Rol van nucleus accumbens glutamaterge plasticiteit bij drugsverslaving (2013)

Abstract

Glutamaat en drugsverslaving

Een goed begrip van de rol van glutamaat bij het herstelproces van het geneesmiddel is nuttig om te begrijpen waarom geneesmiddelen die zijn gericht op het glutamaterge systeem worden gebruikt. Er wordt aangenomen dat de activiteit van het dopaminerge systeem op het niveau van de nucleus accumbens (NAc) het dwangmatig gebruik van een medicijn medieert; terwijl de activiteit van het glutamaterge systeem op het niveau van de NAc voornamelijk de terugval na het uitsterven van het medicijn reguleert.1,2 Het is al bekend dat glutamaatgerelateerde plasticveranderingen in het circuit van de prefrontale cortex (PFC) naar het NAc essentieel zijn voor terugval van het medicijn;2 de gliacellen moduleren deze schakeling-vormende glutamaterge plastische veranderingen.2 Ook zijn de astrocyten de gliacellen die voornamelijk de glutamaatdynamiek beïnvloeden bij verslaving door middel van activiteiten van de katalytische subeenheid van de cysteïne-glutamaatwisselaar (xCT) en glutamaattransporter 1 (GLT-1).3-5 Een verdere verkenning van de rol van andere gliacellen, zoals de microglia en de oligodendrocyten, in de processen van de drugsverslaving is echter nog steeds noodzakelijk.

Aan de andere kant wordt ook erkend dat cocaïne zelftoediening en onttrekking de oppervlakte-expressie van glutamaatreceptorsubeenheid 1 (GluA1) van de alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionzuur (AMPA) -receptoren verhoogt. en bevordert de vorming van subeenheid GluA2 zonder Ca²⁺-permeabele AMPA-receptoren (CP-AMPAR's) in het NAc; het blokkeren van CP-AMPAR's vermindert de uitdrukking van hunkering.6-8 Het is echter nuttig om de subunitsamenstelling en modificaties van AMPA-receptoren in verschillende stadia (medicijnnaïfie, medicijninname, medicijnontwenning en terugval) voor het verkrijgen van een beter begrip van de glutamaterge plastische veranderingen in het NAc verder te onderzoeken.

Bovendien is bewezen dat cocaïne zelftoediening de uit hersen afkomstige neurotrofe factor (BDNF) niveaus in het NAc verhoogt, en deze stijging in BDNF leidt tot de tijdelijke toename van GluA1-oppervlakte-expressie in het NAc.9 Bovendien kan BDNF de morfologie van dendritische en wervelkolom veranderen op basis van cultuurstudies op de hippocampus.10,11 Of de bemiddeling van BDNF in morfologische veranderingen op het niveau van het NAc plaatsvindt, is echter nog niet onderzocht.

Recent werk heeft de verdeling van AMPA-receptorsubeenheden in synaptische versus extrasynaptische membranen van het NAc tegenover elkaar gesteld.12 Het is bekend dat langdurig stoppen met cocaïne de niveaus van gefosforyleerd S845 GluA1 verhoogt in de NAc-extrasynaps.13 Het wordt ook geaccepteerd dat extrasynaptische metabotrope glutamaatreceptor 2 (GRM2) en metabotrope glutamaatreceptor 3 (GRM3) in het NAc een invloed kunnen hebben op de terugval van het medicijn.14 Echter, verder onderzoek is nog steeds nodig om de interactie te bepalen tussen extrasynaptische AMPA-receptoren (gefosforyleerd S845 GluA1), GRM2 en GRM3 in het NAc tijdens het terugtrekken van cocaïne en terugval.

Het wordt geaccepteerd dat dopamine-agonisme in het NAc herstel induceert, onafhankelijk van glutamaat.15 Een wisselpunt tussen glutamaterge en dopaminerge systemen in het NAc is Ca²⁺/ calmoduline-afhankelijke proteïnekinase 2 (CaMKII).15 Toekomstig onderzoek zou gecombineerde behandelingen voor terugval van medicijnen kunnen onderzoeken die zich richten op glutamaat- en dopaminedynamica in het NAc. CaMKII zou een potentieel doelwit kunnen zijn voor de focus van verder onderzoek.

Het NAc is een hersengebied van een gewervelde die zich bevindt in de basale voorhersenen, rostraal naar het preoptische gebied. Het NAc wordt ook gevonden bij andere gewervelde dieren zoals knaagdieren.16 Het NAc is het belangrijkste doelwit voor verslavende drugs (bijvoorbeeld nicotine, cocaïne en amfetaminen). Het is verdeeld in twee belangrijke functionele gebieden: de NAc-schaal (NAcs) en de NAc-kern (NAcc).16 De NAcs bevatten brede verbindingen met het limbisch systeem en de hypothalamus.16 Naast verslaving speelt het NAc een relevante rol bij beloning, angst, placebo-effect, impulsiviteit, leren en agressie.17,18

Onderzoek van knaagdieren door middel van microdialyse suggereert dat na injectie van verslavende drugs zoals heroïne, cocaïne, nicotine of alcohol bij ratten, er een toename is van de niveaus van dopamine in het extracellulaire gebied van het NAc.1 Deze toename van dopamine is gekoppeld aan de versterkende effecten die vervolgens het gedrag van drugsgebruik bevorderen.1 Aan de andere kant hebben functionele beeldvormingsstudies bij mensen aangetoond dat omgevingssignalen die samenhangen met verslavende geneesmiddelen dopamine afgeven in het NAc.1 De huidige beoordeling draait om de relatie tussen het glutamaterge systeem op het niveau van het NAc en de terugval van het medicijn; het is echter belangrijk om te onderscheiden dat de dopaminedynamica in het NAc voornamelijk veranderingen in de hersenen medieert die geassocieerd zijn met het dwangmatig gebruik van een medicijn. Als alternatief bemiddelt de glutamaatdynamica in het NAc met name het gedrag van drugsgebruik na extinctie.

Volgens de Diagnostisch en statistisch handboek voor psychische stoornissen, 4-editie, tekstherziening (DSM-IV-TR), enkele van de symptomen die verband houden met het gebruik van geneesmiddelen zijn een verminderde cognitieve of gemoedstoestand, angst, hallucinaties, waanvoorstellingen en toevallen.19 Aan de andere kant is het essentiële kenmerk van substantieafhankelijkheid een groep van fysiologische, geleidende en cognitieve symptomen, wat aangeeft dat het individu het gebruik van de substantie voortzet, ondanks geconfronteerd met stofgerelateerde problemen. Bovendien wordt substantie-afhankelijkheid gekenmerkt door een patroon van herhaalde zelftoediening. Dit kan leiden tot tolerantie, terugtrekking en compulsief drugsgebruik.19 Volgens de DSM-IV-TR wordt substantie-afhankelijkheid gekenmerkt door zeven hoofdcriteria.19 Criterium 1 is tolerantie; het wordt gedefinieerd als de noodzaak om de hoeveelheid substantie te vergroten voor het verkrijgen van de gewenste effecten van de substantie.19 Tolerantie varieert tussen stoffen.

