Herstel van door seksuele uitputting geïnduceerde copulatoire inhibitie en overgevoeligheid voor geneesmiddelen volgt eenzelfde tijdsverloop: twee uitdrukkingen van hetzelfde proces? (2010)

OPMERKINGEN: Seksuele uitputting wordt bij ratten gekenmerkt door meerdere hersenveranderingen die minstens 4 dagen nodig hebben om terug te draaien. Tegelijkertijd duurt volledig herstel van seksuele activiteit (aantal copulaties en ejaculaties) 15 dagen. Deze onderzoeker gelooft, net als wij, dat seksuele verzadiging een mechanisme is om overmatige stimulatie van het beloningscircuit te voorkomen.

Van studie: Men zou kunnen denken dat de langdurige seksuele inhibitie als gevolg van copulatie tot verzadiging een beschermend mechanisme vormt tegen overmatige stimulatie van de hersencircuits die bij de verwerking ervan zijn betrokken. Het mesolimbische systeem speelt een rol bij de verwerking van natuurlijke beloningen, waaronder seksueel gedrag [2]. Constante stimulatie van dit circuit door herhaalde toediening van misbruiktegenmiddelen produceert gedragssensibilisatie [16] die lijkt op de overgevoeligheid van het geneesmiddel die wordt vertoond door seksueel uitgeputte ratten na herhaalde ejaculatie in een korte periode, waardoor het mesolimbische systeem continu zou worden gestimuleerd


Gedrag Brain Res. 2011 Mar 1; 217 (2): 253-60. doi: 10.1016 / j.bbr.2010.09.014. Epub 2010 Sep 25.

Rodríguez-Manzo G1, Guadarrama-Bazante IL, Morales-Calderón A.

bron

Departamento de Farmacobiología, Cinvestav, IPN-Sede Sur, Calzada de los Tenorios 235, Delegación Tlalpan, México 14330 DF, Mexico. [e-mail beveiligd]

Abstract

Mannelijke ratten maakten het copuleren zonder beperking met een enkel eivormig vrouwelijk ejaculaat herhaaldelijk mogelijk tot het bereiken van seksuele uitputting. Vierentwintig uur na dit proces vertonen seksueel uitgeputte mannen een reeks fysiologische veranderingen in vergelijking met niet-uitgeputte mannen. Onder hen zijn de meest opvallende een langdurige remming van seksueel gedrag en een gegeneraliseerde overgevoeligheid voor drugsacties. Het doel van het huidige werk was om vast te stellen of er een verband was tussen deze twee kenmerken van seksuele verzadiging in relatie tot de duur van de uitdrukking. Om dat doel te bereiken, hebben we het herstelproces van spontaan seksueel gedrag gekarakteriseerd tegen seksuele verzadiging, evenals de duur van het fenomeen van overgevoeligheid voor geneesmiddelen. Dit laatste werd beoordeeld door het verschijnen van een teken van het serotonerge syndroom: de platte lichaamshouding. De resultaten toonden aan dat het fenomeen van overgevoeligheid voor drugs en de seksuele remming die het gevolg is van copulatie tot verzadiging een vergelijkbaar tijdsverloop van herstel volgen, met een drastische afname van hun expressie 96 h na het seksuele verzadigingsproces. Deze bevinding duidt erop dat deze verschijnselen twee expressies kunnen zijn van hetzelfde hersen-plasticiteitsproces, zoals gesuggereerd door het langdurige karakter van beide gebeurtenissen, dat interessant lijkt te zijn omkeerbaar.

Copyright © 2010 Elsevier BV Alle rechten voorbehouden.

