Regulatie van de responsiviteit van het dopaminesysteem en de adaptieve en pathologische reactie op stress (2015)

Pauline Belujon, Anthony A. Genade

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Gepubliceerd 18 maart 2015

Abstract

Hoewel historisch gezien het norepinefrinesysteem de meeste aandacht heeft getrokken in de studie van de stressrespons, is het dopaminesysteem ook consequent betrokken. Het is lang geleden vastgesteld dat stress een cruciale rol speelt in de pathogenese van psychiatrische stoornissen. De neurobiologische mechanismen die de stressrespons en het effect ervan bij psychiatrische aandoeningen mediëren, zijn echter niet goed begrepen. Het dopamine-systeem kan een verschillende rol spelen bij stress en psychiatrische stoornissen. Er wordt verondersteld dat, hoewel het dopamine (DA) -systeem de basis vormt voor een aantal psychiatrische stoornissen, de pathologie waarschijnlijk zal ontstaan ​​in de afferente structuren die disregulatie van het DA-systeem veroorzaken. Deze review onderzoekt de huidige kennis van afferente modulatie van de stress / DA-circuits en presenteert recente gegevens die zich richten op het effect van stress op het DA-systeem en de relevantie ervan voor psychiatrische stoornissen.

1. Inleiding

Stress wordt over het algemeen gedefinieerd als elke stimulus die een uitdaging kan vormen voor de homeostase van een organisme (zie voor een overzicht [1]). Stressvolle stimuli ontlokken dus veel fysiologische reacties van de hersenen, ontworpen om te reageren op een mogelijk gevaar. Inderdaad, de activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as, die de 'vecht-of-vlucht'-respons veroorzaakt, is de belangrijkste neuro-endocriene en fysiologische stressreactie op een bedreiging door een gevaarlijke situatie [2]. De HPA-as is een netwerk van hersen- en perifere systemen; het bevat de hypothalamus, die corticotropin-releasing factor (CRF) afgeeft en projecteert naar de hypofyse aan de onderzijde, die adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uitscheidt. Het eindproduct van de activering van de HPA-as (dwz de afgifte van glucocorticoïden door de bijnier) dient om een ​​organisme te waarschuwen voor veranderingen in het milieu en fysiologische toestand en om de homeostase te handhaven [3]. Daarom heeft het organisme deze stressreactie nodig om in dergelijke situaties te overleven; stress en onvoldoende adrenocorticale activiteit kunnen echter schadelijk zijn omdat het een aantal pathologische aandoeningen kan veroorzaken, zoals drugsmisbruik [4], en depressieve [5] of psychotisch [6] aandoeningen. De HPA-as wordt gecontroleerd door een diverse reeks afferenten, en in het bijzonder door limbische systeem-geassocieerde gebieden zoals de prefrontale cortex (PFC), de nucleus accumbens (NAc), de amygdala en de hippocampus [7]. Een andere belangrijke neuro-endocriene reactie op stressvolle stimuli is de activering van het autonome zenuwstelsel, wat resulteert in een snelle afgifte van noradrenaline in de hersenen, door activering van locus coeruleus (LC) neuronen. De HPA-as en het LC-norepinephrine (NE) -systeem zijn de twee belangrijkste hersennetwerken die systematisch met stress worden geassocieerd. Het is echter steeds duidelijker geworden dat het dopamine (DA) -systeem een ​​sleutelrol speelt in de reactie op stress, en in het bijzonder in de pathologische respons die wordt waargenomen bij veel psychiatrische stoornissen. Het DA-systeem speelt een belangrijke rol bij de verwerking van natuurlijke en kunstmatige beloningen. Inderdaad is voorgesteld dat mesolimbische DA de hedonistische aspecten van belonende stimuli medieert [8], en dat het fungeert als een lerend signaal voor gedragsversterking [9]. Talrijke studies hebben ook gemeld dat DA-afgifte verhoogd is als reactie op aversieve stimuli bij dieren, wat suggereert dat DA waarschijnlijk betrokken is bij motivatie- en aandachtsprocessen die ten grondslag liggen aan de gedragsrespons op relevante stimuli, hetzij aversief of belonend [10,11]. Verstoring van het DA-systeem is betrokken bij tal van psychiatrische en neurologische aandoeningen, waaronder schizofrenie, de ziekte van Parkinson, drugsmisbruik en depressieve stoornissen (MDD's). Hoewel veel studies de fundamentele en pathologische functie van het DA-systeem in de hersenen hebben gedefinieerd, is het ontrafelen van de complexe afferente modulatie van DA-neuronactiviteit cruciaal voor het vinden van adequate en effectieve therapeutische benaderingen om verschillende aandoeningen te behandelen. Inderdaad, veel aandoeningen zijn waarschijnlijker afkomstig van afferente structuren die betrokken zijn bij de controle van het DA-systeem. Deze review vat de huidige kennis samen van afferente modulatie van de stress / DA-circuits, en presenteert recente gegevens die gericht zijn op het effect van stress op het DA-systeem en de relevantie ervan voor psychiatrische stoornissen.