Criterium 2a is intrekking. Het bestaat uit een disfunctionele gedragsverandering met cognitieve of fysiologische begeleidende stoffen, die worden geactiveerd na het verval van de lichaamsniveaus van een stof die door het subject constant is verbruikt.19 Vanwege de aversieve ontwenningsverschijnselen, is het waarschijnlijk dat het subject de stof consumeert voor het verlichten of verminderen van de symptomen (criterium 2b).19 De ontwenningsverschijnselen variëren van stof tot persoon.

Criterium 3 is een patroon van dwangmatig middelengebruik. Het onderwerp kan de stof in grotere hoeveelheden of gedurende een langere periode dan oorspronkelijk gepland innemen.19 Criterium 4 is gerelateerd aan het falen van een onderwerp bij het verminderen of stopzetten van drugsgebruik.19 Bovendien kan de persoon een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan het verkrijgen van de substantie, het consumeren ervan of het verlichten van de effecten van de substantie (criterium 5).19 Criterium 6 kan worden uitgelegd als een veronachtzaming van een onderwerp voor sociale, vertrouwde en werkgerelateerde activiteiten, omdat de stof het centrum van het leven van het subject is geworden.19 Ten slotte is criterium 7 dat de persoon het gebruik van de stof voortzet, ondanks de nadelige gevolgen (psychisch of fysiek).19

Volgens Kalivas en O'Brien,20 drugsverslaving kan worden gedefinieerd als een wijziging in de controle over het patroon van responsen op medicijnversterking.20 De hersenkringloop die het meest relevant is voor langdurig zoeken naar medicijnen, bestaat voornamelijk uit projecties van de PFC tot het NAc, maar ook uit complementaire projecties van de amygdala en de hippocampus tot het NAc.20 Specifiek hebben studies aangetoond dat de amygdala gerelateerd is aan de cue-geïnduceerde terugval van cocaïne zoeken. De auteurs hebben ook aangetoond dat elektrische stimulatie van de hippocampus het zoeken naar cocaïne herstelt.21,22

Glutamaat is de belangrijkste en meest voorkomende exciterende neurotransmitter in de hersenen. Het is fundamenteel voor de uitvoering van de synaptische plasticiteitsprocessen die het organisme in staat stellen te reageren en te overleven in de omgeving.23,24 Deze synaptische plasticiteitsprocessen zijn uitgebreid besproken door Kalivas et al.24 De synaptische plasticiteit die wordt gemedieerd door glutamaterge receptoren speelt een rol bij drugsverslaving en andere aandoeningen zoals levodopa-geïnduceerde dyskinesie, neuropathische pijn, schizofrenie en dementie.23 De homeostase van glutamaat in de hersenen en de deregulering ervan zijn respectievelijk gerelateerd aan normale en abnormale gedragsaanpassingen aan de omgeving.24 Naast glutamaat en dopamine, kunnen andere neurotransmitters - zoals norepinephrine en serotonine - het herstel van cocaïne-zoekgedrag moduleren.25,26

Op een meer cellulair niveau zijn de glutamaateffecten van verslaving de resultaten van neuronale en gliale interacties, voornamelijk op het niveau van het NAc.5 Chronische patronen van geneesmiddelinname leiden tot de verstoring van de afgifte van glutamaat van de PFC tot het NAc, dat vervolgens de glutamaathomeostase in het NAc beïnvloedt, wat leidt tot een toename van verslavingsgedrag, voornamelijk terugval.5,27 Specifiek bestaat deze verstoring van de homeostase van glutamaat uit een afname van extrasynaptische glutamaatconcentraties die vervolgens leiden tot een afgenomen toon op de presynaptische toon op presynaptische GRM2 en GRM3.28 Omdat presynaptische GRM2 en GRM3 remmende effecten hebben op de presynaptische glutamaatafgifte, geeft de afname in tonus over GRM2 en GRM3 als gevolg van lage glutamaatperisynaptische niveaus het remmende effect van GRM2 en GRM3 vrij. Dientengevolge zorgt het voor een toename in glutamaatafgifte wanneer PFC-NAc-projecties worden geactiveerd gedurende het drugzoekgedrag.14

Als gevolg van het herhaaldelijk gebruik van geneesmiddelen verhogen veranderingen in de glutamaatniveaus in de presynaptische terminal de activering van de postsynaptische terminale AMPA-receptoren; specifiek is aangetoond dat het de oppervlakte-expressie van GluA1 van de AMPA-receptor verhoogt na cocaïne zelftoediening en -afname en dientengevolge post-synaptische terminale potentiëring in het NAc.6,7 Daarnaast een ander gerelateerd onderzoek15 ontdekte dat het herstel van cocaïne afnam wanneer het transport van de GluA1-bevattende AMPA-receptoren werd belemmerd door de infusie van het adeno-geassocieerde virus 10-GluA1-C99 vector. Omdat herstel van cocaïne gekoppeld is aan een toename in de celoppervlakte-expressie van de GluA1-bevattende AMPA-receptoren in de NAcs, kan het antagoniserende effect van de adeno-geassocieerde virus 10-GluA1-C99-vector op de heropbouw van cocaïne worden verklaard door de waardevermindering bij het transport van AMPA-receptoren die GluA1 bevatten.15

Cocaïneherstel is geassocieerd met dopamine type 1-receptor (D.₁) -afhankelijke toenames in de NAcs, CaMKII gefosforyleerd op Thr286, en verhogingen in GluA1 gefosforyleerd op Ser831 (een bekende CaMKII-fosforyleringsplaats), naast verhogingen in de celoppervlakte-expressie van GluA1-bevattende AMPA-receptoren in de schaal.

