Neurobiologische substraten voor de duistere kant van de compulsiviteit bij verslaving (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Auteursinformatie ► Informatie over auteursrecht en licentie ►

Drugsverslaving kan worden gedefinieerd door een dwang om drugs te zoeken en te nemen, verlies van controle bij het beperken van de inname en het verschijnen van een negatieve emotionele toestand wanneer toegang tot het medicijn wordt voorkomen. Drugsverslaving beïnvloedt meerdere motivationele mechanismen en kan worden geconceptualiseerd als een stoornis die voortschrijdt van impulsiviteit (positieve versterking) naar compulsiviteit (negatieve versterking). Het construct van negatieve versterking wordt gedefinieerd als het nemen van medicijnen die een negatieve emotionele toestand verlicht. Van de negatieve emotionele toestand die zo'n negatieve versterking veroorzaakt, wordt verondersteld dat deze voortkomt uit ontregeling van belangrijke neurochemische elementen die betrokken zijn bij beloning en stress in de basale voorhersenenstructuren waarbij het ventrale striatum en de verlengde amygdala zijn betrokken. Specifieke neurochemische elementen in deze structuren omvatten niet alleen afnamen in beloning neurotransmissie, zoals afnamen in dopamine en opioïde peptidefunctie in het ventrale striatum, maar ook rekrutering van hersenstresssystemen, zoals corticotropine-afgevende factor (CRF), in de verlengde amygdala . Acute terugtrekking uit alle belangrijke drugs van misbruik produceert verhoging van beloningsdrempels, toename van angstachtige reacties en toename van extracellulaire niveaus van CRF in de centrale kern van de amygdala. CRF-receptorantagonisten blokkeren ook overmatige geneesmiddelinname veroorzaakt door afhankelijkheid. Van een hersenstressresponssysteem wordt verondersteld dat het wordt geactiveerd door acute excessieve medicijninname, dat het wordt gesensibiliseerd tijdens herhaalde terugtrekking, persistent blijft in langdurige onthouding en bijdraagt ​​aan de compulsiviteit van verslaving. Andere componenten van hersenstresssystemen in de verlengde amygdala die interageren met CRF en kunnen bijdragen aan de negatieve motivationele staat van ontwenning zijn norepinephrine, dynorfine en neuropeptide Y. De combinatie van verlies van beloningsfunctie en rekrutering van hersenstresssystemen levert een krachtige neurochemische respons op. basis voor een negatieve gemoedstoestand die verantwoordelijk is voor de negatieve bekrachtiging, althans gedeeltelijk, de compulsiviteit van verslaving.

1.1. Motivatie, terugtrekking en tegenstanderproces

Motivatie is een toestand die kan worden gedefinieerd als een "neiging van het hele dier om georganiseerde activiteiten te produceren" (Hebb, 1972) en dergelijke motiverende staten zijn niet constant maar variëren nogal in de tijd. Vroeg werk van Wikler benadrukte de rol van veranderingen in aandrijftoestanden die verband houden met afhankelijkheid. Onderwerpen beschreven ontwenningsveranderingen als een "honger" of primaire behoefte en de effecten van morfine op een dergelijke toestand als "verzadiging" of bevrediging van de primaire behoefte (Wikler, 1952). Hoewel Wikler beweerde dat positieve versterking behouden bleef, zelfs bij zwaar afhankelijke proefpersonen (opwinding van de intraveneuze opioïde-injectie), veroorzaakte afhankelijkheid een nieuwe bron van bevrediging, die van negatieve versterking (zie hierboven).

Het concept van motivatie was onlosmakelijk verbonden met hedonistische, affectieve of emotionele toestanden in verslaving in de context van temporele dynamiek door Solomon's tegenstander procestheorie van motivatie. Solomon en Corbit (1974) gepostuleerd dat hedonistische, affectieve of emotionele toestanden, eenmaal geïnitieerd, automatisch worden gemoduleerd door het centrale zenuwstelsel met mechanismen die de intensiteit van hedonische gevoelens verminderen. De een proces omvat affectieve of hedonische gewenning (of tolerantie), en de b-proces omvat affectieve of hedonistische terugtrekking (onthouding). De een proces in drugsgebruik bestaat uit positieve hedonische responsen, treedt kort na de presentatie van een stimulus op, correleert nauw met de intensiteit, kwaliteit en duur van de bekrachtiger, en vertoont tolerantie. Daarentegen, de b-proces in drugsgebruik verschijnt na de een proces is geëindigd, bestaat uit negatieve hedonische responsen en is traag in het begin, traag om op te bouwen tot een asymptoot, langzaam tot verval en wordt groter bij herhaalde belichting. Het proefschrift hier is dat de processen van de tegenstander vroeg in het nemen van drugs beginnen, veranderingen in de belonings- en stresssystemen van de hersenen weerspiegelen en later een van de belangrijkste drijfveren vormen voor compulsiviteit bij het nemen van medicijnen.

Aldus wordt afhankelijkheid of manifestatie van een ontwenningssyndroom na verwijdering van chronische geneesmiddeltoediening gedefinieerd in termen van motiverende aspecten van afhankelijkheid zoals het ontstaan ​​van een negatieve emotionele toestand (bijv. dysforie, angstgevoelens, prikkelbaarheid) wanneer toegang tot het geneesmiddel wordt voorkomen (Koob en Le Moal, 2001), in plaats van op de Fysiek tekenen van afhankelijkheid. Sommigen hebben zelfs betoogd dat de ontwikkeling van een dergelijke negatieve affectieve toestand afhankelijkheid kan definiëren in verband met verslaving:

"Het idee van afhankelijkheid van een medicijn, object, rol, activiteit of enige andere stimulusbron vereist het cruciale kenmerk van negatief affect ervaren in afwezigheid. De mate van afhankelijkheid kan worden gelijkgesteld aan de hoeveelheid van dit negatieve affect, die kan variëren van licht ongemak tot extreme nood, of het kan worden gelijkgesteld aan de hoeveelheid moeite of moeite die vereist is om het medicijn, het object, enz. Te doen "(Russell, 1976).

Snelle acute tolerantie en procesachtige effecten van de tegenstander in reactie op de hedonistische effecten van cocaïne zijn gemeld in studies bij mensen van gerookte cocapasta (Van Dyke en Byck, 1982) (Figuur 1A). Na een enkele rooksessie, zijn het begin en de intensiteit van de "high" zeer snel via de gerookte toedieningsroute en is er een snelle tolerantie zichtbaar. De "high" neemt snel af, ondanks aanzienlijke bloedniveaus van cocaïne. Nog intrigerend is dat mensen ook daadwerkelijk een volgende "dysforie" melden, ondanks hoge bloedspiegels van cocaïne. Intraveneuze cocaïne produceerde soortgelijke patronen van een snelle "rush" gevolgd door een verhoogd "laag" humaan laboratoriumonderzoek (Breiter et al., 1997) (Figuur 1B). Met intraveneuze cocaïne zelftoediening in diermodellen, begint een dergelijke verhoging van de beloningsdrempel snel en kan worden waargenomen binnen een enkele sessie van zelftoediening (Kenny et al., 2003) (Figuur 2), die een treffende gelijkenis vertoont met menselijke subjectieve rapporten. Deze resultaten tonen aan dat de verhoging van de hersenbeloningsdrempels na langdurige toegang tot cocaïne niet kon terugkeren naar de uitgangswaarden tussen herhaalde, langdurige blootstelling aan cocaïne zelftoediening (dat wil zeggen, resterende hysterese), waardoor een steeds grotere verhoging van de "baseline" ICSS werd gecreëerd drempels. Deze gegevens bieden overtuigend bewijs voor disfunctioneren van hersenbeloning bij verhoogde zelftoediening door cocaïne die een sterke ondersteuning biedt voor een hedonisch allostasismodel voor drugsverslaving.

 

Figuur 1

(A) Dysfore gevoelens volgden op de initiële euforie bij proefpersonen die cocaïnepasta rookten, hoewel de concentratie van cocaïne in het bloedplasma relatief hoog bleef. De dysforie wordt gekenmerkt door angst, depressie, ...

 

Figuur 2

Ratten (n = 11) mochten zelf 10-, 20-, 40- en 80-injecties van cocaïne (0.25 mg per injectie) toedienen en intracraniële zelfstimuleringsbeloningsdrempels werden gemeten 15 min en 2, 24 en 48 h na het einde van elke intraveneuze cocaïne zelftoediening ...

Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen met dysforia-achtige reacties die gepaard gaan met acuut opioïde en ethanolonttrekking (Liu en Schulteis, 2004; Schulteis en Liu, 2006). Hier leidde toediening van naloxon na enkele injecties van morfine tot hogere drempels voor beloning, gemeten met ICSS, en verhoogde drempels met herhaalde morfine en naloxon-geïnduceerde ontwenningservaring (Liu en Schulteis, 2004). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen tijdens herhaalde acute terugtrekking uit ethanol (Schulteis en Liu, 2006).

De ontregeling van de hersenbeloningsfunctie in verband met terugtrekking uit chronische toediening van misbruiktegeneesmiddelen is een algemeen element van alle drugsmisbruik. Terugtrekking uit chronische cocaïne (Markou en Koob, 1991), amfetamine (Paterson et al., 2000), opioïden (Schulteis et al., 1994), cannabinoïden (Gardner en Vorel, 1998), nicotine (Epping-Jordan et al., 1998) en ethanol (Schulteis et al., 1995) leidt tot een verhoging van de beloningsdrempel tijdens acute onthouding, en sommige van deze stijgingen van de drempel kunnen maximaal een week duren (Figuur 3). Deze waarnemingen lenen geloof aan de hypothese dat tegenstanderprocessen de weg kunnen banen voor een aspect van compulsiviteit waar negatieve versterkingsmechanismen zijn ingeschakeld.

 

Figuur 3

(A) Effecten van terugtrekking van ethanol op CRF-achtige immunoreactiviteit (CRF-L-IR) in de rattenamygdala bepaald door microdialyse. Dialysaat werd verzameld over vier 2 h-periodes die regelmatig werden afgewisseld met niet-bemonsterde 2 h-perioden. De vier bemonsteringsperioden kwamen overeen ...

Meer recent is de procestheorie van de tegenstander uitgebreid tot de domeinen van de neurobiologie van drugsverslaving vanuit een oogpunt van een neurocircuit. Er is een allostatisch model van de hersenmotiveringssystemen voorgesteld om de aanhoudende veranderingen in motivatie te verklaren die geassocieerd zijn met afhankelijkheid bij verslaving (Koob en Le Moal 2001, 2008). In deze formulering wordt verslaving geconceptualiseerd als een cyclus van toenemende ontregeling van belonings- / beloningsmechanismen voor de hersenen die resulteert in een negatieve emotionele toestand die bijdraagt ​​aan het dwangmatig gebruik van drugs. Contra-adaptieve processen die deel uitmaken van de normale homeostatische beperking van de beloningsfunctie komen niet terug binnen het normale homeostatische bereik. Van deze tegen-adaptieve processen wordt verondersteld dat ze worden gemedieerd door twee mechanismen: neuroadaptaties binnen het systeem en neuroadaptaties tussen systemen onderling (Koob en Bloom, 1988).

In een neuroadaptation binnen het systeem zou "het primaire cellulaire responselement voor het medicijn zichzelf aanpassen om de effecten van het geneesmiddel te neutraliseren; aanhouden van de tegengestelde effecten nadat het medicijn verdwijnt zou de terugtrekkingsrespons produceren "(Koob en Bloom, 1988). Een neuroadaptatie binnen het systeem is dus een moleculaire of cellulaire verandering binnen een gegeven beloningscircuit om overactiviteit van hedonale verwerking geassocieerd met verslaving te accommoderen, wat resulteert in een afname van de beloningsfunctie.

De emotionele ontregeling geassocieerd met de ontwenning / negatief effect stadium kan ook tussen-systeem neuroadaptaties omvatten waarbij neurochemische systemen anders dan die betrokken zijn bij de positieve belonende effecten van drugs of misbruik worden gerekruteerd of ontregeld door chronische activatie van het beloningssysteem (Koob en Bloom, 1988). Een neuroadaptatie tussen het systeem is dus een schakelingverandering waarbij een ander verschillend circuit (anti-beloningscircuit) wordt geactiveerd door het beloningscircuit en tegengestelde acties heeft, waardoor de beloningsfunctie opnieuw wordt beperkt. Het doel van deze review is om de neuroadaptationele veranderingen te onderzoeken die optreden in de hersenemotionele systemen om rekening te houden met de veranderingen in het neurocircuit die tegenstanderprocessen produceren en waarvan wordt verondersteld dat ze een sleutelrol spelen in de compulsiviteit van verslaving.

1.2. Diermodellen van compulsiviteit in verslaving, gemeten aan de hand van negatieve emotioneel-achtige toestanden: plaats aversie, diermodellen van angst en beloningsdrempels

Diermodellen van de ontwenning / negatief effect stadium omvat metingen van geconditioneerde plaatsaversie (in plaats van voorkeur) voor geprecipiteerde onthouding of spontane onttrekking aan chronische toediening van een medicijn, verhoging van beloningsdrempels met beloning voor hersenstimulatie (Markou en Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner en Vorel, 1998; Paterson et al., 2000), en verhogingen van angstachtige reacties (voor een overzicht, zie Shippenberg en Koob, 2002; Sanchis-Segura en Spanagel, 2006).

1.3. Diermodellen van compulsiviteit bij verslaving zoals gedefinieerd door toegenomen medicijngebruik: escalatie bij zelftoediening van geneesmiddelen met langdurige toegang

Een geleidelijke toename van de frequentie en intensiteit van drugsgebruik is een van de belangrijkste gedragsverschijnselen die kenmerkend zijn voor de ontwikkeling van verslaving en heeft gezichtsvaliditeit met de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: "De stof wordt vaak in grotere hoeveelheden en gedurende een langere periode ingenomen dan was bedoeld" (American Psychological Association, 1994). Een raamwerk voor het modelleren van de overgang van drugsgebruik naar drugsverslaving kan worden gevonden in recente diermodellen van langdurige toegang tot intraveneuze cocaïne zelf-toediening. Historisch gezien hadden diermodellen voor zelftoediening van cocaïne het dagelijks uitvoeren van stabiel gedrag nodig om betrouwbare gegevens te interpreteren die werden verschaft door binnen het onderwerp ontworpen ontwerpen om de neurofarmacologische en neurobiologische basis van de versterkende effecten van acute cocaïne te onderzoeken. Tot 1998 kregen ratten na verwerving van zelftoediening over het algemeen toegang tot cocaïne voor 3 h of minder per dag om een ​​zeer stabiel niveau van inname en patronen van respons tussen dagelijkse sessies vast te stellen. Dit was een bruikbaar paradigma voor het verkennen van de neurobiologische substraten voor de acute versterkende effecten van drugsmisbruik.

In een poging om de mogelijkheid te onderzoeken dat verschillende toegang tot intraveneuze cocaïne zelftoediening bij ratten verschillende patronen van medicijninname kan produceren, kregen ratten toegang tot intraveneuze zelf-toediende cocaïne voor 1 of 6 h per dag (Ahmed en Koob, 1998). Een uur toegang (korte toegang of ShA) tot intraveneuze cocaïne per sessie produceerde een lage en stabiele inname zoals eerder waargenomen. In tegenstelling tot 6 h-toegang (lange toegang of LgA) tot door cocaïne geproduceerde geneesmiddeleninname die over dagen geleidelijk escaleerde (Figuur 4). Verhoogde inname werd waargenomen in de uitgebreide toegangsgroep gedurende het eerste uur van de sessie, met aanhoudende inname gedurende de gehele sessie en een opwaartse verschuiving in de dosis-effectfunctie, hetgeen een verhoging van het hedonische setpoint suggereert. Wanneer dieren toegang kregen tot verschillende doses cocaïne, telden zowel de LgA- als de ShA-dieren hun cocaïne-inname, maar de LgA-ratten hadden consistent zelf bijna tweemaal zoveel cocaïne toegediend bij elke geteste dosis, wat erop wijst dat het instelpunt voor beloning van cocaïne bij de geëscaleerde dieren (Ahmed en Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Escalatie wordt ook geassocieerd met een toename van het breekpunt voor cocaïne in een schema met progressieve ratio van versterking, wat duidt op een verhoogde motivatie om cocaïne te zoeken of een verhoogde effectiviteit van cocaïnebeloning (Paterson en Markou, 2003; Wee et al., 2008). Een dergelijke verhoogde zelftoediening bij afhankelijke dieren is nu waargenomen met cocaïne, methamfetamine, nicotine, heroïne en alcohol (Ahmed et al., 2000; Ahmed en Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (Figuur 4). Dit model is een belangrijk element voor het evalueren van de motivationele betekenis van proceswijzigingen van de tegenstander in de belonings- en stresssystemen van de hersenen bij verslaving die leiden tot compulsiviteit bij verslaving. Vergelijkbare veranderingen in de versterkende en stimulerende effecten van cocaïne als geneesmiddelinname zijn waargenomen na uitgebreide toegang en omvatten een verhoogd door cocaïne geïnduceerde herstel na uitdoving en een lagere latency naar doelduur in een startbaanmodel voor cocaïnebeloning (Deroche et al., 1999). Al met al suggereren deze resultaten dat het nemen van medicijnen met uitgebreide toegang de motivatie om het medicijn te zoeken verandert. Of dit versterkte medicijngebruik een sensibilisatie van de beloning of een tekorttoestand met beloningen weerspiegelt, blijft ter discussie staan ​​(Vezina, 2004), maar de hersentolerantie en neurofarmacologische studies die hieronder worden geschetst, pleiten voor een beloningsgebrektoestand die de toegenomen medicijngebruik tijdens langere toegang stimuleert.

