Modulatie van de glutamatergische transmissie door Dopamine: een focus op ziekte van Parkinson, Huntington en Verslaving (2015)

Ga naar:

Abstract

Introductie

Dopamine (DA) is een catecholamine dat als neuromodulator fungeert door een belangrijke rol te spelen in motorische en cognitieve functies en in beloningsverwerking.

Onze grote kennis van de DA-transmissie komt voort uit onderzoeken naar het DA-systeem van de middenbuizen die zowel Substantia Nigra pars compacta (SNC-A9) als Ventral Tegmental Area (VTA-A10) bevatten. De eerste is de oorsprong van de nigrostriatale route waar DA-neuronen naar het dorsale striatum projecteren en een centrale rol spelen bij het regelen van fijne motorische functies. In plaats daarvan vormen DA-neuronen binnen de VTA de mesostriatale route en projecteren ze naar het ventrale striatum (of Nucleus accumbens, NaC) dat een belangrijke rol speelt bij beloningsverwerking (Paillé et al., 2010; Tritsch en Sabatini, 2012). Hoo Vormt DA al deze verschillende functies in de hersenen? In beide circuits werkt DA als een neuromodulator die de glutamaterge inputs op de belangrijkste neuronen reguleert en daarom de striatale output regelt. Meer dan 95% van de striatale neuronen worden weergegeven door middel van Medium Spiny Neurons (MSN's; Kreitzer, 2009) dat vormt asymmetrische synapsen met glutamaterge projecties en symmetrische contacten op de DA-ingangen. Daarom beïnvloedt de activiteit van DA-neuronen en de daaruit volgende afgifte van DA in de nabijheid van de synaptische spleet snel synaptische transmissie, intrinsieke prikkelbaarheid en dendritische integratie (Tritsch en Sabatini, 2012), gedeeltelijk de verschillende functies van DA in de hersenen uitleggend. Belangrijk is dat DA glutamaterge transmissie door het convergentie-effect op MSN's kan moduleren, door in te werken op D2-R dat presynaptisch op Glutamatergische ingangen is geplaatst of door exciterende ingangen op GABAergic en Cholinergic interneuronen te moduleren.

IIn feite manifesteren verschillende neurodegeneratieve en neuropsychiatrische stoornissen, waaronder Parkinson, Huntington en aan verslaving gerelateerde ziekten, een ontregeling van glutamaat- en DA-signalering binnen het striatum. In deze review zullen we onze aandacht richten op de mechanismen die ten grondslag liggen aan de modulatie van de glutamaterge transmissie door DA in de nigrostriatale en mesostriatale circuits (Figuur (Figure11).

  

Figuur 1

Nigrostriatale en Mesostriatale circuits. Sagittale weergave van de exciterende ingangen op de nigrostriatale en mesostriatale circuits.

Nigrostriatale circuit

DA-neuronen van het SNc-project naar het dorsale striatum. Deze structuur wordt voornamelijk bevolkt door MSN's die zijn geclassificeerd in twee populaties volgens hun axonale projecties en DA-receptorexpressie.

• DA-receptortype 1 (D1R) -bevattende MSN's vormen de directe route en sturen hun axonen naar de GABAergische uitgangskernen van de basale ganglia, thet interne segment van de Globus Pallidus (GPi) en de Substantia Nigra pars reticulata (SNr), die op hun beurt hun affensies naar de motorische kernen van de thalamus sturen.
• DA-receptor type 2 (D2R) -bevattende MSN's vormen de indirecte route en sturen hun axonen naar het externe segment van de Globus Pallidus (GPe), die op hun beurt projecteren naar de glutamaterge neuronen van de Sub-Thalamic Nucleus (STN). STN-neuronen sturen vervolgens hun axonen naar de basale ganglia-output-kernen (GPi en SNr) waar ze exciterende synapsen vormen op de remmende output-neuronen.

Activering van de directe en indirecte route heeft een tegenovergesteld effect op beweging:

1. activering van de directe route disinhibits de thalamocortical projecties en leidt tot activering van de corticale premotor circuits vergemakkelijken van bewegingen.
2. De activering van de indirecte route remt in plaats daarvan de thalamocorticale projectie-neuronen die de aandrijving van de premotor en de remmende bewegingen verminderen (Kreitzer en Malenka, 2008).

• Interessant genoeg is dit model recentelijk uitgedaagd en is voorgesteld om de twee trajecten structureel en functioneel met elkaar te verweven (Dunah en Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Door op D1R of D2R in te werken, moduleert DA de activiteit van de directe en indirecte route, die beide de prikkelbaarheid van MSN's in het striatum regelen en de synaptische plasticiteit bij verschillende glutamaterge inputs beheersen. De meerderheid van glutamaterge afferenten op het dorsale striatum vindt zijn oorsprong in de cortex en thalamus. Hoewel corticostriatale aandoeningen motorische en cognitieve informatie kunnen bevatten, brengen thalamostriatale informatie informatie over de beloning, salience en de waakzaamheid. (Huerta-Ocampo et al., 2014). Ondanks deze opvatting vormen zowel corticostriatale als thalamostriatale terminals synaptische contacten met D1 en D2 MSN's en de convergentie van hun inputs suggereert dat ze op dezelfde manier betrokken zijn bij de activering van de MSN's.

