Dopamine kruissensibilisatie tussen psychostimulantia en stress bij gezonde mannelijke vrijwilligers (2016)

Begin van de pagina 

Introductie

Stress is een sleutelfactor in de ontwikkeling en exacerbatie van chronische relapsing neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder verslaving en psychose. Een potentieel betrokken proces is 'sensitisatie'; dat is, na herhaalde blootstelling aan stressfactoren en / of psychostimulerende geneesmiddelen kunnen sommige effecten progressief groter worden.^{1, 2, 3} Bij gevoelige personen zijn deze versterkte responsen voorgesteld om het begin van de ziekte en terugval te beïnvloeden. ^{4, 5, 6, 7}

Bij dieren is 'overgevoeligheid' voor psychostimulantia onderhevig aan kruisovergevoeligheid met stress.^{8, 9} Bij knaagdieren bijvoorbeeld, verhoogt herhaalde blootstelling aan psychostimulantia het vermogen van stressoren om motorische activiteit, medicijnzelftoediening en dopamine (DA) -afgifte neer te slaan.^{10, 11} Omgekeerd kan blootstelling aan experimentele stress de gedrags- en DA-respons op psychostimulantia verhogen.^{3, 12, 13, 14} Hoewel het neurobiologische substraat dat kruissensibilisatie tussen stress en psychostimulantia medieert, niet volledig wordt begrepen, is er bewijs dat het de interactie omvat tussen de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en DA-projecties, in het bijzonder die voortkomend uit het mesencefalon.¹⁵ Een aantal studies hebben aangetoond dat zowel stress als d-amfetamine de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as activeren, wat resulteert in verhoogde cortisolspiegels.¹⁶ Glucocorticoïden, op hun beurt, kunnen DA-afgifte door verschillende mechanismen vergemakkelijken, waaronder het beïnvloeden van tyrosine hydroxylase, monoamine oxidase-A en DA heropname.¹⁶ Denkbaar is dat dit zou kunnen leiden tot een grotere DA-respons op blootstelling aan stress. Inderdaad, verwijdering van de belangrijkste bron van endogene glucocorticoïden, door chirurgie of farmacologische blokkade (metyrapon), vermindert de ontwikkeling van geneesmiddel-geïnduceerde DA-sensibilisatie.¹⁷

We hebben eerder een aanhoudende toename van de DA-afgifte bij hernieuwde blootstelling van het stimulerende lichaam gemeld bij gezonde mensen die een subchronisch regime van d-amfetamine hadden ondergaan (drie doses binnen de 1-week) bij het testen van ten minste 2-weken na de laatste stimulatiedosis, een waarneming geïnterpreteerd als bewijs van neurochemische sensibilisatie.¹⁸ De huidige studie volgt deze eerste waarneming op¹⁸ om de hypothese te testen dat hetzelfde d-amfetamine-regime zou leiden tot een grotere DA-respons op een psychosociale stressor die 2 weken na de laatste stimulatiedosis toegediend kreeg; dat wil zeggen, bewijs van kruissensibilisatie.

Begin van de pagina 

materialen en methodes

Deelnemers

Gezonde mannen werden gerekruteerd via online advertenties in het universitaire netwerk en lokale kranten. Na een telefonisch interview om de eerste geschiktheid te beoordelen, ondergingen de deelnemers een volledige in-lab-screening, waaronder: (1) een semi-gestructureerd psychiatrisch interview (gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV: Patiënteditie, SCID-NP),¹⁹ (2) een volledig lichamelijk onderzoek met laboratoriumtests en een elektrocardiogram en (3) metingen van het gevoel van eigenwaarde en trekangst, inclusief een vragenlijst over competentie en controle,²⁰ de schaal van het zelfrespect van Rosenberg²¹ en de State-Trait Anxiety Inventory.²² De belangrijkste uitsluitingscriteria waren onder meer: ​​(1) ernstige medische / neurologische ziekte of het gebruik van geneesmiddelen die de hersenfunctie of de resultaten van de positronemissietomografie (PET) kunnen beïnvloeden; (2) een persoonlijke of familiegeschiedenis van Axis I-stoornissen; (3) regelmatig verleden of huidig ​​drugsgebruik (dat wil zeggen blootstelling aan stimulerende middelen of hallucinogenen / kalmerende middelen in het verleden 12 maanden); (4) levenslang gebruik van stimulerende middelen, kalmerende middelen of hallucinogenen van meer dan vier blootstellingen totaal; (5) frequent gebruik van tabak (5-sigaretten per dag); (6) frequent gebruik van cannabis (greter dan twee keer per week); (7) positief testen op een urinetoxicologiescreen voor ongeoorloofd drugsgebruik op de studiedagen (Triage-TM); en (8) voldoet aan andere exclusiviteitscriteria voor PET / magnetische resonantie beeldvorming (MRI) (zie Aanvullende informatie). De studie werd goedgekeurd door de Research Ethics Board van het Montreal Neurological Institute. Alle deelnemers hebben schriftelijke informed consent verstrekt.