 

Figuur 4

(A) Effect van beschikbaarheid van geneesmiddelen op de inname van cocaïne (gemiddelde ± SEM). In 6 h long-access (LgA) ratten (n = 12) maar niet in 1 h korte toegang (ShA) ratten (n = 12), gemiddelde totale cocaïne-inname begon aanzienlijk te stijgen tijdens sessie 5 (p <0.05; ...

De hypothese dat compulsief cocaïnegebruik gepaard gaat met een chronische verstoring van homeostase van hersenbeloning, is getest in een diermodel van escalatie bij inname van geneesmiddelen met langdurige toegang in combinatie met metingen van beloningsdrempels voor hersenstimulatie. Dieren geïmplanteerd met intraveneuze katheters en toegestaan ​​differentiële toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne toonden toenames in cocaïne zelf-toediening van dag tot dag in de lang toegankelijke groep (6 h; LgA) maar niet in de groep met korte toegang (1 h ; ShA). De verschillende blootstelling aan cocaïne zelftoediening had dramatische effecten op beloningsdrempels die progressief toenamen in LgA-ratten, maar niet in ShA of controleratten in opeenvolgende zelftoedieningssessies (Ahmed et al., 2002). Verhoging van drempelwaarden voor baseline-beloning werd tijdelijk voorafgegaan en was sterk gecorreleerd met escalatie bij de inname van cocaïne (Figuur 5). Verhogingen na de sessie in beloningsdrempels konden niet terugkeren naar de basislijnniveaus vóór het begin van elke daaropvolgende sessie voor zelftoediening, en daardoor steeds meer afwijken van controleniveaus. De progressieve verhoging van beloningsdrempels hield verband met de dramatische escalatie van cocaïneconsumptie die eerder werd waargenomen. Nadat escalatie had plaatsgevonden, faciliteerde een acute cocaïne-uitdaging het reactievermogen van de hersenen van beloningen in dezelfde mate als eerder, maar resulteerde dit in hogere absolute hersenbeloningsdrempels in LgA in vergelijking met ShA-ratten (Ahmed et al., 2002). Soortgelijke resultaten zijn waargenomen met uitgebreide toegang tot heroïne (Kenny et al., 2006). Ratten toegestaan ​​23 h toegang tot heroïne toonde ook een tijdafhankelijke toename in beloningsdrempels die parallel liep aan de toename van heroïne-inname (Figuur 5).

 

Figuur 5

(A) Relatie tussen verhoging van de drempels voor intracraniële zelfstimulatiebeloning en escalatie van cocaïne-inname. (Links) Percentageverandering ten opzichte van baseline ICSS-drempels. (Rechts) Aantal cocaïne-injecties verdiend tijdens het eerste uur van elke sessie. ...

2.1. Neuroadaptaties binnen het systeem die bijdragen aan de negatieve emotionele component van compulsiviteit

Elektrische hersenstimulatiebeloning of intracraniële zelfstimulatie heeft een lange geschiedenis als maat voor activiteit van het beloningssysteem van de hersenen en van de acute versterkende effecten van misbruik door drugs. Alle misbruiktoedieningen, wanneer ze acuut worden toegediend, verlagen de drempels voor de stimulering van de hersenstimulatie (Kornetsky en Esposito, 1979) en wanneer het chronisch wordt toegediend, verhoog de beloningsdrempels tijdens de opname (zie hierboven). Beloning voor hersenstimulatie omvat een wijdverbreid neurocircuit in de hersenen, maar de meest gevoelige locaties gedefinieerd door de laagste drempels hebben betrekking op het traject van de mediale voorhersenenbundel die het ventrale tegmentale gebied verbindt met de basale voorhersenen (Olds en Milner, 1954; Koob et al., 1977). Hoewel er in eerste instantie veel nadruk werd gelegd op de rol van de oplopende monoamensystemen in de mediale voorhersenenbundel, spelen andere niet-dopaminergische systemen in de mediale voorhersenenbundel duidelijk een sleutelrol (Hernandez et al., 2006).

Neuroadaptaties van systemen binnen het systeem voor chronische blootstelling aan geneesmiddelen omvatten dalingen in functie van dezelfde neurotransmittersystemen in dezelfde neurocircuits die betrokken zijn bij de acute versterkende effecten van misbruik drugs. Een prominente hypothese is dat dopaminesystemen worden aangetast in cruciale fasen van de verslavingscyclus, zoals onthouding en leidt tot verminderde motivatie voor niet-medicamenteuze stimuli en verhoogde gevoeligheid voor het misbruikte medicijn (Melis et al., 2005). Activatie van het mesolimbische dopaminesysteem is al lang bekend als cruciaal voor de acute belonende eigenschappen van psychostimulerende geneesmiddelen en geassocieerd te zijn met de acute versterkende effecten van andere drugsmisbruiken (Koob, 1992; Di Chiara en Noord, 1992; Nestler, 2005). Afname van de activiteit van het mesolimbische dopaminesysteem en afname van de serotonerge neurotransmissie in de nucleus accumbens treden op tijdens het stoppen van de proef in dierstudies (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Beeldvormingsstudies bij drugsverslaafde mensen hebben consequent langdurige dalingen in het aantal dopamine D aangetoond₂ receptoren bij verslaafden vergeleken met controles (Volkow et al., 2002). Bovendien hebben cocaïne-misbruikers een verminderde dopamine-afgifte als reactie op een farmacologische uitdaging met een stimulerend medicijn (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Dalingen in het aantal dopamine D₂ receptoren, in combinatie met de afname van dopaminerge activiteit, bij cocaïne, nicotine en alcoholverslaafden resulteert in een verminderde gevoeligheid van beloningscircuits voor stimulatie door natuurlijke versterkers (Martin-Solch et al., 2001; Volkow en Fowler, 2000). Deze bevindingen suggereren een algemene vermindering van de gevoeligheid van de dopamine-component van beloningscircuits voor natuurlijke versterkers en andere geneesmiddelen bij drugsverslaafden.

Het staken van psychostimulant gedrag bij de mens hangt samen met vermoeidheid, verminderde stemming en psychomotorische retardatie en bij dieren wordt de motivatie verminderd om voor natuurlijke beloningen te werken (Barr en Phillips, 1999) en verminderde locomotorische activiteit (Pulvirenti en Koob, 1993), gedragseffecten die een verminderde dopaminerge functie kunnen inhouden. Dieren tijdens het stoppen met amfetamine vertoonden een verminderde respons op een schema met een progressieve ratio voor een zoete oplossing, en deze verminderde respons werd omgekeerd door de dopamine-partiële agonist-terguride (Orsini et al., 2001), wat suggereert dat een lage dopaminetoon bijdraagt ​​aan de motivatiestoornissen die gepaard gaan met het staken van psychostimulantia.

Onder dit conceptuele kader zouden andere neuroadaptaties binnen het systeem een ​​verhoogde gevoeligheid van receptor-transductiemechanismen in de nucleus accumbens omvatten. Drugs van misbruik hebben acute receptoracties die zijn gekoppeld aan intracellulaire signaalroutes die aanpassingen met chronische behandeling kunnen ondergaan. Activatie van adenylaatcyclase, proteïnekinase A, cyclisch adenosine monofosfaatresponselement bindend eiwit (CREB) en AFosB is waargenomen tijdens opioïdeontwenning (Self et al., 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye en Nestler, 1996; Nestler, 2004). De ΔFosB-respons wordt verondersteld een neuroadaptieve verandering te vertegenwoordigen die zich lang uitstrekt tot langdurige onthouding (Nestler en Malenka, 2004).

2.2. Nysoadaptaties tussen systemen die bijdragen aan de negatieve emotionele component van compulsiviteit

Hersenneurochemische systemen die betrokken zijn bij arousal-stressmodulatie kunnen ook betrokken zijn binnen het neurocircuit van de hersenstresssystemen in een poging om de chronische aanwezigheid van het verstorende medicijn te overwinnen en om de normale functie te herstellen ondanks de aanwezigheid van een medicijn. Zowel de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en het hersenstresssysteem gemedieerd door corticotropine-afgevende factor (CRF) worden ontregeld door chronische toediening van alle belangrijke geneesmiddelen met afhankelijkheid of misbruikpotentieel, met een gemeenschappelijke respons van verhoogd adrenocorticotroop hormoon, corticosteron en amygdala CRF tijdens acute ontwenning (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Acute terugtrekking uit alle drugs van misbruik produceert ook een aversieve of angstachtige staat die kan worden omgekeerd door CRF-antagonisten (zie hieronder).