Er zijn diepgaande functionele verschillen in deze paden gevonden, suggereren input-afhankelijke verschillen in synaptische functies (Smeal et al., 2008). Toekomstige studies zijn nodig om de inbrengsegregatie op de directe en indirecte striatale paden en hun functionele implicaties te onderzoeken.

Mesostriatal circuit

Dit circuit vindt zijn oorsprong in de VTA waar DA-neuronen projecteren naar D1 en D2 MSN's van het ventrale striatum. Hoewel de aanwezigheid van D1 en D2 MSN's in het ventrale striatum goed is vastgesteld, zijn er verschillende bewijzen dat projecties van het NAc mogelijk niet zo gescheiden zijn als voor het dorsale striatum. Inderdaad is aangetoond dat zowel D1- als D2-MSN's naar het ventrale pallidum projecteren, terwijl D1 MSN's ook rechtstreeks naar de VTA kunnen projecteren (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). Ondanks deze verschillen, het is goed vastgesteld dat D1 en D2 MSN's in het NAc verschillende elektrofysiologische eigenschappen vertonen (Paillà © et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) en reageren anders op VTA-stimulatie (Grueter et al., 2010; Paillà © et al., 2010). Ondanks deze duidelijke segregatie van D1 en D2 die MSN bevatten, moet het bestaan ​​worden vermeld van een kleine populatie van neuronen die zowel D1R's als D2R's bevatten (Matamales et al., 2009).

Net zoals het nigrostriatale circuit moduleert en integreert DA glutamaterge synaptische inputs van de prefrontale cortex, de amygdala en de hippocampus. Interessant is dat verschillende vormen van synaptische plasticiteit zijn beschreven bij verschillende exciterende ingangen op D1 en D2 MSN's, wat suggereert dat een specifiek patroon van neuronale activiteit samenvalt met DA-signaal nodig zijn voor specifieke op beloning betrekking hebbende gedragsresultaten (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

DA-receptoren en signaalwegen

DA-transmissie wordt gemedieerd door Guanine-nucleotide-bindende eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's). Het zijn metabotrope receptoren met zeven transmembraandomeinen gekoppeld aan G-eiwitten die leiden tot de vorming van tweede boodschappers en de activering of remming van volgende signaleringscascades. Hoewel tot nu toe vijf verschillende DA-receptoren zijn gekloond, is het mogelijk ze in twee grote populaties in te delen volgens hun structuren en hun farmacologische eigenschappen: (a) D1-achtige receptoren (D1 en D5) die cAMP-productie stimuleren; en (b) D2-achtige receptoren (D2, D3 en D4) die de intracellulaire cAMP-niveaus verlagen. Het vermogen van D1-achtige en D2-achtige receptoren om in tegengestelde richting de concentratie van cAMP, en dus de stroomafwaartse signaaltransductie, te moduleren, hangt af van hun interactie met specifieke G-eiwitten.

D1-achtige receptoren zijn de DA-receptor met de hoogste expressie in de hersenen, zijn voornamelijk gelokaliseerd in de voorhersenen en hebben, in vergelijking met de D2-achtige familie, een sterk geconserveerde sequentie (Tritsch en Sabatini, 2012). Het binden van DA met D1-achtige receptoren leidt tot een toename in de adenylylcyclase-activiteit en een daaruit volgende stijging van cAMP-niveaus. Deze route induceert de activering van proteïnekinase A (PKA) en de fosforylatie van verschillende substraten, evenals de inductie van directe vroege genexpressie die bijdraagt ​​aan de algehele D1R-reactie (Beaulieu en Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA en cAMP-gereguleerd fosfo-eiwit, 32kDa) is een van de meest bestudeerde PKA-substraten die worden geactiveerd door DA en biedt een mechanisme voor het integreren van informatie op dopaminoceptieve neuronen (Svenningsson et al., 2004). Via de controle van Protein Phosphatase-1 (PP-1) reguleert DARPP-32 neuronale prikkelbaarheid evenals glutamaterge transmissie. Activering van de cAMP / PKA / DARPP-32-route verhoogt inderdaad de opening van de L-type Ca2 + -kanalen die de overgang van MSN's naar een hoger niveau van prikkelbaarheid bevorderen (Vergara et al., 2003). Tegelijkertijd bevordert de activering van deze route de fosforylering van zowel AMPAR's als NMDAR's die een mechanisme verschaffen voor de directe controle van glutamaterge transmissie door DA-signalering (Snyder et al., 1998, 2005).

Er zijn meerdere modulerende effecten na activering van D2R. Allereerst zijn deze receptoren gekoppeld aan Gi / o-eiwitten en hun activatie moduleert negatief cAMP-signalering, waardoor de fosforylatie van de stroomafwaartse eiwitten (PKA-doelen), zoals DARPP-32, wordt verminderd. Tegelijkertijd remt activering van D2R, via de G (3y-subeenheden, L-type Ca²⁺ kanalen en activeert G-proteïne gekoppeld Innerlijk Gelijkrichtend kalium (K.⁺) kanalen (GIRK) die een afname van de neuronale prikkelbaarheid en een vermindering van de synthese en afgifte van DA veroorzaken (Kebabian en Greengard, 1971). Bovendien zijn D2R's ook presynatpisch gelokaliseerd op de exciterende ingangen waar invloed glutamaatafgifte en op ChaT interneuronen in het striatum bijdragen aan het verminderen van de Ach-afgifte (Surmeier et al., 2007).