PORTIES VAN DE VOLLEDIGE STUDIE:

Seksuele verzadiging wordt gedefinieerd als een langdurige seksuele remmende periode die optreedt na herhaalde ejaculatie in de loop van ad libitum-copulatie [2,12]. Vierentwintig uur na het uitputtingsproces gedragen mannelijke ratten zich op twee verschillende manieren in aanwezigheid van een ontvankelijk vrouwtje: tweederde van hen vertoont geen enkele seksuele activiteit en het resterende derde deel is in staat om eenmaal te ejaculeren, zonder daarna seksuele activiteit te hervatten. ejaculatie [18]. Zo kunnen twee populaties seksueel uitgeputte ratten worden onderscheiden 24 h na copulatie tot verzadiging, een reagerende en een niet-reagerende. Op hetzelfde testpunt (24 h) vertonen seksueel uitgeputte mannelijke ratten een reeks fysiologische veranderingen in vergelijking met niet-uitgeputte mannetjes.

Bijvoorbeeld, elektrische stimulatie van hersengebieden die betrokken zijn bij de controle van copulatiegedrag zoals het mediale preoptische gebied [23], het ventrale tegmentale gebied [20] en de nucleus accumbens [21] faciliteert seksueel gedrag in seksueel ervaren mannelijke ratten, maar mist van een effect in dezelfde onderwerpen wanneer seksueel uitgeput.

Een andere verandering verwijst naar het anxiolytisch-achtige effect van ejaculatie beschreven in seksueel ervaren mannelijke ratten [9]. Deze eigenschap van ejaculatie verschijnt na één, twee of zes opeenvolgende ejaculaties, echter, 24 h na het verzadigingsproces, zodra seksuele uitputting is vastgesteld, de ejaculatie vertoond door de reagerende populatie van seksueel uitgeputte dieren, gebrek aan een anxiolytisch-achtig effect [22 ].

Tenslotte is een consistente bevinding bij het toedienen van farmacologische behandelingen aan seksueel uitgeputte ratten de manifestatie van overgevoeligheid voor geneesmiddelen.

Bij seksueel verzadigde ratten induceert de serotonergische 5-HT1A-receptoragonist, 8-hydroxy-di-propilamino-tetraline (8-OH-DPAT), naast het omkeren van de karakteristieke seksuele gedragsremming van uitgeputte mannen, symptomen van het serotonerge syndroom (5-HT-syndroom) [18], na een dosis die het niet induceert bij niet-uitgeputte dieren [24]. Yohimbine, een _2-adrenerge antagonist waarvan bekend is dat het een bifasisch, op dosis gebaseerd effect op het copulatiegedrag van seksueel ervaren ratten [6] heeft, heeft een smaller venster voor zijn faciliterende effecten bij seksueel uitgeputte ratten dan bij niet-uitgeputte ratten [18], en een vergelijkbaar effect wordt waargenomen met de opioïdenantagonisten naloxon en naltrexon [19]. Ten slotte roept de dopaminerge antagonist, haloperidol, circulatiegedrag op bij seksueel uitgeputte dieren bij doses die een dergelijk effect niet hebben bij seksueel ervaren ratten [17]. Samen suggereren deze gegevens dat de overgevoeligheid voor medicamenteuze handelingen een gegeneraliseerd fenomeen van seksueel verzadigde ratten is, omdat het verschijnt na de systemische injectie van verschillende farmacologische middelen die op verschillende neurotransmittersystemen werken

Aldus werd na de 24 h postsatiatie-opname, waarbij bijna geen van de seksueel uitgeputte, responsieve populatie copulatie hervatte, een progressieve toename in de ejaculatiecapaciteit van seksueel uitgeputte ratten waargenomen.

Daarom vertoonde 40% verzadigde ratten tot 3 opeenvolgende ejaculaties 72 h na de uitputtingsprocedure. Dit percentage was statistisch significant hoger dan dat verkregen bij 24 h en significant lager in vergelijking met de prestatie van seksueel ervaren ratten tijdens de verzadigingsprocedure. Een maximum van 4 opeenvolgende ejaculaties werd bereikt door verzadigde ratten 96 h na verzadiging, en dit aantal steeg naar 5 na de 7-dag periode van seksuele rust.