De neuro-anatomische entiteit die de verlengde amygdala wordt genoemd (Heimer en Alheid, 1991) kan een algemeen anatomisch substraat zijn dat hersenkrakende stresssystemen met hedonistische verwerkingssystemen integreert om het tegengestelde systeemproces tussen de systemen te produceren. De verlengde amygdala bestaat uit de centrale kern van de amygdala, de bedkern van de stria-terminus en een overgangszone in het mediale (schil) subgebied van de nucleus accumbens. Elk van deze regio's vertoont cytoarchitecturale en circuitachtige overeenkomsten (Heimer en Alheid, 1991). De verlengde amygdala ontvangt talrijke afferenten van limbische structuren zoals de basolaterale amygdala en de hippocampus en stuurt efferenten naar het mediale deel van het ventrale pallidum en een grote projectie naar de laterale hypothalamus, waardoor de specifieke hersengebieden verder worden gedefinieerd die klassiek limbisch (emotioneel) met elkaar in verband staan structuren met het extrapyramidale motorische systeem (Alheid et al., 1995). Van de verlengde amygdala wordt al lang aangenomen dat deze een sleutelrol speelt, niet alleen in angstconditionering (Le Doux, 2000) maar ook in de emotionele component van pijnverwerking (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Neurofarmacologische studies van de aversieve stimuluseffecten van ontwenning van geneesmiddelen

Plaatsafkeer is gebruikt om de aversieve stimuluseffecten van ontwenning te meten, meestal in de context van opioïden (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). In tegenstelling tot geconditioneerde plaatsvoorkeur, besteden ratten die worden blootgesteld aan een specifieke omgeving terwijl ze een neergeslagen terugtrekking naar opioïden ondergaan, minder tijd in de omgeving van de teruggetrokken paren wanneer ze vervolgens worden gepresenteerd met een keuze tussen die omgeving en een ongepaarde omgeving. Deze aversieve stimuluseffecten kunnen worden gemeten van 24 h tot 16 weken later (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). De afkeer van de plaats vereist geen onderhoud van opioïde afhankelijkheid voor zijn manifestatie. Een dergelijke associatie blijft zich manifesteren weken nadat dieren "zijn ontgift" (bijv. Nadat de morfine pellets zijn verwijderd) (zie Baldwin en Koob, 1993; Stinus et al., 2000). Daarnaast kan een place-aversie bij opioïd-afhankelijke ratten worden waargenomen bij doses naloxon waaronder somatische tekenen van onthouding worden waargenomen (Schulteis et al., 1994). Hoewel naloxon zelf een place-aversie zal produceren bij niet-afhankelijke ratten, neemt de drempeldosis die vereist is om een ​​place aversion te produceren significant af in afhankelijke ratten (Hand et al., 1988). Een variant op deze benadering is om de plaatsafwijking te onderzoeken die is geproduceerd na naloxoninjectie na een enkele acute injectie van morfine.

Acute opioïde afhankelijkheid is gedefinieerd als het neerslaan van ontwenningsverschijnselen door opioïde antagonisten na een enkele dosis of kortdurende toediening van een opioïde agonist (Martin en Eades, 1964). Ratten vertonen een betrouwbare geconditioneerde plaatsaversie die wordt geprecipiteerd door een lage dosis naloxon na een enkele morfine-injectie die een motivatiecomponent van acute ontwenning weergeeft (Azar et al., 2003). Acute opioïde-opname leidt ook tot verhoging van de beloningsdrempels (Liu en Schulteis, 2004), onderdrukking bij operant reageren (Schulteis et al., 2003) en toegenomen angstgevoelig gedrag in het verhoogde plus-doolhof (Zhang en Schulteis, 2008). Gebruikmakend van het geconditioneerde plaatsaversieparadigma, verminderde de opioïde gedeeltelijke agonist buprenorfine dosisafhankelijk de plaatsaversie geproduceerd door geprecipiteerde opioïdeontwenning. Systemische toediening van een CRF₁ receptorantagonist en directe intracerebrale toediening van een peptide-CRF₁/ CRF₂ antagonist ook verminderde door opioïdenvervanging geïnduceerde plaatsaversingen (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Functionele noradrenerge antagonisten blokkeerden opioïde door onttrekking geïnduceerde plaatsaversie (Delfs et al., 2000).

Een andere kandidaat voor de aversieve effecten van ontwenning van geneesmiddelen is dynorphin. Veel bewijs toont aan dat dynorphin in de nucleus accumbens is toegenomen als reactie op dopaminerge activering en dat op zijn beurt de overactiviteit van de dynorfinesystemen de dopaminerge functie kan verminderen. K opioïde agonisten zijn aversief (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986), en terugtrekking van cocaïne, opioïden en ethanol wordt geassocieerd met toegenomen dynorfine in de nucleus accumbens en / of amygdala (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Neurofarmacologische studies van de angst-achtige effecten van ontwenning van geneesmiddelen

Een andere veel voorkomende reactie op acute terugtrekking en langdurige onthouding van alle belangrijke drugsmisbruik is de manifestatie van angstachtige reacties. Diermodellen hebben een angstachtige reactie onthuld op alle belangrijke drugsverslaving tijdens acute ontwenning. De afhankelijke variabele is vaak een passieve reactie op een nieuwe en / of aversieve stimulus, zoals het open veld of verhoogde plus doolhof, of een actieve reactie op een aversieve stimulus, zoals defensieve begraving van een geëlektrificeerde metaalsonde. Ontwenning van herhaalde toediening van cocaïne produceert een anxiogeen-achtige reactie in de verhoogde plus doolhof en defensieve begravingstest, die beide worden omgekeerd door toediening van CRF-antagonisten (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Neergeslagen ontwenning bij opioïde afhankelijkheid veroorzaakt ook angstachtige effecten (Schulteis et al., 1998; Harris en Aston-Jones, 1993). Onttrekking van ethanol veroorzaakt angstachtig gedrag dat wordt omgekeerd door intracerebroventriculaire toediening van CRF₁/ CRF₂ peptidergische antagonisten (Baldwin et al., 1991), CRF met kleine moleculen₁ antagonist (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007) en intracerebrale toediening van een peptidergische CRF₁/ CRF₂ antagonist in de amygdala (Rassnick et al., 1993). CRF-antagonisten die intracerebroventriculair of systemisch worden geïnjecteerd, blokkeren ook de gepotentieerde angstachtige reacties op stressoren die werden waargenomen tijdens langdurige onthouding van chronische ethanol (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). De effecten van CRF-antagonisten zijn gelokaliseerd in de centrale kern van de amygdala (Rassnick et al., 1993). Neergeslagen ontwenning van nicotine produceert angstachtige reacties die ook worden omgekeerd door CRF-antagonisten (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Neuroadaptaties binnen het systeem

In een reeks onderzoeken is aangetoond dat dopamine-partiële agonisten niet alleen psychostimulant-ontwenningsverschijnselen tegengaan, maar ook de toename van psychostimulant-zelftoediening die gepaard gaat met uitgebreide toegang blokkeren. Dopamine-partiële agonisten verminderen de versterkende effecten van psychostimulerende geneesmiddelen in niet-afhankelijke gelimiteerde toegangsparadigma's (Izzo et al., 2001; Pulvirenti et al., 1998). Echter, dieren met uitgebreide toegang vertonen een verhoogde gevoeligheid voor een dopamine-partiële agonist (Wee et al., 2007). Lange toegang ratten toegediend een dopamine D₂ partiële agonist vertoonde een verschuiving naar links van de dosis-responsfunctie vergelijkbaar met de resultaten waargenomen met dopamine-antagonisten (Ahmed en Koob, 2004). Deze resultaten, in combinatie met de observatie dat dopamine-partiële agonisten ook psychostimulantontwenning kunnen omkeren, suggereren dat ontregeling van de dopaminetoon kan bijdragen aan de motivationele effecten van het onttrekken van geneesmiddelen.

Vergelijkbare resultaten zijn waargenomen bij opioïde afhankelijkheid met de opioïde partiële agonist buprenorfine. Buprenorfine verminderde op dosisafhankelijke wijze de zelftoediening door heroïne bij opioïd-afhankelijke ratten (Chen et al., 2006).