Interessant is dat DA een lagere affiniteit heeft voor D1R's in vergelijking met D2R's, wijzend op een ander effect op de directe en indirecte route tijdens tonische of fasische DA-afgifte. Er is inderdaad gesuggereerd dat fasische afgifte D1R's activeert om limbische invoer te vergemakkelijken, terwijl tonische afgifte bidirectioneel D2R's op PFC-ingangen activeert (Floresco et al., 2003; Ga naar en gratie, 2005; Goto et al., 2007). Het is belangrijk om te overwegen de verschillende effecten van DA de functies van de hersenregio's die DA-ingangen ontvangen, te veranderen. Inderdaad, een gewijzigde DA-modulatie van de prikkelende inputs op deze regio's speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van veel neurologische aandoeningen (Goto et al., 2007).

DA-modulatie van NMDAR's en AMPAR's

DA moduleert de werking van de glutamaterge synaps door op verschillende niveaus te handelen. De klassieke weergave geeft aan dat DA de activiteit van ionotrope glutamaatreceptoren kan reguleren met een vermindering van door AMPAR opgeroepen responsen en een toename van door NMDAR opgewekte responsen. (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda en Levine, 1998; Graham et al., 2009). In het bijzonder leidt activering van D1R gewoonlijk tot potentiëring van NMDAR-afhankelijke stromen, terwijl activering van D2R een afname van AMPAR-afhankelijke responsen induceert. Deze weergave heeft een belangrijke relevantie in het striatum waar dopaminerge terminals synaptische contacten vormen bij de nek van MSN-stekels, terwijl de kop inputs ontvangt van glutamaterge terminals (Surmeier et al., 2007).

Interessant is dat NMDAR's in de corticostriatale synaps vreemde kenmerken vertonen. Zelfs als GluN2B de overheersende regulerende subeenheid vertegenwoordigt die wordt uitgedrukt in dit hersengebied (Dunah en Standaert, 2001), is voorgesteld dat GluN2A- maar niet GluN2B-bevattende NMDAR's een depressie van synaptische transmissie induceren die geen activatie van corticostriatale neuronen impliceert, maar het zijn eerder gemedieerde NMDAR's op MSN-synapsen (Schotanus en Chergui, 2008). Interessant is dat recente rapporten hebben gesuggereerd dat GluN2A en GluN2B subunits differentieel bijdragen aan de glutamaterge transmissie in striatale MSN's (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). Terwijl genetische deletie of farmacologische blokkade van GluN2A de door D1R gemedieerde potentiëring van NMDAR-afhankelijke responsen verhoogt, vermindert remming van GluN2B deze versterking, wat een tegenwicht van hun respectieve functies suggereert. Bovendien is aangetoond dat GluN2A-subeenheden hoofdzakelijk bijdragen aan NMDA-responsen in D1-MSN's, terwijl GluN2B-subeenheden meer betrokken zijn bij NMDA-responsen in D2R-cellen (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

Verschillende studies hebben het effect van D1R-stimulatie op NMDAR-subunittrafficking op het synaptische membraan onderzocht. Farmacologische activering van D1R verbetert de oppervlakteniveaus van NMDAR (Hallett et al., 2006; Paoletti et al., 2008) en NMDAR-lokalisatie in de synaptosomale membraanfractie door stimulatie van het tyrosinekinase Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). Meer gedetailleerd is aangetoond dat behandeling met D1R-agonist (SKF38393) leidt tot een significante afname van GluN2A-bevattende NMDAR's en tot een gelijktijdige toename van de breedte van de wervelkolom (Vastagh et al., 2012). Interessant is dat co-behandeling van corticostriatale plakjes met GluN2A-antagonist (NVP-AAM077) en D1R-agonist de toename van de dikte van de dendritische spine-kop vergroot die werd waargenomen met SKF38393 alleen. Omgekeerd blokkeerde GluN2B-antagonist (ifenprodil) elk morfologisch effect dat werd veroorzaakt door D1-activering (Vastagh et al., 2012). Er zijn echter nog verdere studies nodig voor een uitgebreid begrip van de specifieke rol van GluN2A- vs. GluN2B-bevattende NMDAR's in de modulatie van dendritische wervelkolommorfologie bij striatale MSN's.

BAC-transgene muizen die EGFP in D1R- en D2R-positieve cellen tot expressie brengen (Valjent et al., 2009) is onlangs gebruikt voor het zorgvuldig analyseren van DA-afhankelijke modulatie van MSN's binnen de directe en indirecte routes (Cepeda et al., 2008). In overeenstemming met eerdere studies was de D1R-afhankelijke modulatie van door glutamaat opgewekte respons gecorreleerd met de activering van direct pathway neuronen. Integendeel, de D2R-afhankelijke vermindering van glutamaatgerelateerde reacties was specifiek voor de indirecte route (André et al., 2010). Bovendien zijn recente en geavanceerde tools zoals optogenetica en geavanceerde Ca²⁺ beeldvorming hebben aangetoond dat activering van D2-receptoren NMDAR-geïnduceerde responsen verminderen door presynaptische modulatie van glutamaatafgifte (Higley en Sabatini, 2010).

