geïnduceerde CPP (Papp et al., ; Yang et al., ).

Afname van door ionotrope cellen gemedieerde glutamaattransmissie via blokkade van AMPA-receptoren verzwakte zelftoediening van cocaïne (Pierce et al., ) en alcohol (Stephens en Brown, ). Bovendien vergemakkelijkte activering van AMPA-receptoren door heroïne geïnduceerde CPP (Xu et al., ). Samen ondersteunen deze studies een rol voor de AMPA-receptoren in geneesmiddelenbeloning. Topiramaat, een door de FDA goedgekeurd anti-epilepticum, verzwakt AMPA-gemedieerde glutamaattransmissie (Gryder en Rogawski, ). Relevant voor deze beoordeling, verminderde toediening van topiramaat de consumptie van alcohol in C57BL / 6J-muizen in vergelijking met vehikel, wat de rol van de AMPA-receptoren in de versterkende effecten van alcohol verder ondersteunde. Met name verhoogde onthouding van menselijke rokers de behandeling met topiramaat de subjectieve effecten van het roken van sigaretten. Deze verbetering van de belonende effecten van het roken van sigaretten kan te wijten zijn aan een toename van het effect van nicotineontwenning bij onthouding van rokende rokers (Reid et al., ). Ter ondersteuning van deze hypothese rapporteerde een studie dat blokkering van AMPA-receptoren aversieve ontwenningsverschijnselen veroorzaakte bij nicotine-afhankelijke ratten (Kenny et al., ). Meer recentelijk rapporteerde een vooronderzoek dat topiramaat in vergelijking met placebo resulteerde in hogere stoppercentages bij rokers (Oncken et al., ). Naast het blokkeren van AMPA-receptoren, kan topiramaat ook werken via andere mechanismen, waaronder blokkering van presynaptische voltage-gated calcium- en natriumionkanalen, waarmee rekening moet worden gehouden bij het interpreteren van de bevindingen van de hierboven beschreven studies (Rosenfeld, ). Overwegend dat drugsmisbruik, met name psychostimulantia, de AMPA-receptorhandel aanzienlijk beïnvloeden (Wolf, ), het is verrassend dat de rol van AMPA-receptoren bij de beloning van geneesmiddelen niet uitgebreid is bestudeerd. Toekomstige studies die zich richten op specifieke AMPA-receptorsubeenheden kunnen helpen om de rol van AMPA-receptoren in geneesmiddelbeloning beter te begrijpen. Meer recentelijk heeft de FDA een niet-competitieve AMPA-receptorantagonist, perampanel, goedgekeurd voor de behandeling van epilepsie. Hoewel de effecten van perampanel op de beloning voor geneesmiddelen niet zijn onderzocht, suggereert de goedkeuring van een AMPA-receptorantagonist voor klinisch gebruik dat de AMPA-receptoren een veilig en levensvatbaar doelwit kunnen zijn voor de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen gericht op geneesmiddelenbeloning en de behandeling van drugs verslaving.

Blokkering van glutamaattransmissie via mGlu-receptoren verzwakte ook de belonende effecten van misbruik door drugs. Blokkering van mGlu1-receptoren verzwakt door alcohol geïnduceerd CPP (Kotlinska et al., ). De rol van mGlu1-receptoren in de belonende effecten van andere drugs van misbruik is niet onderzocht. Blokkering van glutamaattransmissie via de mGlu5-receptor met behulp van mGlu5-receptor-negatieve allostere modulatoren MPEP of MTEP verzwakt zelftoediening van cocaïne (Tessari et al., ; Kenny et al., ; Martin-Fardon et al., ; Keck et al., ), nicotine (Paterson et al., ; Paterson en Markou, ; Liechti en Markou, ; Palmatier et al., ), alcohol (Olive et al., ; Schroeder et al., ; Hodge et al., ; Tanchuck et al., ) en heroïne (van der Kam et al., ). Verder remde de blokkering van mGlu5-receptoren met behulp van de bovengenoemde verbindingen door cocaïne en nicotine geïnduceerde CPP (McGeehan en Olive, ; Herzig en Schmidt, ; Yararbas et al., ). Samenvattend suggereren de bovenstaande studies dat mGlu5-gemedieerde glutamaattransmissie de belonende effecten van cocaïne, nicotine, alcohol en heroïne medieert.

Aan de andere kant zijn niet alle onderzoeken consistent met betrekking tot de rol van mGlu5-receptoren bij de beloning van geneesmiddelen. Blokkade van mGlu5-receptoren met behulp van de negatieve allostere modulators MPEP of MTEP had bijvoorbeeld geen effect op nicotine- en cocaïne-geïnduceerde CPP (Herzig en Schmidt, ; Veeneman et al., ). In contrast, een andere studie vond dat mGlu5 negatieve allosterische modulator MPEP cocaïne-, nicotine- en heroïne-geïnduceerde CPP vergemakkelijkte (van der Kam et al., ; Rutten et al., ). Verder werd MPEP zelf toegediend door ratten en geïnduceerde CPP indien alleen toegediend in ratten (van der Kam et al., ). Deze bevindingen wijzen erop dat MPEP waarschijnlijk lonende eigen eigenschappen heeft die mogelijk cocaïne-, nicotine- en heroïne-geïnduceerde CPP mogelijk maakten. Verrassend genoeg verhoogde MPEP bij intraperitoneaal verhoogde hersenniveau's, wat suggereert dat MPEP een aversieve toestand induceerde (Kenny et al., ). Deze tegenstrijdige bevindingen kunnen te wijten zijn aan methodologische verschillen tussen de studies, zoals gebruikte stammen van dieren, doses MPEP, wijze van toediening (intraveneus vs. intraperitoneaal), model dat wordt gebruikt om beloning te beoordelen (CPP versus ICSS) en ontwerp van de CPP-model zelf. Ten slotte kan MPEP werken via andere doelwitten zoals norepinephrinetransporters en mGlu4-receptoren (Heidbreder et al., ; Mathiesen et al., ). Verder onderzoek is nodig om de rol van mGlu5-receptoren in de belonende effecten van drugsmisbruik te begrijpen.

Zoals eerder beschreven, vermindert de activatie van Groep II (mGlu2 / 3) en Groep III (mGlu7 en mGlu8) mGlu-receptoren de glutamaattransmissie. In overeenstemming verminderde toediening van de mGlu2 / 3-agonist LY379268 de zelftoediening van cocaïne (Baptista et al., ; Adewale et al., ; Xi et al., ), nicotine (Liechti et al., ) en alcohol (Bäckström en Hyytia, ; Sidhpura et al., ). Verdere verhoging van N-acetylaspartylglutamaat (NAAG), een endogene agonist van de mGlu2 / 3-receptoren, met behulp van een NAAG-peptidaseremmer, verzwakte cocaïne zelftoediening en door cocaïne geïnduceerde verlaging van de drempelwaarden voor hersenbeloning (Xi et al., ). Samen wijzen deze studies op een belangrijke rol voor mGlu2 / 3-receptoren in de versterkende effecten van cocaïne, alcohol en nicotine. Maar LY379268 verzwakte ook zelf-toediening van voedsel in doses die de versterkende effecten van nicotine verzwakten (Liechti et al., ). De effecten van de mGlu2 / 3-agonist waren dus niet specifiek voor geneesmiddelbeloningen. Bovendien activeert LY379268 zowel mGlu2- als mGlu3-receptoren. Om onderscheid te maken tussen de rollen van deze twee mGlu-receptoren, werden mGlu2-selectieve liganden ontwikkeld. MGlu2-receptor-positieve allostere modulatoren (PAM's) verminderden de zelftoediening van cocaïne en nicotine, maar niet de zelftoediening van voedsel (Jin et al., ; Sidique et al., ; Dhanya et al., ). Verder faciliteerde blokkade van mGlu2-receptoren met behulp van een mGlu2-antagonist (LY341495) het alcoholgebruik (Zhou et al., ). Samen ondersteunen deze gegevens een rol voor mGlu2-receptoren bij het belonen van geneesmiddelen. De rol van mGlu3-receptoren in drugbeloning moet daarentegen verder worden onderzocht. Beschikbaarheid van selectieve liganden voor mGlu2- en mGlu3-receptoren in de toekomst zal helpen de functie van mGlu2- en mGlu3-receptoren beter te begrijpen bij het belonen van geneesmiddelen.

Blokkade van glutamaattransmissie via activering van mGlu7-receptoren verzwakt cocaïne zelftoediening (Li et al., ) en door alcohol geïnduceerde CPP (Bahi et al., ). De rol van mGlu7-receptoren in de nicotine- en heroïne-beloning moet nog worden onderzocht. Evenzo verzwakte activering van mGlu8-receptoren de zelf-toediening van alcohol, wat suggereert dat deze receptoren betrokken zijn bij de versterkende effecten van nicotine (Bäckström en Hyytia, ). De rol van mGlu8-receptoren in de belonende effecten van andere drugs van misbruik is nog niet onderzocht.

Glutamaattransmissie kan ook worden verlaagd via activering en / of opregulatie van de glutamaattransporter GLT-1. Toediening van een GLT-1-activator verminderde door cocaïne geïnduceerde CPP (Nakagawa et al., ). Verder herhaalde toediening van ceftriaxon, verzwakt alcoholgebruik in het twee-flessen keuze-paradigma (Sari et al., ). Ceftriaxon-geïnduceerde verzwakking van alcoholgebruik werd gemedieerd door een opregulatie van GLT-1 in de NAcc en prefrontale cortex (PFC). Bovendien verminderde toediening van GPI-1046 alcoholgebruik in alcohol die P-ratten prefereert, mogelijk als gevolg van opregulering van GLT-1 in de NAcc (Sari en Sreemantula, ). Alcoholgebruik in P-ratten was ook verminderd na toediening van 5-methyl-1-nicotinoyl-2-pyrazoline (MS-153) (Alhaddad et al., ). Deze MS-153-geïnduceerde verzwakking van alcoholgebruik werd mogelijk gemedieerd door een opregulering van GLT-1 en / of xCT (lichte keten van de cystine-glutamaatwisselaar) in verschillende hersenplaatsen waaronder de NAcc, amygdala en hippocampus (Alhaddad et al. , ; Aal-Aaboda et al., ). Verder toonden deze onderzoeken ook aan dat MS-153 gemedieerde upregulatie werd gemedieerd door activering van p-Akt- en NF-KB-routes. Samenvattend suggereren deze bevindingen dat een efficiënte klaring van synaptisch glutamaat helpt bij het verminderen van de lonende effecten van cocaïne en alcohol.

Glutamaattransmissie kan ook worden gereguleerd door glutamaatafgifte en opname via gliacellen te manipuleren. Activering van de cystine-glutamaatwisselaar, gebruik van N-acetylcysteïne verhoogt het extrasynaptische glutamaatniveau. Verrassend genoeg, N-acetylcysteïne verzwakte de zelftoediening van nicotine bij ratten (Ramirez-Niño et al., ). Een mogelijke verklaring voor de gerapporteerde bevindingen is dat de toename van extrasynaptische glutamaatniveaus wordt veroorzaakt door N-acetylcysteïne stimuleert op zijn beurt de presynaptische mGlu2 / 3-receptoren, wat vervolgens de synaptische glutamaatafgifte vermindert (Moussawi en Kalivas, ).

Een andere manier om glutamaattransmissie te verminderen is door calciumionkanalen te blokkeren die zich op presynaptische glutamaatterminals bevinden. Dergelijke geneesmiddelen die presynaptische glutamaatafgifte verlagen, kunnen nuttig zijn bij het verzachten van de belonende effecten van misbruik door drugs. Gabapentine, een door de FDA goedgekeurd anti-epilepticum, vermindert de afgifte van verschillende neurotransmitters, waaronder glutamaat, door de α2δ-1-subeenheid van spanningsafhankelijke calciumkanalen te remmen (Gee et al., ; Fink et al., ). Klemopnamen in hele cellen toonden aan dat gabapentine elektrisch gestimuleerde excitatorische neurotransmissie verzwakte in NAcc-plakjes die waren verkregen van door cocaïne ervaren dieren (Spencer et al., ). Verder toonde dezelfde studie aan dat zelf-toediening van cocaïne de expressie van de a2δ-1-subeenheid in de NAcc verhoogde. Bovendien nam de expressie van α2δ-1 subunits toe in de hersenschors na blootstelling aan alcohol, methamfetamine en nicotine (Hayashida et al., ; Katsura et al., ; Kurokawa et al., ). Een recente studie meldde dat gabapentine met methamfetamine geïnduceerde CPP verzwakte (Kurokawa et al., ). De effecten van gabapentine of andere α2δ-1-subunitantagonisten op de belonende effecten van andere drugs van misbruik zijn echter niet direct beoordeeld. Een ander door de FDA goedgekeurd anti-epilepticum, lamotrigine, vermindert ook de glutamaatafgifte uit presynaptische glutamaatterminals (Cunningham en Jones, ). Bij ratten verminderde lamotrigine de door cocaïne geïnduceerde verlaging van de drempelwaarden voor hersenbeloning (Beguin et al., ). Maar dit effect van lamotrigine werd gezien bij doses die de drempelwaarde voor hersenbeloning verhoogde wanneer ze alleen werden toegediend, wat suggereert dat lamotrigine bij dieren een aversieve toestand kan hebben veroorzaakt. Niettemin heeft lamotrigine in klinische onderzoeken de subjectieve effecten van cocaïne niet veranderd (Winther et al., ). De effecten van lamotrigine op de belonende effecten van andere drugsmisbruik zijn niet systematisch onderzocht. Niettemin moet eraan worden herinnerd dat lamotrigine, naast remming van de glutamaatafgifte, ook andere werkingsmechanismen heeft (Yuen, ).

Samenvattend suggereert stijgend bewijs dat verbindingen die de glutamaattransmissie blokkeren, de belonende effecten van misbruik door drugs verzwakken. Zowel ionotrope als mGlu-receptoren zijn betrokken bij het bemiddelen van de lonende effecten van de verschillende drugsmisbruiken. Een beter begrip van de rol van metabotropische receptoren van groep III bij het belonen van geneesmiddelen is noodzakelijk en zal waarschijnlijk mogelijk zijn aangezien goede farmacologische liganden voor deze receptoren beschikbaar komen.

Toekomstige aanwijzingen: glutamaat en drugsbeloning

Gliacellen in de extrasynaptische ruimte zijn belangrijke spelers in de regulatie van glutamaattransmissie en neuronale communicatie (Scofield en Kalivas, ). Dientengevolge kan modulatie van de gliale functie in staat zijn om de belonende effecten van misbruik door drugs te verzachten. Ter ondersteuning van deze hypothese verlaagde toediening van ibudilast, een gliale celmodulator, de alcoholinname in een twee-flessen-keuzeparadigma bij selectief gefokte alcohol-prefererende ratten, wat suggereert dat het de versterkende effecten van alcohol verlaagt (Bell et al., ). Hoewel de effecten van ibudilast op de belonende effecten van heroïne niet zijn geëvalueerd, verminderde ibudilast door morfine geïnduceerde CPP en nam het dopamine in NAcc na morfine toediening toe (Hutchinson et al., ; Bland et al., ). Het werkingsmechanisme van ibudilast is niet volledig duidelijk en het is niet duidelijk hoe ibudilast de glutamaattransmissie verandert. Ook moet nog worden bepaald of ibudilast de belonende effecten van andere drugsmisbruiken, zoals cocaïne en nicotine, kan beïnvloeden. Desondanks kan het moduleren van de lonende effecten van drugs of misbruik door het beïnvloeden van de functie van gliacellen een kritische toekomststrategie zijn.

Ook van belang is het feit dat glutamaatreceptoren hetzij rechtstreeks hetzij via signaaltransductiewegen met ionkanalen (bijv. Calciumkanalen) en receptoren voor andere neurotransmitters zoals serotonine, dopamine en GABA overspraak maken (Kubo et al., ; Cabello et al., ; Molinaro et al., ). Daarom kan een manier om glutamaattransmissie te verminderen om de belonende effecten van misbruik drugs te verminderen, zijn via de exploitatie van heterooligomere complexen gevormd tussen glutamaat- en niet-glutamaatreceptoren of ionkanalen (Duncan en Lawrence, ). Een recent onderzoek heeft melding gemaakt van overspraak tussen mGlu2-receptoren en 5HT2C receptoren (González-Maeso et al., ). Inderdaad, blokkade van 5HT2C receptoren in de NAcc verzwakte door cocaïne geïnduceerde toename in glutamaatgehalten bij door cocaïne ervaren dieren (Zayara et al., ). Evenzo is er bewijs van interactie tussen mGlu5-receptoren en adenosine A2A receptoren (Ferre et al., ). Toediening van een adenosine A2A receptorantagonist verzwakte een toename in striatale glutamaatniveaus waargenomen na toediening van mGlu5-receptoragonist (Pintor et al., ). Samengenomen suggereren deze studies dat glutamaatsignalering kan worden gemanipuleerd via niet-glutamaatreceptoren. Er blijft echter nog veel werk over om de interactie van glutamaatreceptoren met niet-glutamaatreceptoren te begrijpen, en het is niet bekend of deze receptorcomplexen kunnen worden gemanipuleerd om de belonende effecten van misbruik door drugs te verzachten.

Drugs van misbruik zoals alcohol en cocaïne verhogen de expressie van bepaalde microRNA's (miRNA's) in hersengebieden geassocieerd met beloning (Hollander et al., ; Li et al., ; Tapocik et al., ). In feite kan het manipuleren van de expressie van miRNA's de lonende effecten van cocaïne en alcohol verzachten (Schaefer et al., ; Bahi en Dreyer, ). MiRNA's reguleren ook de glutamaatreceptor-expressie en -functie (Karr et al., ; Kocerha et al., ). Bovendien worden sommige miRNA's, zoals miRNA's-132 en 212, specifiek gereguleerd door mGlu-receptoren, maar niet door ionotrope receptoren (Wibrand et al., ). Daarom moeten toekomstige studies mogelijk onderzoeken of de lonende effecten van drugsmisbruik kunnen worden verzacht door miRNA's te manipuleren die glutamaterge signalering reguleren. Toch moet men voorzichtig zijn, aangezien het manipuleren van miRNA-expressie het functioneren van meerdere doelen kan beïnvloeden en niet beperkt mag zijn tot glutamaatsignalering (Bali en Kenny, ).