2. Stress en norepinefrine systeem

Het catecholaminerge systeem is herhaaldelijk gekoppeld aan stressreacties. In het bijzonder speelt het LC-NE-systeem een ​​cruciale rol bij de regulering van gedragstoestanden, inclusief de stressreacties, en kan het de opwindingsstand verbeteren om zich aan te passen aan uitdagende situaties (zie voor een overzicht [3]). Het LC-NE-systeem wordt geactiveerd door een groot aantal verschillende stressfactoren, waaronder terughoudendheid [12], voetstappen [13] en sociale stress [14]. Met name na blootstelling aan stress is er een toename van de activiteit van LC-neuronen [15], evenals een toename van de NE-turnover in gebieden waarnaar LC-neuronen projecteren [16]. Laesies van de LC slagen er niet in om hyperactiviteit van de HPA-as te voorkomen als reactie op chronische stress, maar verminderen neuro-endocriene hormonale responsen tegen acute remming [17], wat suggereert dat het LC-NE-systeem fysiologische reacties op stress bevordert. Bovendien heeft activering van LC-neuronen met CRF hetzelfde gedragseffect als acute stress [18]. De LC projecteert echter niet rechtstreeks naar de HPA-as, maar ook naar verschillende stressgerelateerde structuren zoals de amygdala en de hippocampus, die op hun beurt projecties naar de HPA-as sturen [19]. Het ventrale subiculum van de hippocampus (vSub), de primaire output van de hippocampus, ontvangt een dichte innervatie van het LC-NE-systeem [20] en is betrokken bij de verwerking van contextuele informatie [21]. Als zodanig is de vSub een sleutelstructuur in de stressrespons, omdat de context waarin de stressor plaatsvindt essentieel is om de adaptieve respons van een organisme [22]. Dit komt overeen met een toename in de expressie van Fos in de hippocampus bij ratten die zijn blootgesteld aan verschillende stressoren, waaronder terughoudendheid, zwemmen en stress [23]. Studies hebben aangetoond dat het LC-NE-systeem een ​​krachtige modulator is van vSub-neuronactiviteit, die een remming of activatie van vSub-neuronen induceert, die kan bijdragen aan stressaanpassing [24]. Bovendien activeren voetschokken de meerderheid van neuronen in de vSub, die gecorreleerd is met reacties op LC-stimulatie in vSub-neuronen [25]. De vSub innerveert verschillende limbische voorhersenenstructuren, zoals de PFC en de amygdala, die op hun beurt projecties hebben naar hypothalamische paraventriculaire neuronen, wat suggereert dat de vSub een stroomopwaartse invloed heeft op limbische stressintegratie [26], wat invloed kan hebben op de homeostase. De amygdala, en in het bijzonder de basolaterale kern (BLA), die ook een sterke LC-projectie ontvangt [19], wordt op dezelfde manier geactiveerd tijdens stress [27] en er is wederzijdse activering tussen vSub en BLA-ingangen [25]. Niveaus van NE stijgen in de BLA tijdens blootstelling aan stress [28], en de BLA-neuronen reageren zelf op stressvolle stimuli waarvan is aangetoond dat ze ook LC-neuronen activeren [29]. Aangehouden of herhaalde stressoren produceren morfologische effecten op de hippocampus en BLA, zoals dendritische atrofie in de hippocampus, en toename van dendrieten en ruggengraatdichtheid in de BLA [30]. Er bestaat een sterke correlatie tussen synaptische plasticiteit en morfologische veranderingen in stekels [31]. Acute stress induceert bijvoorbeeld een toename in adrenerge afhankelijke langetermijnpotentiatie in de BLA [32], wat suggereert dat disfunctionele stressintegratie, zoals waargenomen bij psychiatrische stoornissen, ontregeling in dit circuit kan inhouden. Zoals vermeld, is de mPFC ook een cruciale component in de reacties op stressvolle stimuli. Het wordt selectief geactiveerd door psychologische en sociale stressoren [33] en waarvan bekend is dat het de neuroendocriene functie moduleert tijdens stress via modulatie van het LC-NE-systeem [34]. Bovendien wordt langetermijnpotentiatie in de BLA-PFC-route geremd door eerdere blootstelling aan onvermijdelijke stress [35], evenals verstoring van synaptische plasticiteit in de PFC-BLA-route [36], wat suggereert dat deze wederzijdse interacties ook een belangrijke rol kunnen spelen in de stressrespons.

Hoewel historisch gezien het NE-systeem geassocieerd is met stressresponsen, hebben verschillende onderzoeken ook het DA-systeem geïmpliceerd in de stressrespons.