Ontwerpoverzicht

In aanmerking komende deelnemers ontvingen ofwel d-amfetamine (0.3 mg kg^-1via de mond) of placebo op drie afzonderlijke dagen, elke 48 h, in dezelfde omgeving (op het PET-portaal), volgens soortgelijke procedures en beoordelingen als in onze eerste studie.¹⁸ Alle deelnemers ondergingen drie 60-minuten PET [¹¹C] raclopride-scan (~ 7 mCi) sessies, gedurende welke ze werden blootgesteld aan de Montreal Imaging Stress Task (MIST; Figuur 1). Eén PET [¹¹C] raclopride-scan werd uitgevoerd met de controletaak (MIST-controle), terwijl de twee andere PET [¹¹C] raclopride-scans werden verkregen met de MIST-spanningstaak om DA-responsen op stress vóór (MIST 1) en 14 dagen na de laatste medicijn (d-amfetamine of placebo) dosis (MIST 2) te beoordelen. Alle deelnemers ondergingen een anatomische T1-gewogen MRI-scan met hoge resolutie voor PET-registratie. Om de invloed van gewenning aan de MIST tot een minimum te beperken, voerde de deelnemer de MIST-taak (pre MIST) één keer vóór de eerste PET-sessie uit, omdat de gewenning van de stressrespons het sterkst is tussen de eerste en tweede blootstelling aan dezelfde stresstaak.^{23, 24} Deelnemers werd gevraagd om voor elke sessie te stoppen met en zich te onthouden van cafeïne en tabak voor een minimum van 4 h. Alle zeven sessies vonden plaats over een periode van ~ 21 dagen, zoals beschreven in Figuur 1 (Zie Aanvullende informatie). Ze kregen de opdracht om gedurende de hele onderzoeksperiode geen drugs te gebruiken. Dit werd bevestigd door een negatieve urinetest aan het begin van elke sessie.

 

Experimentele stresstaak

De MIST is een gevalideerde stresstaak op basis van de Trier Mental Challenge-taak²⁵ en aangepast voor gebruik in een beeldvormingsomgeving.²⁶ We gebruikten drie 12-min-blokken, elk met vier 3-min-segmenten. Tijdens de taak worden rekenkundige taken gepresenteerd in de scanner via een computerscherm. Deelnemers antwoordden met behulp van een computermuis. Taakproblemen en tijdsbeperkingen voor elke berekening worden automatisch aangepast door het computeralgoritme in realtime, afhankelijk van de prestaties van de deelnemer, zodat deze iets meer zijn dan de mogelijkheden van elk individu. Na elke test geeft het computerscherm feedback over de prestaties van de deelnemer (correct, incorrect, time-out); na elk segment volgt een negatieve feedback op twee elkaar aanvullende manieren: door het programma en door een bondgenoot. Deelnemers werden ertoe gebracht te geloven dat hun prestaties onder de verwachtingen lagen en werden gevraagd de prestaties te verhogen om aan de vereisten te voldoen.

Van deze taak is aangetoond dat deze gedrags- en hormonale reacties op stress teweegbrengt en is geassocieerd met striatale DA-afgifte bij gezonde vrijwilligers, inclusief in het meer ventrale deel ervan.^{26, 27} Tijdens de sensorimotorische controlevoorwaarde (MIST-besturing) voerden deelnemers eenvoudige rekensommen uit voor 36 min, zoals hierboven beschreven, zonder tijdbeperkingen, tekenen van zichtbare voortgang, geluid of negatieve feedback. Deelnemers werden aan het einde van de laatste PET-stresssessie geïnformeerd en kregen te horen dat de taak was aangepast om buiten hun mentale vaardigheden te vallen en niet om hun rekenvaardigheden te meten.

Subjectieve gedragsveranderingen werden beoordeeld met het profiel van stemmingsstaten²⁸ en de State-Trait Anxiety Inventory,²² vóór en onmiddellijk na het einde van elke MIST-blootstelling; evenals aan het einde van de testsessie wanneer deze zich buiten de scanner bevindt (gegevens niet getoond). Bloedmonsters voor cortisol- en hartslagmetingen (MP100-Biopac Systems) werden verzameld bij baseline en elke 12 min gedurende elke sessie (Figuur 1).

Voxel-wise parametrische kaart en t-statistieken

De PET-afbeeldingen zijn gecorrigeerd voor bewegingseffecten tussen de frames²⁹ en co-geregistreerd voor de MRI van elk individu. De MRI- en PET-beelden werden lineair getransformeerd in stereotactische ruimte met behulp van de Montreal Neurological Institute-305-template.³⁰ [¹¹C] Niet-verplaatsbare binding van raclopride (BP_ND=f_NDB_baten/K_D) werd geschat op elke voxel, met behulp van een vereenvoudigde referentieweefselmethode, met de cerebellaire cortex, met uitzondering van de vermis, als een referentiegebied.^{31, 32} Voxel-wise t-mappen vergelijken BP_ND tijdens MIST 1 ten opzichte van MIST 2 werden gegenereerd met behulp van overblijvende gepaarde t-test met een drempel van t= 3.76 equivalent aan P= 0.05 voor een volledig striatumzoekvolume op basis van willekeurige veldentheorie.³³ Een doel van deze aanpak is het detecteren van veranderingen in BP_ND op het voxel-niveau zonder a priori anatomische hypothese, waardoor een aantal beperkingen van de volumebasis (VOI) plaatsing wordt omzeild.²⁷ Zie de Aanvullende informatie voor een meer gedetailleerde beschrijving van hoe het striatale zoekvolume en de voxel-wise statistische drempel werden gedefinieerd.