Het is opmerkelijk dat verschillende onderzoeken die de coëxistentie van D1R's en NMDAR's bij striatale MSN-synapsen beschrijven, wijzen op de aanwezigheid van een mogelijke directe moleculaire interactie tussen de twee receptorsystemen (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). Een directe interactie tussen deze twee receptoren werd oorspronkelijk voorgesteld door Lee et al. (2002), die co-immunoprecipitatie van D1R met GluN1 / GluN2A-subeenheden van de NMDAR liet zien. Deze interactie is niet statisch, maar wordt verminderd door D1R-activering (Lee et al., 2002; Luscher en Bellone, 2008). Bovendien is verstoring van D1R-interactie met GluN2A-bevattende NMDAR's door interfererende peptiden voldoende om een ​​modulatie van NMDAR-stromen te induceren, hetgeen aldus een directe rol voor deze receptor-receptorbinding bij NMDA-overdracht suggereert (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Het probleem is echter gecompliceerder omdat in zowel striatale neuronen als getransfecteerde HEK293-cellen, D1R direct interageert met GluN1-subeenheid om een ​​constitutief oligomeer complex te vormen dat wordt gerekruteerd naar het plasmamembraan door de aanwezigheid van GluN2B-subeenheid (Fiorentini et al., 2003). Bovendien schrapt deze interactie de internalisatie van D1R, een cruciale adaptieve respons die normaal optreedt bij agoniststimulatie (Fiorentini et al., 2003).

Meer recente studies hebben hoge resolutie enkele nanodeeltjes live-imaging technieken toegepast om de rol van de dynamische interactie tussen D1R en NMDAR op hippocampale synapsen te onderzoeken (Ladepeche et al., 2013). De preventie van de fysieke interactie tussen D1R en GluN1 door interfererend peptide kan de synaptische stabilisatie van D1R volledig opheffen, wat suggereert dat D1R's dynamisch worden behouden bij glutamaterge synapsen via een mechanisme dat de interactie met NMDAR vereist (Ladepeche et al., 2013). Bovendien verhoogt de verstoring van het D1R / NMDAR-complex de synaptische inhoud van NMDAR door een snelle laterale herdistributie van de receptoren, en bevordert het de langetermijn synaptische versterking (Ladepeche et al., 2013b). In het bijzonder verlaagt D1R-activering de D1R / GluN1-interactie op perisynaptische locaties en maakt de laterale diffusie van NMDAR's naar de postsynaptische dichtheid mogelijk, waar ze de inductie van langetermijnpotentiatie ondersteunen (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche et al., 2013b).

DA-receptoren van het DA-type komen ook in wisselwerking met NMDAR's. Bij de postsynaptische dichtheid vormen D2R's een specifiek complex met de NMDAR's via het C-terminale domein van de GluN2B-subeenheid (Liu et al., 2006). Interessant is dat DA-stimulatie door cocaïne (i) de interactie tussen D2R / GluN2B verbetert; (ii) vermindert de associatie van CaMKII met GluN2B; (iii) verlaagt de CaMKII-afhankelijke fosforylatie van GluN2B (Ser1303); en (iv) remt NMDA-receptor-gemedieerde stromen in MSN's (Liu et al., 2006).

DA kan ook de activiteit van AMPAR's moduleren leidend tot een vermindering van door AMPAR opgeroepen responsen (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda en Levine, 1998; Bellone en Lüscher, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown et al., 2010). Vroege studies uitgevoerd in gekweekte neuronen toonden aan dat activatie van D1R in striatale MSN's de fosforylatie van AMPAR's door PKA bevordert evenals de potentiëring van de huidige amplitude (Price et al., 1999). D2R's antagonisten verhogen de fosforylatie van GluR1 bij Ser845 zonder de fosforylering van Ser831 te beïnvloeden (Håkansson et al., 2006). Hetzelfde effect wordt waargenomen met behulp van eticlopride, een selectieve D2R-antagonist. Integendeel, D2R-agonist-quinpirol verminderde GluR1-fosforylering bij Ser845 (Håkansson et al., 2006). Modulatie van DA-receptoren is ook in staat om AMPAR-trafficking op de synaptische membranen te reguleren. In het bijzonder leidt behandeling met D1R-agonist tot een toename van oppervlakte-expressie van AMPA-receptorsubeenheden (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh et al., 2012).

DA-modulatie van synaptische plasticiteit

DA speelt een belangrijke rol bij het moduleren van langetermijnveranderingen in synaptische sterkte. Een van de best gekarakteriseerde vormen van synaptische plasticiteit in het striatum is de langdurige depressie (LTD). In het dorsale en ventrale striatum vereist deze vorm van plasticiteit de gelijktijdige activering van mGluR5 en spanningsafhankelijke calciumkanalen en deze wordt uitgedrukt door de afgifte van endocannabinoïden (eCB's). eCB's werken retrograd op hun CB-receptoren en verminderen de kans op glutamaatafgifte (Robbe et al., 2002; Kreitzer en Malenka, 2005).

Interessant is dat tzijn vorm van LTD hangt af van de activering van D2R's, maar of het controversieel is of het alleen wordt uitgedrukt op glutamaterge inputs op MSN's van de indirecte route van het dorsale striatum. Inderdaad, terwijl eCB-LTD voor het eerst werd gekenmerkt in D2R MSN's van het dorsale striatum (Kreitzer en Malenka, 2007), deze vorm van plasticiteit is beschreven in zowel D1R en DR2 striatale neuronen van de directe en indirecte routes in BAC transgene muizen (Wang et al., 2006). Een mogelijke verklaring voor de expressie van deze vorm van LTD op MNS-synapsen die geen D2R's tot expressie brengen, is dat, in beide celtypen, de D2R-afhankelijkheid van LTD-inductie niet direct is, maar eerder afhangt van de activering van D2R's in cholinerge interneuronen ( Wang et al., 2006).