Drugsverslaving bij mensen wordt vaak geïnitieerd door de consumptie van drugs tijdens de adolescentie. In feite verschilt de verwerking van beloningen bij volwassenen tussen volwassenen en adolescenten (Fareri et al., ). Evenzo hebben verschillende studies melding gemaakt van verschillen in de belonende effecten van drugsmisbruik tussen volwassen en adolescente ratten (Philpot et al., ; Badanich et al., ; Zakharova et al., ; Doherty en Frantz, ; Schramm-Sapyta et al., ; Lenoir et al., ). Bovendien beïnvloedt geslacht drugsverslaving bij mensen (Rahmanian et al., ; Bobzean et al., ; Graziani et al., ) en de lonende effecten van drugsmisbruik bij dieren (Lynch en Carroll, ; Russo et al., ,; Torres et al., ; Zakharova et al., ). Verder beïnvloedt alcohol differentieel de basale glutamaatniveaus bij mannen in vergelijking met vrouwelijke ratten (Lallemand et al., , ). De impact van leeftijd en geslacht, alleen of gecombineerd, op de rol van glutamaat bij de beloning van geneesmiddelen is echter niet systematisch onderzocht. Toekomstige studies naar de invloed van leeftijd en geslacht op de glutamaattransmissie en de geneesmiddelbeloning zullen ons begrip van de rol van glutamaat bij drugsverslaving vergroten.

Drugs van misbruik en glutamaattransmissie in specifieke hersengebieden die geassocieerd zijn met geneesmiddelbeloning

De belonende effecten van drugsmisbruik worden gemedieerd door mesolimbische dopaminergische neuronen, die hun oorsprong vinden in de VTA en projecteren op verschillende limbische en corticale locaties zoals de NAcc, amygdala en prefrontale cortex (PFC). Onder deze regio's is de NAcc een belangrijk terminaal gebied van dopaminerge neuronen afkomstig uit de VTA. Systemische toediening van cocaïne, nicotine, alcohol en heroïne verhoogt de dopamine waarden in de NAcc (Di Chiara en Imperato, ; Wise et al., ,; Doyon et al., ; Kosowski et al., ; D'Souza en Duvauchelle, ; D'souza en Duvauchelle, ; Howard et al., ; D'Souza et al., ). Deze door drugs veroorzaakte toename van de activiteit van de mesocorticolimbische dopaminerge neuronen wordt verondersteld de belonende effecten van alle drugs van misbruik, waaronder nicotine, cocaïne, alcohol en heroïne (wijs, ; Koob, ; Koob en Volkow, ; Salamone en Correa, ). Interessant is dat blokkade van glutamaterge transmissie via systemische toediening van glutamaatreceptorliganden cocaïne- en nicotine-geïnduceerde verhogingen van NAcc-dopamine verminderde (zie tabel Table2) .2). Zowel de VTA en NAcc ontvangen uitgebreide glutamaterge afferenten. Het volgende deel beschrijft daarom de effecten van drugsgebruik op glutamaterge transmissie in de VTA en NAcc. Verder zullen we de effecten van farmacologische manipulatie van glutamaattransmissie in de VTA en NAcc op geneesmiddelbeloning bespreken. Hoewel glutamaattransmissie in andere hersenregio's ook geassocieerd kan worden met beloning, zullen we in deze beoordeling onze bespreking beperken tot de VTA en NAcc.

Tabel 2    

Effecten van farmacologische manipulatie van glutamaattransmissie op geneesmiddel-geïnduceerde toename van nucleus accumbens dopaminewaarden met in vivo microdialyse.

VTA

De VTA ontvangt uitgebreide glutamaterge inputs van verschillende limbische, corticale en subcorticale kernen, zoals de amygdala, PFC, laterale habenula, laterale hypothalamus, ventrale pallidum, mediale septum, septofimbriale nucleus en ventrolaterale bedkern van de stria terminalis (Geisler en Zahm , ; Geisler en Wise, ; Watabe-Uchida et al., ). VTA dopaminerge neuronen ontvangen ook glutamaterge projecties van hersenstamstructuren, zoals de mesopontine reticulaire formatie, laterodorsale tegmentale en pedunculopontine tegmentale nucleus, spijkerschrift, mediane raphe en superieure colliculus (Geisler en Trimble, ). Deze glutamaterge inputs reguleren het barsten van VTA dopaminerge neuronen en kunnen dus door drugs geïnduceerde beloningseffecten reguleren (Taber et al., ; Overton en Clark, ). Bovendien verminderde directe injectie van glutamaatreceptorantagonisten in de VTA door nicotine geïnduceerde toename van NAcc-dopamine (Schilstrom et al., ; Fu et al., ).

Drugs van misbruik en VTA glutamaat niveaus

Effecten van drugs van misbruik op VTA-glutamaatniveaus worden getoond in Tabel Table3.3. De toediening van cocaïne verhoogde de VTA-glutamaatgehalten in zowel cocaïne-naïeve als -erverse dieren. Bij door cocaïne ervaren dieren werd door cocaïne geïnduceerde toename in VTA-glutamaatspiegels waargenomen bij doses die geassocieerd zijn met de lonende effecten van cocaïne (Kalivas en Duffy, ; Zhang et al., ). Omgekeerd was bij cocaïne-naïeve dieren de toename van glutamaat kort en minder uitgesproken in vergelijking met die bij cocaïnegebonden dieren (Kalivas en Duffy, ; Zhang et al., ). Het faciliteren van glutamaatafgifte na herhaalde cocaïneblootstelling wordt gemedieerd door een opregulering van de D1-receptorsignalering en werd verzwakt door blokkering van D1-dopaminereceptoren (Kalivas en Duffy, ; Kalivas, ). In overeenstemming met de bovenstaande onderzoeken werd een stijging van de VTA-glutamaatspiegels waargenomen na cocaïne-zelftoediening bij door cocaïne ervaren dieren, maar niet bij cocaïne-naïeve dieren met zout zelf-toedieningservaring (You et al., ). De toename in VTA-glutamaatgehalten bij cocaïne-ervaren dieren was echter van voorbijgaande aard en werd gedurende de periode van cocaïne-zelftoediening niet gezien. Interessant is dat de toename in VTA-glutamaatniveaus bij cocaïne-ervaren dieren ook werd waargenomen na zelftoediening van zoutoplossing, wat suggereert dat vrijmaking van VTA-glutamaat mogelijk verband houdt met de verwachting van cocaïne en wordt veroorzaakt door aan cocaïne gerelateerde aanwijzingen (Wise, ). Intrigerend was de toename in VTA-glutamaatniveaus ook waargenomen bij cocaïne-ervaren dieren na een intraperitoneale injectie van cocaïne-methiodide, die de bloed-hersenbarrière niet passeert (Wise et al., ). Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat perifere interoceptieve aanwijzingen die verband houden met cocaïne voldoende kunnen zijn voor afgifte van VTA-glutamaat. Er is echter nog meer werk vereist om te bepalen of veranderingen in VTA-glutamaatniveaus waargenomen na toediening van cocaïne en / of cocaïne-geassocieerde aanwijzingen het gevolg zijn van activering van vergelijkbare of verschillende herseninvoeren naar de VTA.

Tabel 3    

Effecten van drugs van misbruik op glutamaatniveaus in specifieke hersengebieden.

In overeenstemming met de effecten van cocaïne op VTA-glutamaatniveaus, werd een toename in VTA-glutamaatspiegels ook waargenomen na toediening van nicotine met behulp van in vivo microdialyse (Fu et al., ). Fu en collega's hebben de toename in VTA-glutamaatniveaus opnieuw waargenomen bij doses die hoger waren dan de doses die vereist zijn om de lonende effecten van nicotine te observeren. Meer recent rapporteerde een studie een voorbijgaande toename in VTA-glutamaatniveaus na passieve intraveneuze nicotine-infusie (0.03 mg / kg) met behulp van in vivo voltammetrie (Lenoir en Kiyatkin, ). In tegenstelling tot cocaïne en nicotine resulteerde toediening van alcohol niet in een toename van VTA-glutamaatniveaus bij niet eerder gebruikte alcohol-prefererende ratten (Kemppainen et al., ). Anatomisch gezien kan de VTA worden verdeeld in anterieure en posterieure VTA (Sanchez-Catalan et al., ). Een recentere studie heeft bifasische glutamaatrespons in de posterieure VTA naar verschillende doses alcohol in vrouwelijke Wistar-ratten gerapporteerd (Ding et al., ). Een lage dosis (0.5 g / kg; ip) alcohol resulteerde in een significante toename van glutamaatniveaus in vergelijking met de uitgangswaarde bij alcohol-naïeve dieren. Aan de andere kant resulteerde hoge dosis (2 g / kg; ip) alcohol in een vertraagde afname van VTA-glutamaatniveaus. Belangrijk is dat de toediening van een uitdagingsdosis van 2 g / kg (ip) alcohol in door alcohol ervaren dieren ook resulteerde in een afname van VTA-glutamaatniveaus. De verschillen in bevindingen tussen de Kemppainen et al. () en Ding et al. () studies zijn mogelijk te wijten aan methodologische verschillen zoals lokalisatie van sondes in de VTA en stam van ratten (voorkeur voor alcohol versus Wistar-ratten) gebruikt in de twee onderzoeken.

In tegenstelling tot cocaïne heeft zelf toediening van heroïne de VTA-glutamaatgehalten in heroïne-ervaren dieren niet veranderd (Wang et al., ). Echter, dezelfde studie meldde ook dat zelftoediening van zoutoplossing bij heroïne-ervaren dieren resulteerde in een toename van VTA-glutamaatniveaus. Samengevat suggereren deze bevindingen dat VTA-glutamaatafgifte reageert op met heroïne geassocieerde aanwijzingen maar geremd door heroïne zelf. Hierbij moet worden opgemerkt dat de effecten van zelf toegediende heroïne op VTA-glutamaatniveaus bij heroïne-ervaren dieren werden gedaan na een enkele extinctiesessie, die de verwachtingen ten aanzien van de heroïnebelofte mogelijk heeft gewijzigd. Samengevat, cocaïne, nicotine en alcohol toediening in verhoogde VTA glutamaat niveaus. Vervolgens zullen de effecten van het blokkeren van VTA glutamaattransmissie op de belonende effecten van drugs van misbruik worden besproken.

VTA glutamaterge transmissie en gedragsmatige metingen van geneesmiddelbeloning

Blokkade van glutamaterge transmissie in de VTA via remming van ionotrope glutamaatreceptoren verminderde de belonende effecten van misbruik door drugs (zie tabel Table4) .4). Bijvoorbeeld, blokkade van NMDA of AMPA of beide receptoren in de VTA verzwakte nicotine (Kenny et al., ) en alcohol-zelftoediening (Rassnick et al., ; Czachowski et al., ). Bovendien compenseerde gecombineerde blokkade van zowel NMDA- als AMPA-receptoren in de door VTA verlaagde cocaïne-geïnduceerde CPP (Harris en Aston-Jones, ). Interessant is dat blokkering van AMPA-receptoren in de VTA de zelftoediening van heroïne verhoogde in vergelijking met controle (Xi en Stein, ; Shabat-Simon et al., ). De toename in heroïne zelftoediening werd waargenomen voor een hogere heroïnedosis (0.1 mg / kg / inf) die normaal gesproken resulteerde in minder zelftoedieningsreacties. Op basis van dit patroon van reageren wordt verondersteld dat de waargenomen toename van het zelfbeheer van heroïne het gevolg is van een afname van de versterkende effecten van heroïne. Interessant is dat Shabat-Simon et al. () toonde aan dat AMPA-receptoren in de anterieure VTA, maar niet de posterieure VTA, de waargenomen effecten op de zelftoediening van heroïne mediëren. Over het algemeen is de rol van AMPA-receptoren in de VTA op de versterkende effecten van heroïne niet duidelijk, en zijn verdere studies met een progressief ratio-schema, dat de motivatie van het dier om te werken voor een infusie van heroïne meet, nodig. Samengevat, glutamaattransmissie via ionotrope receptoren in de VTA bemiddelt de lonende effecten van alcohol, cocaïne, nicotine en mogelijk heroïne.

Tabel 4    

Effecten van farmacologische manipulatie van glutamaterge transmissie na intracraniale toediening op specifieke hersensites op geneesmiddelbeloning.

Blokkade van glutamaterge neurotransmissie via metabotrope receptoren in de VTA verzwakte ook de lonende effecten van drugsmisbruik. Blokkade van glutamaattransmissie in de VTA, bijvoorbeeld door activering van mGlu2 / 3-receptoren of blokkering van mGlu5-receptoren, verminderde de zelftoediening van nicotine (Liechti et al., ; D'Souza en Markou, ). Micro-injecties van de mGlu2 / 3-agonist of de mGlu5-negatieve allostere modulator in deze onderzoeken werden gericht naar de posterieure VTA. Interessant is dat de blokkade van mGlu5-receptoren in de VTA ook de zelftoediening van voedsel verzwakte (D'Souza en Markou, ). Dus lijken de mGlu5-receptoren in de VTA de versterkende effecten van zowel natuurlijke als medicinale beloningen te mediëren. Aan de andere kant moet hier worden opgemerkt dat de rol van de mGlu-receptoren in de versterkende effecten van cocaïne, alcohol en heroïne niet is onderzocht. Verder voeren dieren zelf cocaïne en alcohol zelf rechtstreeks toe aan de posterieure VTA, maar niet aan de anterieure VTA (Rodd et al., , ). De rol van glutamaat in de anterieure of posterieure VTA in de versterkende effecten van cocaïne en alcohol is niet vastgesteld.

Toekomstige aanwijzingen: heterogeniteit van VTA, medicijnbeloning en glutamaattransmissie

Onderzoek in het afgelopen decennium heeft aangetoond dat de VTA dopaminerge neuronen uit verschillende subtypen bestaan ​​op basis van hun inputs, verschillende anatomische projecties en moleculaire en elektrofysiologische kenmerken (Margolis et al., , ; Lammel et al., , , ). Hoewel een meerderheid van de neuronen in de VTA dopaminerge zijn, is ongeveer 2-3% van de neuronen glutamaterge en brengen ze geen markers tot expressie die te zien zijn in dopaminerge en GABAergische neuronen (Nair-Roberts et al., ). De precieze rol van deze glutamaterge neuronen afkomstig uit de VTA in door drugs geïnduceerde beloning is echter niet bekend. Bovendien brengen sommige dopaminerge neuronen in de VTA tyrosinehydroxylase en de VGLUT2 samen tot expressie en gaan mogelijk glutamaat en dopamine gelijktijdig vrij op hun respectievelijke terminale locaties (Tecuapetla et al., ; Hnasko et al., ). In feite hebben optogenetische studies aangetoond dat dopaminerge neuronen in de hersenen die naar het NAcc projecteren, maar niet het dorsale striatum, glutamaat gelijktijdig afgeven als een neurotransmitter (Stuber et al., ). Het is niet duidelijk of drugs misbruik een preferentieel effect hebben op dopaminerge neuronen die zowel dopamine als glutamaat in de NAcc en andere terminale regio's gelijktijdig vrijmaken in vergelijking met neuronen die alleen dopamine afgeven. Verder zal het interessant zijn om te zien of door geneesmiddelen geïnduceerde ontsteekpatronen van dopaminergische neuronen die gelijktijdig glutamaat en dopamine afgeven, verschillen van dopaminerge neuronen die alleen dopamine afgeven. Interessant is dat een recente studie heeft aangetoond dat cocaïne de dopamine-overdracht verhoogt, maar verzacht glutamaattransmissie in de NAcc (Adrover et al., ).

De glutamaterge inputs voor dopamine-neuronen van VTA zijn op een specifieke manier georganiseerd. Bijvoorbeeld, input van het PFC-project op VTA dopaminerge neuronen die terug naar de PFC projecteren en niet naar andere hersengebieden zoals de NAcc (Carr en Sesack, ). Bovendien beïnvloeden glutamaterge projecties uit specifieke hersengebieden differentieel dopaminerge neuronen met verschillende elektrofysiologische eigenschappen. Glutamaterge inputs van de laterale hypothalamus exciteren bijvoorbeeld dopaminerge VTA-neuronen die langdurige actiepotentiaalvormen vertonen, maar VTA-dopaminergische neuronen remmen die kortdurende golfvormen vertonen (Maeda en Mogenson, ). Verder spelen glutamaterge inputs van de PFC tot de VTA dopaminerge neuronen een sleutelrol bij het mediëren van door cocaïne geïnduceerde gedragsreacties (Pierce et al., ). De specifieke rol van de verschillende glutamaterge inputs voor de VTA dopaminerge neuronen in de belonende effecten van drugs van misbruik moet echter verder worden onderzocht. Toekomstige studies met behulp van optogenetische benaderingen of neuron-specifieke genetische deletie van glutamaatreceptoren zullen nodig zijn om het probleem aan te pakken.

Nucleus accumbens

Net als de VTA ontvangt de NAcc uitgebreide glutamaterge projecties van de PFC, amygdala, hippocampus en thalamische kernen (Brog et al., ). Glutamaat kan ook gelijktijdig worden vrijgegeven met dopamine in de NAcc door VTA dopaminerge neuronen die VGLUT tot expressie brengen (Hnasko et al., ). Samen bieden deze ingangen ruimtelijke en contextuele informatie, bepalen de mate van aandacht toegewezen aan stimuli, remmen impulsief gedrag en reguleren motivationele en emotionele reacties op stimuli. Dienovereenkomstig speelt het NAccc een cruciale rol in het besluitvormingsproces om geneesmiddelbeloningen te verkrijgen. Anatomisch is het NAcc grofweg verdeeld in de kern- en schaalonderverdelingen (Zahm en Brog, ), waarvan de NAcc-schaal naar verluidt de belonende effecten van misbruikende drugs medieert (Di Chiara, ).

Drugs van misbruik en NAcc glutamaat niveaus

Verhoging van NAcc-glutamaatgehalten in zowel geneesmiddelonmachtige als door geneesmiddelen ervaren dieren zijn gemeld na toediening van verschillende drugsmisbruiken (zie tabel Table2) .2). Gebruik makend van in vivo microdialyse, zijn verhogingen van de NAcc-glutamaatspiegels gemeld bij niet eerder gebruikte dieren na cocaïne (Smith et al., ; Reid et al., ), nicotine (Reid et al., ; Kashkin en De Witte, ; Lallemand et al., ; Liu et al., ) en alcoholadministratie (Moghaddam en Bolinao, ; Selim en Bradberry, ; Dahchour et al., ). Aan de andere kant werden de verhogingen van de NAcc-glutamaatgehalten na cocaïne en alcohol gezien in doses die hoger waren dan die vereist waren om lonende effecten te produceren. In feite werd bij doses die lonende effecten produceren, geen verandering in glutamaatgehaltes waargenomen na toediening van cocaïne en alcohol aan niet eerder behandelde dieren (Dahchour et al., ; Selim en Bradberry, ; Zhang et al., ; Miguéns et al., ). Glutamaat kan neurotoxisch zijn en resulteren in celdood (Choi, ). Daarom suggereert de toename van glutamaat in reactie op hoge doseringen mogelijk neurotoxische effecten in plaats van het belonen van effecten. Een mogelijke reden waarom studies geen toename in glutamaatniveaus detecteerden na het toedienen van lonende doses cocaïne zou te wijten kunnen zijn aan langzame temporele resolutie van de in vivo microdialyse techniek. Een recente studie met voltammetrie, die een snellere temporele resolutie heeft, was in staat om een ​​voorbijgaande toename van glutamaat in de NAcc te detecteren na intraveneuze zelftoediening van een lonende dosis cocaïne (Wakabayashi en Kiyatkin, ). In tegenstelling tot niet-medicamenteuze dieren werd de toename in NAcc-glutamaatgehalten bij met cocaïne en alcohol ervaren dieren na toediening van cocaïne en alcohol waargenomen bij doses die vaak werden gebruikt om de belonende effecten van respectievelijk cocaïne en alcohol te bepalen (Pierce et al., ; Reid en Berger, ; Zhang et al., ; Kapasova en Szumlinski, ; Miguéns et al., ; Suto et al., ; Lallemand et al., ). Dit is mogelijk het gevolg van door drugs veroorzaakte plasticiteit bij presynaptische glutamaterge terminals (Kalivas, ). Interessant was dat basale NAcc-glutamaatgehalten lager waren in door cocaïne ervaren dieren in vergelijking met mensen die ervaring hadden met proefdieren (Suto et al., ). Verder toonde dezelfde studie tegengestelde effecten van cocaïne zelftoediening versus gecementeerde cocaïneadministratie op NAcc-glutamaatniveaus bij ratten die waren getraind in het zelf toedienen van cocaïne. Cocaïne-zelftoediening verhoogde NAcc-glutamaatgehalten bij cocaïne-ervaren ratten. Daarentegen verminderde de gecentreerde toediening van cocaïne in de aanwezigheid van aan cocaïne gerelateerde aanwijzingen de NAcc-glutamaatniveaus onder de baseline in door cocaïne ervaren ratten. Samen suggereren deze gegevens dat de verwachting van een cocaïnebeloning in reactie op een operand gedrag de door cocaïne geïnduceerde glutamaatniveaus kan beïnvloeden.