VOI-analyse

Drie VOI's werden bilateraal geselecteerd op de MRI van elk individu, waaronder limbisch ventraal striatum, associatieve striatum (pre-commissurale dorsale putamen, pre-commissurale dorsale caudate en de post-commissurale caudate) en sensorimotorische striatum (post-commissurale putamen). VOI-afbakening in grove anatomische hersenstructuren werd eerst verkregen door automatische segmentatieprocedures toe te passen op de anatomische MRI van elk individu.³⁴ Elke set VOI van elke deelnemer werd vervolgens handmatig verfijnd.¹⁸ Om de VOI-sjabloon op PET-dynamische gegevens uit te lijnen en regionale tijdactiviteitscurven te extraheren, werden PET-gegevens over dynamische radioactiviteit van elk individu gemiddeld langs de tijdsdimensie en mede geregistreerd naar de MRI.³⁵ Schattingen van gemiddelde BP_ND binnen deze VOI's werden geëxtraheerd in de drie scanomstandigheden. Een herhaalde-analyse van variantie met experimentele conditie (MIST-controle, MIST 1, MIST 2) als within-subjects factor en één between-subjects factor subgroep (placebo, d-amfetamine) werd uitgevoerd voor elke VOI, om verschillen in BP te onderzoeken_ND. Vrijheidsgraden werden gecorrigeerd met behulp van de Greenhouse-Geisser-test in het geval van niet-vlekkigheid, zoals bepaald door de Mauchly-test (zie ook Aanvullende informatie).

Subjectieve gemoedstoestand en psychofysiologie

 

Uitkomstmaten werden geanalyseerd met behulp van herhaalde metingen van variantie. Subgroep (placebo versus d-amfetamine) was de between-subjects-factor. Binnen de subjecten waren de factoren voor de gedragsgegevens experimentele conditie (MIST-besturing, MIST 1, MIST 2) en tijd (basislijn, post-taak). Voor HR en cortisol, gebied onder de curves (berekend als in ref. 36) voor elke experimentele conditie was de within-subjects factor.

Begin van de pagina 

Resultaten

Achttien gezonde mannen namen deel aan de studie (d-amfetamine n= 9; placebo n= 9). Eén deelnemer (toestand d-amfetamine) vertoonde gemiddelde absolute veranderingen in BP_ND (over de regio's) tijdens blootstelling aan MIST 1 (MIST 1 versus MIST-controle) drie standaarddeviaties boven het steekproefgemiddelde (en vijf keer hoger dan de veranderingen gerapporteerd als reactie op 'stress' in een eerder onderzoek met de MIST).²⁷ Deze abnormale BP_ND waarden in deze deelnemer waren vrijwel zeker te wijten aan een technische fout. Deze deelnemer is daarom uit de analyse verwijderd. De deelnemers in de subgroepen met placebo versus d-amfetamine (Tabel 1) verschilde niet significant met betrekking tot demografische of persoonlijkheidsmetingen, of in geïnjecteerde dosis van [¹¹C] raclopride in een van de drie PET-sessies (zie Tabel 1). Hoewel de geïnjecteerde hoeveelheid lager leek na stress 2 ten opzichte van stress 1, was dit effect onafhankelijk van het type geneesmiddel (d-amfetamine of placebo; P= 0.94).

 

PET-onderzoek

Voxel-wise analyses

 

Effect van blootstelling aan stress vóór herhaling d-amfetamine of placebo (MIST 1 vs MIST-controle). Stressbelichting vóór het d-amfetamine-regime (MIST 1 versus MIST-controle) lokte variabele maar significante dalingen van striatale BP uit_ND waarden, voornamelijk in het putamen. De grootte van de verandering (% afname en clustergrootte) was redelijk vergelijkbaar voor beide subgroepen (Tabel 2).

 

Effect van blootstelling aan stress na herhaalde d-amfetamine of placebo (MIST 2 versus MIST 1)

 

Hoewel blootstelling aan stress vóór het d-amfetamine sensibiliseringsregime alleen maar kleine clusters van significant verminderde [¹¹C] raclopride BP_ND waarden (zie hierboven), stress-geïnduceerde dalingen in BP_ND na het sensibiliserende regime waren veel meer verspreid (Figuur 2; Tabel 2 en Tabel 3). Deze grotere clusters van verlaagde bloeddruk_ND na hernieuwde blootstelling aan stress werden niet waargenomen na het placebo-regime.

 

VOI-analyses

 

VOI-analyses toonden aan dat eerdere blootstelling aan het d-amfetamine-regime leidde tot zeer variabele, maar niet-significante veranderingen in [¹¹C] raclopride BP_ND, noch waren er significante verschillen tussen MIST 2 en MIST 1 in de placebogroep (Aanvullend figuur S1). In de MIST 2 versus MIST-controlevoorwaarde toonden secundaire VOI-analyses aan dat in de placebogroep significante dalingen in BP_ND werden waargenomen in het juiste associatieve striatum (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), linker ventrale striatum (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) en rechts (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) en links (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) sensorimotorisch striatum.

Gedrag en psychofysiologie

Stemming zegt

 

Ten opzichte van de MIST-controle, resulteerde de MIST 1-stressblootstelling in een verhoogde 'angst'-respons, gemeten aan de hand van het profiel van de stemmingstoestanden (experimentele conditie × tijd: F (2,30) = 4.31, P= 0.02; MIST 1 vs-besturing: (1,15) = 8.81; P= 0.01) en de inventaris van toestandsbezorgdheid (experimentele conditie × tijd: F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). Deze effecten werden niet waargenomen bij MIST-herblootstelling op 21-dagen; evenmin waren deze effecten verschillend tussen subgroepen (d-amfetamine of placebo). Er was geen significante correlatie tussen veranderingen in [¹¹C] raclopride BP_ND en de reactie op gedragsstress. Zie ook Aanvullende tabel S1.