3. Het dopamine-systeem

Neurochemische studies hebben aangetoond dat het DA-systeem wordt geactiveerd door onderhouden stressvolle stimuli [37]. Herhaalde terughoudendheidstress verandert de reactie van het mesolimbische DA-systeem op een stressor, en herhaalde stressoren zoals staartknijpen vergemakkelijken de verwerving van zelftoediening van psychostimulantia zoals cocaïne en amfetamine (voor een overzicht, zie [37]). Neonatale laesies van het ventrale tegmentale gebied (VTA) veranderen de normale hormonale respons op stress bij volwassenen, wat aangeeft dat het DA-systeem invloed kan hebben op de HPA-as [38]. De elektrofysiologische toestand van het DA-systeem van de VTA is uitgebreid bestudeerd (zie voor een overzicht [39,40]). Dus, in vivo studies tonen aan dat de helft van de DA-neuronen in de VTA inactief zijn en niet spontaan vuren [41]. Deze neuronen worden op een constante gehyperpolariseerde, inactieve toestand gehouden via een remmende GABAergische invloed van het ventrale pallidum (VP). Inactivatie van pallide afferenten geeft de neuronen inderdaad vrij van GABAergische remming, waardoor ze spontaan kunnen ontbranden [42]. Van degenen die spontaan schieten, worden twee soorten patronen waargenomen en geregeld door verschillende systemen. DA-neuronen vertonen dus een onregelmatig, enkelvoudig piekvormig vurenpatroon (of 'tonische' activiteit), evenals een burst-ontsteekpatroon (of 'fasische' activiteit) [43,44]. Het fasisch patroon is afhankelijk van glutamaterge afferente input [44], met name die welke voortvloeien uit het pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Er wordt aangenomen dat Phasic burst-firing de gedragsuitkomsten is van het DA-systeem die doelgericht gedrag moduleren (zie voor een overzicht [39]), en fasische veranderingen in bursting treden op in reactie op een geconditioneerde stimulus, of na een primaire beloning, en er is aangetoond dat ze prediction error response mediëren bij bewuste primaten [46] en ratten [47]. Hoewel spontaan motorisch gedrag afwezig is en de sensorische verwerking wordt gedempt bij dieren onder narcose, is burst-ontlading naar een stimulusrespons niet aanwezig, zoals wordt aangetoond tijdens de diepe slaapfase bij katten [48], burst-eigenschappen en tonische ontlading en de regulatie ervan zijn vergelijkbaar met die waargenomen bij dieren in de omgeving [49,50]. Opgemerkt moet worden dat bij verdoofde ratten burst-ontlading is waargenomen als reactie op een visuele stimulus na disinhibitie van de superieure colliculus [51]. Bovendien hebben spontane bursts in wakkere gedragende dieren dezelfde eigenschappen als bursts die worden geproduceerd als reactie op een stimulus [49]. Daarnaast zijn er medicijnen die burst-bursting blokkeren, zoals NMDA-antagonisten die in de VTA worden geïnjecteerd [52], interfereren ook met geleerde reacties [53]. Daarom zijn spontane uitbarstingen bestudeerd in dieren onder anaesthesie analoog in vorm en regulatie met uitbarstingen geproduceerd als reactie op een stimulus in waakzame dieren.

De tonische afvuuractiviteit van de pacemaker levert daarentegen een basale DA-activiteitsstatus [42] dat extrasynaptische DA-concentraties bepaalt. Activering van de vSub induceert een toename van het aantal spontaan actieve DA-neuronen (dwz bevolkingsactiviteit) maar heeft geen effect op de activeringssnelheid of burstactiviteit [54]. Dit is aangetoond via een polysynaptische route door het NAc en de VP [55]. Fasische activering van burst-firing in DA-neuronen kan alleen voorkomen in neuronen die worden gedepolariseerd en spontaan worden geactiveerd; in tegenstelling hiermee vertoont een gehyperpolariseerd DA-neuron een magnesiumblok van het NMDA-kanaal en kan het niet barsten bij stimulatie door NMDA [56]. Dientengevolge bestuurt de vSub het aantal DA-neuronen dat door de PPTg fasisch kan worden geactiveerd door de tonische ontlading van DA-neuronen in te stellen. Daarom levert de PPTg het 'signaal' en is de vSub de 'winst' van dit signaal. De vSub speelt een rol in contextafhankelijke verwerking en de invloed ervan kan variëren, afhankelijk van de omgeving. Dus, in een goedaardige context, zullen relevante stimuli de PPTg activeren, waardoor de matige hoeveelheid DA-neuronen die ingesteld zijn om actief te zijn door de vSub om in bursts te vuren (figuur 1a).

Figuur 1. 

Dopamine (DA) neuronenpopulatie-activiteit wordt gereguleerd door twee structuren, het ventrale subiculum van de hippocampus (vSub) en de basolaterale amygdala (BLA). (a) Een balans tussen deze circuits die aanwezig zouden zijn wanneer het subject in een goedaardige context is, laat slechts een klein deel DA-neuronen spontaan ontbranden (links); in deze situatie zou een gedragsrelevante stimulus die het pedunculopontine tegmentum activeert (PPTg) leiden tot burst-bursting in slechts een klein aantal neuronen, resulterend in een klein dopaminesignaal. (b) In een stressvolle situatie zal de vSub een toename van het aantal DA-neuronen veroorzaken die spontaan vuren, waardoor een grotere dopamine-respons mogelijk wordt van een gedragsrelevante stimulus. (c) Na stressontwenning zal een hyperactief BLA een remming van het DA-systeem induceren, wat leidt tot het niet reageren op belonende stimuli.