Opmerkelijk was dat hoge doses alcohol een afname in NAcc-glutamaatniveaus veroorzaakten (Moghaddam en Bolinao, ; Yan et al., ). Deze afname kan mogelijk te wijten zijn aan een toename van alcohol-gemedieerde GABAergische remming van presynaptische glutamaat-terminals. De effecten van alcohol op NAcc-glutamaatniveaus kunnen worden bepaald door gedragsgevoeligheid van dieren voor alcohol. Alcohol had bijvoorbeeld tegenovergestelde effecten op NAcc-glutamaatspiegels bij niet eerder gebruikte ratten die speciaal waren gefokt voor hun hoge versus lage gevoeligheid voor de gedragseffecten van alcohol (Dahchour et al., ). Ratten met lage gevoeligheid voor de gedragseffecten van alcohol vertoonden een toename in NAcc-glutamaatniveaus, terwijl ratten met hoge gevoeligheid voor alcohol een afname in NAcc-glutamaatniveaus vertoonden (maar zie ook Quertemont et al., ). In overeenstemming met deze bevindingen werd een differentieel effect van alcohol op de NAcc-glutamaatspiegels ook waargenomen bij door alcohol ervaren muizen met verschillende gevoeligheid voor de gedragseffecten van alcohol (Kapasova en Szumlinski, ). Aldus kan door alcohol geïnduceerde glutamaatafgifte worden bepaald door genetische onderbouwing die de gevoeligheid voor alcoholafhankelijkheid bepaalt.

Een differentieel effect van alcohol op glutamaattransmissie op basis van geslacht is ook gemeld (Lallemand et al., ). Bijvoorbeeld door een model te gebruiken dat is bedoeld om binge-drinken bij tieners na te bootsen, Lallemand et al. () rapporteerden verhoogde alcoholgeïnduceerde glutamaatgehalten in de NAcc bij mannelijke ratten die alcoholisch werden ervaren, maar geen vrouwelijke ratten. Hierbij moet worden benadrukt dat chronische alcoholblootstelling de basale glutamaatniveaus aanzienlijk verhoogde bij vrouwelijke, maar niet bij mannelijke ratten. Geslachtsverschillen in alcoholmetabolisme zijn gemeld bij alle soorten, inclusief ratten (Sutker et al., ; Iimuro et al., ; Robinson et al., ). Het is niet duidelijk of verschillen in alcoholmetabolisme tussen mannelijke en vrouwelijke ratten verantwoordelijk kunnen zijn voor de verschillen in alcohol op NAcc-glutamaatniveaus en het precieze mechanisme voor dit differentiële effect van alcohol op basale glutamaatniveaus moet worden bepaald. Evenzo zijn verschillen in basale glutamaatspiegels gemeld tussen mannelijke en vrouwelijke ratten na chronische blootstelling aan nicotine (Lallemand et al., , ). Er zijn studies nodig om te bepalen of er geslachtsafhankelijke verschillen zijn in de afgifte van glutamaat na chronische blootstelling aan cocaïne.

In tegenstelling tot de hierboven beschreven geneesmiddelen verhoogt toediening van heroïne de NAcc-glutamaatgehalten niet in niet eerder behandelde ratten. In feite vertoonden onderzoekers een lichte daling (niet-significant) in NAcc-glutamaatgehalten na toediening van heroïne (Lalumiere en Kalivas, ). In contrast verhoogde acute morfine-injectie in niet eerder gebruikte ratten het NAcc-glutamaatniveau. Er werd echter een toename in glutamaatniveaus waargenomen stroomafwaarts van de NAcc in het ventrale pallidum tijdens heroïne zelftoediening (Caille en Parsons, ). Over het algemeen zijn de effecten van heroïne op NAcc-glutamaatniveaus niet duidelijk.

Interessant is dat is aangetoond dat heroïne-geassocieerde aanwijzingen het glutamaatniveau in de NAcc-kern verhogen (Lalumiere en Kalivas, ). Bij cocaïne-ervaren dieren nam de presentatie van cues die voorspellend zijn voor de beschikbaarheid van cocaïne bovendien toe met NAcc-glutamaatniveaus (Hotsenpiller et al., ; Suto et al., , ). Bovendien waren de glutamaatgehalten in de NAcc-kern depressief bij presentatie van aanwijzingen die de beschikbaarheid van cocaïne voorspellen (Suto et al., ). Samengenomen suggereren deze gegevens dat NAcc-glutamaatniveaus kunnen worden gemoduleerd door aanwijzingen die de beschikbaarheid of niet-beschikbaarheid van cocaïne voorspellen. Het is echter niet bekend of de temporele resolutie (van voorbijgaande aard tot aanhoudend), lokalisatie (synaptisch vs. extrasynaptisch) van glutamaatafgifte en activiteit van glutamaterge afferenten ten opzichte van de NAcc in reactie op geneesmiddel- en / of geneesmiddelgerelateerde aanwijzingen vergelijkbaar of verschillend is. . Toekomstige studies moeten mogelijk deze problemen aanpakken.

Samenvattend, herhaalde blootstelling aan drugs van misbruik vergemakkelijkt geneesmiddel-geïnduceerde toename van NAcc glutamaat niveaus in vergelijking met niet eerder behandelde dieren. Desalniettemin is meer werk vereist om factoren te bepalen [bijv. Genetische factoren, effecten van geslacht (mannelijk versus vrouwelijk), locatie (synaptisch vs. extrasynaptisch), temporele resolutie (tijdelijk of vertraagd), precieze glutamaterge inputs geactiveerd] die invloed kunnen hebben veranderingen in NAcc-glutamaatniveaus als reactie op drugs- en / of drugsgerelateerde aanwijzingen.

NAcc glutamaterge transmissie en gedragsmatige metingen van geneesmiddelbeloning

Blokkade van glutamaatneurotransmissie in het NAcc had een verschillend effect op de beloning van de effecten van drugsmisbruik (zie tabel Table4,4, hieronder besproken). Blokkering van NMDA-receptoren in de NAcc verminderde zowel alcohol zelf-toediening als alcohol-geïnduceerde CPP (Rassnick et al., ; Gremel en Cunningham, , ). Samen suggereren deze studies dat NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie in de NAcc de belonende effecten van alcohol medieert.

Daarentegen verhoogde blokkade van NMDA-receptoren in de NAcc met behulp van de competitieve NMDA-receptorantagonist LY235959 de zelftoediening van nicotine volgens een schema met vaste verhoudingen (D'Souza en Markou, ). Dit effect werd specifiek gezien in de NAcc-schaal en niet in de NAcc-kern. Bovendien verminderden LY235959-injecties in de NAcc-schaal de zelftoediening van voedsel, wat suggereert dat de effecten van LY235959 specifiek waren voor de versterkende effecten van nicotine. Bovendien verhoogden LY235959-injecties in de NAcc-schaal de zelftoediening van nicotine volgens een schema met progressieve ratio, wat suggereert dat blokkering van de NMDA-receptoren de motivatie voor zelftoediening van nicotine verhoogde. Motivatie om nicotine zelf toe te dienen onder een progressief schema van versterking werd ook verhoogd na lokale infusie van de α7 nAChR antagonist α-conotoxine ArIB in de NAcc-schaal en nam af na infusie van de α7 nAChR-agonist PNU282987 in de NAcc-schaal (Brunzell en McIntosh, ). Nicotine bindt zich aan α7 nAChR's die zich bevinden op presynaptische glutamaterge terminals en verhoogt de glutamaterge transmissie en blokkering van α7 nAChR's vermindert de glutamaattransmissie. In overeenstemming met de bovenstaande bevindingen resulteerde blokkering van NMDA-receptoren in de NAcc-schaal met behulp van een andere competitieve antagonist, AP-5, in verhoogde cocaïne zelftoediening onder een schema met vaste verhoudingen (Pulvirenti et al., ). Maar dezelfde studie toonde geen effect van dezelfde NMDA-receptorantagonist in de NAcc op zelftoediening door heroïne. Bij elkaar genomen vermindert de verminderde glutamaattransmissie via NMDA-receptoren in de NAcc-schaal de versterkende effecten van stimulerende middelen zoals nicotine en cocaïne, maar niet die van depressiva zoals alcohol en heroïne.

Het precieze mechanisme voor de toename van de versterkende effecten van nicotine na injectie van NMDA-receptorantagonisten in de NAcc is niet volledig begrepen. Een mogelijk mechanisme zou kunnen zijn dat NMDA-receptorantagonisten middelgrote stekelige neuronen remmen die remmende projecties direct terugsturen naar de VTA dopaminerge neuronen (Kalivas, ). Met andere woorden, injecties van NMDA-antagonisten in de NAcc verhogen het afvuren van VTA dopaminerge neuronen. Deze hypothese zal in toekomstige studies moeten worden getest. Interessant is dat van ratten is aangetoond dat zij zowel concurrerende als niet-competitieve NMDA-antagonisten direct in het NAcc (Carlezon en Wise, ). Samengevat kan blokkade van NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie in de NAcc verschillende effecten hebben op de geneesmiddelbeloning, afhankelijk van het geneesmiddel dat wordt bestudeerd. Toekomstige studies met behulp van subunit-specifieke NMDA-receptorliganden kunnen nodig zijn om de rol van NAcc-NMDA-receptoren in geneesmiddelbeloning volledig te begrijpen. Er zijn ook studies nodig om mechanismen aan te pakken die verantwoordelijk zijn voor het differentiële effect van NMDA-gemedieerde glutamaattransmissie in de versterkende effecten van nicotine, cocaïne, heroïne en alcohol.

Het is intrigerend dat studies die de effecten van blokkade van AMPA-receptoren in de NAcc op geneesmiddelbeloning beoordelen, ontbreken. Het is daarom niet bekend of de effecten van NMDA-receptorblokkering op geneesmiddelbeloning kunnen worden uitgebreid tot andere door ionotrope receptor gemedieerde glutamaattransmissie. Het is zeer waarschijnlijk dat de AMPA-receptorblokkade verschillende effecten heeft ten opzichte van NMDA-receptorblokkade, omdat talrijke studies differentiële door geneesmiddelen geïnduceerde effecten op NMDA- en AMPA-receptorexpressie en -handel in de NAcc hebben aangetoond (Lu et al., ; Conrad et al., ; Kenny et al., ; Ortinski et al., ).

In tegenstelling tot de hierboven beschreven effecten van NMDA-receptorblokkade, blokkeerde blokkade van glutamaterge transmissie via ofwel activering van mGlu2 / 3-receptoren of blokkade van mGlu5-receptoren in de NAcc-schaal nicotine en alcohol zelf-toediening (Liechti et al., ; Besheer et al., ; D'Souza en Markou, ). Bijgevolg lijkt het erop dat ionotrope en mGlu-transmissie in de NAcc een verschillend effect op de lonende effecten van nicotine kan hebben. De effecten van het blokkeren van glutamaterge transmissie via mGlu-receptoren in de NAcc op de beloning van cocaïne en heroïne zijn nog niet bestudeerd. MGlu1- en mGlu5-receptoren in het NAcc spelen een belangrijke rol bij de alcoholbeloning. Directe injecties van de mGlu1 negatieve allostere modulator (JNJ-16259685) in de NAcc verzwakt de belonende effecten van alcohol (Lum et al., ). Bovendien toonde de studie aan dat deze mGlu1-gemedieerde effecten op de alcoholbeloning betrekking hebben op het steigereiwit homerus en signaalmolecuul fosfolipase C. Directe injecties van de mGlu5-receptor negatieve allosterische modulator MPEP in de NAcc verminderde ook de consumptie van alcohol in muizen (Cozzoli et al. , ). Interessant genoeg resulteerde chronische alcoholconsumptie bij mannelijke alcohol-prefererende P-ratten in verminderde expressie van xCT in de NAcc, wat suggereert dat manipulatie van de wisselaar in de NAcc de lonende effecten van alcohol kan veranderen (Alhaddad et al., ). Bovendien zijn, op basis van resultaten verkregen na systemische toediening van geneesmiddelen die de glutamaattransmissie moduleren, onderzoeken die de rol in geneesmiddelbeloning van de cystine-glutamaatwisselaar, GLT-1-transporters, mGlu8- en mGlu7-receptoren in de NAcc onderzoeken gerechtvaardigd.

Toekomstige aanwijzingen: NAcc-heterogeniteit, geneesmiddelbeloning en glutamaattransmissie

De NAcc is samengesteld uit medium spiny GABAergic neuronen (~ 90-95%) gemengd met GABA en cholinerge interneuronen. De medium spiny GABAergic neuronen projecteren naar verschillende hersenregio's, waaronder de ventrale pallidum en VTA, die verantwoordelijk zijn voor gedragsactiviteit die vereist is om beloningen te verkrijgen (Haber et al., ; Zahm en Brog, ). Zoals hierboven beschreven, anatomisch, kan de NAcc worden verdeeld in de mediale schaal en laterale kern (Zahm en Brog, ). Verder zijn op basis van dopamine-receptorsignalering middelgrote stekelige neuronen in het striatum inclusief de NAcc georganiseerd in circuits die D1-achtig (inclusief D1- en D5-receptoren) of D2-achtige (inclusief D2-, D3- en D4) -receptoren (Gerfen, ). De NAcc, zoals hierboven beschreven, is een belangrijk eindpunt van dopaminergische neuronen afkomstig uit de VTA. Glutamaterge inputs van de PFC naar de NAcc eindigen op dendrieten van de medium spiny GABAergic neuronen en vormen een triade met dopaminerge inputs van de VTA (Sesack en Grace, ). Dientengevolge wordt de activiteit van de verschillende accumulaire middelgrote stekelige neuronen in de verschillende accumumbegrenzingen gereguleerd door zowel dopamine- als glutamaatinvoeren.

In vivo opnames van enkele neuronale activiteit in het NAcc hebben aangetoond dat verschillende sets van accumulare neuronen worden geactiveerd tijdens de verschillende fasen (pre-hendelpers, tijdens de feitelijke medicijninfusie, posthendelpers) van cocaïne en nicotine zelf-toediening (Peoples et al., , ; Guillem and Peoples, ). Bovendien reageert de meerderheid van de accumulerende neuronen anders op de zelftoediening van cocaïne vergeleken met de zelftoediening van heroïne (Chang et al., ). Bovendien worden verschillende subsets van accumulaire neuronen geactiveerd tijdens consumptie van natuurlijke en drugsbeloningen (Carelli en Deadwyler, ; Carelli, ). De rol van glutamaat bij het afvuren van accumale neuronen tijdens zelftoediening door geneesmiddelen is echter niet aan de orde geweest. Verder is de rol van specifieke glutamaatreceptoren niet onderzocht in door geneesmiddelen geïnduceerde accumale neuronale vuren. Een goed begrip van NMDA- en niet-NMDA-gemedieerde glutamaatsignalering bij accumaal neuronaal vuren tijdens zelftoediening door geneesmiddelen kan ons helpen om het bewijsmateriaal verkregen uit de verschillende hierboven beschreven farmacologische studies beter te interpreteren.

Modulatie van glutamaattransmissie met behulp van genetische benaderingen en geneesmiddelbeloning

Genetische manipulatie van glutamaattransmissie heeft ons begrip van de rol van zowel ionotrope als mGlu-receptoren in geneesmiddelbeloning verder versterkt. Bijvoorbeeld, selectieve knock-out van NMDA-receptoren gelokaliseerd op VTA dopaminerge neuronen in muizen verzwakte de verwerving van nicotine-geïnduceerde CPP (Wang et al., ). Verder hebben muizen zonder de NR2A-subeenheid, in tegenstelling tot wildtype muizen, geen door alcohol geïnduceerde CPP verkregen, hetgeen een rol ondersteunt voor NR2A-subeenheden bij alcoholbeloning (Boyce-Rustay en Holmes, ). Bovendien verhoogde overexpressie van GluR1 in de VTA de zelftoediening van cocaïne onder een progressief ratio schema (Choi et al., ). Met andere woorden verhoogde verhoogde door AMPA-receptor gemedieerde glutamaattransmissie de motivatie om cocaïne zelf toe te dienen. Hetzelfde onderzoek toonde ook aan dat expressie van een mutante vorm van GluR1-receptoren die PKA-gemedieerde fosforylatie niet verhogen, de zelftoediening door cocaïne verminderde. Over het algemeen kan worden geconcludeerd dat AMPA-receptoren bijdragen aan zowel de versterkende als de motiverende effecten van cocaïne via een PKA-gemedieerde route. Interessant genoeg vertoonden muizen die de GluR1- of GluR3-AMPA-receptorsubeenheden misten geen verschil in alcoholgebruik vergeleken met hun respectievelijke wildtype muizen, hetgeen suggereert dat deze subeenheden niet bijdragen aan de versterkende effecten van alcohol (Cowen et al., ; Sanchis-Segura et al., ). Ten slotte vertoonden muizen zonder het gen voor het synaptische scaffolding-eiwit Homer 2b een verminderde alcoholvoorkeur en door alcohol geïnduceerde CPP, wat suggereert dat Homer 2b-eiwit betrokken is bij de versterkende effecten van alcohol (Szumlinski et al., ). Het Homer-eiwit is betrokken bij de interactie tussen NMDA en mGlu5-receptoren. Het verwijderen van Homer 2b-eiwitten vermindert dus de glutamaattransmissie, wat mogelijk verantwoordelijk is voor de verminderde belonende effecten van alcohol.