Een andere soortgelijke studie vond dat de infusie van glutamaatreceptoragonist, AMPA, in het NAc cocaïneherstel induceerde; omgekeerd, injectie van de AMPA-receptorantagonist 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione blokkeerde herstel.29

Geneesmiddel-geïnduceerde AMPA-receptorplasticiteit is uitgebreid bestudeerd in het NAc.30,31 De belangrijkste functionele AMPA-receptorpopulatie in het NAc bestaat uit subeenheden glutamaatreceptoren 1 en 2 (GluA1A2); de populatie van subeenheid glutamaatreceptoren 2 en 3 (GluA2A3) is ook aanwezig.32 Aan de andere kant is de populatie van subunits glutamaatreceptoren 4 (GluA4) erg schaars.32 Er wordt gedacht dat de meeste transmissies van de AMPA-receptoren in het NAc worden gemedieerd door de populaties van GluA1A2, maar GluA2A3 en GluA1A3 spelen ook een belangrijke rol bij receptortransmissie en zelfs cocaïne zelftoediening is in staat om GluA3-oppervlakte-expressie te veranderen.6,33 Sommige auteurs hebben gewezen op de noodzaak van het ophelderen van AMPA-receptorsubeenheidsamenstelling in het NAc en in andere hersengebieden die gerelateerd zijn aan verslaving in het normale brein om daaropvolgende abnormale functionaliteit in deze gebieden te kunnen begrijpen.32

Bij volwassen ratten is aangetoond dat na staken van langdurige cocaïne zelftoediening de vorming van subunit GluA2-afwezige CP-AMPAR's in het NAc; het blokkeren van deze CP-AMPAR's vermindert de expressie van incubatie door cue-geïnduceerde hunkering bij ratten.6,8 Deze toename in CP-AMPAR's waargenomen in zowel de NAcc als in de NAcs hangt af van het patroon van onvoorziene omstandigheden bij de toediening van cocaïne; als cocaïne wordt toegediend aan de rat in een niet-contingente behandeling, is er geen toename in CP-AMPAR's.8 Het lijkt erop dat de vorming van de CP-AMPA-receptor kan worden gemoduleerd door beide patronen van blootstelling aan het geneesmiddel en terugtrekking uit het geneesmiddel.

Een andere onderzoekslijn toonde toenames in NAc AMPA-receptoren geïnduceerd door BDNF.9 Specifiek verhoogt BDNF-infusie in de NAcc - maar niet in de NAcs van de ratten - snel (30 minuten) GluA1-oppervlakte-expressie door middel van eiwitsynthese en extracellulaire receptor-kinase-afhankelijke mechanismen.9 Dit effect is echter van voorbijgaande aard en er worden daarna geen verdere veranderingen waargenomen.9 Dit suggereert een mogelijk verband tussen cocaïne-inname, verhoging van endogene BDNF, verbeterde AMPA-receptoroverdracht in het NAc en een mogelijk mechanisme waardoor BDNF de cocaïne-inname in ratten zou kunnen moduleren.

Bovendien leidt chronische stimulerende consumptie tot veranderingen in dendritische vertakking en ruggengraatdichtheid, en het verhoogt ook het niveau van BDNF in de hersengebieden die verband houden met beloning.34,35 Een overzicht van verschillende studies met behulp van conditionele deletiemodellen van BDNF en de receptor ervan, tyrosine kinase B (TrkB), heeft hun relevantie ondersteund in veranderingen van wervelkolomdichtheid en behoud van de wervelkolom tijdens ontwikkelings- en volwassenheidstadia.10 Bovendien ondersteunen hippocampale cultuurstudies de rol van BDNF bij de eiwitsynthese-afhankelijke vergroting van individuele dendritische stekels.11 Dit suggereert dat de BDNF-route zou kunnen bijdragen aan veranderingen in de werveldichtheid en dendritische vertakking geassocieerd met de consumptie van het stimulerende middel. Echter, verder onderzoek naar de directe mediatie van de BDNF-route op de morfologische veranderingen in het NAc na inname van geneesmiddelen moet worden voortgezet. BDNF-toediening in de hersengebieden gerelateerd aan verslaving (het ventrale tegmentale gebied of het NAc) verhoogt de frequentie van gedrag gerelateerd aan verslaving zoals voortbeweging, cocaïne zoeken, cocaïne zelftoediening en terugval; omgekeerd is een afname van BDNF gekoppeld aan tegengesteld gedrag.36-39

Een andere interessante studie12 heeft de distributie van AMPA-receptorsubeenheden in synaptische versus extrasynaptische membranen op het niveau van het NAc toegelicht. Specifiek, GluA1 gefosforyleerd op de proteïne kinase A (PKA) site (S) 845 komt sterk tot uiting in extrasynaptische membranen. Bovendien volgt, volgens in vitro studies, de dynamische opname van de GluA1-bevattende AMPA-receptoren in de synapsen een tweefasig proces. De eerste fase bestaat uit de insertie van GluA1-bevattende AMPA-receptoren op het extrasynaptische oppervlak, voornamelijk bevorderd door fosforylering van GluA1 op Serine 845 door PKA. De tweede fase ligt in de daaropvolgende verplaatsing van GluA1-bevattende AMPA-receptoren naar het synaptische membraanoppervlak en deze wordt gemedieerd door N-methyl-D-aspar-tate (NMDA) -receptoren.31,40 Dit mechanisme van insertie van de extrasynaps naar de synapsen wordt gemedieerd door PKA en NMDA, en het wordt ook goed waargenomen in andere hersenregio's, zoals sommige auteurs hebben opgemerkt.31,41-44 In de hippocampus is bijvoorbeeld gevonden dat stabilisatie van CP-AMPAR's in extrasynaps wordt gemedieerd door PKA-fosforylatie op Ser845 GluA1; dan is er de mogelijkheid dat een toename van CP-AMPAR's in het NAc na langdurige terugtrekking uit de zelf-toediening van cocon zelf veroorzaakt wordt door hetzelfde mechanisme van PKA-fosforylering.6,45-47 In feite rapporteerde een studie een toename in gefosforyleerde S845 GluA1-niveaus in de NAc-extra-synaps na langdurige intrekking van cocaïne, wat dit idee ondersteunde.13

Transmembrane AMPA-receptor regulerende eiwitten (TARP's) zijn een andere groep van eiwitten die glutamaataffiniteit, kanaaleigenschappen en AMPA-receptor-handel reguleren.48 Op het niveau van het NAc is de rol van TARP's opgehelderd door het werk van Ferrario et al;12 specifiek, dit werk toonde aan dat TARP's γ-2 waren verrijkt in de synaptische membranen, terwijl TARP's γ-4 zich vooral in de extrasynaptische membranen bevonden.12 Dit suggereert een relatief grotere ionenstroom door de extrasynaptische AMPA-receptoren.12 De grotere ionenstroom door de extrasynaptische AMPA-receptoren (TARP's γ-4) in vergelijking met synaptische AMPA-receptoren (TARP's γ-2) wordt verklaard omdat de TARP's γ-4 een robuustere verbetering van AMPA-receptoroverdracht hebben in vergelijking met TARP's γ-2 .48