4. Stressoren en omgeving

Reacties op stress zijn afhankelijk van de context. Als een rat bijvoorbeeld wordt blootgesteld aan een stressor, zoals tijdens contextuele angstconditionering, zal deze angstgevoelig gedrag vertonen wanneer het terugkeert naar dezelfde omgevingscontext [57]. Het effect van een stressor op het DA-systeem varieert aanzienlijk, afhankelijk van of het fysiologisch, psychologisch of een schadelijke prikkel is. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat een enkele schadelijke stimulus, zoals een footshock afgeleverd in verdoofde dieren, een tijdelijke verlaging van de DA-neuron-afvuursnelheid [58-60], en in sommige gevallen een stijging [59,61]. Later is aangetoond dat de tijdelijke afname van de afvuursnelheid van DA-neuronen in meerderheid in het mediale deel van de VTA ligt, maar dat een tijdelijke excitatie zich in het laterale gedeelte bevindt [62]. Wanneer daarentegen een schadelijke stimulus herhaaldelijk gedurende een ingestelde tijdsperiode wordt toegediend, is een aandoening waarvan is aangetoond dat deze de DA-niveaus verhoogt op postsynaptische plaatsen bij gedragende ratten [63], wordt een voorbijgaande toename van DA-neuronpopulatie-activiteit geïnduceerd. In tegenstelling tot acute schadelijke stimuli, kan deze toename worden voorkomen door eerdere vSub inactivatie [62]. Wanneer een fysieke stress wordt toegepast op de wakkere rat, zoals acute of beperkte stress, is er een toename in DA-neuronactiviteit die ook wordt omgekeerd door inactivatie van de vSub [62]. Microdialyseonderzoek heeft ook aangetoond dat DA wordt afgegeven in het striatum als reactie op schadelijke stressoren zoals elektrische schok en staartknijpen [64]. Van stress is aangetoond dat het overgevoelig is voor amfetamine, omdat de acute door amfetamine geïnduceerde locomotorische respons, die gecorreleerd is met een verhoogde VTA-activiteit [65] en een verhoogde DA-afgifte in het NAc, is verbeterd [66] op een vSub-afhankelijke manier [62]. Daarom wordt een door stress geïnduceerde hyperdopaminerge aandoening aangestuurd door de hippocampus, die bekend staat om zijn rol in contextafhankelijkheid [21]. Dit zorgt ervoor dat het DA-systeem in een hoog reagerende toestand wordt geplaatst om de respons op een stimulus te versterken wanneer deze wordt afgeleverd in een activerende context. Daarom, als een bedreiging of specifieke situatie die hoge waakzaamheid vereist aanwezig is, zal de vSub het DA-systeem op een hoger niveau van spontane activiteit plaatsen, waardoor het reactiever wordt om de juiste reactie op een significante stimulus te leveren (figuur 1b).

Wanneer een stressor die DA-systeemactivering had veroorzaakt vervolgens werd verwijderd, vertoont het systeem een ​​tegengestelde reactie, een homeostatische gebeurtenis die een tegenstanderproces wordt genoemd. Volgens deze theorie, voor het eerst beschreven door R. Solomon in 1974 [67], emoties zijn paren van tegenstellingen. Wanneer een emotie, zoals angst, wordt ervaren, zal deze na een periode van gewenning een tegengestelde emotie opwekken, zoals opluchting (of terugtrekking), om extreme emoties te vermijden of zich terug te trekken uit een bedreigende situatie. Met herhaalde stimuleringen wordt de emotie van de tegenstander sterker, waardoor de ervaring van de eerste emotie wordt verzwakt. Hoewel er is gesuggereerd dat acute stress een aanhoudende toename van DA-afgifte in het NAc induceert, hebben recente onderzoeken aangetoond dat 24 h na acute remmende stress de activiteit van de DA-neuronenpopulatie in de VTA duidelijk is afgenomen [68]. Daarom wordt de initiële activering van DA-neuronen tijdens stress gevolgd door een depressie van DA-activiteit, parallel met een verzwakte door amfetamine geïnduceerde locomotorische respons [68]. Van een dergelijke reeks gebeurtenissen wordt verwacht dat ze een emotionele reactie verzwakt. Dit effect is ook beschreven na chronische koude stress, die een afname van de DA-populatieactiviteit in de VTA induceert [69], wat aangeeft dat chronische stress langdurige veranderingen in de regulatie van neuronale activiteit van mesolimbische DA-neuronen induceert. Daarom maakt de initiële DA-activiteitstoename tijdens stress het systeem vatbaar voor daaropvolgende depressie gedurende ontwenning. Als de stressor bijvoorbeeld angst induceert, zou een toename van DA-activiteit ontsnappen mogelijk maken en zou een vertraagde verzwakking de ervaring van de primaire emotie verzwakken als de stressor opnieuw optreedt. Hoewel de theorie van het proces van de tegenstander al lang is beschreven, is het neuronale circuit dat ten grondslag ligt aan de afname van de DA-activiteit pas onlangs begonnen te worden opgehelderd.

5. De basolaterale amygdala

De BLA is een limbische structuur waarvan wordt aangenomen dat deze een emotionele betekenis toekent aan omgevingsstimuli door sensorische verwerkingsgerelateerde corticale regio's te koppelen aan gebieden die betrokken zijn bij de productie van emotionele responsen [70]. Het belang van de BLA in de emotionele component van de stressrespons is nu duidelijk (voor een overzicht, zie [71]). Stressvolle stimuli, zoals voetschok of staartknijpen, activeren de amygdala [72,73], en chronische evenals acute stressoren verhogen de activiteit van BLA-neuronen [74]. Bovendien is synaptische plasticiteit binnen de amygdala [75] of in de amygdala-nucleus accumbens pathway [76] wordt ook beïnvloed door verschillende stressoren. Morfologisch, chronisch [77] en acute [78] stress lokt een robuuste toename uit van de werveldichtheid en dendritische arborisatie van BLA-spinyneuronen. Bovendien kan stress de activiteit van GABAergic-interneuronen in de BLA verminderen, wat duidt op een door stress geïnduceerde verhoogde gevoeligheid voor emotionele stimuli [79]. De BLA ontvangt ook dichte noradrenergische afferenten van LC-neuronen, die worden geactiveerd door stressvolle stimuli [80,81]. Bovendien, met herhaalde stressoren, worden de NE-acties in de amygdala meer prikkelend van aard [29].