Muizen zonder mGlu2-receptoren vertoonden een verhoogd alcoholgebruik en ondersteunden aldus een belangrijke rol voor mGlu2-receptoren bij alcoholbeloning (Zhou et al., ). Muizen zonder mGlu5-receptoren in tegenstelling tot hun wildtype-tegenhangers kregen geen cocaïne zelftoediening, wat suggereert dat de mGlu5-receptoren een cruciale rol spelen in de versterkende effecten van cocaïne (Chiamulera et al., ). Interessant genoeg vertoonden muizen zonder mGlu5 een verminderde alcoholconsumptie in het tweeklassenkeuzemodel in vergelijking met wildtype muizen (Bird et al., ). Dezelfde studie toonde ook aan dat de mGlu5 knockout-muizen alcohol-geïnduceerde CPP vertoonden bij een lage dosis (1 g / kg), wat niet effectief was bij de wildtype muizen. Bij elkaar genomen, lijkt het erop dat knock-out van mGlu5-receptoren de gevoeligheid voor alcohol verhoogt. Deze bevindingen staan ​​in contrast met de rol van mGlu5-receptoren in de versterkende effecten van alcohol, zoals gerapporteerd door farmacologische onderzoeken met hierboven beschreven mGlu5-negatieve allostere modulatoren (sectie Blokkade van glutamaterge transmissie en gedragsmetingen van geneesmiddelenbeloning). Deze discrepantie kan te wijten zijn aan compenserende veranderingen die optreden na congenitale manipulatie van expressie van een bepaalde receptor. Knock-out van mGlu4-receptoren in muizen had geen invloed op alcoholgebruik in vergelijking met hun wildtype-tegenhangers (Blednov et al., ), wat aangeeft dat mGlu4-receptoren een beperkte rol spelen in de versterkende effecten van alcohol. Door virussen gemedieerde knockdown van de mGlu7-receptoren in de door NAcc versterkte door alcohol geïnduceerde CPP en alcoholconsumptie in een twee-flessen-keuzemodel in vergelijking met controles (Bahi, ). Deze bevindingen suggereren dat een lagere expressie van de mGlu7-receptoren de versterkende effecten van alcohol bevordert. MGlu7-receptoren reguleren de glutamaattransmissie negatief en verminderde expressie van deze receptoren bevordert de glutamaattransmissie en mogelijk de versterkende effecten van alcohol. Over het algemeen komen de bevindingen van genetische studies met de mGlu7-receptoren overeen met bevindingen uit farmacologische onderzoeken die hierboven zijn beschreven (sectie Blokkade van glutamaterge transmissie en gedragsmaatregelen voor geneesmiddelenbeloning). Samenvattend bevestigen bevindingen uit genetische studies de rol van ionotrope en mGlu-receptoren bij de beloning van geneesmiddelen. Het zal interessant zijn om te zien of genetische polymorfismen in glutamaatreceptoren die individuen kwetsbaarder maken voor de belonende effecten van drugsmisbruik en vervolgens op drugsverslaving bij mensen kunnen worden vastgesteld.

Slotopmerkingen

Samenvattend spelen de belonende effecten van misbruiktegenmiddelen een cruciale rol bij het voortdurende gebruik van drugs en de ontwikkeling van drugsverslaving. In de loop van de jaren is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van de rol van de exciterende neurotransmitter glutamaat bij de beloning van geneesmiddelen. Drugs van misbruik besproken in dit overzicht verhogen glutamaterge transmissie in de VTA en vergemakkelijken het afvuren van mesocorticolimbische dopaminerge neuronen. Veelbetekenend is dat blokkering van glutamaattransmissie via ionotrope en mGlu-receptoren de belonende effecten van misbruik door drugs verzwakt. Verder blokkeert het blokkeren van glutamaattransmissie in hersengebieden geassocieerd met beloning, zoals de NAcc en VTA, eveneens de geneesmiddelbeloning. Ten slotte induceert herhaalde blootstelling aan misbruik drugs de plasticiteit in verschillende hersenregio's, waaronder de NAcc en VTA, die leidt tot de ontwikkeling van drugsverslaving. Samengenomen, maken deze bevindingen glutamaattransmissie tot een aantrekkelijk doelwit voor het ontwikkelen van medicijnen voor de behandeling van drugsverslaving.

De alomtegenwoordige distributie van glutamaat maakt het richten van glutamaattransmissie om de versterkende effecten van geneesmiddelbeloningen te verminderen zeer uitdagend. Verder moet hier worden benadrukt dat glutamaattransmissie betrokken is bij vele andere fysiologische functies zoals leren, geheugen, regeling van normaal gedrag en versterkende effecten van natuurlijke beloningen. Daarom is er een behoefte om medicijnen te ontwikkelen die selectief de versterkende effecten van drugsgebruik verminderen, zonder andere fysiologische functies te beïnvloeden. Desondanks heeft de FDA, zoals beschreven in deze review, verschillende medicijnen goedgekeurd die de glutamaattransmissie verzwakken, wat suggereert dat glutamaattransmissie een levensvatbaar doelwit blijft voor medicijnontwikkeling. In feite bevinden geneesmiddelen gericht tegen de mGlu-receptoren zich in verschillende stadia van klinische ontwikkeling voor verschillende stoornissen van het CZS. Tot slot, hoewel er veel is begrepen over de rol van glutamaat bij de beloning van medicijnen, moet er meer worden gedaan om het therapeutisch potentieel van glutamaat in drugsbeloning en -verslaving ten volle te benutten.

Belangenconflict verklaring

De auteur verklaart dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

Dit werk werd ondersteund door Bower, Bennet en Bennet Endowed Chair Research Award toegekend aan MD door The Raabe College of Pharmacy, Ohio Northern University (ONU), Ada, Ohio. De auteur wil ook Drs bedanken. Rachel Muhlenkamp en Nurith Amitai voor inzichtelijke opmerkingen over het manuscript.

Begrippenlijst

Afkortingen

CCAM1-aminocyclopropaancarbonzuur
AMPAamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate / kaïnaat
AP-5(2R) -amino-5-fosfonovaalzuur
AMN082N,N'-Bis(Difenylmethyl) -1,2-ethaandiamine
BINABifenyl-indanon A
CGP39551(E) - (a) -2-Amino-4-methyl-5-fosfono-3-penteenzuurethylester
CPPgeconditioneerde plaats voorkeur
DNQX6, 7-Dinitroquinoxaline-2,3-dione
3, 4 DCPG(R) -3,4-Dicarboxyphenylglycine
(+) - HA-966- (+) - 3-amino-1-hydroxypyrrolidine-2-on
GABAγ-aminoboterzuur
GLTGlutamaat transporter
ICSSintracraniële zelfstimulatie
L-701,3247-Chloro-4-hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-2(1H) -chinolinon
LY37268(1R,4R,5S,6R) -4-Amino-2-oxabicyclo [3.1.0] hexaan-4,6-dicarbonzuur
LY2359593S-[3α,4aα,6β,8aα])-decahydro-6-(phosphonomethyl)-3-isoquinolinecarboxylic acid
MK-801(5R, 10S) - (-) - 5-Methyl-10, 11-dihydro-5Hdibenzo [advertentie] Cylcohepten-5,10-imine
mGlumetabotroop glutamaat
MPEP2-Methyl-6- (fenylethynyl) pyridine
MTEP3 - ((2 1,3-methyl-thiazol-4-yl) ethynyl) pyridine
NAAGN-acetylaspartyl glutamaat
NACCnucleus accumbens
NMDANmethyl-D-aspartaat
VTAventrale tegmental gebied
XCTlichte keten van de cystine-glutamaattransporter
PAMpositieve allosterische modulators
2-PMPA2- (fosfonomethyl) pentaan-1,5-dioïnezuur
Ro-25-6981(ARβS) -Α- (4-hydroxyfenyl) -β-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinepropanol
ZK200775[[3, 4-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-1(2H) -chinoxalinyl] methyl] fosfonzuur.