DISCUSSIE

De gegevens over het verloop in de tijd van het herstel van seksueel gedrag na copulatie tot verzadiging laten zien dat het spontane herstel hoofdzakelijk moet worden gevolgd door drie variabelen: het percentage verzadigde ratten dat ejaculatie bereikt, het aandeel van deze dieren dat copulatie hervat na de zaadlozing en het ejaculum capaciteit tentoongesteld door verzadigde ratten na de verschillende perioden van seksuele rust. De resultaten tonen aan dat tijdens de eerste 48 h na de copulatie tot uitputting sessie, dieren duidelijk seksueel geremd zijn, met een toename in de ejaculatiecapaciteit (3 opeenvolgende ejaculaties) in een zeer klein deel van de ratten. Het aandeel mannetjes met deze verhoogde ejaculatie capaciteit verhoogt 72 h na verzadiging. Na een 96 h-periode van seksuele rust zijn alle dieren in staat ejaculatie en copulatie na de ejaculatie te ejaculeren. Dit is een kwalitatieve verandering, omdat het criterium dat werd gebruikt om te overwegen dat een experimentele manipulatie seksuele uitputting omkeert, het herstel is van het vermogen van verzadigde ratten om copulatie na de zaadlozing [18] te hervatten. Er kan dus worden gezegd dat op dit punt de seksuele remming die verzadiging karakteriseert, is omgekeerd bij alle dieren, die allemaal in staat zijn om twee opeenvolgende copulatorreeksen te bereiken. Na een 7-daagse periode van seksuele rust neemt de ejaculatiecapaciteit van bijna alle dieren toe tot 4 opeenvolgende ejaculaties, tot 5 na 10-dagen en tot 6 na 15 dagen van seksuele rust.

Het gemiddelde aantal opeenvolgende ejaculaties getoond door seksueel ervaren mannetjes tijdens de copulatie tot verzadigingsprocedure (zeven) wordt bereikt met de helft van de verzadigde ratten na 15 dagen van seksuele rust. Deze laatste verhouding verschilt niet van die verkregen tijdens de copulatie tot verzadigingssessie bij niet-uitgeputte mannen.

Strand en Jordan's oorspronkelijke onderzoek naar seksuele uitputting [3] rapporteerden een periode van 15-dagen voor volledig herstel na seksuele uitputting die werd bepaald door observaties op enkele specifieke tijdsintervallen na verzadiging. De huidige gegevens werden verkregen met behulp van grote (meer representatieve) onafhankelijke groepen ratten voor elk tijdstip van het herstelproces en evalueerden de ejaculatiecapaciteit op elk van deze punten met toepassing van het verzadigingscriterium (90 min zonder ejaculeren na de laatste ejaculatie). Interessant is dat, ondanks de verschillende seksuele uitputtingsparadigma's die in beide onderzoeken werden gebruikt en de contrasterende methoden die werden gebruikt voor het vaststellen van de duur van de remmende periode, dezelfde tijdsruimte nodig bleek te zijn voor volledig herstel. Dit samenvallen, samen met het feit dat een gemiddeld aantal 7 opeenvolgende ejaculatieseries en een exponentiële toename in de duur van het post-ejaculatie-interval consistent zijn waargenomen als reactie op verschillende seksuele uitputtingsparadigma's [3,12,18], suggereert dat deze allemaal sleutelwoorden zijn kenmerken van het fenomeen van seksuele uitputting die naar voren komen, onafhankelijk van het paradigma dat wordt gebruikt om deze remmende staat te induceren.

De karakterisering van het progressieve herstel van de oorspronkelijke ejaculatiecapaciteit die hier wordt gerapporteerd, zijn nieuwe gegevens die nuttig kunnen zijn voor het vaststellen van de duur van de effecten van experimentele manipulaties die seksueel gedragsuitdrukking bij seksueel uitgeputte ratten vergemakkelijken, evenals voor het bepalen van de mate van remmende toestandsomkeer geproduceerd bij ratten onderworpen aan ons specifieke verzadigingsparadigma.