Daarom is de BLA een sterke kandidaat voor het bemiddelen tussen de interacties tussen het DA-systeem en de reactie op het terugtrekken van stress. Inderdaad verhindert remmende noradrenerge modulatie van de BLA met infusie van de bèta-adrenerge antagonist propranolol de afname in VTA DA neuronactiviteit en de stress-geïnduceerde verzwakking van amfetamine-locomotorische reactie waargenomen na beperking van de druk [68]. BLA-neuronen sturen projecties naar meerdere structuren waarvan bekend is dat ze de VTA DA-neuronactiviteit beïnvloeden. Inderdaad is aangetoond dat de BLA-projecten bij de VP [82] en de rostromediale tegmentale kern [83]. Daarom kan de amygdala de VTA-activiteit beïnvloeden via een complex netwerk. De VP is de belangrijkste uitvoerkern die de voorhersenen verbindt met de beloningscircuits van de middenhersenen. Recente studies hebben aangetoond dat het effect van BLA-manipulatie op DA-activiteit na chronische milde stress (CMS) zou kunnen worden onderdrukt door inactivatie van de VP [84], wat suggereert dat de afname van DA-activiteit tijdens uittrekking van stress wordt gemedieerd via de amygdala-pallidal pathway. Daarom zou, tijdens ontwenning van aanhoudende stress, de hyperactiviteit van de BLA DA-neuronen via de VP remmen, waardoor de impact van daaropvolgende gedragsrelevante stimuli wordt verminderd (figuur 1c).

Daarom oefenen de ventrale hippocampus en de BLA equivalente, maar tegengestelde modulerende effecten uit op VTA DA neuronvuren en op gedragsreacties op amfetamine. Het DA-systeem wordt krachtig gereguleerd door de integratie van verschillende contextuele, emotionele en gedragsmatig opvallende stimuli, en de uitvoer van de DA-neuronen biedt een kritische terugkoppeling naar deze systemen (met name het NAc) die doelgericht gedrag reguleren. Interessant is dat onlangs is aangetoond dat de infralimbische prefrontale cortex een bidirectionele controle uitoefent op DA-neuronpopulatie-activiteit in de VTA [85] via de BLA en de ventrale hippocampus, suggererend een corticale regulatie van stress-geïnduceerde veranderingen in DA-activiteit. Daarom stelt de balans binnen dit circuit een organisme in staat zich aan te passen aan zijn omgeving (figuur 1) en omgekeerd, kan verstoring van dit evenwicht leiden tot slecht aangepaste reacties.

6. Pathologische stressreactie en psychiatrische stoornissen

Zoals eerder besproken, kunnen stressoren een acute activering van het DA-systeem veroorzaken, gemedieerd door het ventrale hippocampale circuit, gevolgd door een ontwenningsreactie met een afname van de activiteit van het DA-systeem, aangedreven door de amygdala. Als deze normale acute stressreactie echter langer duurt, kan dit pathologische gevolgen hebben. Sterker nog, de schadelijke gevolgen van chronische stress liggen waarschijnlijk ten grondslag aan verschillende psychiatrische aandoeningen.

(a) Stress en depressie

Anhedonie, of verlies van interesse of plezier aan normaal belonende gebeurtenissen, is een belangrijk symptoom van veel neuropsychiatrische stoornissen, waaronder MDD. Hoewel depressie historisch geassocieerd is geweest met serotonine op basis van antidepressiva, heeft fundamenteel wetenschappelijk onderzoek consequent anhedonie gekoppeld aan verstoringen in het DA-systeem [86]. Inderdaad, bij knaagdieren resulteren laesies van het DA-systeem in een verstoring van het beloningsgedrag van hersenstimulatie [87], en DA-blokkade met dopamine D2-receptorantagonisten verstoort geconditioneerde beloningsassociatie [88], die beide tot anhedonische toestanden leiden. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson suggereren farmacologische gegevens dat naast het verlies van het nigrostriatale DA-systeem, ook degeneratie van het mesolimbische DA-systeem optreedt [89], wat kan leiden tot anhedonie [90]. Bovendien verlicht de behandeling van de ziekte van Parkinson met DA-receptoragonisten zoals pramipexol of l-DOPA de symptomen van anhedonie [87]. Dit komt overeen met diermodellen die ondersteunen dat anhedonie een complicatie is van de ziekte van Parkinson [87]. Het DA-systeem is gekoppeld aan beloningsvoorspelling [9] en motivatie [91], en er wordt verondersteld dat DA noodzakelijk is voor het toekennen van incentive salience aan motivationele stimuli, waardoor de perceptie van een beloning verandert in een gewenste incentive [10]. Dit komt overeen met verstoringen van de motivatie om plezierige ervaringen op te zoeken die zijn beschreven in personen met de diagnose MDD [92].