Langetermijnpotentiatie (LTP) bij exciterende inputs op MSN's in het dorsale en ventrale striatum is minder gekarakteriseerd en de informatie die tot nu toe beschikbaar is, is zelfs nog controversiëler vergeleken met striatal LTD vanwege de verscheidenheid aan protocollen die worden gebruikt om deze vorm van plasticiteit door verschillende laboratoria te induceren. In het dorsale striatum is de inductie van LTP op D1 MSN's afhankelijk van D1R's, terwijl in D2 MSN's dezelfde vorm van synaptische plasticiteit de activering van adenosine A2R vereist (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014). In zowel de directe als indirecte routes leidt de activering van D1R's en A2R's en de gelijktijdige activering van NMDAR's tot de fosforylering van DARPP-32 en MAPK's die betrokken zijn bij de expressie van LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr en Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). In het ventrale striatum induceert een protocol van High Frequency Stimulation (HFS) een vorm van LTP die afhankelijk is van de activering van D1R's maar niet van D2R's (Schotanus en Chergui, 2008b). Interessant is dat uit eerder werk is gebleken dat LTP wordt aangetast door zowel D1- als D2-antagonisten, wat suggereert dat deze vorm van LTP hangt af van de DA-concentratie (Li en Kauer, 2004). Een recent onderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van celidentificatie, meldde dat hoewel HFS-LTP wordt geïnduceerd in zowel D1 als D2 MSN's, deze vorm van LTP wordt geblokkeerd door cocaïnebehandeling alleen in de directe route (Pascoli et al., 2011b). De auteurs karakteriseerden de inductie- en expressiemechanismen van dit LTP waarvan werd beschreven dat het NMDA- en ERK-route-afhankelijk was. Toekomstige studies zijn nodig om de mechanismen die ten grondslag liggen aan LTP in de indirecte route te onderzoeken en om deze vorm van synaptische plasticiteit op inputspecifieke wijze te karakteriseren.

De rol van DA bij het reguleren van de striatale plasticiteit is aangepakt door de mechanismen van Spike Time Dependent Plasticity (STDP) in het dorsale striatum te analyseren. In zowel D1- als D2-MSN's volgt synaptische plasticiteit de Hebbiaanse regels. LTP wordt inderdaad geïnduceerd wanneer postsynaptische spiking volgt op synaptische activiteit (positieve timing), terwijl LTD de voorkeur geniet wanneer de volgorde wordt omgekeerd (negatieve timing). In vergelijking met andere synapsen speelt DA in het dorsale striatum een ​​belangrijke rol bij het bepalen van het teken van synaptische plasticiteit. In de directe route geeft positieve timing alleen aanleiding tot LTP als D1 wordt gestimuleerd, anders leidt dit tot LTD. In plaats daarvan induceert negatieve timing LTD wanneer D1R's niet worden gestimuleerd. In de indirecte route is het D2-signaal noodzakelijk voor LTD wanneer de postsynaptische spiking wordt gevolgd door synaptische stimulatie. Wanneer D2R's worden geblokkeerd en A2R's worden gestimuleerd, induceert hetzelfde koppelingsprotocol LTP (Shen et al., 2008). Daarom zorgt DA-modulatie in het dorsale striatum ervoor dat de bidirectionele synaptische plasticiteit de Hebbiaanse regels volgt. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of deze regels van toepassing zijn op alle glutamaterge inputs en op het ventrale striatum too.

Ziekte van Parkinson

Fysiopathologie van de ziekte van Parkinson (PD) is gekoppeld aan een wijdverspreide degeneratie van DA-afgevende neuronen van de Substantia Nigra pars compacta (SNpc), waarbij het verlies van DA striatale projecterende neuronen bereikt (Obeso et al., 2010). De degeneratie van de nigrostriatale dopaminerge route leidt tot significante morfologische en functionele veranderingen in de striatale neuronale circuits, inclusief modificaties van de corticostriatale glutamaterge synaptische architectuur (Sgambato-Faure en Cenci, 2012; Mellone en Gardoni, 2013) en het daaruit voortvloeiende verlies van striatale synaptische plasticiteit (Calabresi et al., 2014). Een zeer elegante studie toonde de asymmetrie aan van het effect van DA-denervatie op de connectiviteit van striatonigrale en striatopallidal MSN's (Day et al., 2006). In het bijzonder leidt DA-depletie tot een sterke afname van dendritische stekels en glutamaterge synapsen op striatopallidal MSN's maar niet op striatonigrale MSN's (Day et al., 2006).