3.2. Naderingssamenstellingen tussen het systeem

Het vermogen van CRF-antagonisten om de anxiogeenachtige en aversieve-achtige motivatie-effecten van het stoppen van het geneesmiddel te blokkeren, zou motiverende effecten van CRF-antagonisten in diermodellen van uitgebreide toegang tot geneesmiddelen kunnen voorspellen. CRF-antagonisten blokkeerden selectief de verhoogde zelftoediening van geneesmiddelen die verband houden met uitgebreide toegang tot intraveneuze zelftoediening van cocaïne (Specio et al., 2008), nicotine (George et al., 2007) en heroïne (Greenwell et al., 2008a). CRF-antagonisten blokkeerden ook de verhoogde zelftoediening van ethanol in afhankelijke ratten (Funk et al., 2007) (Tabel 2).

 

Tabel 2

De rol van corticotropine-afgevende factor in afhankelijkheid.

Toediening van CRF₁ antagonisten keerden systematisch de verhoogde zelftoediening van cocaïne die geassocieerd is met verlengde toegang om, en deze omkering was bij antagonistdoses die lager waren dan die welke verminderde toegang tot zelftoegang tot de patiënt verminderden (Specio et al., 2008). Hier lieten ratten toe dat 6 h-toegang tot cocaïne toeneemt na verloop van tijd, terwijl 1 h-toegang tot ratten stabiel bleef. Twee verschillende CRF₁ antagonisten blokkeerden de zelftoediening door cocaïne bij ratten met een lange toegang bij doses lager dan die welke cocaïne-zelftoediening bij ratten met een beperkte toegang blokkeerden (Specio et al., 2008).

Zoals hierboven vermeld, is CRF in delen van de uitgebreide amygdala betrokken bij de aversieve stimuluseffecten van opioïdontwenning. De selectieve CRF₁ antagonist antalarmine blokkeerde de place aversion geproduceerd door naloxon in morfine-afhankelijke ratten (Stinus et al., 2005). CRF₁ knockout-muizen slaagden er niet in geconditioneerde place-aversie tegen opioïdontwenning te vertonen en vertoonden geen opioïde-geïnduceerde toename van mRNA van dynorfine in de nucleus accumbens (Contarino en Papaleo, 2005). CRF₁ antagonisten blokkeerden ook selectief de toename in heroïne zelftoediening waargenomen in heroïne-afhankelijke ratten met uitgebreide toegang (Greenwell et al., 2008a).

Ook, zoals hierboven opgemerkt, produceerden neergeslagen ontwenning van chronische nicotine anxiogeenachtige effecten die werden geblokkeerd door een CRF₁ receptorantagonist (George et al., 2007) en verhogingen van beloningsdrempels die werden omgekeerd door een CRF-antagonist (Bruijnzeel et al., 2007). Er is aangetoond dat extracellulaire CRF verhoogd is in de amygdala tijdens ontwenning van chronische nicotine (George et al., 2007). Vanuit een ontwikkelingsperspectief is verhoogde CRF-achtige immunoreactiviteit waargenomen bij volwassen ratten blootgesteld aan nicotine tijdens de adolescentie en is gekoppeld aan een angstachtig fenotype (Slawecki et al., 2005). Systemische toediening van een CRF₁ antagonist blokkeerde de verhoogde zelftoediening van nicotine geassocieerd met ontwenning bij dieren met verlengde toegang (23 h) (George et al., 2007). Deze resultaten suggereren dat CRF in de basale voorhersenen ook een belangrijke rol kan spelen in de ontwikkeling van de aversieve motivationele effecten die de toename van het zoeken naar drugs in verband met afhankelijkheid van cocaïne, heroïne en nicotine veroorzaken.

Een bijzonder dramatisch voorbeeld van de motivationele effecten van CRF in afhankelijkheid kan worden waargenomen in diermodellen van ethanol zelf-toediening in afhankelijke dieren. Tijdens ethanolontwenning worden extrahypothalamische CRF-systemen hyperactief, met een toename van extracellulair CRF in de centrale kern van de amygdala en bedkern van de stria-terminus van afhankelijke ratten (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Van de ontregeling van CRF-systemen in de hersenen wordt verondersteld dat deze niet alleen ten grondslag liggen aan het verhoogde angstgevoelige gedrag, maar ook aan de verhoogde zelftoediening van ethanol in verband met terugtrekking van ethanol. Ondersteunen van deze hypothese, de -helicale CRF_9-41 en D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventriculaire toediening) verminderen de zelftoediening van ethanol bij afhankelijke dieren (Valdez et al., 2004). Blootstelling aan herhaalde cycli van chronische ethanoldamp veroorzaakte aanzienlijke toenames in de ethanolinname bij ratten, zowel tijdens acute ontwenning als gedurende langdurige onthouding (2 weken na acute ontwenning) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebroventriculaire toediening van een CRF₁/ CRF₂ antagonist blokkeerde de door afhankelijkheid geïnduceerde toename van zelftoediening van ethanol tijdens zowel acute terugtrekking als langdurige onthouding (Valdez et al., 2004). Bij directe toediening in de centrale kern van de amygdala, een CRF₁/ CRF₂ antagonist geblokkeerd ethanol zelf-toediening in ethanol-afhankelijke ratten (Funk et al., 2006, 2007). Systemische injecties van CRF met kleine moleculen₁ antagonisten blokkeerden ook de verhoogde inname van ethanol in verband met acute ontwenning (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Deze gegevens suggereren een belangrijke rol voor CRF, voornamelijk in de centrale kern van de amygdala, bij het mediëren van de verhoogde zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid.

Hoewel het minder goed ontwikkeld is, bestaat er bewijs voor een rol van norepinefrine-systemen in de verlengde amygdala in de negatieve motivatietoestand en toegenomen zelftoediening geassocieerd met afhankelijkheid. Norepinefrine-functionele antagonisten (β₁ antagonist en α₂ agonist) geïnjecteerd in de laterale bedkern van de stria-terminus geblokkeerde neergeslagen door opiaat onttrekkingsgeïnduceerde plaatsaversie (Delfs et al., 2000). De effecten van norepinephrine bij het mediëren van de motivationele effecten van opioïdenontwenning omvatten het ventrale noradrenerge systeem. Ventrale noradrenerge bundellaesies verzwakten opioïde-onttrekkingsgeïnduceerde plaatsaversie (Delfs et al., 2000), maar nagenoeg complete laesies van de dorsale noradrenerge bundel van de locus coeruleus met het neurotoxine 6-hydroxydopamine slaagden er niet in de plaatsaversie te blokkeren die door opioïdeontwenning werd geproduceerd (Caille et al., 1999). Functionele norepinefrine-antagonisten blokkeren buitensporige inname van geneesmiddelen in verband met afhankelijkheid van ethanol (Walker et al., 2008), cocaïne (Wee et al., 2008) en opioïden (Greenwell et al., 2008b). Een centraal punt voor veel van deze effecten is de verlengde amygdala, maar op het niveau van de bedkern van de stria-terminalis. K Dynorphin, een opioïde peptide dat zich bindt aan K opioïde receptoren, is al lang bekend dat het activatie vertoont met chronische toediening van psychostimulantia en opioïden (Nestler, 2004; Koob, 2008), en K opioïde agonisten produceren aversieve effecten bij dieren en mensen (Mucha en Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). Een K opioïde antagonist blokkeert het overmatig drinken geassocieerd met terugtrekking en afhankelijkheid van ethanol (Walker en Koob, 2008). Er zijn aanwijzingen dat K-receptoractivatie CRF-afgifte kan veroorzaken (Nummer en Takemori, 1992), maar recentelijk hebben sommigen betoogd dat de effecten van dynorphin bij de productie van negatieve emotionele toestanden worden gemedieerd via activering van CRF-systemen (Land et al., 2008).

De dynamische aard van de respons van het hersenspanningssysteem op uitdaging wordt geïllustreerd door de uitgesproken interactie van CRF-systemen van het centrale zenuwstelsel en norepinefrinesystemen van het centrale zenuwstelsel. Het concept is gestructureerd als een feed-forward systeem op meerdere niveaus van de pons en basale voorhersenen, CRF activeert norepinephrine en norepinephrine activeert op zijn beurt CRF (Koob, 1999). Veel farmacologisch, fysiologisch en anatomisch bewijs ondersteunt een belangrijke rol voor een CRF-norepinefrine-interactie in het gebied van de locus coeruleus als reactie op stressoren (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Noradrenaline stimuleert echter ook de afgifte van CRF in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (Alonso et al., 1986), de bedkern van de stria-terminalis en de centrale kern van de amygdala. Dergelijke feed-forward systemen werden verder verondersteld een krachtige functionele significantie te hebben voor het mobiliseren van de reactie van een organisme op omgevingsuitdaging, maar een dergelijk mechanisme kan bijzonder kwetsbaar zijn voor pathologie (Koob, 1999).