Het onvoorspelbare CMS-model, ontwikkeld door Paul Willner en collega's in de 1980s [93], is een gevalideerd diermodel van menselijke depressie [94]. Dit model bestaat uit herhaalde blootstelling aan een reeks verschillende en onvoorspelbare milde stressoren gedurende een aanhoudende periode, en veroorzaakt angst, wanhoop en anhedonie bij knaagdieren (zie voor een overzicht [95]). Activering van VTA DA-neuronen bij ratten blootgesteld aan CMS kan ratten redden met dit stress-geïnduceerde depressie-achtige fenotype [96], met name zoals vastgesteld aan de hand van de voorkeur voor sucrose, wat een erkende indicator is voor anhedonie bij knaagdieren [97]. Bovendien kan remming van VTA DA-neuronen acuut meervoudig depressie-achtig gedrag [induceren] [96]. Met behulp van hetzelfde model heeft ons laboratorium aangetoond dat ratten die aan CMS worden blootgesteld, een toename in immobiliteit vertonen in de geforceerde zwemproef met gedragsanimalisme en een aanzienlijke afname van DA-neuronpopulatie-activiteit [84]. Deze afname wordt hersteld door de BLA of de VP te inactiveren. Bovendien verlaagt activering van de BLA in niet-gestresste ratten de activiteit van DA-neuronenpopulatie, vergelijkbaar met wat is beschreven in CMS-ratten - een toestand die ook omgekeerd is door het blokkeren van de VP [84]. Dit suggereert dat bij depressie de afname van DA-activiteit wordt gemedieerd door de BLA-VP-route. Opgemerkt moet worden dat VP-neuronen mono- en polysynaptische projecties ontvangen van de BLA [98], en daarom zou het effect op DA-neuronen direct kunnen zijn of intermediaire glutamaterge gebieden kunnen omvatten. De BLA ontvangt dichte projecties van de infralimbische PFC (ilPFC). De ilPFC is de knaagdier-homoloog van Brodmann-gebied (BA) 25, een regio waarvan bekend is dat het bij de mens wordt geactiveerd door acute droefheid [99] en is hyperactief bij depressie [99]. Inderdaad, therapeutische interventies die effectief zijn bij het behandelen van MDD bij mensen, herstellen de activiteit in BA25 [100]. We vonden dat bij CMS-ratten farmacologische inactivatie van de ilPFC resulteert in disinhibitie van het DA-systeem, waardoor de activiteit van VTA DA-neuronenpopulatie wordt hersteld tot een niveau dat vergelijkbaar is met niet-gestreste dieren [101]. In het algemeen wordt nu algemeen aangenomen dat MDD een systeemniveau-aandoening is die invloed heeft op geïntegreerde routes die geselecteerde corticale, subcorticale en limbische structuren verbinden [102,103]. Daarom hyperactiviteit van de ilPFC / BA25, waarvan is aangetoond dat deze hyperactief is bij MDD bij mensen [104] en bij CMS knaagdieren, remming van VTA DA-neuronactiviteit via de BLA-VP-route induceert (figuur 2).

Figuur 2. 

Afferente regulatie van het dopamine-systeem. (a) In een normale situatie leidt een balans tussen de ilPFC → BLA → VP en de vSub → NAc → VP-kring tot ongeveer de helft van de DA-neuronen die spontaan vuren. (b) Hyperactiviteit van de ilPFC bij depressieve stoornissen (MDD) leidt tot activering van de BLA, waardoor de remmende invloed van de VP op het ventrale tegmentale gebied wordt versterkt, waardoor een onbalans tussen de twee circuits ontstaat, met als gevolg een grote, ongehinderde afname van de DA-bevolkingsactiviteit, waarvan wordt verondersteld dat deze ten grondslag ligt aan anedonia.

Daarom is er een balans tussen twee afzonderlijke circuits die de DA-neuronreactie activeren of verzwakken: de ilPFC → BLA → VP remmen het DA-systeem [84,101], terwijl de vSub → NAc → VP het DA-systeem activeren [54,55]. Het is aangetoond dat acute (voetschokken) en herhaalde / aanhoudende (terughoudende) stress de vSub activeren [24,25,62], die een toename van DA-neuronpopulatie-activiteit induceert [62]. Het gevolg van stress op het DA-systeem kan daarom verband houden met het voorspelbare of onvoorspelbare karakter [105,106]. Het CMS is een onvoorspelbare procedure die altijd leidt tot depressief en angstachtig gedrag [107], maar voorspelbare CMS, zoals herhaalde beperkende stress over een langere periode, leidt tot hippocampusactivering, mogelijk via NE [68], die op zijn beurt het DA-neuronvuren activeert. Bovendien vertonen dieren een geconditioneerde plaatsvoorkeur voor een context die eerder gepaard is gegaan met voorspelbare schokken vergeleken met degene die gepaard gaat met dezelfde intense onvoorspelbare [108]. Bij mensen is het onvermogen om een ​​stressvolle gebeurtenis te beheersen voorgesteld om bij te dragen aan depressie. Bij dieren is het onontkoombaar dat stress leidt tot aangeleerde hulpeloosheid en is het een beproefd model van gedragsdepressie. Ongeveer de helft van de dieren die waren blootgesteld aan onbeheersbare stress, ontwikkelde aangeleerde hulpeloosheid (dwz een verminderde neiging om aan de volgende stressfactoren te ontsnappen) [109]. De andere helft, die geen aangeleerde hulpeloosheid vertoont, kan daarom alternatieve aanpassingen hebben ondergaan die hen beschermen tegen de schadelijke effecten van onontkoombare stress. Recent is aangetoond dat ratten die hulpeloosheid vertonen een afname van VTA DA-populatieactiviteit hebben, in het bijzonder in de mediale regio's, terwijl niet-hulpeloze dieren DA-activiteit hebben die vergelijkbaar is met controledieren ondanks het feit dat ze hetzelfde aantal schokken hebben ontvangen [110]. Dit is consistent met een eerdere studie die aantoont dat chronische stress DA-neuronpopulatie-activiteit selectief vermindert in de mediale en centrale sporen van de VTA [111]. Bovendien vertonen dieren die hulpeloos gedrag vertonen dopaminedepletie in de caudate nucleus en nucleus accumbens, consistent met gewijzigd dopamine-functioneren van de mesolimbische route in dit model [112]. In het geleerde hulpeloosheidsmodel, verstoring van synaptische plasticiteit in de vSub-NAc-route, die DA-afhankelijk is [113,114], suggereert dat met onvoorspelbare stressoren het vSub → NAc → VP-circuit verzwakt is, terwijl het wordt geactiveerd met voorspelbare stressoren. Bovendien zijn ketamine, een NMDA-antagonist en een nieuw snelwerkend antidepressivum [115], is aangetoond dat de reductie in DA-systeemactiviteit wordt teruggedraaid en LTP in de vSub-NAc-route [110], vermoedelijk via de snelle inductie van synaptische eiwitten in de hippocampus [116] en het omkeren van de stress-geïnduceerde afname in ruggengraatdichtheid [117].