Fysiologische maatregelen

 

De MIST verhoogde de hartslag aanzienlijk tijdens de eerste MIST-PET-scan en werd opnieuw belicht op 21-dagen (belangrijkste effect van de experimentele toestand: F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 versus controle: F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 versus controle: F (1,15) = 19.81; P<0.001), maar er waren geen interacties met subgroep (amfetamine, placebo) of verschillen tussen MIST 1 versus MIST 2. Cortisol nam marginaal toe tijdens de MIST 1-blootstelling (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) en robuuster bij MIST-herbelichting (op dag 21; F (1,15) = 18.88; P= 0.001). De voorwaarde × subgroepinteractie vertoonde een trend in de richting van significantie (F (2,30) = 3.15, P= 0.057), met de cortisolrespons tijdens hernieuwde blootstelling aan de MIST na het d-amfetamine-regime (F (1,15) = 5.20; P= 0.038), ten opzichte van placebo. Er waren geen significante correlaties tussen veranderingen in [¹¹C] raclopride BP_ND en de psychofysiologische of cortisol stressreacties. Alsjeblieft zie Aanvullende tabel S2.

Amfetamine niveaus

 

In overeenstemming met onze vorige studie,¹⁸ plasma-amfetamineconcentraties bevestigden de aanwezigheid van het stimulerende medicijn in alle drie de sessies gelijk (zie Aanvullende informatie voor meer details).

Begin van de pagina 

Discussie

De huidige studie onderzocht of een regime van blootstelling aan d-amfetamine waarvan eerder werd aangetoond dat het sensibilisatie bij menselijke vrijwilligers induceert, zou leiden tot grotere reacties op psychosociale stress. De resultaten van de huidige studie leveren voorlopig bewijs dat dit mogelijk is. In overeenstemming met de hypothese waren de door stress geïnduceerde DA- en hypothalamus-hypofyse-bijnierasrespons significant 14 dagen na een herhaald d-amfetamine-regime. Deze verhoogde responsen lijken in overeenstemming te zijn met meldingen van kruisovergevoeligheid bij proefdieren.^{8, 11, 37}

DA-afgifte in de nucleus accumbens is goed gedocumenteerd bij proefdieren na blootstelling aan stressvolle gebeurtenissen, zoals elektrische schokken, staartknijpen en lichaamsbeheersing.^{38, 39, 40} Bij de mens hebben weinig studies dopaminerge reacties op stress onderzocht. De DA-responsen op psychosociale stress lijken zeer variabel en zijn vaak beperkt tot gevoelige personen (bijvoorbeeld individuen met een laag zelfbeeld, een voorgeschiedenis van lage moederlijke zorg of patiënten met een risico op psychose)^{26, 27, 41} De huidige studie werpt de mogelijkheid op dat deze variabele responsen deels de verschillende levensgeschiedenissen van stressvolle ervaringen weerspiegelen.

In overeenstemming met de belangrijkste hypothese hier, werd geconstateerd dat, na herhaalde d-amfetamine, hernieuwde blootstelling aan stress BP verder verminderde_ND waarden in de gezonde deelnemers. Deze bevindingen doen denken aan observaties van veranderde [¹¹C] - (+) - PHNO (een D.₂/D₃ agonistligand) bindingsreacties bij individuen met psychose, gebruikmakend van dit laboratorium-stressparadigma.⁴² De huidige bevindingen versterken de opvatting dat herhaalde blootstelling aan drugs, bovenop de andere kwetsbaarheidsfactoren (bijvoorbeeld genetische), hun specifieke effecten kan opsommen om de stressreacties in striatale gebieden te veranderen, en mogelijk het risico op DA-gerelateerde stoornissen.

Veranderingen in BP_ND werden ook waargenomen na het placebo-regime. De gerapporteerde veranderingen in de d-amfetamine subgroep waren regionaal specifiek, voorkomend in het linker ventrale striatum en bilateraal in het achterste putamen. Van herhaalde stress alleen is aangetoond dat het de meso-corticolimbische DA-afgifte in diermodellen verandert.⁴³ Bij de mens is eerdere stressblootstelling, met name stress in het vroege leven, geïdentificeerd als een belangrijke factor voor de ontwikkeling van psychiatrische stoornissen later in het leven.^{44, 45} Hoewel het momenteel onmogelijk is om een ​​direct causaal verband vast te stellen, is aangetoond dat stress in de vroege levensfase geassocieerd is met verhoogde ventrale striatum DA-afgifte tot daaropvolgende stress²⁶ evenals blootstelling aan psychostimulant later in het leven.⁴⁶ Onze bevindingen van verminderde BP_ND (in de placebo-subgroep) ondersteunt eerdere literatuur dat herhaalde, ongecontroleerde blootstelling aan stress alleen kan leiden tot sensibilisatie.³ Herblootstelling aan stress na d-amfetamine (ten opzichte van placebo) kan verschillende effecten in verschillende striatale subregio's veroorzaken.¹⁸

Hoewel de resultaten in overeenstemming zijn met studies die verhoogde stress of amfetamine-geïnduceerde DA-responsen aantonen bij laboratoriumdieren die eerder waren blootgesteld aan herhaalde amfetamine,³ de resultaten contrasteren met het bewijs van verzwakte DA-respons bij patiënten met stoornissen in het gebruik van middelen (ten opzichte van controles) na een acute uitdaging met methylfenidaat of amfetamine^{47, 48, 49} of blootstelling aan een stressfactor in een laboratorium.⁴¹ De redenen voor deze discrepantie blijven onduidelijk, maar kunnen bestaande kenmerken weerspiegelen, langdurige ontwenningsverschijnselen bij mensen met een uitgebreide geschiedenis van middelenmisbruik of een verschuiving van DA naar andere neurobiologische substraten die verhoogde gedragsreacties mediëren naar verschillende uitdagingen.^{50, 51, 52} Samen benadrukken deze bevindingen de noodzaak om systematisch DA (kruis) sensibilisatiemechanismen in klinische monsters met verschillende niveaus van eerdere blootstelling aan geneesmiddelen te bestuderen om de relevantie van DA (kruis) sensibilisatie bij het begin en terugval van drugsverslaving / misbruik verder te begrijpen.