Neuropeptide Y (NPY) is een neuropeptide met dramatische anxiolytisch-achtige eigenschappen die gelokaliseerd zijn in de amygdala en waarvan is verondersteld dat het tegengestelde effecten heeft op CRF in de negatieve motivationele staat van terugtrekking uit drugs van misbruik (Heilig en Koob, 2007). Significant bewijs suggereert dat activatie van NPY in de centrale kern van de amygdala de motivationele aspecten van afhankelijkheid geassocieerd met chronisch ethanolbeheer kan blokkeren. NPY toegediend intracerebroventricularly geblokkeerd de verhoogde inname van geneesmiddelen geassocieerd met ethanol afhankelijkheid (Thorsell et al., 2005a, b). Injectie van NPY direct in de centrale kern van de amygdala (Gilpin et al., 2008) en de met virale vector versterkte expressie van NPY in de centrale kern van de amygdala blokkeerde ook de verhoogde medicijninname geassocieerd met ethanolafhankelijkheid (Thorsell et al., 2007).

Dus, acute terugtrekking uit geneesmiddelen verhoogt CRF in de centrale kern van de amygdala die een motivationele betekenis heeft voor de angstachtige effecten van acute terugtrekking en de verhoogde medicijninname geassocieerd met afhankelijkheid (Figuur 6). Acute ontwenning kan ook de afgifte van norepinephrine in de bedkern van de stria-terminus en dynorfine in de nucleus accumbens doen toenemen, en beide kunnen bijdragen aan de negatieve emotionele toestand die samenhangt met afhankelijkheid. Verminderde activiteit van NPY in de centrale kern van de amygdala kan ook bijdragen aan de angstachtige toestand die samenhangt met ethanolafhankelijkheid. Activering van hersenstresssystemen (CRF, norepinephrine, dynorfine) in combinatie met inactivatie van hersen-antistresssystemen (NPY) lokt krachtige emotionele ontregeling uit in de verlengde amygdala. Een dergelijke ontregeling van emotionele verwerking kan een belangrijke bijdrage leveren aan de tussenliggende tegenstanderprocessen die helpen om afhankelijkheid te behouden en ook het stadium bepalen voor langdurigere staatsveranderingen in emotionaliteit zoals langdurige onthouding.

 

Figuur 6

Neurocircuitry geassocieerd met de acute positieve versterkende effecten van drugs van misbruik en de negatieve versterking van afhankelijkheid en hoe het verandert in de overgang van niet-afhankelijke medicijnafname naar afhankelijke medicamenteuze behandeling. Sleutelelementen van de beloning ...

De auteur wil Michael Arends en Mellany Santos bedanken voor hun uitstekende hulp bij de voorbereiding van dit manuscript. Onderzoek werd gesteund door de National Institutes of Health-beurzen AA06420 en AA08459 van het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043 en DA04398 van het National Institute on Drug Abuse en DK26741 van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Onderzoek werd ook ondersteund door het Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Dit is publicatienummer 19480 van The Scripps Research Institute.