Met betrekking tot het fenomeen van overgevoeligheid voor geneesmiddelen bleek uit de analyse van de verschillende symptomen van het 5-HT-syndroom dat het FBP het meest consistente teken is dat werd waargenomen na de ip-injectie van lage doses 8-OH-DPAT bij ratten. Dit is ook het teken dat het best de differentiële gevoeligheid van mannelijke ratten met verschillende seksuele condities aantoont.

Zoals eerder vermeld, zijn FBP samen met de voorpoot betreding de twee symptomen die eerder waren geassocieerd met de ip-injectie van 8-OH-DPAT bij niet-seksueel uitgeputte ratten, hoewel bij hogere dosisniveaus [10]. Bij onze experimenten verscheen het voorpoottredeteken echter slechts af en toe in de dieren, onafhankelijk van hun seksuele toestand. Het differentiële resultaat is zeer waarschijnlijk gebaseerd op de lage dosisniveaus van de 5-HT1A-agonist die in onze experimenten werd gebruikt. Interessant is dat bij deze lage dosisniveaus het achterbeenab-ontduikingsteken van het 5-HT-syndroom, niet eerder gemeld als gevolg van de ip-injectie van 8-OH-DPAT, tot uitdrukking kwam in bijna alle dieren van elke seksuele toestand en de reden misschien de hetzelfde, dat wil zeggen dat het alleen verschijnt bij zeer lage doses, niet getest in andere werken. Het verwachte verschil in geneesmiddelgevoeligheid tussen seksueel ervaren en seksueel verzadigde dieren werd duidelijk aangetoond door het FBP-teken, maar interessant genoeg kon ook het bestaan ​​van een verschillende gevoeligheid tussen seksueel naïeve en seksueel ervaren ratten worden vastgesteld.

Het verschil in geneesmiddelgevoeligheid tussen seksueel naïeve en seksueel uitgeputte dieren bereikt één orde van grootte. Voorzover ons bekend is dit het eerste werk dat meldt dat seksuele ervaring de gevoeligheid van ratten voor medicijnacties verandert. Deze gegevens vestigen onze aandacht op de effecten van seksuele ervaring op het functioneren van de hersenen bij volwassen dieren. In de afgelopen jaren hebben een toenemend aantal werken deze kwestie aangepakt. Zo kunnen we werken vinden die rapporteren dat seksuele ervaring de uitscheiding van steroïde hormonen beïnvloedt [8,29], mediaal preoptisch stikstofmonoxideoxidegehalte [7] verhoogt, de stemming en het affect wijzigt door het verminderen van angst [8] en depressief gedrag [14]; verhoogt de volwassen neurogenese als reactie op predator geurstress [25] en bevordert veranderingen in genexpressie in het dorsale en ventrale striatum [5]. Volgens de resultaten van het huidige werk kan een toename van de gevoeligheid van geneesmiddelen worden toegevoegd aan de lijst van langetermijnveranderingen in hersenfuncties die door seksuele ervaring worden geproduceerd.