Referenties

  • Aal-Aaboda M., Alhaddad H., Osowik F., Nauli SM, Sari Y. (2015). Effecten van (R) - (-) - 5-methyl-1-nicotinoyl-2-pyrazoline op glutamaattransportmiddel 1 en cysteïne / glutamaatwisselaar alsmede ethanol-drinkgedrag bij mannelijke, alcohol-prefererende ratten. J. Neurosci. Res. 93, 930-937. 10.1002 / jnr.23554 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Adewale AS, Platt DM, Spealman RD (2006). Farmacologische stimulatie van groep ii-metabotrope glutamaatreceptoren vermindert de zelftoediening door cocaïne en door cocaïne geïnduceerd herstel van het zoeken naar geneesmiddelen bij eekhoornapen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 922-931. 10.1124 / jpet.106.105387 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Adrover MF, Shin JH, Alvarez VA (2014). Glutamaat- en dopaminetransmissie van dopamine-neuronen uit de middenhersenen delen vergelijkbare afgifteleigenschappen maar worden differentieel beïnvloed door cocaïne. J. Neurosci. 34, 3183-3192. 10.1523 / JNEUROSCI.4958-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Alhaddad H., Das SC, Sari Y. (2014a). Effecten van ceftriaxon op de inname van ethanol: een mogelijke rol voor xCT en GLT-1 isovormenmodulatie van glutamaatgehalten in P-ratten. Psychopharmacology (Berl). 231, 4049-4057. 10.1007 / s00213-014-3545-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Alhaddad H., Kim NT, Aal-Aaboda M., Althobaiti YS, Leighton J., Boddu SH, et al. . (2014b). Effecten van MS-153 op chronisch ethanolgebruik en GLT1-modulatie van glutamaatgehalten bij mannelijke alcohol-prefererende ratten. Voorkant. Behav. Neurosci. 8: 366. 10.3389 / fnbeh.2014.00366 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Allen RM, Carelli RM, Dykstra LA, Suchey TL, Everett CV (2005). Effecten van de competitieve N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist, LY235959 [(-) - 6-fosfonomethyl-deca-hydroisoquinoline-3-carbonzuur], bij het reageren op cocaïne onder zowel vaste als progressieve verhogingschema's. J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 449-457. 10.1124 / jpet.105.086355 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Arriza JL, Fairman WA, Wadiche JI, Murdoch GH, Kavanaugh MP, Amara SG (1994). Functionele vergelijkingen van drie glutamaattransportersubtypen gekloond uit menselijke motorische cortex. J. Neurosci. 14, 5559-5569. [PubMed]
  • Bäckström P., Hyytiä P. (2005). Onderdrukking van alcohol zelf-toediening en cue-geïnduceerde herstel van alcohol zoeken door de mGlu2 / 3 receptor-agonist LY379268 en de mGlu8 receptor-agonist (S) -3,4-DCPG. EUR. J. Pharmacol. 528, 110-118. 10.1016 / j.ejphar.2005.10.051 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006). Adolescenten verschillen van volwassenen in cocaïne-geconditioneerde plaatsvoorkeur en cocaïne-geïnduceerde dopamine in de nucleus accumbens septi. EUR. J. Pharmacol. 550, 95-106. 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bahi A. (2013). Virale gemedieerde knockdown van mGluR7 in de nucleus accumbens zorgt voor overmatig alcoholgebruik en verhoogde door ethanol veroorzaakte geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten. Neuropsychopharmacology 38, 2109-2119. 10.1038 / npp.2012.122 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bahi A., Dreyer JL (2013). Striatale modulatie van BDNF-expressie met behulp van microRNA124a tot expressie brengende lentivirale vectoren schaadt ethanol-geïnduceerde geconditioneerde plaats voorkeur en vrijwillige alcoholconsumptie. EUR. J. Neurosci. 38, 2328-2337. 10.1111 / ejn.12228 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bahi A., Fizia K., Dietz M., Gasparini F., Flor PJ (2012). Farmacologische modulatie van mGluR7 met AMN082 en MMPIP oefent specifieke invloeden uit op het alcoholgebruik en de voorkeur bij ratten. Addict. Biol. 17, 235-247. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00310.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bali P., Kenny PJ (2013). MicroRNA's en drugsverslaving. Voorkant. Genet. 4: 43. 10.3389 / fgene.2013.00043 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Preferentiële effecten van de metabotrope glutamaat 2 / 3-receptoragonist LY379268 op geconditioneerde herstelling versus primaire versterking: vergelijking tussen cocaïne en een krachtige conventionele versterker. J. Neurosci. 24, 4723-4727. 10.1523 / JNEUROSCI.0176-04.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Béguin C., Potter DN, Carlezon WA, Jr., Stöhr T., Cohen BM (2012). Effecten van het anticonvulsieve lacosamide in vergelijking met valproaat en lamotrigine op door cocaïne versterkte beloning bij ratten. Brain Res. 1479, 44-51. 10.1016 / j.brainres.2012.08.030 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bell RL, Lopez MF, Cui C., Egli M., Johnson KW, Franklin KM, et al. . (2015). Ibudilast vermindert alcohol drinken in meerdere diermodellen van alcoholverslaving. Addict. Biol. 20, 38-42. 10.1111 / adb.12106 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Wat is de rol van dopamine bij beloning: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309-369. 10.1016 / S0165-0173 (98) 00019-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Besheer J., Grondin JJ, Cannady R., Sharko AC, Faccidomo S., Hodge CW (2010). Metabotropische glutamaatreceptor 5-activiteit in de nucleus accumbens is vereist voor het handhaven van zelftoediening door ethanol in een genmodel van ratten voor een hoge alcoholinname. Biol. Psychiatrie 67, 812-822. 10.1016 / j.biopsych.2009.09.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Biala G., Kotlinska J. (1999). Blokkade van de verwerving van ethanol-geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur door N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonisten. Alcohol Alcohol. 34, 175-182. 10.1093 / alcalc / 34.2.175 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bird MK, Kirchhoff J., Djouma E., Lawrence AJ (2008). Metabotrope glutamaat 5-receptoren reguleren de gevoeligheid voor ethanol bij muizen. Int. J. Neuropsychopharmacol. 11, 765-774. 10.1017 / S1461145708008572 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bisaga A., Danysz W., Foltin RW (2008). Antagonisme van glutamaterge NMDA- en mGluR5-receptoren vermindert de consumptie van voedsel in het bavianenmodel van eetbuiepreet. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bland ST, Hutchinson MR, Maier SF, Watkins LR, Johnson KW (2009). De gliale activatie-inhibitor AV411 vermindert door morfine geïnduceerde nucleus accumbens dopamine-afgifte. Hersenen Gedrag. Immun. 23, 492-497. 10.1016 / j.bbi.2009.01.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Blednov YA, Walker D., Osterndorf-Kahanek E., Harris RA (2004). Muizen zonder metabotrope glutamaatreceptor 4 vertonen niet het stimulerende effect van ethanol op de motor. Alcohol 34, 251-259. 10.1016 / j.alcohol.2004.10.003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Blokhina EA, Kashkin VA, Zvartau EE, Danysz W., Bespalov AY (2005). Effecten van nicotine- en NMDA-receptorantagonisten op intraveneuze cocaïne en nicotine zelftoediening bij muizen. EUR. Neuropsychopharmacol. 15, 219-225. 10.1016 / j.euroneuro.2004.07.005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Bobzean SA, DeNobrega AK, Perrotti LI (2014). Sekseverschillen in de neurobiologie van drugsverslaving. Exp. Neurol. 259, 64-74. 10.1016 / j.expneurol.2014.01.022 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Boyce-Rustay JM, Cunningham CL (2004). De rol van NMDA-receptorbindingsplaatsen in conditionering van ethanolplaatsing. Behav. Neurosci. 118, 822-834. 10.1037 / 0735-7044.118.4.822 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Boyce-Rustay JM, Holmes A. (2006). Ethanol-gerelateerd gedrag bij muizen die de NMDA-receptor NR2A-subeenheid missen. Psychopharmacology (Berl). 187, 455-466. 10.1007 / s00213-006-0448-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Brady JV (1991). Diermodellen voor het beoordelen van drugsmisbruik. Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 35-43. 10.1016 / S0149-7634 (05) 80089-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). De patronen van afferente innervatie van de kern en schaal in het "accumbens" -deel van het rattenventrale striatum: immunohistochemische detectie van retrogradely getransporteerd fluor-goud. J. Comp. Neurol. 338, 255-278. 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Brunzell DH, McIntosh JM (2012). Alpha7 nicotine-acetylcholinereceptoren moduleren de motivatie om nicotine zelf toe te dienen: implicaties voor roken en schizofrenie. Neuropsychopharmacology 37, 1134-1143. 10.1038 / npp.2011.299 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cabello N., Gandía J., Bertarelli DC, Watanabe M., Lluís C., Franco R., et al. . (2009). Metabotrope glutamaat type 5, dopamine D2 en adenosine A2a receptoren vormen hogere-orde oligomeren in levende cellen. J. Neurochem. 109, 1497-1507. 10.1111 / j.1471-4159.2009.06078.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Caillé S., Parsons LH (2004). Intraveneuze heroïne zelftoediening vermindert de GABA efflux in het ventrale pallidum: een in vivo microdialyseonderzoek bij ratten. EUR. J. Neurosci. 20, 593-596. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03497.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carelli RM (2002). Nucleus accumbens cellen schieten tijdens doelgericht gedrag voor cocaïne versus 'natuurlijke' versterking. Physiol. Behav. 76, 379-387. 10.1016 / S0031-9384 (02) 00760-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carelli RM, Deadwyler SA (1994). Een vergelijking van nucleus accumuleert neuronale schietpatronen tijdens zelftoediening door cocaïne en waterversterking bij ratten. J. Neurosci. 14, 7735-7746. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr., Wise RA (1993). Fencyclidine-geïnduceerde versterking van de beloning voor hersenstimulatie: acute effecten worden niet veranderd door herhaalde toediening. Psychopharmacology (Berl). 111, 402-408. 10.1007 / BF02253528 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Wise RA (1996). Belonende acties van fencyclidine en verwante geneesmiddelen in de kern van nucleus accumbens en de frontale cortex. J. Neurosci. 16, 3112-3122. [PubMed]
  • Carr DB, Sesack SR (2000). Projecties van de prefrontale cortex van de rat tot het ventrale tegmentale gebied: doelwitspecificiteit in de synaptische associaties met mesoaccumbens en mesocorticale neuronen. J. Neurosci. 20, 3864-3873. [PubMed]
  • Carta M., Ariwodola OJ, Weiner JL, Valenzuela CF (2003). Alcohol remt krachtig de van kainaat-receptor afhankelijke excitatoire aandrijving van hippocampale interneuronen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 100, 6813-6818. 10.1073 / pnas.1137276100 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cervo L., Samanin R. (1995). Effecten van dopaminerge en glutamaterge receptorantagonisten op de verwerving en expressie van cocaïneconditioneringsplaatsvoorkeur. Brain Res. 673, 242-250. 10.1016 / 0006-8993 (94) 01420-M [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cervo L., Cocco A., Carnovali F. (2004). Effecten op de zelftoediening door cocaïne en voedsel van (+) - HA-966, een gedeeltelijke agonist op de glycine / NMDA-modulatoire site, bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 173, 124-131. 10.1007 / s00213-003-1703-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998). Vergelijking van mesocorticolimbische neuronale reacties tijdens cocaïne en heroïne zelf-toediening in vrij bewegende ratten. J. Neurosci. 18, 3098-3115. [PubMed]
  • Chartoff EH, Connery HS (2014). Het is MEER opwindend dan mu: overspraak tussen mu-opioïde receptoren en glutamaterge transmissie in het mesolimbische dopaminesysteem. Voorkant. Pharmacol. 5: 116. 10.3389 / fphar.2014.00116 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chen L., Huang LY (1991). Langdurige versterking van door NMDA-receptor gemedieerde glutamaatreacties door activering van proteïnekinase C door een mu-opioïde. Neuron 7, 319-326. 10.1016 / 0896-6273 (91) 90270-A [PubMed] [Kruis Ref]
  • Chiamulera C., Epping-Jordan MP, Zocchi A., Marcon C., Cottiny C., Tacconi S., et al. . (2001). Versterkende en locomotor stimulerende effecten van cocaïne zijn afwezig in mGluR5 nulmutante muizen. Nat. Neurosci. 4, 873-874. 10.1038 / nn0901-873 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Choi DW (1988). Glutamaatneurotoxiciteit en ziekten van het zenuwstelsel. Neuron 1, 623-634. 10.1016 / 0896-6273 (88) 90162-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Choi KH, Edwards S., Graham DL, Larson EB, Whisler KN, Simmons D., et al. . (2011). Versterkinggerelateerde regulatie van AMPA-glutamaatreceptorsubeenheden in het ventrale tegmentale gebied verbetert de motivatie voor cocaïne. J. Neurosci. 31, 7927-7937. 10.1523 / JNEUROSCI.6014-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Collins ED, Ward AS, McDowell DM, Foltin RW, Fischman MW (1998). De effecten van memantine op de subjectieve, versterkende en cardiovasculaire effecten van cocaïne bij de mens. Behav. Pharmacol. 9, 587-598. 10.1097 / 00008877-199811000-00014 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Comer SD, Sullivan MA (2007). Memantine produceert bescheiden reducties in heroïne-geïnduceerde subjectieve responsen bij menselijke onderzoeksvrijwilligers. Psychopharmacology (Berl). 193, 235-245. 10.1007 / s00213-007-0775-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y., et al. . (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren medieert de incubatie van cocaïnewens. Natuur 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cowen MS, Schroff KC, Gass P., Sprengel R., Spanagel R. (2003). Neurologische gedragseffecten van alcohol in AMPA-receptorsubeenheid (GluR1) deficiënte muizen. Neurofarmacologie 45, 325-333. 10.1016 / S0028-3908 (03) 00174-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Coyle CM, wetten KR (2015). Het gebruik van ketamine als antidepressivum: een systematische review en meta-analyse. Brommen. Psychopharmacol. 30, 152-163. 10.1002 / hup.2475 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cozzoli DK, Courson J., Caruana AL, Miller BW, Greentree DI, Thompson AB, et al. . (2012). Nucleus accumbens mGluRX5-geassocieerde signalering regelt alcoholmisbruik door binge-alcohol onder de dark-in-the-dark-procedures. Alcohol. Clin. Exp. Res. 36, 1623-1633. 10.1111 / j.1530-0277.2012.01776.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Cummings JL (2004). Behandeling van de ziekte van Alzheimer: huidige en toekomstige therapeutische benaderingen. Rev. Neurol. Dis. 1, 60-69. [PubMed]
  • Cunningham MO, Jones RS (2000). Het anticonvulsieve middel lamotrigine vermindert de spontane glutamaatafgifte, maar verhoogt de spontane GABA-afgifte in de entorhinale cortex van de rat in vitro. Neurofarmacologie 39, 2139-2146. 10.1016 / S0028-3908 (00) 00051-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Czachowski CL, Delory MJ, Pope JD (2012). Gedrags- en neurotransmitterspecifieke rollen voor het ventrale tegmentale gebied bij versterking van de versterking en inname. Alcohol. Clin. Exp. Res. 36, 1659-1668. 10.1111 / j.1530-0277.2012.01774.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dahchour A., ​​Hoffman A., Deitrich R., de Witte P. (2000). Effecten van ethanol op extracellulaire aminozuurniveaus bij ratten met een hoge en lage alcoholgevoeligheid: een microdialyseonderzoek. Alcohol Alcohol. 35, 548-553. 10.1093 / alcalc / 35.6.548 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dahchour A., ​​Quertemont E., De Witte P. (1994). Acute ethanol verhoogt taurine maar glutamaat noch GABA in de nucleus accumbens van mannelijke ratten: een microdialyseonderzoek. Alcohol Alcohol. 29, 485-487. [PubMed]
  • Deng C., Li KY, Zhou C., Ye JH (2009). Ethanol verbetert de glutamaattransmissie door retrograde dopamine-signalering in een postsynaptisch neuron / synaptisch boutonpreparaat uit het ventrale tegmentale gebied. Neuropsychopharmacology 34, 1233-1244. 10.1038 / npp.2008.143 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dhanya RP, Sheffler DJ, Dahl R., Davis M., Lee PS, Yang L., et al. . (2014). Ontwerp en synthese van systemisch actief metabotroop glutamaat-subtype-2 en -3 (mGlu2 / 3) receptor-positieve allostere modulatoren (PAM's): farmacologische karakterisering en beoordeling in een ratmodel van cocaïneverslaving. J. Med. Chem. 57, 4154-4172. 10.1021 / jm5000563 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Di Chiara G. (2002). Nucleus accumbens shell en core dopamine: differentiële rol in gedrag en verslaving. Behav. Brain Res. 137, 75-114. 10.1016 / S0166-4328 (02) 00286-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Geneesmiddelen die door mensen zijn misbruikt, verhogen bij voorkeur de synaptische dopamineconcentraties in het mesolimbische systeem van vrij bewegende ratten. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR (2012). De drang om te eten: vergelijkingen en verschillen tussen mechanismen van voedselbeloning en drugsverslaving. Nat. Neurosci. 15, 1330-1335. 10.1038 / nn.3202 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ding ZM, Engleman EA, Rodd ZA, McBride WJ (2012). Ethanol verhoogt de glutamaatneurotransmissie in het achterste ventrale tegmentale gebied van vrouwelijke wistaratten. Alcohol. Clin. Exp. Res. 36, 633-640. 10.1111 / j.1530-0277.2011.01665.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Doherty JM, Frantz KJ (2012). Heroïne zelfbestuur en herstel van het zoeken naar heroïne bij mannelijke ratten tegen volwassen en volwassen. Psychopharmacology (Berl). 219, 763-773. 10.1007 / s00213-011-2398-x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA (2003). Dopamine-activiteit in de nucleus accumbens tijdens consumptieve fasen van orale zelftoediening door ethanol. Alcohol. Clin. Exp. Res. 27, 1573-1582. 10.1097 / 01.ALC.0000089959.66222.B8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • D'souza MS, Duvauchelle CL (2006). Vergelijking van nucleus accumbens en dorsale striatale dopamine-responsen op zelf toegediende cocaïne bij naïeve ratten. Neurosci. Lett. 408, 146-150. 10.1016 / j.neulet.2006.08.076 [PubMed] [Kruis Ref]
  • D'souza MS, Duvauchelle CL (2008). Bepaalde of onzekere cocaïneverwachtingen beïnvloeden de dopamine-respons van accumbens op zelf toegediende cocaïne en niet-beloond operant gedrag. EUR. Neuropsychopharmacol. 18, 628-638. 10.1016 / j.euroneuro.2008.04.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • D'souza MS, Markou A. (2011). Metabotrope glutamaatreceptor 5-antagonist 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) micro-infusies in de nucleus accumbens-schaal of het ventrale tegmentale gebied verzwakken de versterkende effecten van nicotine bij ratten. Neuropharmacology 61, 1399-1405. 10.1016 / j.neuropharm.2011.08.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • D'souza MS, Markou A. (2014). Differentiële rol van N-methyl-D-aspartaatreceptor-gemedieerde glutamaattransmissie in de nucleus accumbens-schaal en kern bij het zoeken naar nicotine bij ratten. EUR. J. Neurosci. 39, 1314-1322. 10.1111 / ejn.12491 [PubMed] [Kruis Ref]
  • D'souza MS, Liechti ME, Ramirez-Niño AM, Kuczenski R., Markou A. (2011). De metabotrope glutamaat 2/3 receptoragonist LY379268 blokkeerde nicotine-geïnduceerde verhogingen van dopamine van de nucleus accumbens-schaal alleen in de aanwezigheid van een nicotine-geassocieerde context bij ratten. Neuropsychopharmacology 36, 2111-2124. 10.1038 / npp.2011.103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Dunah AW, Standaert DG (2001). Dopamine D1-receptor-afhankelijke trafficking van striatale NMDA-glutamaatreceptoren naar het postsynaptische membraan. J. Neurosci. 21, 5546-5558. [PubMed]
  • Duncan JR, Lawrence AJ (2012). De rol van metabotrope glutamaatreceptoren bij verslaving: bewijs van preklinische modellen. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 811-824. 10.1016 / j.pbb.2011.03.015 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Duvauchelle CL, Sapoznik T., Kornetsky C. (1998). De synergetische effecten van het combineren van cocaïne en heroïne ("speedball") met behulp van een schema van progressieve verhoudingen van drugsversterking. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 61, 297-302. 10.1016 / S0091-3057 (98) 00098-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • El Mestikawy S., Wallén-Mackenzie A., Fortin GM, Descarries L., Trudeau LE (2011). Van glutamaat co-afgifte tot vesiculaire synergie: vesiculaire glutamaattransporters. Nat. Rev Neurosci. 12, 204-216. 10.1038 / nrn2969 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fareri DS, Martin LN, Delgado MR (2008). Beloningsgerelateerde verwerking in het menselijk brein: ontwikkelingsoverwegingen. Dev. Psychopathol. 20, 1191-1211. 10.1017 / S0954579408000576 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ferré S., Karcz-Kubicha M., Hope BT, Popoli P., Burgueño J., Gutiérrez MA, et al. . (2002). Synergetische interactie tussen adenosine A2A en glutamaat mGlu5-receptoren: implicaties voor de striatale neuronale functie. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 99, 11940-11945. 10.1073 / pnas.172393799 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fink K., Meder W., Dooley DJ, Göthert M. (2000). Remming van neuronale Ca (2 +) influx door gabapentine en daaropvolgende vermindering van afgifte van neurotransmitters uit neocorticale plakjes van ratten. Br. J. Pharmacol. 130, 900-906. 10.1038 / sj.bjp.0703380 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Fu Y., Matta SG, Gao W., Brower VG, Sharp BM (2000). Systemische nicotine stimuleert dopamine-afgifte in nucleus accumbens: herevaluatie van de rol van N-methyl-D-aspartaatreceptoren in het ventrale tegmentale gebied. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 458-465. [PubMed]