Disclaimer uitgever: Dit is een PDF-bestand van een onbewerkt manuscript dat is geaccepteerd voor publicatie. Als service aan onze klanten bieden wij deze vroege versie van het manuscript. Het manuscript zal een copy-editing ondergaan, een typografie en een review van het resulterende bewijs voordat het in zijn definitieve citeervorm wordt gepubliceerd. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologisch bewijs voor hedonische allostasis geassocieerd met escalerend cocaïnegebruik. Nature Neuroscience. 2002, 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Overgang van matige naar excessieve inname van geneesmiddelen: verandering in hedonisch setpoint. Wetenschap. 1998, 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename van het setpoint voor zelftoediening door cocaïne na escalatie bij ratten. Psychopharmacology. 1999, 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Veranderingen in reactie op een dopamine-antagonist bij ratten met stijgende cocaïne-inname. Psychopharmacology. 2004, 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aanhoudende toename van de motivatie om heroïne te nemen bij ratten met een voorgeschiedenis van drugsescalatie. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala en uitgebreide amygdala. In: Paxinos G, redacteur. Het ratten-zenuwstelsel. Academische pers; San Diego: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsiviteit en geschiedenis van drugsverslaving. Afhankelijkheid van drugs en alcohol. 1998, 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocytochemisch bewijs voor stimulerende controle door de ventrale noradrenerge bundel van parvocellulaire neuronen van het paraventriculaire nucleusafscheidende corticotropine-afgevende hormoon en vasopressine bij ratten. Brain Research. 1986, 397: 297-307. [PubMed]
9. American Psychiatric Association. Diagnostische en statistische handleiding voor geestelijke aandoeningen. 4. American Psychiatric Press; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. De bedkern van de stria-terminis: een doelwitplaats voor noradrenerge acties bij het ontwijken van opiaat. In: McGinty JF, redacteur. Oprukken van de Ventral Striatum naar de Extended Amygdala: implicaties voor neuropsychiatrie en drugsmisbruik. New York Academy of Sciences; New York: 1999. pp. 486-498. (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Geconditioneerde place-aversie is een zeer gevoelige index van acute opioïde afhankelijkheid en terugtrekking. Psychopharmacology. 2003, 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Snelle inductie van geconditioneerde opiaatontwenning bij de rat. Neuropsychopharmacology. 1993, 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisten keren de "anxiogene" reactie op terugtrekking van ethanol bij de rat om. Psychopharmacology. 1991, 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Ontwenning na herhaalde blootstelling aan d-amfetamine verlaagt het reageren op een sucrose-oplossing zoals gemeten door een progressieve verhoudingschema van versterking. Psychopharmacology. 1999, 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor-antagonist verzwakt het "anxiogeen-achtige" effect in het defensieve begraafsparadigma, maar niet in het verhoogde plus-doolhof na chronische cocaïne bij ratten. Psychopharmacology. 1999, 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Prior meervoudige ethanolafnames versterken stressgeïnduceerd angstachtig gedrag: remming door CRF₁- en benzodiazepine-receptorantagonisten en een 5-HT_1a-receptoragonist. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 1662-1669. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Acute effecten van cocaïne op de activiteit en emotie van het menselijke brein. Neuron. 1997, 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. De effecten van buprenorfine op de fentanylontwenning bij ratten. Psychopharmacology. 2007, 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Totale neurochemische lesie van noradrenerge neuronen van de locus coeruleus verandert noch door naloxon geprecipiteerd of spontaan opiaatonttrekking noch beïnvloedt het het vermogen van clonidine om opiaten terug te trekken . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999, 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Onbeperkte toegang tot zelftoediening door heroïne: onafhankelijke motiverende markers van opiaatverslaving. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. De corticotropine-afgevende factor receptor-1-route bemiddelt de negatieve affectieve toestanden van opiatenontwenning. Proceedings van de National Academy of Sciences USA. 2005, 102: 18649-18654. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline in de ventrale voorhersenen is van cruciaal belang voor opiaatontwenning-geïnduceerde aversie. Natuur. 2000, 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Cocaïne zelftoediening verhoogt de stimulerende motivatie-eigenschappen van het medicijn bij ratten. European Journal of Neuroscience. 1999, 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewijs voor verslavingsgedrag bij de rat. Wetenschap. 2004, 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, North RA. Neurobiologie van opiaatmisbruik. Trends in de farmacologische wetenschappen. 1992, 13: 185-193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatische afname van functie van hersen- verloning tijdens nicotinevrijstelling. Natuur. 1998, 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Verminderde remmende controle van gedrag bij chronische cocaïnegebruikers. Afhankelijkheid van drugs en alcohol. 2002, 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor in de centrale kern van de amygdala zorgt voor verhoogde zelf-toediening van ethanol in teruggetrokken, ethanol-afhankelijke ratten. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor 1-antagonisten verminderen op selectieve wijze de zelftoediening van ethanol bij ethanolafhankelijke ratten. Biologische psychiatrie. 2007, 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoïde transmissie en beloningsgerelateerde evenementen. Neurobiology of Disease. 1998, 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ systeemactivering veroorzaakt door onthouding geïnduceerde toenames van nicotine zelftoediening bij nicotine-afhankelijke ratten. Proceedings van de National Academy of Sciences USA. 2007, 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Afhankelijkheid-geïnduceerde alcohol drinken door alcohol-prefererende (P) ratten en gekruiste Wistar-ratten. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek; 2008. (in de pers) [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Myerson J. Temporele discontering en voorkeursomkeringen bij de keuze tussen uitgestelde uitkomsten. Psychonomisch Bulletin en Review. 1994, 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Corticotropine-afgevende factor-1-receptorantagonisten verminderen de zelftoediening door heroïne bij ratten met een lange, maar niet bij een korte toegang. Verslavingsbiologie. 2008a in druk. [PMC gratis artikel] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. De α₁ adrenerge receptorantagonist prazosine vermindert de zelftoediening door heroïne bij ratten met uitgebreide toegang tot het gebruik van heroïne. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2008b in druk. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M.. Aversieve eigenschappen van opiaatreceptorblokkade: bewijs voor uitsluitend centrale mediatie bij naïeve en morfineafhankelijke ratten. Brain Research. 1988, 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. P-adrenerge antagonisten verzachten ontwenningsangst bij cocaïne- en morfine-afhankelijke ratten. Psychopharmacology. 1993, 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb DO. Textbook of Psychology. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Een sleutelrol voor de corticotropine-afgevende factor bij alcoholafhankelijkheid. Trends in neurowetenschappen. 2007, 30: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. De puzzel van anatomie van de basale voorhersenen bij elkaar. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redacteuren. The Basal Forebrain: Anatomy to Function. Plenum Press; New York: 1991. pp. 1-42. (serietitel: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Onderdrukking van corticotropine-afgevende factor in de amygdala verzwakt de aversieve gevolgen van morfineontwenning. Gedrags-farmacologie. 1995, 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Langdurige lonende stimulatie van de mediale voorhersenenbundel van de rat: neurochemische en gedragsconsequenties. Gedrags-neurowetenschap. 2006, 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Een dopamine-partiële agonist en antagonist blokkeren de zelftoediening van amfetamine in een progressief ratio-schema. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2001, 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Geconditioneerde intrekking stimuleert het heroïnegebruik en verlaagt de beloningsgevoeligheid. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Lage dosis cocaïne zelftoediening neemt tijdelijk toe, maar een hoge dosis cocaïne vermindert persistent de functie van de hersenen-beloning bij ratten. European Journal of Neuroscience. 2003, 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalatie van methamfetamine zelftoediening bij ratten: een dosis-effectfunctie. Psychopharmacology. 2006, 186: 48-53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil en CRA1000 blokkeren door ethanolafname geïnduceerde angst bij ratten. Alcohol. 2004, 32: 101-111. [PMC gratis artikel] [PubMed]
48. Koob GF. Drugs van misbruik: anatomie, farmacologie en functie van beloningsroutes. Trends in de farmacologische wetenschappen. 1992, 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Corticotropin-releasing factor, norepinephrine en stress. Biologische psychiatrie. 1999, 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptieve verslavingsmechanismen: onderzoeken naar de verlengde amygdala. Europese neuropsychofarmacologie. 2003, 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostatische kijk op motivatie: implicaties voor psychopathologie. In: Bevins RA, Bardo MT, redacteuren. Motiverende factoren in de etiologie van drugsmisbruik. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. (serietitel: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50)
52. Koob GF. Een rol voor hersenstresssystemen bij verslaving. Neuron. 2008, 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Cellulaire en moleculaire mechanismen van drugsverslaving. Wetenschap. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Corticotropine-afgevende factor, stress en gedrag. Seminars in de neurowetenschappen. 1994, 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Drugsmisbruik: hedonale homeostatische dysregulatie. Wetenschap. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Drugsverslaving, ontregeling van beloningen en allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001, 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plasticiteit van neurocircuitbeloning en de 'donkere kant' van drugsverslaving. Nature Neuroscience. 2005, 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Verslaving en het antireparatiesysteem van de hersenen. Jaaroverzicht van de psychologie. 2008, 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Effecten van d-amfetamine op gelijktijdige zelfstimulatie van voorhersenen hersenstamloci. Brain Research. 1977, 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigenic drugs: effecten op de beloningsroutes van de hersenen. Federation Proceedings. 1979, 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. De dysfore component van stress wordt gecodeerd door activering van het dynorfine kappa-opioïde systeem. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emotiecircuits in de hersenen. Jaaroverzicht van neurowetenschap. 2000, 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde toediening van ethanol induceert veranderingen op de korte en lange termijn in concentraties van enkefaline en dynorfine in de hersenen van de rat. Alcohol. 2000, 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Hersentekortstoornissen gaan gepaard met door naloxon geplooid onthouden van acute opioïde afhankelijkheid. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2004, 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsiviteit en remmende controle. Psychological Science. 1997, 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effecten van uitgebreide toegang tot hoge versus lage cocaïnedoses op zelftoediening, door cocaïne geïnduceerde herstel en hersen-mRNA-spiegels bij ratten. Psychopharmacology. 2004, 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Post-cocaïne anhedonie: een diermodel van terugtrekking van cocaïne. Neuropsychopharmacology. 1991, 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Intracraniële zelfstimulatiedrempels als een maat voor beloning. In: Sahgal A, redacteur. Behavioral Neuroscience: A Practical Approach. Vol. 2. IRL Press; Oxford: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Eades CG. Een vergelijking tussen acute en chronische fysieke afhankelijkheid bij de chronische spinale hond. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1964, 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamine-geïnduceerde dopamine-afgifte: duidelijk afgezwakt in cocaïneverslaving en voorspellend voor de keuze om Cocaïne zelf toedienen. American Journal of Psychiatry. 2007, 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Veranderingen in hersenactivatie in verband met beloningsverwerking bij rokers en niet-rokers: een positronemissietomografiestudie. Experimenteel hersenonderzoek. 2001, 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostasis en allostatische belasting: implicaties voor neuropsychofarmacologie. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. De dopamine-hypothese van drugsverslaving: hypodopaminerge toestand. Internationale evaluatie van neurobiologie. 2005, 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Toename van extracellulaire corticotropine-afgevende factor-achtige immunoreactiviteitsniveaus in de amygdala van wakkere ratten tijdens beperking van de beperking en terugtrekking van ethanol zoals gemeten door microdialyse. Journal of Neuroscience. 