Een andere studie vond verschillen in de oppervlakte-expressie van AMPA-receptoren tussen enkele en meerdere cocaïnespuiten bij ratten. Een enkele injectie van cocaïne verhoogt de AMPA-receptoroppervlakexpressie op 24 uur, maar niet op 2 uur.49 Aan de andere kant namen oppervlakte-AMPA-receptoren toe na ontwenning van cocaïnesensibilisatie, maar later afgenomen in gesensibiliseerde ratten 24 uren na de uitdaging.49 Bovendien bleek uit die studie dat D2-receptoren een selectief agonisme door middel van quinpirol-intraperitoneale (ip) verminderde oppervlakexpressie van AMPA-receptoren in het NAc; echter, de D₁ receptoren selectieve agonisme door middel van subcutane SKF-81297 en gemengde D₁+D₂ agonisme door middel van subcutaan apomorfine induceerde niet de mobilisatie van GluA1 en GluA2 van het oppervlak naar de intracellulaire pools van het NAc.49

Een belangrijk overzicht van AMPA-receptoren en het NAc heeft erop gewezen dat veranderingen in de AMPA-receptoren in het NAc na cocaïnebeheer afhankelijk zijn van verschillende factoren, zoals de onvoorziene situatie van de blootstelling, de opnameduur, het bestaan ​​van een extinctie training of zelfs het bestaan ​​van signalen in combinatie met cocaïne.31 Het is duidelijk dat veranderingen in de overdracht van de AMPA-receptoren in het NAc afhangen van de contingentie van zowel eerdere blootstelling aan cocaïne als blootstelling aan onttrekken. Bovendien concludeerde deze review de noodzaak om niet aan te nemen dat cocaïne en methamfetaminen dezelfde effecten hebben op AMPA-receptorplasticiteit op het niveau van het NAc.31

De GluA2 AMPA-receptoren in de kern of schaal van het NAc bemiddelen ook een cocaïne-primer herstel van cocaïne-zoekgedrag.50 Specifiek, een onderzoek door Famous et al50 rapporteerden dat antagonisme van de AMPA / kaïnaatreceptor door 6-cyaan-7-nitroquinoxaline-2,3-dion in de NAcc- of de NAcs-dosis afhankelijk van cocaïne-primerherstel bij ratten verminderde. Ook bleek uit dezelfde studie dat de verstoring van GluA2-handel door het peptide Pep2-EVKI in de NAcc of de NAcs verzwakte door cocaïne veroorzaakte herstelling van drugszoekgedrag.50

Verder een studie51 rapporteerde dat de metabotrope glutamaatreceptor 5 (GRM5) op het niveau van de postsynaptische terminal deelneemt aan de versterking en herstelling van cocaïne.51 Specifiek vermindert infusie van GRM5-antagonist, 2-methyl-6- (fenylethynyl) pyridine (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) in de NAcs het door cocaïne-priming geïnduceerde herstel van het zoeken naar geneesmiddelen.51 Deze studie meldde ook dat MPEP en 3 - ((2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl) pyridine (MTEP) intraperitoneaal, dosis-afhankelijk verzwakt herstel van cocaïne zoeken, geïnduceerd door injectie met cocaïne-priming, werd toegediend.51

Het is bekend dat naast glutamaat de toename van dopamine-niveaus in het NAc ook gerelateerd is aan het zoeken naar cocaïne, op basis van een diermodel van terugval. Beide neurotransmitters - glutamaat en dopamine - kunnen onafhankelijk een terugval induceren.15 Bovendien, een elegant onderzoek door Anderson et al15 opgehelderd dat de interactie tussen beide neurotransmitters in het NAc werd gemedieerd door CaMKII. Concreet toonde die studie aan dat cocaïneherstel in verband werd gebracht met een toename van D₁-achtige dopamine-receptorstimulatie in het NAc, en vervolgens de toename van de NAcs in CaMKII gefosforyleerd op Thr286, en L-type Ca²⁺ kanaal activering; achtereenvolgens CaMKII en het L-type Ca²⁺ kanaal verhoogde expressie van het celoppervlak van GluA1 AMPA-receptoren in de schaal door GluA1-fosforylatie op Ser831 (een CaMKII-locatie voor fosforylering van doelwit).15

Andere studies hebben aangetoond dat het antagonisme van NMDA door de infusie van de competitieve antagonist, AP5, hetzij in de NAcc of de NAcs, herstel van het zoeken naar cocaïne kon induceren; het AP5-antagonisme heeft echter sterkere effecten in de schaal dan in de kern.52 Een aanvullende studie29 gelijkaardige resultaten gevonden - dat het antagonisme van de NMDA-receptor in de NAc-dosis afhankelijk was van het opnieuw zoeken van cocaïne; echter, een andere studie53 rapporteerde dat een micro-infusie van de NMDA-receptorantagonist, CPP, in het NAc geen invloed had op door cocaïne geïnduceerd drugzoekgedrag.29,53

Zoals kan worden waargenomen, is de rol van AMPA-, GRM- en NMDA-receptoren van het NAc bij het herstellen van cocaïne complex. Sommige auteurs hebben zelfs tegengestelde effecten van AMPA- en NMDA-receptoren gemeld bij de heropbouw van cocaïne.53

In synthese, als een consequentie van herhaald cocaïnevrij gedrag en zelftoediening, zijn er latere veranderingen in de homeostase van glutamaatniveaus op de extrasynaps van het NAc, en dientengevolge is er een overmatige afgifte en synaptische overloop van glutamaat tijdens heropstart.5 Gliacellen spelen ook een relevante rol in het beschreven herstel-fenomeen en hun rol in glutamaat-plasticiteit zal verder worden besproken in de volgende sectie.

Gliale rol in glutamaterge plasticiteit

De rol van gliacellen bij verslaving is door verschillende auteurs erkend.14,54,55 Astrocyten zijn de gliacellen die voornamelijk de cellulaire opname en afgifte van glutamaat regelen, waardoor het gedrag van verslaving wordt beïnvloed. Er is echter minder bekend over de rol van microglia en oligodendrocyten bij drugsmisbruik. Astrocyten worden aanzienlijk beïnvloed door blootstelling aan ethanol en andere drugsmisbruik.

Studies hebben aangetoond dat xCT en GLT-1 met hoge affiniteit een fundamentele rol spelen bij het behoud van glutamaatniveaus in het NAc.28,56,57 De xCT wordt voornamelijk uitgedrukt in gliacellen.4,5 GLT-1 dat verantwoordelijk is voor de meeste glutamaatopname in de hersenen, komt meestal tot expressie in gliacellen.3

Op het NAc-niveau worden de veranderingen in glutamaatniveau die worden waargenomen na zelftoediening en extinctie van het geneesmiddel verklaard door disfunctie of verminderde expressie van de gliale xCT.24,28,56 De xCT katalyseert een 1: 1 stoichiometrische afgifte van glutamaat in ruil voor cysteïne-opname.58 Onderzoek suggereert dat eiwitniveaus van xCT afnemen na 2 tot 3 weken van cocaïne of nicotine zelftoediening.56 Onder normale omstandigheden ondersteunt xCT stabiele perisynaptische niveaus van glutamaat; glutamaat wordt gedetecteerd door GRM2 en GRM3, die een remmend effect hebben op presynaptische glutamaatafgifte.14 Tijdens terugval van het medicijn zijn de xCT-niveaus laag en nemen glutamaatperisynaptische niveaus af.14 Deze afname in glutamaatniveaus veroorzaakt een verlaging van de glutamaterge toon over GRM2 en GRM3 en geeft vervolgens het remmende effect van GRM2 en GRM3 vrij; als gevolg hiervan maakt het een toename in presynaptische afgifte van glutamaat mogelijk tijdens drugszoekend gedrag.14