Sterke en zwakke punten

Deze studie heeft geprofiteerd van de selectie van een zorgvuldig gescreend, homogeen monster van mannen die allemaal zorgvuldig werden gecontroleerd op drugsgebruik en stressvolle ervaringen gedurende de 30-daagse testperiode, waardoor potentiële verwarringen tot een minimum werden beperkt. Het zou echter van belang zijn om te bepalen of de resultaten gegeneraliseerd zouden kunnen worden naar andere monsters, inclusief vrouwen, patiënten of na blootstelling aan chronische herhaalde stress. Een longitudinale follow-up zou hier helpen.

Hoewel deze steekproefomvang niet anders was dan in eerdere sensibiliseringsstudies (waaronder die van ons), was betrouwbaar onderzoek naar interacties van hogere orde tussen persoonlijkheid, psychofysiologie en DA-respons niet mogelijk. Een groter monster zou ook de mogelijkheid hebben gehad om de potentiële modererende rol van specifieke allelen / genotypes te bestuderen (bijvoorbeeld Met-allel van het COMT Val (158) Met polymorfisme, zoals in Hernaus et al.⁵³). Evenzo heeft ons monster mogelijk niet voldoende statistische kracht geleverd om significante correlaties tussen BP te detecteren_ND en gedrags- en fysiologische maatregelen. Bovendien gaven de VOI-analyses aan dat de DA-respons op hernieuwde blootstelling van stress na het regime met d-amfetamine zeer variabel was. Deze hoge variabiliteit wordt verondersteld om rekening te houden met het feit dat de waargenomen effecten gebruik maken van t-mappen konden niet worden bevestigd door VOI-analyses. Als alternatief kunnen de activeringsloci in de t-mappen verschilden van de VOI-grenzen en konden dus mogelijk niet zijn onthuld door VOI-analyses. Inderdaad, striatale subregio's op basis van corticale functionele connectiviteit bij mensen lijken in aantal groter te zijn dan gesuggereerd door het tripartiete model.⁵⁴

Hoewel de initiële blootstelling aan stress de verwachte effecten op HR en negatieve gemoedstoestanden teweegbracht,⁵⁵ opnieuw blootstelling aan stress na subchronische toediening van d-amfetamine veroorzaakte geen negatieve stemming. De afwezigheid van stemmingsverlaging bij hernieuwde blootstelling aan stress kan worden verklaard door het feit dat gedragssensibilisatie voor psychostimulantia bij gezonde personen voornamelijk kan worden uitgedrukt als gemoedsstijging, opwinding of psychomotorische effecten¹⁸ veranderingen die zelfs negatieve reacties op psychosociale stress kunnen tegengaan.

De toegenomen DA respons op stress in de subchronische d-amfetamine subgroep kan beïnvloed zijn door het testen van deelnemers in de omgeving die gepaard zijn met het medicijn. In proefdieren kunnen bijvoorbeeld door geneesmiddelen gepaarde stimuli de expressie van DA-sensibilisatie vergemakkelijken en een langdurige geconditioneerde DA-afgifte opwekken.^{56, 57} Onze vorige studies hebben het bewijs gevonden van dezelfde effecten bij de mens. Toen de deelnemers werden getest in de PET-omgeving met geneesmiddelparen, verkregen we bewijs van DA-sensibilisatie veroorzaakt door geneesmiddelen¹⁸ en geconditioneerde DA-release.⁵⁸ Ter vergelijking: herblootstelling aan de omgeving met geneesmiddelparen in afwezigheid van de discrete geneesmiddelcue (placebo-capsule) leidde niet tot een geconditioneerde DA-reactie. Omdat, in de huidige studie, onze uiteindelijke stress-uitdaging werd gegeven in de drug-gepaarde omgeving zonder een placebo-capsule, is het mogelijk dat de expressie van kruissensibilisatie werd versterkt door de prikkels die het geneesmiddel gepaard heeft, terwijl het iets anders weerspiegelt dan het toevoegen samen van geconditioneerde en stress-geïnduceerde DA-responsen.^{59, 60}

Hoewel een sterk punt van de studie het gebruik van een goed gevalideerde methode was, [¹¹C] raclopride is alleen gevoelig voor veranderingen in DA-afgifte in het striatum. Het zou interessant zijn om te onderzoeken of kruissensibilisatie of sensitisatie voor stress ook voorkomt in extrastriatale gebieden (bijvoorbeeld door [¹⁸F] fallypride). Inderdaad, we hebben eerder DA-afgifte aangetoond in de dorsale mediale prefrontale cortex na acute psychosociale stress in het laboratorium.⁵⁵

Een andere potentiële beperking is de beheersbare aard van de blootstelling aan stress. Pre-klinisch onderzoek heeft onderscheid gemaakt tussen twee specifieke klassen van stressoren in hun vermogen om sensitisatie te versnellen: 'beheersbare' versus 'onbeheersbare' gebeurtenissen.⁶¹ Oncontroleerbare, intermitterende stress lijkt een belangrijk kenmerk te zijn van stressvolle gebeurtenissen die de neurobiologische veranderingen teweegbrengen die leiden tot kruissensibilisatie.^{62, 63} Om ethische redenen mochten deelnemers het experiment op elk gewenst moment beëindigen, wat de waargenomen onbeheersbaarheid van de situatie mogelijk had verminderd, waardoor een zekere mate van 'controle' mogelijk was die stressresponsen had kunnen beïnvloeden, dus 'overgevoeligheid' stressen.