1995, 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psychiatrische aspecten van impulsiviteit. American Journal of Psychiatry. 2001, 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Motiverende eigenschappen van kappa en mu opioïde receptoragonisten bestudeerd met conditionering van plaats en smaakvoorkeur. Psychopharmacology. 1985, 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Nature Reviews Neurowetenschappen. 2001, 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Historisch overzicht: moleculaire en cellulaire mechanismen van opiaat- en cocaïneverslaving. Trends in de farmacologische wetenschappen. 2004, 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Bestaat er een gebruikelijke moleculaire route voor verslaving? Nature Neuroscience. 2005, 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. De verslaafde hersenen. Wetenschappelijke Amerikaan. 2004, 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. De amygdala en aanhoudende pijn. Neuroloog. 2004, 10: 221-234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Inductie van chronische Fos-gerelateerde antigenen in de hersenen van ratten door toediening van chronische morfine. Moleculaire farmacologie. 1996, 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Verbeterde alcoholische zelftoediening na intermitterende versus continue blootstelling aan alcohol. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek. 2004, 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Positieve versterking veroorzaakt door elektrische stimulering van het septumgebied en andere gebieden van het brein van de rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology. 1954, 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Verhoogde extracellulaire CRF-niveaus in de bedkern van de stria-terminis tijdens ethanolonttrekking en -vermindering door latere ethanolinname. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2002, 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamine partiële agonist keert de terugtrekking van amfetamine bij ratten terug. Neuropsychopharmacology. 2001, 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulatie van meervoudig door ethanolafname geïnduceerd angstachtig gedrag door CRF en CRF₁ receptoren. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2004, 77: 405-413. [PMC gratis artikel] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Verhoogde motivatie voor zelf toegediende cocaïne na een escalatie van de inname van cocaïne. NeuroReport. 2003, 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Effecten van herhaaldelijke terugtrekking uit de continue toediening van amfetamine op de hersenen-beloningsfunctie bij ratten. Psychopharmacology. 2000, 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomie wordt gemedieerd door K-opiaatreceptoren. Wetenschap. 1986, 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Karakterisering van de effecten van de partiële dopamine-agonist-terguride op zelf-toediening van cocaïne bij de rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998, 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride vermindert de psychomotorische vertraging tijdens het stoppen met chronische intraveneuze amfetamine-zelftoediening bij ratten. Neuropsychopharmacology. 1993, 8: 213-218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Commitment, choice and self-control. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 1972, 17: 15-22. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chronische dagelijkse ethanol en opname: 1. Langdurige veranderingen in de hypothalamo-hypofyse-bijnieras. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek. 2000, 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Micro-injectie van een corticotropine-afgevende factor-antagonist in de centrale kern van de amygdala keert anxiogeen-achtige effecten van terugtrekking van ethanol om. Brain Research. 1993, 605: 25-32. [PubMed]
96. Rotan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Het effect van morfine tolerantie afhankelijkheid en onthouding op immunoreactieve dynorfine (1-13) niveaus in discrete hersenregio's, ruggenmerg, hypofyse en perifere weefsels van de rat. Brain Research. 1992, 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF-afgifte in rattenamygdala is verhoogd tijdens het terugtrekken van cocaïne bij zelf-toedienende ratten. Synapse. 1999, 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Langdurige toename van vrijwillig ethanolgebruik en transcriptionele regulatie in het brein van de rat na intermitterende blootstelling aan alcohol. FASEB Journal. 2002, 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effect van ethanol op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij de rat: rol van corticotropine-afgevende factor (CRF) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1984, 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Activering van corticotropine-afgevende factor in het limbisch systeem tijdens intrekking van cannabinoïden. Wetenschap. 1997, 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Gemarkeerde remming van de afgifte van mesolimbische dopamine: een gemeenschappelijk kenmerk van onthouding van ethanol, morfine, cocaïne en amfetamine bij ratten. European Journal of Pharmacology. 1992, 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Wat is afhankelijkheid? In: Edwards G, editor. Drugs en drugsverslaving. Lexington Books; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Gedragsbeoordeling van geneesmiddelversterking en verslavende eigenschappen bij knaagdieren: een overzicht. Verslaving Biologie. 2006, 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Hersencorticotropine-afgevende factor bemiddelt "angstachtig" gedrag veroorzaakt door het terugtrekken van cocaïne bij ratten. Brain Research. 1995, 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Verminderde hersentolerantie geproduceerd door terugtrekking van ethanol. Proceedings van de National Academy of Sciences USA. 1995, 92: 5880-5884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Relatieve gevoeligheid voor naloxon van meerdere indices van opiaatontwenning: een kwantitatieve dosis-responsanalyse. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994, 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Herhaalde ervaring met naloxon faciliteert acute morfineontwenning: mogelijke rol bij conditioneringsprocessen bij acute opioïdverslaving. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2003, 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Anxiogeen-achtige effecten van spontane en naloxon-geprecipiteerde opiaatontwenning in het verhoogde plus-doolhof. Farmacologie Biochemie en gedrag. 1998, 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Biochemische aanpassingen in het mesolimbische dopamine-systeem als reactie op heroïne zelftoediening. Synapse. 1995, 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionale en cellulaire mapping van door cAMP-responselement gemedieerde transcriptie tijdens naltrexon-geprecipiteerde morfineontwenning. Journal of Neuroscience. 2002, 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Recente ontwikkelingen in diermodellen van drugsverslaving en alcoholisme. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redacteuren. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Lippincott Williams en Wilkins; Philadelphia: 2002. pp. 1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Verhoogde CRF-achtige en NPY-achtige immunoreactiviteit bij volwassen ratten blootgesteld aan nicotine tijdens de adolescentie: relatie tot angstachtig en depressief gedrag. Neuropeptiden. 2005, 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Een tegenstander-proces theorie van motivatie: 1. Temporele dynamiek van affect. Psychologisch overzicht. 1974, 81: 119-145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. Stimulatie door corticotropine-afgevende factor van de vrijlating van immunoreactief dynorfine A uit muis-ruggenmerg in vitro. European Journal of Pharmacology. 1992, 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Binge-cocaïneadministratie induceert een aanhoudende toename van mRNA van prodynorfine in caudate-putamen van de rat. Moleculair hersenonderzoek. 1993, 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorantagonisten verzwakken de zelf-toediening van geëscaleerde cocaïne bij ratten. Psychopharmacology. 2008, 196: 473-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: een nieuw paradigma om de arousal pathologie te verklaren. In: Fisher S, Reason J, redacteuren. Handbook of Life Stress, Cognition and Health. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfine en een CRF1-antagonist blokkeren de verwerving van opiaatvermindering-geïnduceerde geconditioneerde plaatsaversie bij ratten. Neuropsychopharmacology. 2005, 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Door opiaatonttrekking veroorzaakte plaatsaversie duurt tot 16 weken. Psychopharmacology. 2000, 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens en amygdala zijn mogelijke substraten voor de aversieve stimuluseffecten van opiaatontwenning. Neuroscience. 1990, 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Door virale vector geïnduceerde overexpressie van NPK van amygdala keert verhoogde alcoholinname terug veroorzaakt door herhaalde ontberingen bij Wistar-ratten. Hersenen. 2007, 130: 1330-1337. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effecten van neuropeptide Y en corticotropine-afgevende factor op de ethanolinname bij Wistar-ratten: interactie met chronische ethanolblootstelling. Gedragsonderzoek naar de hersenen. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Effecten van neuropeptide Y op eetlustopwekkend en consumerend gedrag geassocieerd met alcohol drinken in wistaratten met een voorgeschiedenis van blootstelling aan ethanol. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, bestand SE. Corticotropine releasing factor antagonist, α-helix CRF_9-41, keert nicotine-geïnduceerde geconditioneerde, maar niet ongeconditioneerde, angst om. Psychopharmacology. 2003, 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogd angstachtig gedrag en zelftoediening door ethanol bij afhankelijke ratten: omkering via activering van corticotropine-afgevende factor-2-receptor. Alcoholisme: klinisch en experimenteel onderzoek. 2004, 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van de corticotropine-afgevende factor verzwakt de verhoogde gevoeligheid voor stress waargenomen tijdens langdurige onthouding van ethanol. Alcohol. 2003, 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, pagina ME. De locus coeruleus als een plaats voor het integreren van corticotropine-afgevende factor en noradrenerge mediatie van stressreacties. In: Tache Y, Rivier C, editors. Corticotropine-releasing factor en cytokines: rol in de stressrespons. New York Academy of Sciences; New York: 1993. pp. 173-188. (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, pagina ME, Curtis AL. Activatie van noradrenerge locus coeruleus neuronen door hemodynamische stress is te wijten aan lokale afgifte van corticotropine-afgevende factor. Brain Research. 1991, 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid corticotropin-releasing factor richt zich op locus coeruleus dendrieten: substraat voor de coördinatie van emotionele en cognitieve ledematen van de stressrespons. Journal of Neuroendocrinology. 1998, 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Wetenschappelijke Amerikaan. 1982, 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Sensibilisatie van dopamineneuronreactiviteit van de middenhersenen en de zelftoediening van psychomotorische stimulerende geneesmiddelen. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2004, 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Verslaving, een ziekte van dwang en drive: betrokkenheid van de orbitofrontale cortex. Cerebrale cortex. 2000, 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. De rol van dopamine bij geneesmiddelversterking en verslaving bij mensen: resultaten van beeldvormende onderzoeken. Gedrags-farmacologie. 2002, 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Verminderde striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde, van cocaïne afhankelijke personen. Natuur. 1997, 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmacologisch bewijs voor een motiverende rol van K-opioïde systemen in ethanolafhankelijkheid. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 643-652. [PMC gratis artikel] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergic receptorantagonisme blokkeert afhankelijkheid-geïnduceerde verhogingen van het reageren op ethanol. Alcohol. 2008, 42: 91-97. [PMC gratis artikel] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerge systeemrol bij verhoogde motivatie voor cocaïne-inname bij ratten met langdurige toegang. Europese neuropsychofarmacologie. 2008, 18: 303-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effect van aripiprazol, een gedeeltelijke D₂ receptoragonist, op verhoogde snelheid van methamfetamine zelftoediening bij ratten met langdurige toegang. Neuropsychopharmacology. 2007, 32: 2238-2247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basale extracellulaire dopaminegehalten in de nucleus accumbens nemen af ​​na het terugtrekken van cocaïne na onbeperkte toegang tot zelftoediening. Brain Research. 1992, 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Dwangmatig drugszoekend gedrag en terugval: neuroadaptatie, stress en conditionerende factoren. In: Quinones-Jenab V, redacteur. De biologische basis van cocaïneverslaving. New York Academy of Sciences; New York: 2001. pp. 1-26. (serietitel: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Ethanol zelftoediening herstelt ontwenningsverschijnselen in dopamine en 5-hydroxytryptamine afgifte in afhankelijke ratten. Journal of Neuroscience. 1996, 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. Een psychodynamische studie van een patiënt tijdens experimentele zelfregulerende re-verslaving aan morfine. Psychiatric Quarterly. 1952, 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Ontwenning van acute morfineafhankelijkheid gaat gepaard met toegenomen angstachtig gedrag in het verhoogde plus-doolhof. Farmacologie Biochemie en gedrag. 2008, 89: 392-403. [PMC gratis artikel] [PubMed]