  • Gao C., Wolf ME (2007). Dopamine verandert de synaptische expressie van de AMPA-receptor en de samenstelling van de subeenheid in dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied gekweekt met prefrontale cortex-neuronen. J. Neurosci. 27, 14275-14285. 10.1523 / JNEUROSCI.2925-07.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, Offord J., Thurlow R., Woodruff GN (1996). Het nieuwe anticonvulsieve medicijn, gabapentine (Neurontin), bindt zich aan de alfa2delta-subeenheid van een calciumkanaal. J. Biol. Chem. 271, 5768-5776. 10.1074 / jbc.271.10.5768 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Geisler S., Trimble M. (2008). De zij habenula: niet langer verwaarloosd. CNS Spectr. 13, 484-489. 10.1017 / S1092852900016710 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Functionele implicaties van glutamaterge projecties op het ventrale tegmentale gebied. Rev Neurosci. 19, 227-244. 10.1515 / REVNEURO.2008.19.4-5.227 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Geisler S., Zahm DS (2005). Afferenten van het ventrale tegmentale gebied in het rat-anatomische substraat voor integratieve functies. J. Comp. Neurol. 490, 270-294. 10.1002 / cne.20668 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gerfen CR (1992). Het neostriatale mozaïek: meerdere niveaus van compartimentele organisatie. Trends Neurosci. 15, 133-139. 10.1016 / 0166-2236 (92) 90355-C [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gill BM, Knapp CM, Kornetsky C. (2004). De effecten van cocaïne op de beloningsdrempel van de beloningsonafhankelijke hersenstimulatie in de muis. Pharmacol. Biochem. Behav. 79, 165-170. 10.1016 / j.pbb.2004.07.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • González-Maeso J., Ang RL, Yuen T., Chan P., Weisstaub NV, López-Giménez JF, et al. . (2008). Identificatie van een serotonine / glutamaat receptor complex betrokken bij psychose. Natuur 452, 93-97. 10.1038 / nature06612 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Grant KA, Samson HH (1985). Inductie en onderhoud van zelf-toediening van ethanol zonder voedseldeprivatie bij de rat. Psychopharmacology (Berl). 86, 475-479. 10.1007 / BF00427912 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Graziani M., Nencini P., Nisticò R. (2014). Geslachten en het gelijktijdige gebruik van cocaïne en alcohol: farmacologische aspecten. Pharmacol. Res. 87, 60-70. 10.1016 / j.phrs.2014.06.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gremel CM, Cunningham CL (2009). Betrokkenheid van amygdala-dopamine en nucleus accumbens NMDA-receptoren in ethanolzoekgedrag bij muizen. Neuropsychopharmacology 34, 1443-1453. 10.1038 / npp.2008.179 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gremel CM, Cunningham CL (2010). Effecten van disconnectie van amygdala-dopamine en nucleus accumbens N-methyl-d-aspartaatreceptoren op ethanolzoekgedrag bij muizen. EUR. J. Neurosci. 31, 148-155. 10.1111 / j.1460-9568.2009.07044.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Gryder DS, Rogawski MA (2003). Selectief antagonisme van GluR5 kainaat-receptor-gemedieerde synaptische stromen door topiramaat in ratten basolaterale amygdala neuronen. J. Neurosci. 23, 7069-7074. [PubMed]
  • Guillem K., Peoples LL (2011). Acute effecten van nicotine versterken accumale neurale responsen tijdens het nicotinegedrag en nicotine-gepaarde omgevingsfactoren. PLoS ONE 6: e24049. 10.1371 / journal.pone.0024049 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Haber SN, Lynd E., Klein C., Groenewegen HJ (1990). Topografische organisatie van de ventrale striatale efferente projecties in de rhesusaap: een anterograde opsporingsstudie. J. Comp. Neurol. 293, 282-298. 10.1002 / cne.902930210 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Harris GC, Aston-Jones G. (2003). Kritieke rol voor ventrale tegmentale glutamaat bij voorkeur voor een cocaïne-geconditioneerde omgeving. Neuropsychopharmacology 28, 73-76. 10.1038 / sj.npp.1300011 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Harrison AA, Gasparini F., Markou A. (2002). Nicotinepotentiëring van hersentimulatiebeloning omgekeerd door DH beta E en SCH 23390, maar niet door eticlopride, LY 314582 of MPEP bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 160, 56-66. 10.1007 / s00213-001-0953-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hayashida S., Katsura M., Torigoe F., Tsujimura A., Ohkuma S. (2005). Verhoogde expressie van L-type hoogspanningsgepoorte calciumkanaal alpha1- en alpha2 / delta-subeenheden in muizenhersenen na chronische toediening van nicotine. Brain Res. Mol. Brain Res. 135, 280-284. 10.1016 / j.molbrainres.2004.11.002 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Heidbreder CA, Bianchi M., Lacroix LP, Faedo S., Perdona E., Remelli R., et al. . (2003). Bewijs dat de metabotrope glutamaatreceptor 5-antagonist MPEP kan werken als een remmer van de norepinefrinotransporter in vitro en in vivo. Synapse 50, 269-276. 10.1002 / syn.10261 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hendricson AW, Sibbald JR, Morrisett RA (2004). Ethanol wijzigt de frequentie-, amplitude- en vervalkinetiek van door Sr2 + ondersteunde, asynchrone NMDAR mEPSC's in hippocampusschijfjes van ratten. J. Neurophysiol. 91, 2568-2577. 10.1152 / jn.00997.2003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hendricson AW, Thomas MP, Lippmann MJ, Morrisett RA (2003). Onderdrukking van L-type spanningsgestuurde calciumkanaal-afhankelijke synaptische plasticiteit door ethanol: analyse van miniatuur synaptische stromen en dendritische calciumtransiënten. J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 550-558. 10.1124 / jpet.103.055137 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Herzig V., Schmidt WJ (2004). Effecten van MPEP op voortbeweging, sensibilisatie en geconditioneerde beloning veroorzaakt door cocaïne of morfine. Neurofarmacologie 47, 973-984. 10.1016 / j.neuropharm.2004.07.037 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH (2012). Ventraal tegmentaal glutamaatneuronen: elektrofysiologische eigenschappen en projecties. J. Neurosci. 32, 15076-15085. 10.1523 / JNEUROSCI.3128-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hodge CW, Miles MF, Sharko AC, Stevenson RA, Hillmann JR, Lepoutre V., et al. . (2006). De mGluR5-antagonist MPEP remt selectief het begin en het behoud van zelftoediening door ethanol bij C57BL / 6J-muizen. Psychopharmacology (Berl). 183, 429-438. 10.1007 / s00213-005-0217-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., et al. . (2010). Striataal microRNA regelt de inname van cocaïne via CREB-signalering. Natuur 466, 197-202. 10.1038 / nature09202 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hollmann M., Heinemann S. (1994). Gekloonde glutamaatreceptoren. Annu. Rev Neurosci. 17, 31-108. 10.1146 / annurev.ne.17.030194.000335 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hotsenpiller G., Giorgetti M., Wolf ME (2001). Veranderingen in gedrag en glutamaattransmissie na presentatie van stimuli die eerder geassocieerd waren met blootstelling aan cocaïne. EUR. J. Neurosci. 14, 1843-1855. 10.1046 / j.0953-816x.2001.01804.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Duvauchelle CL, Gonzales RA (2008). De schil van de nucleus accumbens heeft een hogere dopamine-respons in vergelijking met de kern na niet-contingente intraveneuze toediening van ethanol. Neuroscience 154, 1042-1053. 10.1016 / j.neuroscience.2008.04.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hutchinson MR, Bland ST, Johnson KW, Rice KC, Maier SF, Watkins LR (2007). Opioïde-geïnduceerde gliale activatie: activeringsmechanismen en implicaties voor opioïde analgesie, afhankelijkheid en beloning. ScientificWorldJournal. 7, 98-111. 10.1100 / tsw.2007.230 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Hyytiä P., Bäckström P., Liljequist S. (1999). Plaatsspecifieke NMDA-receptorantagonisten produceren verschillende effecten op de zelftoediening door cocaïne bij ratten. EUR. J. Pharmacol. 378, 9-16. 10.1016 / S0014-2999 (99) 00446-X [PubMed] [Kruis Ref]
  • Iimuro Y., Frankenberg MV, Arteel GE, Bradford BU, Wall CA, Thurman RG (1997). Vrouwelijke ratten vertonen een grotere gevoeligheid voor vroege door alcohol geïnduceerde leverbeschadiging dan mannen. Am. J. Physiol. 272, G1186-G1194. [PubMed]
  • Jackson A., Nesic J., Groombridge C., Clowry O., Rusted J., Duka T. (2009). Differentiële betrokkenheid van glutamaterge mechanismen in de cognitieve en subjectieve effecten van roken. Neuropsychopharmacology 34, 257-265. 10.1038 / npp.2008.50 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Jin X., Semenova S., Yang L., Ardecky R., Sheffler DJ, Dahl R., et al. . (2010). De mGluR2-positieve allostere modulator BINA verlaagt de zelftoediening door cocaïne en cue-geïnduceerde cocaïne-zoektocht en gaat de door cocaïne geïnduceerde verbetering van de functie van hersenbeloning bij ratten tegen. Neuropsychopharmacology 35, 2021-2036. 10.1038 / npp.2010.82 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW (1993). Neurotransmitter regulatie van dopamine neuronen in het ventrale tegmentale gebied. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 75-113. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90008-N [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW (2004). Recent inzicht in de verslavingsmechanismen. Curr. Psychiatry Rep. 6, 347-351. 10.1007 / s11920-004-0021-0 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW (2009). De glutamaat homeostase-hypothese van verslaving. Nat. Rev Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1995). D1-receptoren moduleren de glutamaattransmissie in het ventrale tegmentale gebied. J. Neurosci. 15, 5379-5388. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1998). Herhaalde cocaïneadministratie verandert extracellulair glutamaat in het ventrale tegmentale gebied. J. Neurochem. 70, 1497-1502. 10.1046 / j.1471-4159.1998.70041497.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kapasova Z., Szumlinski KK (2008). Stamverschillen in alcoholgeïnduceerde neurochemische plasticiteit: een rol voor accumbens glutamaat bij alcoholinname. Alcohol. Clin. Exp. Res. 32, 617-631. 10.1111 / j.1530-0277.2008.00620.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Karr J., Vagin V., Chen K., Ganesan S., Olenkina O., Gvozdev V., et al. . (2009). Regulering van glutamaatreceptorsubeenheidbeschikbaarheid door microRNA's. J. Cell Biol. 185, 685-697. 10.1083 / jcb.200902062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kashkin VA, De Witte P. (2005). Nicotine verhoogt de aminozuurconcentraties van de microdialysaathersenen en veroorzaakt een geconditioneerde plaatsvoorkeur. EUR. Neuropsychopharmacol. 15, 625-632. 10.1016 / j.euroneuro.2005.03.004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Katsura M., Shibasaki M., Hayashida S., Torigoe F., Tsujimura A., Ohkuma S. (2006). Toename van de expressie van alfa1- en alpha2 / delta1-subeenheden van L-type hoogspanningsgepoorte calciumkanalen na langdurige blootstelling aan ethanol in hersenschors-neuronen. J. Pharmacol. Sci. 102, 221-230. 10.1254 / jphs.FP0060781 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Keck TM, Zou MF, Bi GH, Zhang HY, Wang XF, Yang HJ, et al. . (2014). Een nieuwe mGluR5-antagonist, MFZ 10-7, remt het gebruik van cocaïne en cocaïne bij ratten. Addict. Biol. 19, 195-209. 10.1111 / adb.12086 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kelley AE, Berridge KC (2002). De neurowetenschap van natuurlijke beloningen: relevantie voor verslavende drugs. J. Neurosci. 22, 3306-3311. [PubMed]
  • Kemppainen H., Raivio N., Nurmi H., Kiianmaa K. (2010). GABA en glutamaat overstromen in de VTA en ventrale pallidum van alcohol-de voorkeur geven aan AA en alcohol-vermijden ANA-ratten na ethanol. Alcohol Alcohol. 45, 111-118. 10.1093 / alcalc / agp086 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kenny PJ, Boutrel B., Gasparini F., Koob GF, Markou A. (2005). Metabotrope glutamaat 5-receptorblokkade kan de zelftoediening van cocaïne verzwakken door de hersenbeloningsfunctie bij ratten te verminderen. Psychopharmacology (Berl). 179, 247-254. 10.1007 / s00213-004-2069-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kenny PJ, Chartoff E., Roberto M., Carlezon WA, Jr., Markou A. (2009). NMDA-receptoren reguleren nicotine-versterkte hersenenbeloningsfunctie en intraveneuze nicotine zelftoediening: rol van het ventrale tegmentale gebied en centrale kern van de amygdala. Neuropsychopharmacology 34, 266-281. 10.1038 / npp.2008.58 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kenny PJ, Gasparini F., Markou A. (2003). Groep II metabolische en alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionaat (AMPA) / kaïnaatglutamaatreceptoren reguleren het tekort in de hersenbeloningsfunctie geassocieerd met nicotineonttrekking bij ratten. J. Pharmacol. Exp. Ther. 306, 1068-1076. 10.1124 / jpet.103.052027 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kocerha J., Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Huang J., Ramsey AJ, Caron MG, et al. . (2009). MicroRNA-219 moduleert door NMDA-receptor gemedieerde neurologische gedragsstoornissen. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 106, 3507-3512. 10.1073 / pnas.0805854106 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koob GF (1992a). Drugs van misbruik: anatomie, farmacologie en functie van beloningsroutes. Trends Pharmacol. Sci. 13, 177-184. 10.1016 / 0165-6147 (92) 90060-J [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koob GF (1992b). Neurale mechanismen van medicijnversterking. Ann. NY Acad. Sci. 654, 171-191. 10.1111 / j.1749-6632.1992.tb25966.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., et al. . (2004). Neurobiologische mechanismen bij de overgang van drugsgebruik naar drugsverslaving. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 739-749. 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Koob GF, Volkow ND (2010). Neurocircuit van verslaving. Neuropsychopharmacology 35, 217-238. 10.1038 / npp.2009.110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kornetsky C., Esposito RU (1979). Euphorigenic drugs: effecten op de beloningsroutes van de hersenen. Gevoed. Proc. 38, 2473-2476. [PubMed]
  • Kosowski AR, Liljequist S. (2004). De NR2B-selectieve N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist Ro 25-6981 [(+/-) - (R*,S*) -alfa- (4-hydroxyfenyl) -beta-methyl-4- (fenylmethyl) -1-piperidinepropanol] versterkt het effect van nicotine op locomotorische activiteit en dopamine-afgifte in de nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 560-567. 10.1124 / jpet.104.070235 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kosowski AR, Cebers G., Cebere A., Swanhagen AC, Liljequist S. (2004). Nicotine-geïnduceerde dopamine-afgifte in de nucleus accumbens wordt geremd door de nieuwe AMPA-antagonist ZK200775 en de NMDA-antagonist CGP39551. Psychopharmacology (Berl). 175, 114-123. 10.1007 / s00213-004-1797-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kotlinska JH, Bochenski M., Danysz W. (2011). De rol van groep I mGlu-receptoren in de expressie van door ethanol veroorzaakte geconditioneerde plaatsvoorkeur en terugtrekking van ethanol bij ratten. EUR. J. Pharmacol. 670, 154-161. 10.1016 / j.ejphar.2011.09.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kubo Y., Miyashita T., Murata Y. (1998). Structurele basis voor een Ca2 + -sensiefunctie van de metabotrope glutamaatreceptoren. Wetenschap 279, 1722-1725. 10.1126 / science.279.5357.1722 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Kurokawa K., Shibasaki M., Mizuno K., Ohkuma S. (2011). Gabapentine blokkeert methamfetamine-geïnduceerde sensitisatie en geconditioneerde plaatsvoorkeur via remming van alfa (2) / delta-1-subeenheden van de spanningsafhankelijke calciumkanalen. Neuroscience 176, 328-335. 10.1016 / j.neuroscience.2010.11.062 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ladepeche L., Dupuis JP, Bouchet D., Doudnikoff E., Yang L., Campagne Y., et al. . (2013). Single-molecule beeldvorming van de functionele overspraak tussen NMDA- en dopamine D1-receptoren aan het oppervlak. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 110, 18005-18010. 10.1073 / pnas.1310145110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lallemand F., Ward RJ, De Witte P., Verbanck P. (2011). Binge drinken +/- chronische nicotinetoediening verandert extracellulaire glutamaat- en argininespiegels in de nucleus accumbens van volwassen mannelijke en vrouwelijke Wistar-ratten. Alcohol Alcohol. 46, 373-382. 10.1093 / alcalc / agr031 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lallemand F., Ward RJ, Dravolina O., De Witte P. (2006). Nicotine-geïnduceerde veranderingen van glutamaat en arginine in naïeve en chronisch alcoholische ratten: een in vivo microdialyse-onderzoek. Brain Res. 1111, 48-60. 10.1016 / j.brainres.2006.06.083 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). De afgifte van glutamaat in de nucleus accumbens-kern is noodzakelijk voor het zoeken naar heroïne. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projectiespecifieke modulatie van dopamine neuron synapsen door aversieve en belonende stimuli. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2014). Beloning en afkeer in een heterogeen middenhersenen-dopaminesysteem. Neurofarmacologie 76 (Pt B), 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Inputspecifieke controle van beloning en aversie in het ventrale tegmentale gebied. Natuur 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Le Foll B., Goldberg SR (2005). Nicotine induceert geconditioneerde plaatsvoorkeuren over een groot bereik van doses bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 178, 481-492. 10.1007 / s00213-004-2021-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lenoir M., Kiyatkin EA (2013). Intraveneuze nicotine-injectie induceert snelle, ervaringsafhankelijke sensitisatie van glutamaatafgifte in het ventrale tegmentale gebied en nucleus accumbens. J. Neurochem. 127, 541-551. 10.1111 / jnc.12450 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lenoir M., Starosciak AK, Ledon J., Booth C., Zakharova E., Wade D., et al. . (2015). Geslachtsverschillen in geconditioneerde nicotinebeloning zijn leeftijdsspecifiek. Pharmacol. Biochem. Behav. 132, 56-62. 10.1016 / j.pbb.2015.02.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Levin ED, Slade S., Wells C., Petro A., Rose JE (2011). D-cycloserine vermindert selectief de zelftoediening van nicotine bij ratten met lage responsniveaus van de basislijn. Pharmacol. Biochem. Behav. 98, 210-214. 10.1016 / j.pbb.2010.12.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lewerenz J., Maher P., Methner A. (2012). Regulatie van xCT-expressie en systeem x (c) (-) functie in neuronale cellen. Aminozuren 42, 171-179. 10.1007 / s00726-011-0862-x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Li J., Li J., Liu X., Qin S., Guan Y., Liu Y., et al. . (2013). MicroRNA-expressieprofiel en functionele analyse onthullen dat miR-382 een kritisch nieuw gen is van alcoholverslaving. EMBO Mol. Med. 5, 1402-1414. 10.1002 / emmm.201201900 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Li X., Li J., Gardner EL, Xi ZX (2010). Activering van mGluR7s remt het door cocaïne geïnduceerde herstel van drugzoekgedrag door een nucleus accumbens glutamaat-mGluR2 / 3-mechanisme bij ratten. J. Neurochem. 114, 1368-1380. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06851.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Li X., Li J., Peng XQ, Spiller K., Gardner EL, Xi ZX (2009). Metabotropische glutamaatreceptor 7 moduleert de lonende effecten van cocaïne bij ratten: betrokkenheid van een ventraal pallulair GABAergisch mechanisme. Neuropsychopharmacology 34, 1783-1796. 10.1038 / npp.2008.236 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Liechti ME, Markou A. (2007). Interactieve effecten van de mGlu5-receptorantagonist MPEP en de mGlu2 / 3-receptorantagonist LY341495 op nicotine zelftoediening en beloningsstoornissen in verband met nicotineontwenning bij ratten. EUR. J. Pharmacol. 554, 164-174. 10.1016 / j.ejphar.2006.10.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Liechti ME, Lhuillier L., Kaupmann K., Markou A. (2007). Metabotropische glutamaat 2 / 3-receptoren in het ventrale tegmentale gebied en de nucleus accumbens-schaal zijn betrokken bij gedrag met betrekking tot nicotineafhankelijkheid. J. Neurosci. 27, 9077-9085. 10.1523 / JNEUROSCI.1766-07.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Liu Q., Li Z., Ding JH, Liu SY, Wu J., Hu G. (2006). Iptakalim remt door nicotine geïnduceerde verhoging van extracellulaire niveaus van dopamine en glutamaat in de nucleus accumbens van ratten. Brain Res. 1085, 138-143. 10.1016 / j.brainres.2006.02.096 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lovinger DM, White G., Weight FF (1989). Ethanol remt NMDA-geactiveerde ionenstroom in hippocampale neuronen. Wetenschap 243, 1721-1724. 10.1126 / science.2467382 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lovinger DM, White G., Weight FF (1990). NMDA receptor-gemedieerde synaptische excitatie selectief geremd door ethanol in plak van de hippocampus van volwassen rat. J. Neurosci. 10, 1372-1379. [PubMed]