Tot slot, hoewel de deelnemers in het verleden zorgvuldig werden gescreend op het gebruik van geneesmiddelen en aan het begin van elke sessie een urinetest werd uitgevoerd, hadden sommige deelnemers in het verleden tabak of cannabis gebruikt en de timing van de laatste blootstelling aan nicotine was niet bevestigd door bloedonderzoek. Op basis van de bevindingen kan bij dieren dat herhaalde blootstelling aan nicotine of cannabis sensibilisatie kan veroorzaken,⁶⁴ men zou kunnen stellen dat deelnemers die eerder hadden gerookt, mogelijk al gesensibiliseerd zijn, vandaar de theoretische mogelijkheid van een andere verwarring. De hoeveelheid eerdere nicotine- of cannabisblootstelling was echter erg laag. Bovendien verschilden de d-amfetamine- en placebogroep niet significant in hun eerdere gebruik en kon een effect van het regime van stress-amfetamine nog steeds worden waargenomen, ondanks de potentiële invloed van gebruik in het verleden.

Begin van de pagina 

Samenvatting en conclusie

De huidige studie biedt voorlopig experimenteel bewijs in vivo dat DA sensibilisatie voor psychostimulantia kan generaliseren tot stress bij mensen. Sensitisatie-achtige verschijnselen zijn vaak voorgesteld om rekening te houden met door stress geïnduceerde recidieven in verslaving of psychose, dat wil zeggen, in stoornissen waarin DA wordt verondersteld een belangrijke rol te spelen.^{2, 65} De huidige studie heeft voorlopig amfetamine-gerelateerde effecten geïdentificeerd die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met de mate waarin herhaalde blootstelling van het geneesmiddel geleidelijk zou leiden tot het begin of terugval, met name voor vermeende DA-gerelateerde stoornissen, wanneer iemand wordt blootgesteld aan verdere stressfactoren.

Interessant is dat herhaalde blootstelling aan stress alleen ook enige DA-afgifte binnen het striatum opwekte. Desalniettemin, hoewel speculatief, biedt het enige steun voor de theorie dat herhaalde stressfactoren met of zonder stimulerende middelen een cascade van neurobiologische gebeurtenissen kunnen veroorzaken⁶⁶ dat kan ook het begin van of terugval in een aantal DA-gerelateerde stoornissen beïnvloeden. In het bijzonder werd de specifieke rol van 'sensibilisatie' voor herhaalde 'stress' overwogen, benadrukt en besproken.

Eerdere studies hebben de mogelijkheid geopperd dat sensitisatie en kruissensibilisatie relevant kunnen zijn voor de ontwikkeling en expressie van psychiatrische fenomenologie bij kwetsbare individuen.^{4, 5, 6, 7, 67} Bijvoorbeeld, in een onderzoek onder gebruikers van cocaïne die door drugs geïnduceerde psychotische reacties hadden ervaren, meldde 65% dat het steeds vatbaarder werd voor deze effecten (dat wil zeggen:, paranoïde ideatie werd ernstiger of werd geactiveerd door lagere doses, indicatief voor gedragssensibilisatie), en deze personen hadden meer kans op herval naar drugsgebruik bij de follow-up, zoals geïndexeerd door een groter aantal heropnames.⁵ Om definitief vast te stellen of DA-sensitisatie ten grondslag ligt aan een verhoogde gevoeligheid voor deze en andere problemen, zijn longitudinale gedragsstudies, neuroimaging en psychofarmacologische uitdagingsstudies vereist. Bovendien zal het belangrijk zijn om de relevantie te bepalen van sensitisatie en kruissensibilisatie voor een niet-specifieke verlaging van de drempelwaarde voor diverse symptomen versus specifieke symptomen; bijvoorbeeld, reactiviteit van het autonome systeem, acute angstreacties, psychotische 'pauzes', manische symptomen waaronder toegenomen doelgericht gedrag en hernieuwde aanvallen van drugsgebruik en -gebruik. Hoewel de stelling dat de huidige waarnemingen kunnen worden gegeneraliseerd naar psychiatrische monsters dwingend is, moet dit voorlopig nog worden bevestigd.

Begin van de pagina 

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren geen belangenconflict.