Onlangs werd aangetoond dat verschillende graden van DA-denervatie op verschillende wijze de inductie en het behoud van twee verschillende en tegengestelde vormen van corticostriatale synaptische plasticiteit beïnvloeden (Paillé et al., 2010). Een onvolledige (ongeveer 75%) nigrale denervatie heeft geen effect op corticostriatale LTD bij MSN's, die echter wordt afgeschaft door een complete laesie. Dit resultaat geeft aan dat een laag, hoewel kritiek niveau van DA vereist is voor deze vorm van synaptische plasticiteit. Omgekeerd verandert een onvolledige DA-denervatie het behoud van LTP in MSN's dramatisch, wat een cruciale rol aantoont van deze vorm van synaptische plasticiteit in de vroege motorinsoninson-symptomen (Paillé et al., 2010). In twee verschillende modellen van PD Shen et al. (2008) toonde aan dat in D2R tot expressie brengende MSN's LTP niet alleen werd geïnduceerd door het gebruikelijke koppelingsprotocol, maar ook met een gevalideerd protocol waarvan bekend is dat het LTD induceert. Omgekeerd produceert een protocol dat LTP normaal in D1R tot expressie brengt, een robuuste vorm van LTD die gevoelig was voor CB1-receptorblok (Shen et al., 2008). Onevenwichtigheden tussen neurale activiteit in de directe versus de indirecte route zijn geïndiceerd als een belangrijke gebeurtenis die ten grondslag ligt aan ernstige motorische tekorten die worden waargenomen bij PD (Calabresi et al., 2014). In PD-modellen is eCB-gemedieerde LTD afwezig maar wordt gered door behandeling met D2R-receptoragonist of met remmers van eCB-degradatie (Kreitzer en Malenka, 2007), wat aangeeft dat eCB-gemedieerde depressie van indirecte pathway-synapsen een cruciale speler is in de beheersing van motorisch gedrag bij PD.

Veranderingen in de NMDAR-subeenheidssamenstelling bij MSN's synapsen zijn gemeld om deze veranderde expressie van plasticiteit te ondersteunen (Sgambato-Faure en Cenci, 2012; Mellone en Gardoni, 2013). Het is bekend dat NMDAR's worden gekenmerkt door GluN2A en GluN2B regulerende subeenheden in MSN's, waarbij GluN2B de meest voorkomende is (Dunah en Standaert, 2001). Met name correleren veranderingen in synaptische NMDAR GluN2A / GluN2B-subeenheidverhouding in striatale MSN's met de motorische gedragsafwijkingen die werden waargenomen in een rattenmodel van PD (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone en Gardoni, 2013). In het bijzonder waren de niveaus van GluN2B specifiek verminderd in synaptische fracties van volledig beschadigde 6-OHDA-ratten in vergelijking met sham-geopereerde ratten in de afwezigheid van GluN2A-veranderingen in dezelfde monsters (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillà © et al., 2010). Bovendien toonden in het 6-OHDA model van PD ratten met een gedeeltelijke laesie van de nigrostriatale route (ongeveer 75%) een dramatische toename in de GluN2A immunokleuring op de synaps zonder enige modificatie van GluN2B (Paillé et al., 2010). Over het algemeen duiden deze gegevens op een verhoogde GluN2A / GluN2B-ratio bij MSN's synapsen in verschillende stadia van DA-denervatie in experimentele ratmodellen van PD. Dienovereenkomstig is een celpermeabel peptide dat interfereert met de interactie tussen GluN2A en het scaffolding-eiwit PSD-95 in staat om de synaptische niveaus van GluN2A-bevattende NMDAR's te verminderen en om de fysiologische NMDAR-samenstelling en synaptische plasticiteit bij MSN's te redden (Paillé et al. , 2010). Bovendien stimuleert stimulatie van D1R's door systemische toediening van SKF38393 de NMDAR-subunitsamenstelling en verbetert het motorisch gedrag in een model van vroege PD dat een kritische link tot stand brengt tussen een specifieke subgroep van DA-receptoren en NMDAR's en motorprestaties (Paillé et al., 2010).

Alles bij elkaar toont het opkomende pathofysiologische beeld dat de sterkte van glutamaterge signalen van de cortex naar het striatum dynamisch kan worden gereguleerd door de verschillende mate van DA-denervatie tijdens de progressie van de ziekte (figuur (Figure2) .2). In feite worden bidirectionele veranderingen in corticostriatale synaptische plasticiteit kritisch beheerst door de mate van nigrale denervatie die de endogene DA-niveaus beïnvloedt en de assemblage van striatale NMDAR's (Sgambato-Faure en Cenci, 2012).

  

Figuur 2

Moleculaire en functionele veranderingen bij de glutamaterge synaps bij de ziekte van Parkinson en Huntington. De cartoon illustreert de fysiologische glutamaterge corticostriatale synaps (linkerpaneel) en de moleculaire en functionele veranderingen bij DA en NMDA ...

Ziekte van Huntington

Ziekte van Huntington (HD) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door chorea, cognitieve achteruitgang en psychiatrische stoornissen. Veranderingen in DA- en DA-receptorniveaus in de hersenen dragen bij aan de klinische symptomen van HD (Spokes, 1980; Richfield et al., 1991; Garrett en Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al., 2009). In het bijzonder zijn tijdsafhankelijke modificaties van DA-signalering gecorreleerd aan bifasische veranderingen van de activiteit van de glutamaterge synaps (Cepeda et al., 2003; Joshi et al., 2009; André et al., 2011). In overeenstemming met deze bifasische activiteit, Graham et al. (2009) toonden aan dat de gevoeligheid voor NMDAR-afhankelijke excitotoxiciteit in HD-muismodellen correleerde met de ernst van hun symptomatische stadium. Aan de ene kant vertonen ZvH-muizen op jonge leeftijd een verhoogde gevoeligheid voor excitotoxische NMDAR-afhankelijke gebeurtenissen in vergelijking met wild-type dieren. Aan de andere kant zijn oude symptomatische ZvH-muizen meer resistent tegen NMDA-afhankelijke neurotoxiciteit (Graham et al., 2009).