(b) Stress en verslaving

Er is substantieel bewijs dat er een significante associatie bestaat tussen acute of chronische stress en de motivatie om verslavende middelen te misbruiken (zie voor een overzicht [4,118]). Blijvende toenames in de HPA-asfunctie zijn gemeld bij het chronische gebruik van psychostimulantia, zoals cocaïne [119], die het mesolimbische DA-systeem activeren. Inderdaad verhoogt acute toediening van psychostimulantia zoals cocaïne of amfetamine mesolimbische DA [120], maar chronisch gebruik en acute ontwenning vertraagt ​​de mesolimbische DA-route, wat leidt tot afnames van basale DA-spiegels [121]. Bij mensen hebben beeldvormingsstudies aangetoond dat er een vermindering is van de DA-transmissie in het ventrale striatum en de frontale cortex bij chronische cocaïnegebruikers tijdens acute en langdurige terugtrekking [122], en verstoringen van synaptische plasticiteit in de VTA en het NAc is aangetoond na toediening van acute en chronische cocaïne [123,124]. Acute toediening van psychostimulantia activeert ook hersenstresssystemen zoals de HPA-as, wat resulteert in een toename van ACTH in plasma en corticosteron [125]. Prikkelbaarheid, angst en emotionele stress komen vaak voor tijdens vroege onthouding van psychostimulantia [126]. Deze negatieve affectieve toestand is beschreven na chronisch gebruik en loopt parallel met verstoringen in de stressreactie en de DA-systemen (voor een overzicht zie [127]). Volgens de tegenstander procestheorie van motivatie [128], de positieve emotie veroorzaakt door de versterkende eigenschappen van een medicijn wordt gevolgd door secundaire compensatoire anhedonische processen die tegengesteld van aard zijn en langer in duur in vergelijking met de oorspronkelijke emotie. Daarom heeft de negatieve affectieve toestand na chronisch gebruik de overhand tijdens het intrekken, waardoor het verslaafde individu in een negatieve affectieve toestand blijft (zie voor een overzicht [129]), verhoogt het risico op terugval zelfs na langdurige perioden. Deze negatieve toestand is alleen waargenomen na chronisch drugsgebruik; enkele studies hebben zich gericht op de onttrekkings-negatieve fase na acute injectie van geneesmiddelen. Onlangs is echter aangetoond dat een acute injectie van amfetamine na de injectie een verdere afname van DA-neuronenpopulatie-activiteit 18 h induceert, waarbij deze daling tot aan 72 h aanhoudt [130]. Bovendien herstelt hetzij ketamine-toediening hetzij BLA-inactivatie de afname in DA-neuronactiviteit [130], wat suggereert dat hyperactiviteit in het ilPFC → BLA → VP-circuit, zoals waargenomen in MDD-modellen, mogelijk verantwoordelijk is voor de negatieve onthoudingsstatus die het risico van terugval vergroot, zelfs na een acute injectie van een psychostimulant. Daarom is de duur van de negatieve affectieve toestand tijdens opname waarschijnlijk gerelateerd aan de duur van de DA-systeemactivering. Inderdaad suggereren deze resultaten dat chronisch drugsgebruik een langdurig risico van terugval zou moeten induceren, waarschijnlijk als gevolg van een verlengde afname van DA-neuronactiviteit na ontwenning, terwijl acuut druggebruik, dat ook een verlaging van DA-neuronactiviteit induceert, verantwoordelijk kan zijn voor een kortere intrekking maar zal waarschijnlijk een medicijn-naïeve persoon ertoe drijven om extra doses van het medicijn in te nemen.

Om beter te begrijpen hoe het toedienen van medicijnen een negatieve affectieve toestand kan veroorzaken en het risico op terugval van drugs en drugszoekend gedrag kan verhogen, is het daarom van cruciaal belang om de pathofysiologische verstoringen in de verschillende circuits die het DA-systeem moduleren, stress-BLA-routes en de stress te begrijpen -VSub-systeemcircuit.