NAC is een aminozuur cysteïne prodrug die de synthese van glutathion bevordert. Bij knaagdieren heeft systemische toediening van NAC voorkomen dat cocaïne en heroïne opnieuw zijn ingebracht door het herstel van glutamaatgehaltes.59,60 (S) -4-carboxyphenylglycine, een xCT-remmer, blokkeert de effecten van de NAC bij het herstel van het medicijn nadat het micro-geïnjecteerd is in het NAc, wat aantoont dat de effecten van NAC bij het herstel van het geneesmiddel worden gemedieerd door xCT.61 De effecten van NAC op glutamaterge synaptische transmissie kunnen ook indirect zijn, door middel van het afgeven van glutamaat via systemische xCT om extrasynaptische GRM's te stimuleren.5 Remmers van GRM2 en GRM3 blokkeren het vermogen van NAC om met cocaïne geïnitieerde herstel te remmen, wat suggereert dat de effecten van NAC op herstel nawerking te wijten zijn aan effecten op presynaptische groep II-receptoren.62 De effecten van NAC bij herstel zijn presynaptisch GRM2 en GRM3, in plaats van postsynaptische terminaleceptoren of gliale receptoren.5

Glial GLT-1 helpt ook om de controle te houden over de glutamaatspiegels in de extracellulaire ruimte, waardoor de neuronale excitotoxiciteit en de kinetiek van receptoractivering worden beperkt.5,63 GLT-1 beïnvloedt glutamaatniveaus en het moduleert de glutamaterge extrasynaptische afgifte van xCT. Bovendien verwijdert GLT-1 glutamaat uit de perisynaptische ruimte; op deze manier heeft het dubbele controle over de activering van preextrasynaptische en postextrasynaptische GRM's. Preextrasynaptische GRM's moduleren de presynaptische afgifte van glutamaat en postextrasynaptische GRM's moduleren synaptische plasticiteit.5 De relevantie van GLT-1 voor drugsverslaving is aangetoond door studies die GLT-1-downregulatie rapporteren in de NAcc na nicotine of cocaïne zelftoediening.57,58,64 Bovendien herstelde de behandeling met ceftriaxon de GLT-1-waarden in de NAcc van ratten die waren opgeleid om cocaïne zelf toe te dienen, en het verstoorde cue- en cocaïne-geïnduceerde herstel van het zoeken naar cocaïne.58

Het kan worden gezien dat de glia een sleutelrol speelt in de verhoogde niveaus van synaptisch glutamaat in het NAc tijdens herstel van het medicijn. Gliale invloeden bij re-integratie bestaan ​​uit het faciliteren van de massale afgifte van glutamaat uit de pre-synaptische terminal, omdat er een afname van xCT- en GLT-1-niveaus in de glia is. Een ander effect van glia bij herstel is het gevolg van een afname van de klaring van glutamaat in de postsynaptische extracellulaire ruimte vanwege de afname van GLT-1-niveaus in glia.

Bijdragen van veranderingen gerelateerd aan apoptose en neurogenese in drugsverslavingsprocessen

Menselijke en dierlijke studies suggereren dat cocaïne misbruik veranderingen induceert in de processen en genexpressie gerelateerd aan apoptose, celdood en mitochondriale functie.65,66 Cocaïne induceert ook apoptose in de hersenen, gebaseerd op kweekcellen en het ontwikkelen van hersenstudies; er is echter geen bewijs gevonden dat cocaïne opmerkelijke veranderingen induceert die verband houden met apoptose in het volwassen brein.67 Specifiek, een recente studie67 toonde een gebrek aan activering van extrinsieke en intrinsieke apoptotische routes in de hersenschors van cocaïneverslaafden van mensen en ratten. In de hersenen van cocaïnegebruikers werden reducties van de FS7-geassocieerde celoppervlakteantigeen (Fas) receptor, Fas-geassocieerde doodsdomein (FADD) -adapter en mitochondriaal cytochroom c gevonden. Deze veranderingen zijn tekenen van niet -optische (neuroplastische veranderingen). Een toename van de afbraak van het nucleaire poly (ADP-ribose) polymerase 1 - mogelijk bewijs van apoptose-gerelateerde celdood67 - was gevonden. Vergelijkbare bevindingen werden gevonden in de hersenschors van ratten die cocaïneverslaafden waren; in het bijzonder werd een gebrek aan veranderingen in het Fas-FADD-receptorcomplex, mitochondriaal cytochroom c, caspase-3 / fragmenten, apoptose-inducerende factor en de poly (ADP-ribose) polymerase 1-splitsing waargenomen. Bij ratten die werden blootgesteld aan chronische cocaïne en onthouding werden echter verhogingen van de ingekorte vorm van dopamine en cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) gereguleerd fosfo-eiwit (t-DARPP) gevonden in de hersenschors.67

Een ander onderzoek bij ratten suggereert dat neurogenese niet noodzakelijk is voor de expressie van door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur.68 Die studie toonde aan dat na hersen-X-bestraling, die progenitorcelproliferatie in de laterale ventrikels en dentate gyrus vermindert, de verschillen in de expressie van door cocaïne geïnduceerde geconditioneerde plaatsvoorkeur niet werden gevonden.68

Verband tussen plastische veranderingen in middelgrote stekelige neuronen (MSN), morfologie van de wervelkolom en glutamaterge receptoren

De morfologie van dendritische stekels hangt in principe af van de interacties tussen factoren die de cyclus van monomeer globulair actine bevorderen of stoppen. Er is aangetoond dat cocaïne en morfine veranderingen in de morfologie van dendritische stekels kunnen induceren na het staken van chronische niet-incontente cocaïne (of morfine) toediening door middel van het beïnvloeden van actine cycling.67,69 Blootstelling aan chronische cocaïne, gevolgd door terugtrekking en daaropvolgende toediening van acute cocaïne, induceert een tweefasig modificatieproces, bestaande uit een initiële toename van de diameter van de wervelkolomkop (45 minuten na injectie), gevolgd door een tweede fase van wervelkolomretractie in grootte (120 notulen). In de beginfase is er een toename van F-actine-vertakking en hogere niveaus van AMPA-receptoren in de wervelkolom; aan de andere kant is er in de tweede fase een verbeterde demontage van F-actine filamenten en de vermindering van expressie van AMPA-receptor in stekels.15,33,70 Bovendien is het belangrijk hieraan toe te voegen dat - na 24 uren cocaïnetoediening (chronisch niet-constant paradigma) - de oppervlakte-expressie van de GluA1-subeenheid is verminderd, hetgeen in tegenstelling is tot de aanvankelijke snelle toename van AMPA-receptoren op het oppervlak.15,33