Het is belangrijk erop te wijzen dat de overgevoeligheid van het geneesmiddel die wordt waargenomen bij seksueel ervaren ratten in vergelijking met seksueel naïeve dieren, het resultaat moet zijn van een ander proces dan het proces dat ten grondslag ligt aan de overgevoeligheid die wordt waargenomen bij seksueel uitgeputte ratten.. Dit is zo, omdat de eerste niet gerelateerd is aan recente seksuele activiteit (deze ratten hadden hun laatste seksuele ontmoeting minstens 5 dagen voorafgaand aan injectie met 8-OH-DPAT), terwijl de laatste duidelijk verband lijkt te houden met de copulatie- tot verzadigingservaring (vide infra). De differentiële gevoeligheid voor 8-OH-DPAT van seksueel ervaren en seksueel uitgeputte dieren kon ook worden gedetecteerd in de faciliterende acties van dit samengestelde ongecodeerde gedrag. Hoewel 8-OH-DPAT bijna geen effect had op seksueel ervaren ratten, vergemakkelijkte het alle parameters voor seksueel gedrag van verzadigde ratten door het aanzienlijk te verminderen, in bepaalde doses, en het percentage uitgeputte dieren dat copulatie na de zaadlozing hervatte, significant te verhogen. Hoewel het vermogen van 8-OH-DPAT om seksuele verzadiging te keren reeds was vastgesteld [18], werd dit effect in het huidige werk gevonden bij veel lagere doses dan de oorspronkelijk gebruikte, wat de overgevoeligheid van seksueel verzadigde ratten voor medicijnacties bevestigt. Niettemin moet in gedachten worden gehouden dat de seksuele remmende conditie van seksueel verzadigde ratten mogelijk een rol heeft gespeeld bij het versterken van de faciliterende effecten van 8-OH-DPAT op copulatie. Seksuele faciliterende effecten van experimentele manipulaties worden het best gezien bij dieren met een slechte seksuele prestatie. In elk geval is het bij het evalueren van copulatiegedrag niet mogelijk onderscheid te maken tussen een geneesmiddelovergevoeligheidsverschijnsel en een effect als gevolg van een verschillende basale seksuele gedragsaandoening.

Onderzoek van de duur van de overgevoeligheid voor 8-OHDPAT zoals gemeten door de expressie van FBP laat zien dat dit fenomeen 72 h aanhoudt na de verzadigingsprocedure, en verdwijnt virtueel 96 h na copulatie tot verzadiging. Daarentegen zijn de faciliterende acties van 8-OH-DPAT op het copulatiegedrag van seksueel uitgeputte mannen nog steeds aanwezig in alle specifieke seksuele gedragsparameters 96 h na de verzadigingsprocedure. Nogmaals, de bijdrage van de seksuele remmende aandoening aan de faciliterende acties van deze lage dosis 8-OH-DPAT in seksueel verzadigde ratten kan niet worden weggegooid. Daarentegen kan het FBP-teken van het 5-HT-syndroom niet worden verward met de seksuele effecten van de verzadigingsprocedure zelf en lijkt het daarom een ​​beter kenmerk om de kenmerken van herstel van het fenomeen van overgevoeligheid voor geneesmiddelen vast te stellen.

Analyse van het spontane herstelproces van de seksuele gedragsremming als gevolg van seksuele uitputting en die van de overgevoeligheid voor 8-OH-DPAT, geëvalueerd door middel van FBP-expressie, onthult dat beide verschijnselen eenzelfde tijdsverloop volgen. Dus, na 96 h van seksuele rust, is de seksuele remming omgekeerd bij alle dieren en het aandeel verzadigde ratten met FBP daalt naar 25%, in tegenstelling tot bijna 100% van hen vertoont dit 5-HT syndroomteken tijdens de eerste 72 h na verzadiging. Dit vergelijkbare hersteltraject suggereert dat deze twee verschijnselen verschillende manifestaties kunnen zijn van hetzelfde hersen-plasticiteitsproces. Het feit dat de overgevoeligheid van seksueel uitgeputte ratten 4 na de laatste seksuele ervaring verdwijnt, ondersteunt verder het idee dat het onderliggende mechanisme anders moet zijn dan degene die overgevoeligheid veroorzaakt bij seksueel ervaren ratten, die nog 5 dagen na hun laatste seksuele interactie aanwezig was. Pitchers et al. Onlangs bericht dat seksuele ervaring een gedragssensibiliserend fenomeen veroorzaakt bij mannelijke ratten, waarbij seksueel ervaren ratten een verhoogde locomotorische respons op amfetamine vertonen in vergelijking met seksueel naïeve dieren [15]. De gelijkenis van deze bevinding met de huidige gegevens is duidelijk, omdat gedragssensibilisatie een verhoogde respons / overgevoeligheid voor misbruiktegenmiddelen impliceert. In overeenstemming met de huidige gegevens van seksueel ervaren dieren, werd het gemelde sensibiliseringsverschijnsel geregistreerd na herhaalde intermitterende paring; een methode analoog aan die gebruikt in het onderhavige werk om ratten seksueel ervaren te krijgen, en één week na de laatste paarzitting; een latentie die vergelijkbaar is met de toegestane 5-dagperiode voordat het 5-HT-syndroom in ons werk wordt getest.