  • Lu L., Grimm JW, Shaham Y., Hope BT (2003). Moleculaire neuroadaptaties in het accumbens- en ventrale tegmentale gebied tijdens de eerste 90-dagen van gedwongen onthouding van cocaïne zelf-toediening bij ratten. J. Neurochem. 85, 1604-1613. 10.1046 / j.1471-4159.2003.01824.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lum EN, Campbell RR, Rostock C., Szumlinski KK (2014). mGluR1 binnen de nucleus accumbens reguleert de alcoholinname bij muizen onder beperkte toegang. Neurofarmacologie 79, 679-687. 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.024 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Lynch WJ, Carroll ME (1999). Geslachtsverschillen bij de verwerving van intraveneus zelf toegediende cocaïne en heroïne bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 144, 77-82. 10.1007 / s002130050979 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Maeda H., Mogenson GJ (1981). Een vergelijking van de effecten van elektrische stimulatie van de laterale en ventromediale hypothalamus op de activiteit van neuronen in het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra. Brain Res. Bull. 7, 283-291. 10.1016 / 0361-9230 (81) 90020-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Maldonado C., Rodríguez-Arias M., Castillo A., Aguilar MA, Miñarro J. (2007). Effect van memantine en CNQX bij de verwerving, expressie en herstel van door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatrie 31, 932-939. 10.1016 / j.pnpbp.2007.02.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Malhotra AK, Pinals DA, Weingartner H., Sirocco K., Missar CD, Pickar D., et al. . (1996). NMDA-receptorfunctie en menselijke cognitie: de effecten van ketamine bij gezonde vrijwilligers. Neuropsychopharmacology 14, 301-307. 10.1016 / 0893-133X (95) 00137-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mann K., Kiefer F., Spanagel R., Littleton J. (2008). Acamprosate: recente bevindingen en toekomstige onderzoeksrichtingen. Alcohol. Clin. Exp. Res. 32, 1105-1110. 10.1111 / j.1530-0277.2008.00690.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langetermijnpotentiatie van exciterende inputs naar hersenbeloningsgebieden door nicotine. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / S0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Synaptische mechanismen liggen ten grondslag aan de nicotine-geïnduceerde prikkelbaarheid van hersenbeloningsgebieden. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / S0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Margolis EB, Lock H., Hjelmstad GO, Fields HL (2006). Het ventrale tegmentale gebied opnieuw bezocht: is er een elektrofysiologische marker voor dopaminerge neuronen? J. Physiol. 577, 907-924. 10.1113 / jphysiol.2006.117069 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J., Hjelmstad GO, Fields HL (2008). Midburn-dopamineneuronen: projectiedoelen bepalen actiepotentieduur en dopamine D (2) -receptorinhibitie. J. Neurosci. 28, 8908-8913. 10.1523 / JNEUROSCI.1526-08.2008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Markou A., Koob GF (1993). Intracraniële zelfstimulatiedrempels als maat voor beloning, in Behavioral Neuroscience: A Practical Approach, ed Sahgal A., editor. (Oxford: IRL Press;), 93-115.
  • Martin G., Nie Z., Siggins GR (1997). mu-Opioïde receptoren moduleren NMDA receptor-gemedieerde responsen in nucleus accumbens neuronen. J. Neurosci. 17, 11-22. [PubMed]
  • Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Dissociatie van de effecten van MTEP [3 - [(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl] piperidine] bij geconditioneerde herplaatsing en versterking: vergelijking tussen cocaïne en een conventionele versterker. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084-1090. 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mathiesen JM, Svendsen N., Bräuner-Osborne H., Thomsen C., Ramirez MT (2003). Positieve allostere modulatie van de menselijke metabotrope glutamaatreceptor 4 (hmGluR4) door SIB-1893 en MPEP. Br. J. Pharmacol. 138, 1026-1030. 10.1038 / sj.bjp.0705159 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • McGeehan AJ, Olive MF (2003a). De anti-relapse verbinding acamprosaat remt de ontwikkeling van een geconditioneerde plaatsvoorkeur voor ethanol en cocaïne maar niet voor morfine. Br. J. Pharmacol. 138, 9-12. 10.1038 / sj.bjp.0705059 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • McGeehan AJ, Olive MF (2003b). De mGluR5-antagonist MPEP vermindert de geconditioneerde lonende effecten van cocaïne, maar niet van andere misbruikende middelen. Synapse 47, 240-242. 10.1002 / syn.10166 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Mietlicki-Baase EG, Ortinski PI, Rupprecht LE, Olivos DR, Alhadeff AL, Pierce RC, et al. . (2013). De voedselinname-onderdrukkende effecten van glucagon-like peptide-1 receptor signalering in het ventrale tegmentale gebied worden gemedieerd door AMPA / kaïnaatreceptoren. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 305, E1367-E1374. 10.1152 / ajpendo.00413.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Miguéns M., Del Olmo N., Higuera-Matas A., Torres I., García-Lecumberri C., Ambrosio E. (2008). Glutamaat- en aspartaatspiegels in de nucleus accumbens tijdens cocaïne zelftoediening en extinctie: een tijdcursus microdialyseonderzoek. Psychopharmacology (Berl). 196, 303-313. 10.1007 / s00213-007-0958-x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Moghaddam B., Bolinao ML (1994). Bifasisch effect van ethanol op extracellulaire accumulatie van glutamaat in de hippocampus en de nucleus accumbens. Neurosci. Lett. 178, 99-102. 10.1016 / 0304-3940 (94) 90299-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Molinaro G., Traficante A., Riozzi B., Di Menna L., Curto M., Pallottino S., et al. . (2009). Activering van mGlu2 / 3-metabotrope glutamaatreceptoren reguleert negatief de stimulatie van inositolfosfolipidehydrolyse veroorzaakt door 5-hydroxytryptamine2A-serotoninereceptoren in de frontale cortex van levende muizen. Mol. Pharmacol. 76, 379-387. 10.1124 / mol.109.056580 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Moussawi K., Kalivas PW (2010). Groep II-metabotrope glutamaatreceptoren (mGlu2 / 3) bij drugsverslaving. EUR. J. Pharmacol. 639, 115-122. 10.1016 / j.ejphar.2010.01.030 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E., White-Cooper H., Bolam JP, Ungless MA (2008). Stereologische schattingen van dopaminerge, GABAergische en glutamaterge neuronen in het ventrale tegmentale gebied, substantia nigra en retrorubral veld bij de rat. Neuroscience 152, 1024-1031. 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nakagawa T., Fujio M., Ozawa T., Minami M., Satoh M. (2005). Effect van MS-153, een glutamaat-transporter-activator, op de geconditioneerde lonende effecten van morfine, metamfetamine en cocaïne bij muizen. Behav. Brain Res. 156, 233-239. 10.1016 / j.bbr.2004.05.029 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Negus SS, Miller LL (2014). Intracraniële zelfstimulatie om het misbruikpotentieel van geneesmiddelen te evalueren. Pharmacol. Rev. 66, 869-917. 10.1124 / pr.112.007419 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nicholls DG (1993). De glutamaterge zenuwuiteinde. EUR. J. Biochem. 212, 613-631. 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb17700.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Niciu MJ, Kelmendi B., Sanacora G. (2012). Overzicht van glutamaterge neurotransmissie in het zenuwstelsel. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 656-664. 10.1016 / j.pbb.2011.08.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nie Z., Yuan X., Madamba SG, Siggins GR (1993). Ethanol verlaagt glutamaterge synaptische transmissie in rattenkern accumbens in vitro: naloxonomkering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 1705-1712. [PubMed]
  • Niswender CM, Conn PJ (2010). Metabotrope glutamaatreceptoren: fysiologie, farmacologie en ziekte. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50, 295-322. 10.1146 / annurev.pharmtox.011008.145533 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Nomikos GG, Spyraki C. (1988). Door cocaïne veroorzaakte place-conditioning: belang van toedieningsweg en andere procedurele variabelen. Psychopharmacology (Berl). 94, 119-125. 10.1007 / BF00735892 [PubMed] [Kruis Ref]
  • O'Connor EC, Chapman K., Butler P., Mead AN (2011). De voorspellende validiteit van het model voor zelftoediening door ratten voor misbruikaansprakelijkheid. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 912-938. 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.012 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Olive MF, McGeehan AJ, Kinder JR, McMahon T., Hodge CW, Janak PH, et al. . (2005). De mGluR5-antagonist 6-methyl-2- (fenylethynyl) pyridine verlaagt het ethanolverbruik via een eiwitkinase C epsilon-afhankelijk mechanisme. Mol. Pharmacol. 67, 349-355. 10.1124 / mol.104.003319 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Olive MF, Nannini MA, Ou CJ, Koenig HN, Hodge CW (2002). Effecten van acuut acamprosaat en homotaurine op ethanolinname en ethanol-gestimuleerde mesolimbische dopamine-afgifte. EUR. J. Pharmacol. 437, 55-61. 10.1016 / S0014-2999 (02) 01272-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Oncken C., Arias AJ, Feinn R., Litt M., Covault J., Sofuoglu M., et al. . (2014). Topiramaat voor stoppen met roken: een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde pilotstudie. Nicotine Tob. Res. 16, 288-296. 10.1093 / ntr / ntt141 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ortinski PI, Turner JR, Pierce RC (2013). Extrasynaptische targeting van NMDA-receptoren na D1-dopaminereceptoractivering en cocaïne zelftoediening. J. Neurosci. 33, 9451-9461. 10.1523 / JNEUROSCI.5730-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • O'Shea RD (2002). Rollen en regulering van glutamaattransporteurs in het centrale zenuwstelsel. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 29, 1018-1023. 10.1046 / j.1440-1681.2002.03770.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Overton PG, Clark D. (1997). Barst vuren in de dopaminerge neuronen van de middenhersenen. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 312-334. 10.1016 / S0165-0173 (97) 00039-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Palmatier MI, Liu X., Donny EC, Caggiula AR, Sved AF (2008). Metabotrope glutamaat 5-receptor (mGluR5) -antagonisten verminderen het zoeken naar nicotine, maar hebben geen invloed op de versterkingbevorderende effecten van nicotine. Neuropsychopharmacology 33, 2139-2147. 10.1038 / sj.npp.1301623 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Papp M., Gruca P., Willner P. (2002). Selectieve blokkering van door geneesmiddelen geïnduceerde plaatsvoorkeurconditionering door ACPC, een functionele NDMA-receptorantagonist. Neuropsychopharmacology 27, 727-743. 10.1016 / S0893-133X (02) 00349-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Paterson NE, Markou A. (2005). De metabotrope glutamaatreceptor 5-antagonist MPEP verminderde de breekpunten voor nicotine, cocaïne en voedsel bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 179, 255-261. 10.1007 / s00213-004-2070-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Paterson NE, Semenova S., Gasparini F., Markou A. (2003). De mGluR5-antagonist MPEP verminderde de zelftoediening van nicotine bij ratten en muizen. Psychopharmacology (Berl). 167, 257-264. 10.1007 / s00213-003-1432-z [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pelchat ML (2009). Voedselverslaving bij de mens. J. Nutr. 139, 620-622. 10.3945 / jn.108.097816 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peoples LL, Lynch KG, Lesnock J., Gangadhar N. (2004). Accumbalale neurale respons tijdens de start en het in stand houden van de zelftoediening van intraveneuze cocaïne. J. Neurophysiol. 91, 314-323. 10.1152 / jn.00638.2003 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Peoples LL, Uzwiak AJ, Gee F., Fabbricatore AT, Muccino KJ, Mohta BD, et al. . (1999). Fasisch accumaalleven kan bijdragen aan de regulatie van het innemen van geneesmiddelen tijdens intraveneuze sessies voor zelftoediening van cocaïne. Ann. NY Acad. Sci. 877, 781-787. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09322.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pfeffer AO, Samson HH (1985). Orale ethanolversterking: interactieve effecten van amfetamine, pimozide en voedselbeperking. Alcohol Drug Res. 6, 37-48. [PubMed]
  • Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL (2003). Plaatsconditionering: leeftijdsgebonden veranderingen in de belonende en aversieve effecten van alcohol. Alcohol. Clin. Exp. Res. 27, 593-599. 10.1111 / j.1530-0277.2003.tb04395.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pierce RC, Bell K., Duffy P., Kalivas PW (1996a). Herhaalde cocaïne verhoogt excitatoire aminozuurtransmissie in de nucleus accumbens alleen bij ratten die gedragssensibilisatie hebben ontwikkeld. J. Neurosci. 16, 1550-1560. [PubMed]
  • Pierce RC, Born B., Adams M., Kalivas PW (1996b). Herhaalde intraventrale tegmentale gebiedstoediening van SKF-38393 induceert gedrags- en neurochemische sensibilisatie voor een volgende cocaïne-uitdaging. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 384-392. [PubMed]
  • Pierce RC, Meil ​​WM, Kalivas PW (1997). De NMDA-antagonist, dizocilpine, verbetert de cocaïnewapening zonder de dopamidetransmissie van mesoaccumbens te beïnvloeden. Psychopharmacology (Berl). 133, 188-195. 10.1007 / s002130050390 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pierce RC, Reeder DC, Hicks J., Morgan ZR, Kalivas PW (1998). Ibotenische zure laesies van de dorsale prefrontale cortex verstoren de expressie van gedragssensibilisatie voor cocaïne. Neuroscience 82, 1103-1114. 10.1016 / S0306-4522 (97) 00366-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pin JP, Duvoisin R. (1995). De metabotrope glutamaatreceptoren: structuur en functies. Neurofarmacologie 34, 1-26. 10.1016 / 0028-3908 (94) 00129-G [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pintor A., ​​Pèzzola A., Reggio R., Quarta D., Popoli P. (2000). De mGlu5-receptoragonist CHPG stimuleert de afgifte van striatale glutamaat: mogelijke betrokkenheid van A2A-receptoren. Neuroreport 11, 3611-3614. 10.1097 / 00001756-200011090-00042 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pitchers KK, Schmid S., Di Sebastiano AR, Wang X., Laviolette SR, Lehman MN, et al. . (2012). Natuurlijke beloningsbeleving verandert de AMPA- en NMDA-receptorverdeling en functioneert in de nucleus accumbens. PLoS ONE 7: e34700. 10.1371 / journal.pone.0034700 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Popp RL, Lovinger DM (2000). Interactie van acamprosaat met ethanol en spermine op NMDA-receptoren in primaire gekweekte neuronen. EUR. J. Pharmacol. 394, 221-231. 10.1016 / S0014-2999 (00) 00195-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pulvirenti L., Balducci C., Koob GF (1997). Dextromethorphan vermindert de zelftoediening door de patiënt van intraveneuze cocaïne bij de rat. EUR. J. Pharmacol. 321, 279-283. 10.1016 / S0014-2999 (96) 00970-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Pulvirenti L., Maldonado-Lopez R., Koob GF (1992). NMDA-receptoren in de nucleus accumbens moduleren intraveneuze cocaïne maar niet heroïne zelftoediening bij de rat. Brain Res. 594, 327-330. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91145-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Quertemont E., Linotte S., de Witte P. (2002). Differentiële gevoeligheid van taurine voor ethanol bij ratten met een hoge en lage alcoholinname: een micadialyseonderzoek in de hersenen. EUR. J. Pharmacol. 444, 143-150. 10.1016 / S0014-2999 (02) 01648-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rahmanian SD, Diaz PT, Wewers ME (2011). Gebruik van tabak en stoppen met vrouwen: onderzoek en behandelingsgerelateerde kwesties. J. Womens. Gezondheid (Larchmt). 20, 349-357. 10.1089 / jwh.2010.2173 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ramirez-Niño AM, D'souza MS, Markou A. (2013). N-acetylcysteïne verminderde zelftoediening door nicotine en cue-geïnduceerd herstel van het zoeken naar nicotine bij ratten: vergelijking met de effecten van N-acetylcysteïne op het reageren op voedsel en het zoeken naar voedsel. Psychofarmacologie (Berl). 225, 473-482. 10.1007 / s00213-012-2837-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rammes G., Mahal B., Putzke J., Parsons C., Spielmanns P., Pestel E., et al. . (2001). Het anti-craving-compound-acamprosaat werkt als een zwakke NMDA-receptorantagonist, maar moduleert NMDA-receptor-subeenheid-expressie vergelijkbaar met memantine en MK-801. Neurofarmacologie 40, 749-760. 10.1016 / S0028-3908 (01) 00008-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rao PS, Bell RL, Engleman EA, Sari Y. (2015a). Het richten van glutamaatopname om alcoholgebruiksaandoeningen te behandelen. Voorkant. Neurosci. 9: 144. 10.3389 / fnins.2015.00144 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rao PS, Goodwani S., Bell RL, Wei Y., Boddu SH, Sari Y. (2015b). Effecten van behandelingen met ampicilline, cefazoline en cefoperazon op GLT-1-expressies in het mesocorticolimbische systeem en ethanolinname bij ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Neuroscience 295, 164-174. 10.1016 / j.neuroscience.2015.03.038 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rassnick S., Pulvirenti L., Koob GF (1992). Orale ethanolzelftoediening bij ratten wordt verminderd door de toediening van dopamine- en glutamaatreceptorantagonisten in de nucleus accumbens. Psychopharmacology (Berl). 109, 92-98. 10.1007 / BF02245485 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reid LD, Hunter GA, Beaman CM, Hubbell CL (1985). Op weg naar het vermogen van ethanol om te versterken: een geconditioneerde plaatsvoorkeur na injecties met ethanol. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 22, 483-487. 10.1016 / 0091-3057 (85) 90051-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reid MS, Berger SP (1996). Bewijs voor sensibilisatie van door cocaïne geïnduceerde afgifte van nucleus accumbens glutamaat. Neuroreport 7, 1325-1329. 10.1097 / 00001756-199605170-00022 [PubMed] [Kruis Ref]
  • MS Reid, Fox L., Ho LB, Berger SP (2000). Nicotinestimulatie van extracellulaire glutamaatspiegels in de nucleus accumbens: neurofarmacologische karakterisering. Synapse 35, 129-136. 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (200002) 35: 2 <129 :: AID-SYN5> 3.0.CO; 2-D [PubMed] [Kruis Ref]
  • Reid MS, Hsu K., Jr., Berger SP (1997). Cocaïne en amfetamine stimuleren bij voorkeur de afgifte van glutamaat in het limbisch systeem: onderzoeken naar de betrokkenheid van dopamine. Synapse 27, 95-105. [PubMed]
  • Reid MS, Palamar J., Raghavan S., Flammino F. (2007). Effecten van topiramaat op het door cues geïnduceerde verlangen naar sigaretten en de reactie op een gerookte sigaret in kortstondige rokers die zich abstinent voelen. Psychopharmacology (Berl). 192, 147-158. 10.1007 / s00213-007-0755-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987). Cocaïne-receptoren op dopaminetransporters houden verband met zelftoediening van cocaïne. Wetenschap 237, 1219-1223. 10.1126 / science.2820058 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Roberto M., Treistman SN, Pietrzykowski AZ, Weiner J., Galindo R., Mameli M., et al. . (2006). Acties van acute en chronische ethanol op presynaptische terminals. Alcohol. Clin. Exp. Res. 30, 222-232. 10.1111 / j.1530-0277.2006.00030.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Roberts DC, Bennett SA (1993). Heroïne zelftoediening bij ratten onder een progressieve ratio schema van wapening. Psychopharmacology (Berl). 111, 215-218. 10.1007 / BF02245526 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Robinson DL, Brunner LJ, Gonzales RA (2002). Effect van geslacht en oestrus cyclus op de farmacokinetiek van ethanol in het brein van de rat. Alcohol. Clin. Exp. Res. 26, 165-172. 10.1111 / j.1530-0277.2002.tb02521.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y., Murphy JM, Mcbride WJ (2005). Intracraniële zelftoediening van cocaïne in het achterste ventrale tegmentale gebied van Wistar-ratten: bewijs voor betrokkenheid van serotonine-3-receptoren en dopamine-neuronen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 313, 134-145. 10.1124 / jpet.104.075952 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y., Murphy JM, et al. . (2004). Intracraniële zelftoediening van ethanol in het ventrale tegmentale gebied van mannelijke Wistar-ratten: bewijs voor de betrokkenheid van dopamine-neuronen. J. Neurosci. 24, 1050-1057. 10.1523 / JNEUROSCI.1319-03.2004 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rodríguez-Muñoz M., Sánchez-Blázquez P., Vicente-Sánchez A., Berrocoso E., Garzón J. (2012). De mu-opioïde receptor en de NMDA-receptor associëren in PAG-neuronen: implicaties bij pijnbeheersing. Neuropsychopharmacology 37, 338-349. 10.1038 / npp.2011.155 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rosenfeld WE (1997). Topiramate: een overzicht van preklinische, farmacokinetische en klinische gegevens. Clin. Ther. 19, 1294-1308. 10.1016 / S0149-2918 (97) 80006-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Russo SJ, Festa ED, Fabian SJ, Gazi FM, Kraish M., Jenab S., et al. . (2003a). Gonadale hormonen differentiëren op verschillende manieren de door cocaïne veroorzaakte geconditioneerde plaatsvoorkeur bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Neuroscience 120, 523-533. 10.1016 / S0306-4522 (03) 00317-8 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Russo SJ, Jenab S., Fabian SJ, Festa ED, Kemen LM, Quinones-Jenab V. (2003b). Geslachtsverschillen in de geconditioneerde lonende effecten van cocaïne. Brain Res. 970, 214-220. 10.1016 / S0006-8993 (03) 02346-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Rutten K., Van Der Kam EL, De Vry J., Bruckmann W., Tzschentke TM (2011). De mGluR5-antagonist 2-methyl-6- (fenylethynyl) -pyridine (MPEP) versterkt de geconditioneerde plaatsvoorkeur die wordt geïnduceerd door verschillende verslavende en niet-verslavende geneesmiddelen bij ratten. Addict. Biol. 16, 108-115. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00235.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Salamone JD, Correa M. (2012). De mysterieuze motiverende functies van mesolimbische dopamine. Neuron 76, 470-485. 10.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Samson HH, Doyle TF (1985). Orale ethanol zelftoediening bij de rat: effect van naloxon. Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 91-99. 10.1016 / 0091-3057 (85) 90491-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sanchez-Catalan MJ, Kaufling J., Georges F., Veinante P., Barrot M. (2014). De antero-posterieure heterogeniteit van het ventrale tegmentale gebied. Neurowetenschap 282C, 198-216. 10.1016 / j.neuroscience.2014.09.025 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sanchis-Segura C., Spanagel R. (2006). Gedragsbeoordeling van medicijnversterking en verslavende functies bij knaagdieren: een overzicht. Addict. Biol. 11, 2-38. 10.1111 / j.1369-1600.2006.00012.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sanchis-Segura C., Borchardt T., Vengeliene V., Zghoul T., Bachteler D., Gass P., et al. . (2006). Betrokkenheid van de AMPA-receptor GluR-C-subeenheid bij alcoholzoekend gedrag en terugval. J. Neurosci. 26, 1231-1238. 10.1523 / JNEUROSCI.4237-05.2006 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sari Y., Sreemantula SN (2012). Neuroimmunophilin GPI-1046 vermindert het ethanolverbruik gedeeltelijk door activering van GLT1 bij ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Neuroscience 227, 327-335. 10.1016 / j.neuroscience.2012.10.007 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sari Y., Sakai M., Weedman JM, Rebec GV, Bell RL (2011). Ceftriaxon, een bètalactamantibioticum, vermindert de ethanolconsumptie bij ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Alcohol Alcohol. 46, 239-246. 10.1093 / alcalc / agr023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schaefer A., ​​Im HI, Venø MT, Fowler CD, Min A., Intrator A., ​​et al. . (2010). Argonaute 2 in dopamine 2 receptor-expresserende neuronen reguleert de cocaïneverslaving. J. Exp. Med. 207, 1843-1851. 10.1084 / jem.20100451 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schenk S., Ellison F., Hunt T., Amit Z. (1985). Een onderzoek van heroïneconditionering in voorkeurs- en niet-voorkeursomgevingen en in differentieel gehuisveste volwassen en onvolgroeide ratten. Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 215-220. 10.1016 / 0091-3057 (85) 90380-6 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schilström B., Nomikos GG, Nisell M., Hertel P., Svensson TH (1998). N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonisme in het ventrale tegmentale gebied vermindert de systemische door nicotine geïnduceerde afgifte van dopamine in de nucleus accumbens. Neuroscience 82, 781-789. 10.1016 / S0306-4522 (97) 00243-1 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schramm-Sapyta NL, Francis R., MacDonald A., Keistler C., O'Neill L., Kuhn CM (2014). Effect van seks op ethanolconsumptie en geconditioneerde smaakaversie bij adolescente en volwassen ratten. Psychofarmacologie (Berl). 231, 1831-1839. 10.1007 / s00213-013-3319-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schroeder JP, Overstreet DH, Hodge CW (2005). De mGluR5-antagonist MPEP verlaagt de zelftoediening van operante ethanol tijdens onderhoud en na herhaalde alcoholdeprivaties bij ratten die de voorkeur geven aan alcohol (P). Psychopharmacology (Berl). 179, 262-270. 10.1007 / s00213-005-2175-9 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Schultz W. (2006). Gedragstheorieën en de neurofysiologie van beloning. Annu. Rev. Psychol. 57, 87-115. 10.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Scofield MD, Kalivas PW (2014). Astrocytische disfunctie en verslaving: gevolgen van verminderde glutamaathomeostase. Neurowetenschapper 20, 610-622. 10.1177 / 1073858413520347 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Selim M., Bradberry CW (1996). Effect van ethanol op extracellulair 5-HT en glutamaat in de nucleus accumbens en prefrontale cortex: vergelijking tussen de Lewis en Fischer 344 rattenstammen. Brain Res. 716, 157-164. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01385-7 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-Basal Ganglia beloningsnetwerk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35, 27-47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Shabat-Simon M., Levy D., Amir A., ​​Rehavi M., Zangen A. (2008). Dissociatie tussen beloning en psychomotorische effecten van opiaten: differentiële rollen voor glutamaatreceptoren binnen de anterieure en achterste delen van het ventrale tegmentale gebied. J. Neurosci. 28, 8406-8416. 10.1523 / JNEUROSCI.1958-08.2008 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Shelton KL, Balster RL (1997). Effecten van gamma-aminoboterzuuragonisten en N-methyl-D-aspartaatantagonisten op een meervoudig schema van zelf-toediening van ethanol en sacharine bij ratten. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 1250-1260. [PubMed]
  • Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Effecten van de mGlu2 / 3-agonist LY379268 en de mGlu5-antagonist MTEP op het zoeken naar en versterken van ethanol zijn differentieel veranderd bij ratten met een voorgeschiedenis van ethanolafhankelijkheid. Biol. Psychiatrie. 67, 804-811. 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sidique S., Dhanya RP, Sheffler DJ, Nickols HH, Yang L., Dahl R., et al. . (2012). Oraal actieve metabotrope glutamaat subtype 2 receptor positieve allostere modulatoren: structuur-activiteitsrelaties en beoordeling in een ratmodel van nicotineafhankelijkheid. J. Med. Chem. 55, 9434-9445. 10.1021 / jm3005306 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Smith JA, Mo Q., Guo H., Kunko PM, Robinson SE (1995). Cocaïne verhoogt de extraneuronale niveaus van aspartaat en glutamaat in de nucleus accumbens. Brain Res. 683, 264-269. 10.1016 / 0006-8993 (95) 00383-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Spencer S., Brown RM, Quintero GC, Kupchik YM, Thomas CA, Reissner KJ, et al. . (2014). alpha2delta-1 signalering in nucleus accumbens is noodzakelijk voor door cocaïne geïnduceerde terugval. J. Neurosci. 34, 8605-8611. 10.1523 / JNEUROSCI.1204-13.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stephens DN, Brown G. (1999). Verstoring van operante orale zelftoediening van ethanol, sucrose en saccharine door de AMPA / kaïnaatantagonist, NBQX, maar niet de AMPA-antagonist, GYKI 52466. Alcohol. Clin. Exp. Res. 23, 1914-1920. 10.1097 / 00000374-199912000-00009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. (2010). Dopaminerge klemmen in de nucleus accumbens maar niet de dorsale striatum corelease glutamaat. J. Neurosci. 30, 8229-8233. 10.1523 / JNEUROSCI.1754-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Sutker PB, Tabakoff B., Goist KC, Jr., Randall CL (1983). Acute alcoholvergiftiging, gemoedstoestand en alcoholmetabolisme bij vrouwen en mannen. Pharmacol. Biochem. Behav. 18 (suppl. 1), 349-354. 10.1016 / 0091-3057 (83) 90198-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Suto N., Ecke LE, You ZB, Wise RA (2010). Extracellulaire fluctuaties van dopamine en glutamaat in de nucleus accumbens-kern en schaal geassocieerd met hefboom-persing tijdens cocaïne zelf-toediening, extinctie en gecoate cocaïnebeheersing. Psychopharmacology (Berl). 211, 267-275. 10.1007 / s00213-010-1890-z [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Suto N., Elmer GI, Wang B., You ZB, Wise RA (2013). Bidirectionele modulatie van de cocaïneverwachtingen door fasische glutamaatfluctuaties in de nucleus accumbens. J. Neurosci. 33, 9050-9055. 10.1523 / JNEUROSCI.0503-13.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Suzuki T., George FR, Meisch RA (1988). Differentiële vestiging en onderhoud van oraal met ethanol versterkt gedrag bij Lewis en Fischer 344 inteelt rattenstammen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 164-170. [PubMed]
  • Svenningsson P., Nairn AC, Greengard P. (2005). DARPP-32 bemiddelt de acties van meerdere drugsverslaafden. AAPS J. 7, E353-E360. 10.1208 / aapsj070235 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Szumlinski KK, Lominac KD, Oleson EB, Walker JK, Mason A., Dehoff MH, et al. . (2005). Homer2 is noodzakelijk voor door EtOH geïnduceerde neuroplasticiteit. J. Neurosci. 25, 7054-7061. 10.1523 / JNEUROSCI.1529-05.2005 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Taber MT, Das S., Fibiger HC (1995). Corticale regulatie van subcorticale dopamine-afgifte: mediatie via het ventrale tegmentale gebied. J. Neurochem. 65, 1407-1410. 10.1046 / j.1471-4159.1995.65031407.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tanchuck MA, Yoneyama N., Ford MM, Fretwell AM, Finn DA (2011). Beoordeling van GABA-B, metabotropisch glutamaat en opioïdreceptorbetrokkenheid in een diermodel van binge-drinken. Alcohol 45, 33-44. 10.1016 / j.alcohol.2010.07.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tapocik JD, Barbier E., Flanigan M., Solomon M., Pincus A., Pilling A., et al. . (2014). microRNA-206 in de mediale prefrontale cortex van de rat reguleert expressie van BDNF en alcoholgebruik. J. Neurosci. 34, 4581-4588. 10.1523 / JNEUROSCI.0445-14.2014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tecuapetla F., Patel JC, Xenias H., Engels D., Tadros I., Shah F., et al. . (2010). Glutamaterge signalering door mesolimbische dopamine-neuronen in de nucleus accumbens. J. Neurosci. 30, 7105-7110. 10.1523 / JNEUROSCI.0265-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tessari M., Pilla M., Andreoli M., Hutcheson DM, Heidbreder CA (2004). Antagonisme bij metabotrope glutamaat 5-receptoren remmen het nicotine- en cocaïnegebruik en voorkomen nicotine-gerelateerde terugval naar nicotine-zoeken. EUR. J. Pharmacol. 499, 121-133. 10.1016 / j.ejphar.2004.07.056 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA, Van Weelden SA, O'Dell LE (2009). Vrouwelijke ratten vertonen dosisafhankelijke verschillen met de belonende en aversieve effecten van nicotine op een leeftijds-, hormoon- en geslachtsafhankelijke manier. Psychofarmacologie (Berl). 206, 303-312. 10.1007 / s00213-009-1607-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tronci V., Balfour DJ (2011). De effecten van de mGluR5 receptor antagonist 6-methyl-2- (fenylethynyl) -pyridine (MPEP) op de stimulatie van dopamine-afgifte veroorzaakt door nicotine in de hersenen van de rat. Behav. Brain Res. 219, 354-357. 10.1016 / j.bbr.2010.12.024 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Tzschentke TM (2007). Het meten van beloning met het geconditioneerde plaatsvoorkeurparadigma (CPP): update van het laatste decennium. Addict. Biol. 12, 227-462. 10.1111 / j.1369-1600.2007.00070.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • van der Kam EL, de Vry J., Tzschentke TM (2007). Effect van 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine op intraveneuze zelftoediening van ketamine en heroïne bij de rat. Behav. Pharmacol. 18, 717-724. 10.1097 / FBP.0b013e3282f18d58 [PubMed] [Kruis Ref]
  • van der Kam EL, De Vry J., Tzschentke TM (2009a). 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) versterkt de ketamine- en heroïnebeloning zoals beoordeeld door verwerving, extinctie en herstel van de geconditioneerde plaatsvoorkeur bij de rat. EUR. J. Pharmacol. 606, 94-101. 10.1016 / j.ejphar.2008.12.042 [PubMed] [Kruis Ref]
  • van der Kam EL, De Vry J., Tzschentke TM (2009b). De mGlu5-receptorantagonist 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) ondersteunt intraveneuze zelftoediening en induceert geconditioneerde plaatsvoorkeur bij de rat. EUR. J. Pharmacol. 607, 114-120. 10.1016 / j.ejphar.2009.01.049 [PubMed] [Kruis Ref]
  • van Huijstee AN, Mansvelder HD (2014). Glutamaterge synaptische plasticiteit in het mesocorticolimbische systeem bij verslaving. Voorkant. Cel. Neurosci. 8: 466. 10.3389 / fncel.2014.00466 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Veeneman MM, Boleij H., Broekhoven MH, Snoeren EM, Guitart Masip M., Cousijn J., et al. . (2011). Dissocieerbare rollen van mGlu5 en dopaminereceptoren in de belonende en sensibiliserende eigenschappen van morfine en cocaïne. Psychopharmacology (Berl). 214, 863-876. 10.1007 / s00213-010-2095-1 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D., Baler RD (2013). De verslavende dimensie van obesitas. Biol. Psychiatrie 73, 811-818. 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wakabayashi KT, Kiyatkin EA (2012). Snelle veranderingen in extracellulair glutamaat veroorzaakt door natuurlijke opwekkende stimuli en intraveneuze cocaïne in de kern en de kern van accus. J. Neurophysiol. 108, 285-299. 10.1152 / jn.01167.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wang B., You ZB, Wise RA (2012). Heroïne zelftoediening ervaring zorgt voor controle van ventrale tegmentale glutamaatafgifte door stress en omgevingsstimuli. Neuropsychopharmacology 37, 2863-2869. 10.1038 / npp.2012.167 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wang LP, Li F., Shen X., Tsien JZ (2010). Voorwaardelijke knock-out van NMDA-receptoren in dopamine-neuronen voorkomt nicotine-geconditioneerde plaatsvoorkeur. PLoS ONE 5: e8616. 10.1371 / journal.pone.0008616 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Watabe-Uchida M., Zhu L., Ogawa SK, Vamanrao A., Uchida N. (2012). Whole-brain mapping van directe inputs naar dopamine-neuronen van de middenhersenen. Neuron 74, 858-873. 10.1016 / j.neuron.2012.03.017 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wibrand K., Panja D., Tiron A., Ofte ML, Skaftnesmo KO, Lee CS, et al. . (2010). Differentiële regulatie van mature en precursor-microRNA-expressie door NMDA en metabotropische glutamaatreceptoractivering tijdens LTP in de gyrus voor volwassenen in vivo. EUR. J. Neurosci. 31, 636-645. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07112.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Winther LC, Saleem R., McCance-Katz EF, Rosen MI, Hameedi FA, Pearsall HR, et al. . (2000). Effecten van lamotrigine op gedrags- en cardiovasculaire reacties op cocaïne bij mensen. Am. J. Drug Alcohol Abuse 26, 47-59. 10.1081 / ADA-100100590 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wisden W., Seeburg PH (1993). Zoogdierionotrope glutamaatreceptoren. Curr. Opin. Neurobiol. 3, 291-298. 10.1016 / 0959-4388 (93) 90120-N [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wijs RA (1987). De rol van beloningsroutes in de ontwikkeling van drugsverslaving. Pharmacol. Ther. 35, 227-263. 10.1016 / 0163-7258 (87) 90108-2 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wijs RA (2009). Ventraal tegmentaal glutamaat: een rol bij door stress, cue en cocaïne geïnduceerd herstel van het zoeken naar cocaïne. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 174-176. 10.1016 / j.neuropharm.2008.06.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wijze RA, Leone P., Rivest R., Leeb K. (1995a). Verhogingen van nucleus accumbens dopamine en DOPAC niveaus tijdens intraveneuze heroïne zelftoediening. Synapse 21, 140-148. 10.1002 / syn.890210207 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wise RA, Newton P., Leeb K., Burnette B., Pocock D., Justice JB, Jr. (1995b). Fluctuaties in de nucleus accumbens dopamine concentratie tijdens intraveneuze cocaïne zelf toediening aan ratten. Psychopharmacology (Berl). 120, 10-20. 10.1007 / BF02246140 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wise RA, Wang B., You ZB (2008). Cocaïne dient als een perifere interoceptieve geconditioneerde stimulus voor de afgifte van centraal glutamaat en dopamine. PLoS ONE 3: e2846. 10.1371 / journal.pone.0002846 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wolf ME (2010). Regulering van AMPA-receptortrafficking in de nucleus accumbens door dopamine en cocaïne. Neurotox. Res. 18, 393-409. 10.1007 / s12640-010-9176-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wolf ME, Mangiavacchi S., Sun X. (2003). Mechanismen waarmee dopamine-receptoren de synaptische plasticiteit kunnen beïnvloeden. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 241-249. 10.1196 / annals.1300.015 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Wolf ME, Xue CJ, White FJ, Dahlin SL (1994). MK-801 voorkomt geen acute stimulerende effecten van amfetamine of cocaïne op locomotorische activiteit of extracellulaire dopaminegehalten in rattenucleus accumbens. Brain Res. 666, 223-231. 10.1016 / 0006-8993 (94) 90776-5 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Xi ZX, Stein EA (2002). Blokkade van ionotrope glutamaterge transmissie in het ventrale tegmentale gebied vermindert heroïne-versterking bij de rat. Psychopharmacology (Berl). 164, 144-150. 10.1007 / s00213-002-1190-3 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Xi ZX, Kiyatkin M., Li X., Peng XQ, Wiggins A., Spiller K., et al. . (2010). N-acetylaspartylglutamaat (NAAG) remt de intraveneuze cocaïne zelftoediening en door cocaïne versterkte hersenstimulatiebeloning bij ratten. Neurofarmacologie 58, 304-313. 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Xie CW, Lewis DV (1991). Opioïd-gemedieerde facilitatie van langetermijnpotentiatie op de laterale perforant path-dentate granule cell synaps. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 289-296. [PubMed]
  • Xu P., Li M., Bai Y., Lu W., Ling X., Li W. (2015). De effecten van piracetam op door heroïne geïnduceerde CPP en neuronale apoptose bij ratten. Drug Alcohol Depend. 150, 141-146. 10.1016 / j.drugalcdep.2015.02.026 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yaka R., Tang KC, Camarini R., Janak PH, Ron D. (2003). Fyn kinase en NR2B-bevattende NMDA-receptoren reguleren acute ethanolgevoeligheid, maar geen inname van ethanol of geconditioneerde beloning. Alcohol. Clin. Exp. Res. 27, 1736-1742. 10.1097 / 01.ALC.0000095924.87729.D8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yan QS, Reith ME, Yan SG, Jobe PC (1998). Effect van systemische ethanol op basale en gestimuleerde glutamaatafgifte in de nucleus accumbens van vrij bewegende Sprague-Dawley-ratten: een microdialyse-onderzoek. Neurosci. Lett. 258, 29-32. 10.1016 / S0304-3940 (98) 00840-4 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yang FY, Lee YS, Cherng CG, Cheng LY, Chang WT, Chuang JY, et al. . (2013). D-cycloserine, sarcosine en D-serine verminderen de expressie van door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur. J. Psychopharmacol. 27, 550-558. 10.1177 / 0269881110388333 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yararbas G., Keser A., ​​Kanit L., Pogun S. (2010). Door nicotine veroorzaakte geconditioneerde plaatsvoorkeur bij ratten: geslachtsverschillen en de rol van mGluR5-receptoren. Neurofarmacologie 58, 374-382. 10.1016 / j.neuropharm.2009.10.001 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Jij ZB, Wang B., Zitzman D., Azari S., Wise RA (2007). Een rol voor geconditioneerde ventrale tegmentale glutamaatafgifte bij het zoeken naar cocaïne. J. Neurosci. 27, 10546-10555. 10.1523 / JNEUROSCI.2967-07.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Yuen AW (1994). Lamotrigine: een overzicht van anti-epileptische werkzaamheid. Epilepsia 35 (Suppl. 5), S33-S36. 10.1111 / j.1528-1157.1994.tb05964.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zahm DS, Brog JS (1992). Over de betekenis van subterritoria in het "accumbens" -deel van het rattenventrale striatum. Neuroscience 50, 751-767. 10.1016 / 0306-4522 (92) 90202-D [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zakharova E., Wade D., Izenwasser S. (2009). De gevoeligheid voor door cocaïne geconditioneerde beloning is afhankelijk van geslacht en leeftijd. Pharmacol. Biochem. Behav. 92, 131-134. 10.1016 / j.pbb.2008.11.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zayara AE, McIver G., Valdivia PN, Lominac KD, McCreary AC, Szumlinski KK (2011). Blokkering van nucleus accumbens 5-HT2A- en 5-HT2C-receptoren voorkomen de expressie van door cocaïne geïnduceerde gedrags- en neurochemische sensibilisatie bij ratten. Psychopharmacology (Berl). 213, 321-335. 10.1007 / s00213-010-1996-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhang Y., Loonam TM, Noailles PA, Angulo JA (2001). Vergelijking van door cocaïne en methamfetamine opgewekte dopamine en glutamaat overloop in somatodendritische en terminale veldgebieden van de hersenen van de rat tijdens acute, chronische en vroege ontwenningsomstandigheden. Ann. NY Acad. Sci. 937, 93-120. 10.1111 / j.1749-6632.2001.tb03560.x [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhou Z., Karlsson C., Liang T., Xiong W., Kimura M., Tapocik JD, et al. . (2013). Verlies van metabotrope glutamaatreceptor 2 verhoogt het alcoholgebruik. Proc. Natl. Acad. Sci. VS 110, 16963-16968. 10.1073 / pnas.1309839110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhu S., Paoletti P. (2015). Allosterische modulatoren van NMDA-receptoren: meerdere sites en mechanismen. Curr. Opin. Pharmacol. 20, 14-23. 10.1016 / j.coph.2014.10.009 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Zhu W., Bie B., Pan ZZ (2007). Betrokkenheid van niet-NMDA-glutamaatreceptoren in centrale amygdala bij synaptische acties van door ethanol en ethanol geïnduceerd beloningsgedrag. J. Neurosci. 27, 289-298. 10.1523 / JNEUROSCI.3912-06.2007 [PubMed] [Kruis Ref]
  • Ziskind-Conhaim L., Gao BX, Hinckley C. (2003). Ethanol duale modulatorische acties op spontane postsynaptische stromen in spinale motorische zenuwcellen. J. Neurophysiol. 89, 806-813. 10.1152 / jn.00614.2002 [PubMed] [Kruis Ref]