Op een meer moleculair niveau verdraagt ​​actine een cyclisch proces waarbij filamenteuze actine wordt gedepolymeriseerd tot individueel globulair actine aan één uiteinde van het filament en verlengd door actinemonomeren in het andere uiteinde van het filament in te brengen.71 Studies hebben het mechanisme aangetoond waarmee cocaïne en morfineonttrekking de actinecyclusdynamiek moduleren.69 Specifiek, na cocaïneonttrekking, is er een reductie in het LIM-kinase, een kinase dat cofiline inactiveert, een actinebindend eiwit dat de demontage van actinefilamenten regelt.69,72 Na chronische toediening van cocaïne komt cofiline vrij uit de remmende regulatie van LIM-kinase en is het in staat om de demontage van actinefilamenten in individuele monomeren te bevorderen. Nu is het voor actinemonomeren om actine-takken te aggregeren en te vormen noodzakelijk om fosforylatie van Ena en vasodilator-gestimuleerde fosfoproteïne (VASP) -eiwitten door middel van cocaïne te bewerkstelligen.73 Ena- en VASP-eiwitten zijn een groep van actine-regulerende eiwitten die betrokken zijn bij actine-gebaseerde processen zoals migratie van fibroblasten en axon-geleiding. Specifiek verbinden Ena- en VASP-eiwitten zich met de van weerhaken voorziene uiteinden van actinefilamenten en antagoniseren filamentkappaprocessen.73 Het is noodzakelijk om erop te wijzen dat cocaïne ook een tegenovergesteld effect (een remming van vertakking) heeft dat wordt gemedieerd door een reductie in actinegerelateerd eiwit 3 (ARP 3) en door een verhoging van de fosforylatie van corticaal actine-bindend eiwit ( cortactin) - die beide het vermogen van cofiline om vertakking te induceren belemmeren.74 Omdat cocaïne tegengestelde effecten heeft bij vertakking, wordt daarom aangenomen dat de facilitatoreffecten bij vertakking geïnduceerd door de fosforylatie van Ena en VASP de remmende effecten van vertakking overtreffen die worden geïnduceerd door de remming van ARP 3 en de fosforylering van cortactine.73

Verschillende benaderingen integreren

Verschillende auteurs7,75-77 hebben geprobeerd om de belangrijkste theorieën over glutamaterge neuroadaptaties op het niveau van de NAc geïnduceerd door cocaïnebeheer te integreren. Deze omvatten veranderingen in synaptische AMPA-receptorniveaus, veranderingen in extracellulaire niet-synaptische glutamaatniveaus en veranderingen in de intrinsieke membraanexciteerbaarheid van MSN.7,75-77 Bovendien is gesuggereerd dat verdere studies veranderingen in presynaptische inputs naar het NAc zouden kunnen onderzoeken.75

Een belangrijke boodschap is dat een hoge inname van cocaïne kan leiden tot de vorming van CP-AMPAR's, evenals de insertie ervan in de synaps, en deze toename in CP-AMPAR's kan voortduren, zelfs als de glutamaatniveaus worden genormaliseerd. Deze aandoening zou de postsynaptische terminale respons op de daaropvolgende cocaïne-inname kunnen verbeteren, onafhankelijk van de presynaptische glutamaatafgifte.75 Vervolgens is de postsynaptische terminale respons in de NAc MSN's een integratie van presynaptische afgifte afgeleid van extrasynaptische glutamaatniveaus (Kalivas 'hypothese) en een toename in niveaus in de AMPA-receptoren (CP-AMPAR's; Wolf-groepsbevindingen).6,14 Daarnaast is een derde triggerfactor in de MSN-respons de afname van de intrinsieke membraanprikkelbaarheid als gevolg van het terugtrekken van cocaïne; deze daling is het gevolg van een afname van Na⁺ en Ca²⁺ geleiding en van een toename in K⁺ geleiding.76,78-80 Een belangrijke factor is dat deze afname in intrinsieke exciteerbaarheid secundair is aan door homeostatische synaps aangestuurde membraanplasticiteit en aan veranderingen in eiwitkinase- en fosfatasecascades.79,81 De door homeostatische synaps aangestuurde membraanplasticiteit is een nieuwe vorm van homeostatische plasticiteit en bestaat uit compensatoire veranderingen in intrinsieke exciteerbaarheid, na blijvende veranderingen in de transmissie van de NMDA-receptoren; in het bijzonder betreft het SK-type Ca²⁺-activated K⁺ kanalen. Wanneer excitatoire ingangen naar MSN verhoogd zijn, induceert de door homeostatische synaps aangestuurde membraanplasticiteit verhoging van het SK-kanaal gemedieerd na hyperpolarisatiepotentieel.

De relatie tussen de afname van intrinsieke exciteerbaarheid en cocaïnegedrag correleert met een onderzoek bij ratten die de K tot overexpressie brengen.⁺ kanaalsubeenheid Kir2.1, die een verhoogde reactie op voortbeweging van cocaïne (sensitisatie) aanduidde.82 Kir2.1 is een naar binnen toe gelijkgerichte K⁺ kanaalsubeenheid die op betrouwbare wijze de prikkelbaarheid van verschillende neuronale celtypen onderdrukt wanneer deze experimenteel tot overexpressie wordt gebracht.82 Bovendien, een andere studie77 het vergelijken van rattenstammen met hoge versus lage niveaus van MSN-intrinsieke exciteerbaarheid, toonde aan dat ratten met de lage exciteerbaarheidstam verhoogde cocaïne zelftoediening en locomotorische reactie vertoonden in vergelijking met de groep op hoog niveau. Aan de andere kant is blootstelling aan chronische geneesmiddelen ook gerelateerd aan een toename van de cAMP-route en in PKA-signalering in het NAc.83,84 Deze neuroadaptaties in het NAc beïnvloeden de elektrofysiologische eigenschappen van MSN; specifiek verhogen al deze toename in de cAMP-route, en de PKA-signalering vermindert de exciteerbaarheid van MSN door middel van de directe effecten van PKA op ionkanalen.82 CAMP en PKA activeren echter ook cAMP-reactie-element-bindend eiwit (CREB) NAc, met een daaropvolgende demping van de grootte van deze afname in prikkelbaarheid.82