Begin van de pagina 

Referenties

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. Neurochemische sensibilisatie in de pathofysiologie van schizofrenie: tekorten en disfunctie in neuronale regulatie en plasticiteit. Neuropsychopharmacology 1997; 17: 205-229. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P.Dopamine ups en downs in kwetsbaarheid voor verslavingen: een neurologisch model. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 268-276. | Artikel | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-overdracht bij de initiatie en expressie van door geneesmiddelen en stress geïnduceerde sensibilisatie van motorische activiteit. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223-244. | Artikel | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. De fenomenologie van experimenteel geïnduceerde amfetamine-psychose - voorlopige waarnemingen. Biol Psychiatry 1970; 2: 95-107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B.Selectieve sensibilisatie voor de psychose-inducerende effecten van cocaïne: een mogelijke marker voor de kwetsbaarheid van terugval door verslaving? Neuropsychopharmacology 1997; 16: 77-82. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P.Preispositie om amfetamine zelf toe te dienen: de bijdrage van reactie op nieuwheid en eerdere blootstelling aan het medicijn. Psychopharmacology 1997; 129: 277-284. | Artikel | PubMed | CAS |
7. Hooks MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. Sensibilisatie en individuele verschillen met IP-amfetamine, cocaïne of cafeïne na herhaalde intra-craniale amfetamine-infusies. Ann NY Acad Sci 1992; 654: 444-447. | Artikel | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. Uitwisselbaarheid van stress en amfetamine bij sensibilisatie. Science 1980; 207: 329-331. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
9. Pierce RC, Kalivas PW. Een circuitmodel van de expressie van gedragssensibilisatie voor amfetamine-achtige psychostimulantia. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192-216. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. De rol van stress in de pathofysiologie van het dopaminerge systeem. Mol Psychiatry 2000; 5: 14-21. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. Blootstelling aan herhaalde, intermitterende d-amfetamine veroorzaakt sensibilisatie van de HPA-as voor een volgende stressfactor. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 286-294. | Artikel | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3e, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. Langdurige gedrags- en neuronale kruissensibilisatie voor amfetamine veroorzaakt door herhaalde korte sociale nederlaagstress: Fos in het ventrale tegmentale gebied en amygdala. Neuroscience 2004; 123: 857-865. | Artikel | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J.Preexposure to foot-shock sensibiliseert de locomotorische respons op daaropvolgende systemische morfine en intra-nucleus accumbens amfetamine. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37: 303-310. | Artikel | PubMed |
14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. Aanhoudende gedrags- en neurochemische sensibilisatie voor een acute injectie van methamfetamine na onvoorspelbare stress. Behav Brain Res 2014; 272: 308-313. | Artikel | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. Overgevoeligheid voor stress en psychostimulantia. Betrokkenheid van dopamine-overdracht versus de HPA-as. Ann NY Acad Sci 1995; 771: 617-625. | Artikel | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. Pathofysiologische basis van kwetsbaarheid voor drugsmisbruik: rol van een interactie tussen stress, glucocorticoïden en dopaminerge neuronen. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 359-378. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
17. Reid MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. Gedeeltelijke omkering van door stress geïnduceerde gedragssensibilisatie voor amfetamine na behandeling met metyrapon. Brain Res 1998; 783: 133-142. | Artikel | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M c.s.. Modellering van sensibilisatie voor stimulerende middelen bij mensen: een [11C] raclopride / positronemissietomografieonderzoek bij gezonde mannen. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1386-1395. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
19. Eerste MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. . Gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV-TR-as I-stoornissen, onderzoeksversie, niet-patiënteditie. SCID-I / NP: New York, NY, VS, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burn-out, waargenomen stress en cortisolreacties op ontwaken. Psychosom Med 1999; 61: 197-204. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
21. Rosenberg M. Society and the Adolescent Self-Image. Wesleyan University Press: Middleton, CT, VS, 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Handleiding voor de inventaris van toestandsangstangst. Consulting Psychologen Press: Palo Alto, CA, VS, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D c.s.. Aanhoudende hoge cortisolresponsen op herhaalde psychologische stress in een subpopulatie van gezonde mannen. Psychosom Med 1995; 57: 468-474. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C.Dissociatie tussen reactiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as en het sympathische-bijnier-medullaire systeem voor herhaalde psychosociale stress. Psychosom Med 2003; 65: 450-460. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Laag zelfbeeld, geïnduceerd falen en de adrenocorticale stressreactie. Pers Indiv Differ 1999; 27: 477-489. | Artikel |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamine-afgifte als reactie op psychologische stress bij mensen en de relatie ervan met moederlijke zorg in het vroege leven: een positronemissietomografieonderzoek met [11C] raclopride. J Neurosci 2004; 24: 2825-2831. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D c.s.. Door stress geïnduceerde dopamine-afgifte bij mensen met een risico op psychose: een [11C] raclopride PET-onderzoek. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2033-2041. | Artikel | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. Bewijs voor bipolaire gemoedstoestanden. J Pers Assess 1982; 46: 432-436. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. Bewegingscorrectie van multi-frame PET-gegevens bij het in kaart brengen van neuroreceptoren: op simulatie gebaseerde validatie. Neuroimage 2009; 47: 1496-1505. | Artikel | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatische 3D-intersubject-registratie van MR-volumetrische gegevens in gestandaardiseerde Talairach-ruimte. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 192-205. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, Hume SP. Vereenvoudigd referentieweefselmodel voor PET-receptoronderzoeken. Neuroimage 1996; 4: 153-158. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Parametrische beeldvorming van ligand-receptorbinding in PET met behulp van een vereenvoudigd referentiegebiedmodel. Neuroimage 1997; 6: 279-287. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. Een uniforme statistische benadering voor het bepalen van significante signalen in afbeeldingen van cerebrale activering. Hum Brain Mapp 1996; 4: 58-73. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