Disfunctie en verlies van striatale MSN's vertegenwoordigen het belangrijkste neuropathologische kenmerk van de ziekte (Martin en Gusella, 1986). Hoewel de mechanismen die een selectieve degeneratie van MSN's in de ZvH verklaren, niet zijn aangepakt, correleerden verschillende rapporten een abnormaal functioneren van zowel dopaminerge en glutamaterge transmissie als de inductie van de dood van striatale MSN's (Charvin et al., 2005; Fan en Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

Een afname van D1R en D2R in striatum van postmortale HD-hersenen is gemeld in verschillende onderzoeken (Joyce et al., 1988; Richfield et al., 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). Daarnaast is een significante verandering van zowel D1R als D2R dichtheid en functie in het striatum beschreven in HD muismodellen (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al., 2008; André et al., 2011b). Studies uitgevoerd in knock-in HD-striatale cellen toonden aan dat mutant huntingtine de striatale celdood verbetert door activering van D1R maar niet D2R (Paoletti et al., 2008). Vooral voorbehandeling met NMDA verhoogde D1R-geïnduceerde celdood van mutante maar niet wildtype cellen, hetgeen suggereert dat NMDAR's de kwetsbaarheid van HD-striatale cellen tot DA-toxiciteit versterken (Paoletti et al., 2008). Interessant is dat een afwijkende Cdk5-activiteit is betrokken bij de verhoogde gevoeligheid van HD-striatale cellen voor DA- en glutamaatinvoer (Paoletti et al., 2008). In overeenstemming met deze gegevens, Tang et al. (2007) rapporteerde dat glutamaat en DA synergistisch werken om verhoogde Ca te induceren²⁺ signalen en om apoptose van MSN's bij ZvH-muizen te induceren. Nogmaals, deze effecten worden selectief gemedieerd door D1R en niet door D2R's (Tang et al., 2007). Er is echter een rol voor D2R bij het mediëren van MSN-degeneratie naar voren gebracht (Charvin et al., 2005, 2008), waarmee de hypothese wordt verhoogd dat zowel activering van D1R als D2R zou kunnen bijdragen aan glutamaat / DA-afhankelijke toxiciteit. Meer recent hebben André et al. (2011b) toonde aan dat glutamaatafgifte in het vroege stadium toenam naar D1R-cellen, terwijl het niet veranderde in D2R-cellen in ZvH-muizen. Met name in het late stadium was de overdracht van glutamaat alleen verlaagd naar D1R-cellen. Over het algemeen suggereert deze studie dat er meer veranderingen optreden in D1R-cellen dan in D2R-cellen, zowel bij presymptomatische als symptomatische leeftijden. Ten slotte, in overeenstemming met deze studie, Benn et al. (2007) toonde aan dat het percentage D2R-positieve cellen niet gemodificeerd is met het fenotype of met de leeftijd. Er moet echter rekening worden gehouden met het feit dat deze resultaten een duidelijke discrepantie vertonen met vroege onderzoeken die wijzen op een hogere kwetsbaarheid van D2R bij de ZvH (Reiner et al., 1988; Albin et al., 1992). Daarom zijn verdere studies nodig voor een volledige karakterisering en begrip van D1R versus D2R-veranderingen in HD.

Veranderingen in synaptische versus extra-synaptische lokalisatie van NMDAR's zijn ook cruciaal voor neuronale overleving in de ZvH (Levine et al., 2010). In het bijzonder is een selectieve toename van striatale GluN2B-bevattende NMDAR's in combinatie met een vroege toename in extrasynaptische NMDAR-signalering beschreven in verschillende HD-diermodellen (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). Bovendien verhoogde excitotoxiciteit gemedieerd door GluN2B-bevattende NMDARs de selectieve degeneratie van MSN's in een knock-in-HD-model (Heng et al., 2009).

DA en glutamaat overspraak lijkt ook een sleutelrol te spelen in afwijkende synaptische plasticiteit die wordt waargenomen in ZvH diermodellen. DA-afhankelijk LTP, maar niet LTD, in het dorsale striatum is verminderd in het R6 / 2-muismodel van HD (Kung et al., 2007; Figuur Figure2) .2). Interessant is dat de tekorten in LTP en de plasticiteit op de korte termijn die worden waargenomen in diermodellen van de ZvH worden omgekeerd door behandeling met de D1R-agonist SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

Addiction

Door drugs opgewekte synaptische plasticiteit van glutamaterge synapsen in het mesocorticolimbische systeem is grotendeels betrokken bij verslavend gedrag (Luscher en Bellone, 2008) omen DA-neuronen van de VTA zijn het punt van convergentie waarbij verslavende geneesmiddelen de hersencircuits kunnen veranderen (Brown et al., 2010). Geneesmiddel-opgewekte synaptische plasticiteit is gekenmerkt door exciterende input op DA-neuronen van de VTA 24 h na een enkele injectie met verslavende geneesmiddelen (Ungless et al., 2001; Bellone en Lüscher, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). Interessant is dat het wordt geïnduceerd door activering van D1 / D5R's en NMDAR's (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) en het wordt uitgedrukt door insertie van GluN3A-bevattende NMDAR's (Yuan et al., 2013) en GluA2-ontbrekende AMPAR's (Bellone en Lüscher, 2006). Bovendien is aangetoond dat de herverdeling van glutamaterge receptoren geïnduceerd door cocaïne in de VTA afhangt van de werking van cocaïne op DA-transporter (DAT) en dat DA-neuronenactiviteit zelf voldoende is om door drugs opgewekte synaptische plasticiteit bij glutamaterge synapsen te induceren (Brown). et al., 2010). D1-signalering in de VTA is noodzakelijk voor deze aanpassingen die suggereren dat de convergentie van DAergische / glutamaterge signalering in de VTA het circuit op het synaptische niveau wijzigt.