Dit suggereert dat de afname in MSN-prikkelbaarheid leidde tot een toename van het zoeken naar cocaïne en sensibilisatie, wat tegenstrijdig kon lijken. Een mogelijke integratieve verklaring hiervoor is dat de afname van de intrinsieke exciteerbaarheid van MSN de signaal / ruis-verhouding voor aan cocaïne gerelateerde stimuli verhoogt.85 Vervolgens zou deze daling van de intrinsieke gevoeligheid van MSN, veroorzaakt door de inname van cocaïne, de lage gedragsrespons op normale belonende stimulus kunnen verklaren (stimulus die niet gerelateerd is aan cocaïne) en deze stimulus veroorzaakt een bescheiden prikkelende input.85 Deze daling van de intrinsieke gevoeligheid van MSN, veroorzaakt door de inname van cocaïne, zou ook de verhoogde gedragsreactie op cocaïne en aanverwante stimulus (die verband houden met sterkere exciterende inputs) kunnen verklaren.85 Een andere mogelijke verklaring door andere auteurs is dat de afname van de exciteerbaarheid tijdens cocaïne-ontwenning een gecompenseerde versterking van de synaptische AMPA-receptorgehaltes induceert, die verantwoordelijk is voor het vergroten van de respons op cocaïne en aan cocaïne gerelateerde stimuli.82

Huidige status van geneesmiddelen op basis van glutamaat-plasticiteit in proeven bij mensen

Sommige auteurs hebben recent gewezen op de relevantie van op glutamaat gebaseerde therapieën, onder andere voor de behandeling van drugsverslaving.86,87 Plasticiteit van glutamaat is onderzocht in preklinische modellen van terugval en in pilot klinische onderzoeken; Kalivas en Volkow2 hebben benaderingen voorgesteld om cocaïneverslaving te behandelen die presynaptische terminale, post-synaptische terminale en gliale mechanismen integreren. Bijvoorbeeld, zoals eerder beschreven, is xCT veranderd na chronisch drugsgebruik, en een poging om dit eiwit te onderzoeken voor medicamenteuze behandeling heeft aanvankelijk succesvolle resultaten verkregen. NAC is een aminozuur cysteïne prodrug die de niveaus van xCT en GLT-1 verhoogt en de synthese van glutathion bevordert.5,61 NAC is onderzocht om terugval van geneesmiddelen in preklinische en klinische onderzoeken te verminderen. In een knaagdier-zelf-toedieningsmodel van terugval heeft de NAC-systemische toediening voorkomen dat herstel met cocaïne en heroïne werd hervat door het herstel van glutamaatgehalten.59,60 Bovendien kan chronische toediening van NAC na zelftoediening door heroïne voorkomen dat de therapie na 6 weken stopzetting van de behandeling wordt hervat.59,60

Klinische onderzoeken met NAC hebben echter tegengestelde resultaten opgeleverd. Een Amerikaans National Institutes of Health-National Institute on Drug Abuse online rapport (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) stelt dat NAC slechts matige werkzaamheid heeft bij het voorkomen van terugval van het geneesmiddel. Aan de andere kant begunstigen andere onderzoeken het modulerende effect van NAC op terugval van het medicijn. Specifiek rapporteert een studie dat NAC de drugswens na cocaïne-injectie verlaagt.88 Een dubbelblind onderzoek bevestigt dat NAC (1,200 mg of 2,400 mg) placebo overstijgt voor de vermindering van terugval van cocaïne als proefpersonen de week voor de behandeling abstinent waren.89 Bovendien bevestigen menselijke beeldvormingsstudies dat NAC glutamaatniveaus in de hersenen van cocaïneverslaafden kan aanpassen.90,91 Dit opent de mogelijkheid dat NAC de terugval van cocaïne zou kunnen verminderen door glutamaatniveaus te wijzigen. Specifiek een Nederlands onderzoek90 meldde dat NAC de glutamaatspiegels normaliseert bij van cocaïne afhankelijke patiënten. Verder onderzoek zou nuttig zijn om het gebruik van NAC voor de behandeling van terugval van geneesmiddelen te versterken.90 Een ander beeldonderzoek (magnetic resonance spectroscopy) informeert dat cocaïneverslaafden na een unieke toediening van NAC een vermindering van de glutamaatspiegels in de cortex anterieure cingulate ervaren.91

Modafinil, een alfa-adrenerge / glutamaat-agonist, is een andere veelbelovende behandeling voor cocaïneverslaving, die is gebaseerd op glutamaatmodulatie; het heeft enig succes in klinische proeven getoond.92,93 Desalniettemin berust het onderliggende mechanisme niet volledig op glutamaat en kan het eerder worden verklaard door het synergisme van verschillende neurotransmitters (dopamine, glutamaat, gamma-aminoboterzuur [GABA], noradrenaline en het hypocretine / orexinesysteem); het werkingsmechanisme moet worden opgehelderd.93 Modafinil heeft een werkingsmechanisme vergelijkbaar met NAC; het verhoogt de extracellulaire niveaus van glutamaat en veroorzaakt een toename van de glutamaterge tonus op presynaptische GRM2 en GRM3.94 Zoals reeds beschreven, hebben GRM2 en GRM3 remmende effecten op presynaptische glutamaatafgifte, waardoor een afname in glutamaatafgifte mogelijk wordt wanneer de PFC-NAc-projecties worden geactiveerd tijdens het zoeken naar drugs.14 De effectiviteit van modafinil-reducerende cocaïneherstel is ondersteund door verschillende studies.94-96

Topiramaat is een ander uitstekend medicijn voor terugvalpreventie, gebaseerd op zijn modulerende effecten op GABA en glutamaat neurotransmissies.97 Specifiek, op het niveau van het NAc, is aangetoond dat topiramaat AMPA / kaïnaatreceptoren blokkeert en terugval van cocaïne bij ratten voorkomt.29 Dit wordt verklaard omdat de infusie van cocaïne of glutamaat receptor agonist, AMPA, in het NAc opwekking induceert; dan blokkeert het antagonisme van de AMPA-receptor door topiramaat in NAc het herstel.29 Klinische onderzoeken ondersteunen ook de vermindering van de cocaïneverslaving na behandeling met topiramaat.98

Acamprosate is een geneesmiddel goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van alcoholverslaving. Er wordt gespeculeerd dat het werkingsmechanisme van acamprosaat afhankelijk is van een afnemende glutamaterge tonus door antagonisatie van NMDA-receptoren of GRM5.99 Desondanks kan het effect van acamprosaat op glutamaatreceptoren afhankelijk zijn van de rustende NMDA-receptoractiviteit; daarom kan acamprosaat beter worden beschouwd als een partiële NMDA-agonist.99 Het effect van acamprosaat op de terugval van de menselijke alcoholist is inconsistent; sommige auteurs rapporteren een afname en anderen rapporteren bescheiden effecten bij het voorkomen van terugval van alcohol.100-102

Aan de andere kant rapporteerde een onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke van cocaïne afhankelijke patiënten dat acamprosaat niet beter was dan een placebo bij het verminderen van het verlangen naar cocaïne en het verminderen van de ontwenningsverschijnselen van cocaïne.99 Een diagram dat de hoofddoelen van de therapeutische geneesmiddelen op het niveau van NAc voor het verlichten van terugval van het medicijn weergeeft, is beschreven in Figuur 1.