34. Collins L, Evans AC, Holmes C, Peters TM. Automatische 3D-segmentatie van neuro-anatomische structuren uit MRI. Informatieverwerking bij medische beeldvorming. Vol. 3. Kluwer: Dordrecht, 1995.
35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W c.s.. Anatomische mapping van functionele activering in stereotactische coördinatenruimte. Neuroimage 1992; 1: 43-53. | Artikel | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. Twee formules voor het berekenen van het oppervlak onder de curve vertegenwoordigen metingen van de totale hormoonconcentratie versus tijdsafhankelijke verandering. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: 916-931. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. Door stress geïnduceerde kruissensibilisatie voor amfetamine houdt verband met veranderingen in het dopaminerge systeem. J Neural Transm 2012; 119: 415-424. | Artikel | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differentiaaleffect van stress op in vivo dopamine-afgifte in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale cortex. J Neurochem 1989; 52: 1655-1658. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. De effecten van stress op centrale dopaminerge neuronen: mogelijke klinische implicaties. Neurochem Res 1997; 22: 1387-1394. | Artikel | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H.Hogere en langere door stress geïnduceerde toename van dopamineconcentraties in de nucleus accumbens van dieren die vatbaar zijn voor zelftoediening door amfetamine. Een microdialyseonderzoek. Brain Res 1993; 602: 169-174. | Artikel | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K c.s.. Door stress geïnduceerde dopamine-respons bij proefpersonen met een klinisch hoog risico op schizofrenie met en zonder gelijktijdig cannabisgebruik. Neuropsychopharmacology 2014; 39: 1479-1489. | Artikel | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I c.s.. Verhoogde door stress geïnduceerde dopamine-afgifte bij psychose. Biol Psychiatry 2012; 71: 561-567. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. Sociale nederlaagstress verandert selectief de mesocorticolimbische dopamine-afgifte: een in vivo microdialyse-onderzoek. Brain Res 1996; 721: 140-149. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. Sociale omgeving in de kindertijd, emotionele reactiviteit op stress en stemmings- en angststoornissen gedurende de hele levensloop. Depressieve angst 2010; 27: 1087-1094. | Artikel | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C.Genetische en vroege omgevingsinvloeden op het serotoninesysteem: gevolgen voor de ontwikkeling van de hersenen en risico voor psychopathologie. J Psychiatry Neurosci 2015; 40: 5–18. | Artikel | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. Een geschiedenis van tegenspoed in de kindertijd is positief geassocieerd met ventrale striatale dopamine-reacties op amfetamine. Psychopharmacology 2014; 231: 2417-2433. | Artikel | PubMed |
47. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A c.s.. Alcoholafhankelijkheid wordt in verband gebracht met een afgestompte dopamine-overdracht in het ventrale striatum. Biol Psychiatry 2005; 58: 779-786. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R c.s.. Verminderde striatale dopaminerge respons bij gedetoxificeerde van cocaïne afhankelijke proefpersonen. Nature 1997; 386: 830-833. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M c.s.. Diepgaande afname van dopamine-afgifte in striatum bij ontgiftigde alcoholisten: mogelijke orbitofrontale betrokkenheid. J Neurosci 2007; 27: 12700-12706. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
50. Gipson-cd, Kalivas PW. Meer cocaïne-meer glutamaat-meer verslaving. Biol Psychiatry 2014; 76: 765-766. | Artikel | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonische homeostatische ontregeling. Science 1997; 278: 52-58. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M.Wat heeft een tekort aan beloningsdeficiëntie? J Psychiatry Neurosci 2014; 39: 291-293. | Artikel | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, Booij L c.s.. COMT Val158Met-genotype verandert selectief prefrontale [18F] fallypride verplaatsing en subjectieve stressgevoelens als reactie op een psychosociale stressuitdaging. PLoS One 2013; 8: e65662. | Artikel | PubMed |
54. Choi EY, Yeo BT, Buckner RL. De organisatie van het menselijke striatum geschat op basis van intrinsieke functionele connectiviteit. J Neurophysiol 2012; 108: 2242-2263. | Artikel | PubMed |
55. Nagano-Saito A, Dagher A, Booij L, Gravel P, Welfeld K, Casey KF c.s.. Door stress geïnduceerde dopamine-afgifte in de mediale prefrontale cortex van de mens - 18F-fallypride / PET-onderzoek bij gezonde vrijwilligers. Synapse 2013; 67: 821-830. | Artikel | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E.Effecten van cocaïnecontext op NAcc-dopamine en gedragsactiviteit na herhaalde intraveneuze toediening van cocaïne. Brain Res 2000; 862: 49-58. | Artikel | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O.Controle van cocaïne-zoekgedrag door drugsgerelateerde stimuli bij ratten: effecten op het herstel van gedoofde operant-reagerende en extracellulaire dopaminegehaltes in amygdala en nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 4321-4326. | Artikel | PubMed | CAS |
58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M c.s.. Geconditioneerde dopamine-afgifte bij mensen: een positronemissietomografie [11C] raclopride-onderzoek met amfetamine. J Neurosci 2007; 27: 3998-4003. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. Geconditioneerde signalen en de expressie van sensibilisatie van stimulerende middelen bij dieren en mensen. Neuropharmacology 2009; 56 (suppl 1): 160-168. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. Modulatie van de inductie of expressie van psychostimulerende sensibilisatie door de omstandigheden rond medicijntoediening. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 347-354. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. Stress, depressie en het mesolimbische dopaminesysteem. Psychopharmacology 1996; 128: 331-342. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. Coping en de door stress geïnduceerde versterking van stimulerende stereotypie bij de rat. Science 1983; 219: 1091-1093. | Artikel | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stressor riep een verergering van door amfetamine opgewekte volharding op. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23: 173-183. | Artikel | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. Blootstelling aan nicotine en sensibilisatie van nicotine-geïnduceerd gedrag. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31: 1625-1638. | Artikel | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. Schizofrenie: een geïntegreerd sociaal-cognitief model. Lancet 2014; 383: 1677-1687. | Artikel | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R.Cumulatieve tegenslag sensibiliseert neurale respons op acute stress: associatie met gezondheidssymptomen. Neuropsychopharmacology 2014; 39: 670-680. | Artikel | PubMed | ISI |
67. Post RM. Transductie van psychosociale stress naar de neurobiologie van recidiverende affectieve stoornissen. Am J Psychiatry 1992; 149: 999-1010. | Artikel | PubMed | ISI |