Ondersteboven stress in het vroege leven?
Muizen die onder stressvolle omstandigheden zijn grootgebracht, zijn meer aanpasbaar als volwassenen en kunnen deze eigenschap doorgeven aan hun pups.
Door Kate Yandell | November 18, 2014
Een aantal studies geeft aan dat stress bij zeer jonge dieren of mensen negatieve effecten kan hebben op de mentale en cognitieve gezondheid die later via epigenetische modificatie aan het nageslacht kan worden doorgegeven. Maar stress in het vroege leven bij muizen kan ook positieve effecten hebben die kunnen worden doorgegeven aan pups, volgens een studie die vandaag (november 18) is gepubliceerd in Nature Communications. De pups van gestresste mannelijke muizen waren gedragsmatig flexibel, zoals blijkt uit hun vermogen om taken uit te voeren waarvoor ze moesten wachten of hun gedrag in de loop van de tijd moesten aanpassen. En deze pups hadden veranderde modificaties in hun hippocampi in histonen geassocieerd met het mineralocorticoïdreceptorgen, dat betrokken is bij stressrespons.
"Mensen hebben vaak bewezen dat de negatieve effecten van stress kunnen worden doorgegeven aan de volgende generatie," zei hij Deena Walker, een neurowetenschappen postdoc aan de Mount Sinai School of Medicine in New York City die niet betrokken was bij het onderzoek. "Het is interessant . . . dat we nu ook enkele van die gunstige effecten van stress zien die worden doorgegeven. "
"Het effect van trauma kan over het algemeen negatief zijn, maar [het] kan ook een aantal positieve kanten bieden," zei co-auteur Isabelle Mansuy, een professor in de neuroepigenetica aan de universiteit van Zürich en het Zwitserse federale instituut voor technologie.
Mansuy en haar collega's onderwierpen pasgeboren muizen aan onvoorspelbare maternale scheiding in combinatie met onvoorspelbare maternale stress (MSUS) gedurende twee weken. MSUS houdt in dat de moeders van de pup op onvoorspelbare tijdstippen worden weggenomen en hun moeders blootstellen aan stressvolle situaties, zoals worden geplaatst in krappe slangen of in kopjes koud water. Het team was "bezig met het nabootsen van hectische omstandigheden tijdens het vroege leven met verwaarlozing, onvoorspelbaarheid en onbetrouwbare zorg," zei Mansuy.
De onderzoekers maakten de muizen vervolgens complete taken waarbij ze snel veranderende regels moesten volgen om water en voedsel te krijgen. Bijvoorbeeld, in één taak kregen de muizen een beloning als ze hun neus in een gat staken op het juiste moment na een vertraging, gesignaleerd door licht. Toen de vertraging kort was, deden controlemuizen en MSUS-muizen hetzelfde, maar met een langere vertraging presteerden muizen die eerder stress hadden ondervonden beter dan de controlegroep. Toen de onderzoekers MSUS-mannetjes fokten met wildtype vrouwtjes, blonken de resulterende nakomelingen op dezelfde manier uit bij de nose-poke-test.
De onderzoekers voerden ook enkele tests uit met alleen vrouwelijke pups en geen vaders, omdat deze taken huisvesting van muizen in groepskooien vereisten die mannelijke hiërarchieën kunnen verstoren. In één test kregen de muizen eerst een drankje als ze wisselden tussen het bezoeken van twee hoeken van een kooi tegenover elkaar. Later kregen de dieren alleen de beloning als ze diagonaal tussen de andere twee hoeken van de kooi bewogen. De dochters van MSUS-muizen voltooiden de taken met succes vaker dan controledieren.
"Ik denk dat [MSUS] een voordeel biedt in uitdagende omstandigheden", zei Mansuy. "Omdat [de muizen] in zulke traumatische omstandigheden zijn gebracht. . . ze ontwikkelen strategieën om beter te worden wanneer hun leven op één of andere manier wordt bedreigd. "
De onderzoekers gaan vervolgens na hoe de muizen deze gedragskenmerken hebben verworven en doorgegeven. Ze besloten om de expressie van de mineralocorticoïde receptor te onderzoeken, die een rol speelt in stressreactie, angst en doelgericht gedrag. Ze ontdekten dat het ondergeproduceerd was in de hippocampi van MSUS-muizen en hun pups. Hoewel DNA-methyleringsniveaus tussen controle en gestreste muizen bij de mineralocorticoïde receptor vergelijkbaar waren, waren acetylering en en sommige soorten methylatie van nabijgelegen histonen bij het nageslacht van de MSUS-muizen verminderd.
Toen de onderzoekers muizen injecteerden met enzymen die acetylatie en methylatie blokkeren, werd de expressie van de mineralocorticoïdreceptor onderdrukt. Evenzo vertoonden de muizen, wanneer ze muizen met deze enzymen injecteerden of de mineralocorticoïdreceptor blokkeerden, vergelijkbare gedragsveranderingen als die waargenomen in de MSUS-muizen. Het team "deed het heel goed met farmacologische remmers om de bevinding die ze met de stressor hadden gezien te repliceren", aldus Walker.
Het blijft onduidelijk hoe de gestresste mannetjesmuizen hun gedrag aan jongen doorgeven. De onderzoekers ontdekten dat het sperma van de gestreste vaders de DNA-methylatie op een promotor voor de mineralocorticoïde receptor had verhoogd.
Maar Sarah Kimmins, een reproductieve bioloog die epigenetica studeert aan de McGill University in Montreal, vond de DNA-methylatiebevindingen niet zinvol. "Je methylatie zit in je fout van je test," zei ze. Bovendien zei ze dat de methyleringsniveaus zo laag waren dat het onwaarschijnlijk was dat ze een significant biologisch effect hadden.
Mansuy zegt dat een aantal andere epigenetische veranderingen ook kunnen bijdragen aan het overdragen van het kenmerk. Bijvoorbeeld, vorige werk uit haar lab heeft aangegeven dat veranderingen in niet-coderende RNA-abundantie in sperma kunnen de effecten van trauma overdragen tussen generaties.
Hoe epigenetische modificaties in het sperma ontsnappen aan de massale epigenetische herprogrammering die volgt na de bevruchting van een ei, is nog onbekend. Het algemene fenomeen van ouderlijke stress met effecten op de volgende generatie is echt, zei Kimmins. "De vraag is: hoe gebeurt het?"
Mansuy zei dat haar laboratorium blijft werken aan het begrijpen hoe de effecten van MSUS worden overgedragen op toekomstige generaties. Voorlopig suggereert de huidige studie dat onderzoekers aandacht moeten schenken aan de zwakke zilveren voering van verwaarlozing. "Het was verrassend om te zien dat de gedragsflexibiliteit werd waargenomen bij verschillende taken, dat deze werd waargenomen bij zowel mannen als vrouwen en dat deze over generaties werd overgedragen", zei Mansuy.
K. Gapp et al., "Stress in het vroege leven bij vaders verbetert de gedragsflexibiliteit bij hun nakomelingen," Natuurcommunicatie, doi: 10.1038 / ncomms6466, 2014.
;