Interessant is dat herverdeling van glutamaterge transmissie in de VTA toelaatbaar is voor de expressie van door drugs opgewekte plasticiteit in het NAc en daaropvolgende verslavende gedragingen. Inderdaad, deletie van GluN1 selectief in de DA-neuronen van de VTA schaft beide door cocaïne opgewekte plasticiteit in het NAc af (Engblom et al., 2008) en voorkomen herstel van zelftoediening (Mameli et al., 2009).

In het NAc draagt ​​de convergentie van DA en glutamaat na blootstelling aan cocaïne bij aan verslavend gedrag door het faciliteren van AMPAR-handel bij bepaalde glutamaterge inputs. Vroege studies hebben aangetoond dat D1R-stimulatie de GluA1-oppervlakte-expressie verhoogt via PKA-activering die verdere NMDA-afhankelijke synaptische plasticiteit bevordert (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Onlangs is de rol van AMPAR-handel in door drugs opgewekte synaptische plasticiteit en de koppeling ervan aan gedragsaanpassing aangetoond. Inderdaad is de insertie van GluA2-ontbrekende (GluA1 homomerische) AMPAR's zowel aangetoond na incubatie van het verlangen naar cocaïne en cocaïne zelftoediening bij excitatoire invoer op MSN's in het NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Figuur Figure3) .3). Hoewel deze studies enkele verschillen laten zien met betrekking tot de cel- en input-specificiteit van Ca²⁺ permeabele AMPAR-insertie, de verwijdering van deze receptoren is een efficiënte methode om verslavend gedrag terug te draaien (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). Desamen geven deze studies aan dat de expressie van verslavend gedrag afhangt van de convergentie van het DA / glutamaatsignaal en de daaruit voortvloeiende veranderingen in de werkzaamheid en kwaliteit van excitatory synaptische transmissie.

  

Figuur 3

Synaptische veranderingen in de glutamaterge synapsen tijdens het zoeken naar cocaïne. De cartoon illustreert de fysiologische glutamaterge corticostriatale en hippocampastriatale synapsen (linkerpaneel) en de synaptische veranderingen bij exciterende synapsen op MSN's tijdens ...

Wat zijn de mechanismen die ten grondslag liggen aan de interacties tussen het glutamaat en het DA-systeem in het NAc bij drugsverslaving? Veel onderzoeken hebben aangetoond dat verschillende gedrags- en moleculaire responsen veroorzaakt door cocaïne afhankelijk zijn van de D1R-NMDAR-interactie die de activiteit van ERK-routes reguleert en genexpressie, plasticiteit en gedrag reguleert. (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014). Interessant is dat door cocaïne geïnduceerde activering van de ERK-route beperkt is tot D1 MSN's en afhangt van de gelijktijdige activering van D1 en NMDAR's. Bovendien voorkomt directe blokkade van ERK-signalering geïnduceerd door cocaïne de expressie van geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP; Valjent et al., 2000), locomotorische sensitisatie (Valjent et al., 2006) en door drugs opgewekte synaptische plasticiteit (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). Om de rol van DA / glutamaat-interactie bij door cocaïne geïnduceerde ERK-activering te bevestigen, is ook aangetoond dat indirecte remming van de ERK-route verslavend gedrag blokkeert. Cocaïne activeert de tyrosine kinase Fyn die, via fosforylatie van GluN2B, Ca versterkt²⁺ instroom via NMDARs en activeert ERK-signalering. Interessant is dat de remming van Fyn de door cocaïne geïnduceerde ERK-activatie remt, terwijl de remming van GluN2B-bevattend NMDAR de locomotorische sensitisatie en CPP schaadt (Pascoli et al., 2011). Bovendien blokkeert de blokkade van de stroomafwaartse paden D1 / GluN1, hoewel het de individuele signalering behoudt, zowel de door D1 geïnduceerde versterking van Ca²+ instroom via NMDAR's en de ERK-activering. Als gevolg hiervan is gedragssensibilisatie verzwakt (Cahill et al., 2014).

Conclusies

Functionele interacties tussen DA en glutamaatreceptoren moduleren een ongelooflijke verscheidenheid aan functies in de hersenen en, wanneer ze abnormaal zijn, dragen ze bij aan talrijke stoornissen van het centrale zenuwstelsel. In het bijzonder speelt een geïntegreerde overspraak tussen DA en glutamaatreceptoren een sleutelrol bij motorische controle, cognitie en geheugen, neurodegeneratieve aandoeningen, schizofrenie en verslavend gedrag. Dienovereenkomstig zijn een groot aantal studies, beschreven in de onderhavige beoordeling, uitgevoerd met het doel de moleculaire en functionele mechanismen te begrijpen die de functies van glutamaat en DA-receptoren coördineren. Hopelijk zou een volledige kennis van ontregeling van glutamaat en DA-signalering zoals bij Parkinson, Huntington en aan verslaving gerelateerde ziekten de eerste stap kunnen zijn voor de identificatie en het opzetten van nieuwe therapeutische benaderingen voor deze hersenstoornissen.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Referenties