 

Figuur 1

Belangrijkste doelen van de therapeutische geneesmiddelen op het niveau van NAc voor het verlichten van terugval van geneesmiddelen.

De terugval- en drugsafhankelijkheidsfenomenen omvatten naast neurotransmittersystemen ook dopamine en glutamaat. In de toekomst zou het nuttig kunnen zijn om meer strategieën te verkennen op basis van synergisme. Het richten op verschillende neurotransmittersystemen (bijvoorbeeld glutamaat + GABA; hypocretine + GABA) met lagere doses zou het risico op ongewenste bijwerkingen kunnen verminderen. Tegelijkertijd zou het overwegen van een ander neurotransmittersysteem mogelijk kunnen leiden tot het richten, mogelijk, van verschillende mechanismen die drugsverslaving en terugval verminderen. NAC heeft inconsistente resultaten verkregen in klinische onderzoeken bij de mens, ondanks veelbelovende preklinische resultaten (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

Het is ook belangrijk om te overwegen dat verslaafden van mensen polydrugsgebruikers kunnen zijn (personen die twee of meer verschillende geneesmiddelen gebruiken). Een laatste vraag zou kunnen zijn als de discrepantie tussen de resultaten van preklinische en menselijke testen die therapeutische geneesmiddelen (gericht op glutamaterge of andere systemen) onderzoeken zou kunnen worden verklaard, omdat preklinische modellen zich richten op één enkel misbruiktrug, maar drugsproblemen bij mensen impliceren polydruggebruikspatronen. Het kan geschikt zijn om verschillende therapeutische geneesmiddelen te herzien bij het overwegen van preklinische polydrugmodellen.

De rol van glutamaat bij andere neuropsychiatrische aandoeningen

Veranderingen van het glutamaterge systeem zijn gekoppeld aan onderliggende processen van andere neuropsychiatrische ziekten naast problemen met de drugverslaving. Sommige van deze ziekten omvatten stemmingsstoornissen, schizofrenie, depressie, de ziekte van Alzheimer, autismespectrumstoornissen, neuropsychiatrische componenten van lupus, neuropsychiatrische componenten van Fragile X-syndroom (FXS), de ziekte van Parkinson, obsessief-compulsieve stoornis en epilepsie.103-117

Specifiek is bij schizofrenie de betrokkenheid van het glutamaterge systeem ondersteund door bevindingen die het verschijnen van schizofrenie-achtige symptomen na het antagonisme van NMDA-receptoren door middel van fencyclidine- en ketaminegeneesmiddelen beschrijven; bovendien komt er nog meer bewijs voor de link tussen het glutamaterge systeem en schizofrenie uit rapporten die veranderingen beschrijven in genexpressie en metabolische routes gerelateerd aan NMDA-receptoren bij schizofrenie.103,118,119

Sommige mutante muizenmodellen suggereerden een verband tussen de NMDA-receptor en schizofrenie. Een voorbeeld zou een mutant van de muis zijn met een 90% reductie van de NMDA-receptor en een andere mutante muis met puntmutaties op de glycineplaats van de NMDA-receptor.120,121

Lupus neuropsychiatrische symptomen zijn in verband gebracht met veranderingen in het glutamaterge systeem. Ongeveer de helft van de patiënten met lupus vertoont neuropsychiatrische symptomen; oa veranderingen, lupuspatiënten vertonen pathogene auto-antilichamen die subeenheden NR2A en NR2B van de NMDA-receptoren targeten. In feite heeft ongeveer 50% van de patiënten met neurolupus deze antilichamen in hun hersenvocht.104

FXS is een neurologische aandoening die wordt veroorzaakt door een verstoring van het functioneren van het fragiele X-mentale retardatie-eiwit (FMRP). Het tekort aan FMRP beïnvloedt de werking van de metabotrope glutamaatreceptor (groep 1), wat het neurobiologische substraat zou kunnen zijn van de neuropsychiatrische kenmerken van FXS.106 Bovendien is er meer bewijs van het verband tussen glutamaat en FXS afkomstig van onderzoeken naar mutante muizenmodellen van FXS, en klinische onderzoeken van FXS-patiënten die verbetering van aandoeningen na behandeling met allostere modulatoren van de metabotrope glutamaterge receptoren melden.106

Aan de andere kant worden veranderingen in de ziekte van Parkinson niet alleen verklaard door veranderingen van het dopaminerge systeem, maar ook door veranderingen van het glutamaterge systeem. Positronemissietomografiestudies in met 6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) beschadigde ratten vertoonden een toename in de opname van een tracer gerelateerd aan het GRM5-ligand ([11C] -MPEP) in het gedenerveerde striatum, de hippocampus en de hersenschors.122 Dit ondersteunt de bijdrage van een wederkerige relatie tussen dopamine en glutamaat in de basale ganglia en de hersenschors bij de pathologie van de ziekte van Parkinson.123 Verder bewijs is dat het antagonisme van GRM5 (MPEP) de motorische tekortkomingen van de met 6-OHDA beschadigde ratten vermindert.124 Bovendien ondervonden mutante muizen zonder GRM5-receptoren (knockouts) de motorische disfunctie en neurochemische veranderingen na 6-OHDA-laesies niet.125

Epilepsie is ook in verband gebracht met de veranderingen van het glutamaterge systeem, met name kainaat-receptoren.114-116 Een knaagdiermodel van epilepsie dat bestond uit een afname in het niveau van het GluR6-type receptoren, is onderzocht; dit knaagdiermodel vertoonde verminderde gevoeligheid voor door kainaat geïnduceerde aanvallen.114 Bovendien rapporteerde een andere knaagdierstudie dat het antagonisme van GluK1-receptoren aanvallen veroorzaakt door pilocarpine verhindert, wat een verband tussen de kaïnaatreceptoren en epilepsie ondersteunt.116 Niettemin is de relevantie van kainaatreceptoren bij menselijke epilepsie niet zo duidelijk.105

Obsessief-compulsieve stoornis is ook in verband gebracht met veranderingen in het glutamaterge systeem, in het bijzonder met het kainaat-type receptoren.111,112 In het bijzonder is glutamaatreceptor, ionotroop kaïnaat 2 (GRIK2) in onderzoeken met single-nucleotide polymorfismen gekoppeld aan obsessief-compulsieve stoornis.111

Dankwoord

voetnoten

Referenties