Interessant is dat Pitchers en collega's ook het effect van herhaalde ejaculatie op 7 opeenvolgende dagen op het amfetamine-geïnduceerde locomotor sensibilisatieverschijnsel hebben getest en geen verschil vonden met de respons verkregen na intermitterende paring [15]. Deze gegevens contrasteren met de meer uitgesproken en kortere aanhoudende overgevoeligheid voor 8-OH-DPAT die hier wordt beschreven voor seksueel uitgeputte ratten in vergelijking met seksueel ervaren dieren. Deze discrepantie kan erop zijn gebaseerd dat in het seksuele-uitputingsparadigma herhaalde ejaculatie (7 gemiddeld) plaatsvindt in een relatief korte tijdsperiode (rond 2.5 h) en daarom een ​​ander proces kan teweegbrengen dan dat geproduceerd door één ejaculatie per dag op 7 opeenvolgende dagen. Het grootste verschil in de uitkomst van deze twee paradigma's wordt waargenomen in de duur van het overgevoeligheidsfenomeen, dat maar 3 dagen in seksueel uitgeputte ratten duurde en ten minste gedurende 28-dagen werd gehandhaafd in de ratten onderworpen aan herhaalde paring op 7 opeenvolgende dagen in Pitchers werk.

Samen tonen de hier gepresenteerde gegevens aan dat de copulatie-activiteit in het algemeen het hersenfunctioneren van mannelijke ratten beïnvloedt, door de drempel voor medicamenteuze handelingen te veranderen. Copulatie tot verzadiging induceert in het bijzonder zowel een geneesmiddelovergevoeligheidsfenomeen als een seksueel remmende toestand die een vergelijkbaar tijdsverloop van herstel lijken te volgen, hetgeen een drastische vermindering van 96 h na seksuele verzadiging toont. Het langdurige karakter van beide gebeurtenissen kan alleen worden verklaard door het optreden van hersenplasticveranderingen die, op interessante wijze, geleidelijk verdwijnen in de tijd en een omkeerbaar karakter vertonen. Men zou kunnen denken dat de langdurige seksuele inhibitie als gevolg van copulatie tot verzadiging een beschermend mechanisme vormt tegen overmatige stimulatie van de hersencircuits die bij de verwerking ervan zijn betrokken. Het mesolimbische systeem speelt een rol bij de verwerking van natuurlijke beloningen, waaronder seksueel gedrag [2]. Constante stimulatie van dit circuit door herhaalde toediening van misbruiktegenmiddelen produceert gedragssensibilisatie [16] die lijkt op de overgevoeligheid van het geneesmiddel die wordt vertoond door seksueel uitgeputte ratten na herhaalde ejaculatie in een korte periode, waardoor het mesolimbische systeem continu zou worden gestimuleerd [2].

De samenvallende tijdelijke kuren van overgevoeligheid voor drugs en seksuele remmingen die hier zijn beschreven, kunnen worden geïnterpreteerd als een bewijs voor hun optreden in het mesolimbische systeem. Beide gebeurtenissen kunnen verschillende uitdrukkingen zijn van een gemeenschappelijk, voorbijgaand fenomeen van hersenplasticiteit, gericht op het beschermen van het mesolimbische systeem tegen extreme stimulatie in de loop van copulatie tot uitputting.

Toekomstige experimenten moeten worden uitgevoerd om de mogelijke mechanismen te bestuderen die een rol spelen bij een dergelijk interessant proces: het induceren van langdurige veranderingen in het functioneren van de hersenen die reversibel lijken te zijn.