7. Conclusie

Het DA-systeem kan verschillende rollen spelen bij stress en psychiatrische stoornissen. Sterkergeïnduceerde hyperactiviteit in de ventrale hippocampus kan inderdaad VTA DA-neuronactiviteit activeren via een vSub → NAc-remming van de VP, wat leidt tot een disinhibitie van VTA DA-neuronen. Na het terugtrekken van de stress is er echter een langdurige compenserende afname in DA-neuronactiviteit via een ilPFC-BLA-excitatie van de VP, hetgeen leidt tot verzwakking van DA-neuronactiviteit. Hoewel het DA-systeem de basis kan vormen voor een aantal psychiatrische stoornissen, zal de pathologie daarom waarschijnlijker afkomstig zijn van de afferente structuren die de DA-neuronen ontregelen. Daarom is een therapeutische focus op het herstellen van de normale functie in deze regio's waarschijnlijk effectiever dan het rechtstreeks manipuleren van het DA-systeem.

Financieringsverklaring

Dit werk werd ondersteund door een Young Investigator Award van NARSAD - The Brain and Behavior Research Foundation (PB) en de beurs van de Verenigde Staten. MH057440, MH101180 en DA036328 (AAG)

Concurrerende belangstelling

Dr. Belujon rapporteert geen tegenstrijdige belangen. Dr. Grace ontving fondsen van Johnson en Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche en Asubio.

  • Oktober 13, 2014 ontvangen.
  • Geaccepteerd februari 23, 2015.

Referenties

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 Stressorspecificiteit van centrale neuro-endocriene reacties: implicaties voor stressgerelateerde stoornissen. Endocr. Rev. 22, 502-548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Patroon en tijdsverloop van onmiddellijke vroege genexpressie in het brein van de rat na acute stress. Neurowetenschap leerprogramma 64, 477-505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 Stress en aandoeningen van het stresssysteem. Nat. Dominee Endocrinol. 5, 374-381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hippocampus, amygdala en stress: interagerende systemen die de vatbaarheid voor verslaving beïnvloeden. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114-121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stress en depressie. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 293-319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2011 Ontwikkelingspathologie, dopamine, stress en schizofrenie. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207-213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 Functionele subsets van serotonergische neuronen: implicaties voor de controle van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras. J. Neuroendocrinol. 14, 911-923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Verstandige RA,
    2. Rompre PP

    . 1989 Brain dopamine en beloning. Annu. Rev. Psychol. 40, 191-225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Dopamine neuronen en hun rol in beloningsmechanismen. Curr. Opin. Neurobiol. 7, 191-197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    . 1998 Wat is de rol van dopamine bij belonen: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Res. Brain Res. Rev. 28, 309-369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Neven MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 Gedragsfuncties van nucleus accumbens dopamine: empirische en conceptuele problemen met de anhedonia-hypothese. Neurosci. Biobehav. Rev. 21, 341-359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S,
    2. Smith MA,
    3. Gouden PW

    . 2002 Regulatoire rol van glucocorticoïden en glucocorticoïde receptor mRNA-niveaus op tyrosine hydroxylase genexpressie in de locus coeruleus tijdens herhaalde immobilisatiestress. Brain Res. 943, 216-223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ,
    4. Austin MC

    . 2000 Verhoogde transcriptie van het tyrosine hydroxylase gen in individuele locus coeruleus neuronen na voetschok stress. Neurowetenschap leerprogramma 101, 131-139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S,
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 Sociale stress bij hamsters: nederlaag activeert specifieke neurocircuits in de hersenen. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 Differentiaaleffect van stress op in vivo dopamine-afgifte in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale cortex. J. Neurochem. 52, 1655-1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 Verhoogde turnover van norepinephrine in de hersenschors van de rat tijdens stress: rol van de locus coeruleus. Neurofarmacologie 12, 933-938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 Excitatorische invloed van de locus coeruleus op reacties van de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale as op stress. J. Neuroendocrinol. 11, 361-369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 Corticotropine-afgevende factor produceert angstremmende en gedragsactiverende effecten na infusie in de locus coeruleus. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 Neurocircuitry of stress: centrale controle van de hypothalamo-hypofyse-adrenocorticale as. Trends Neurosci. 20, 78-84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. Descarries L,
    3. Lacaille JC

    . 1989 Gekwantificeerde verdeling van de noradrenaline innervatie in de hippocampus van volwassen rat. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Wat doet de hippocampus echt? Behav. Brain Res. 71, 1-10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME,
    2. Bolles RC

    . 1979 Rol van geconditioneerde contextuele stimuli bij het herstellen van gedoofde angst. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Werkwijze. 5, 368-378. (doi: 10.1037 / 0097-7403.5.4.368)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Stressintegratie na acute en chronische predatorstress: differentiële activering van centrale stresscircuits en sensitisatie van de hypothalamus-hypofyse-adrenocorticale as. endocrinologie 144, 5249-5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Activatie en remming van neuronen in het vena subculum van de hippocampus door stimulatie van norepinephrine en locus coeruleus. Neuropsychopharmacology 38, 285-292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ,
    2. Grace AA

    . 2013 Footshock-geïnduceerde responsen in ventrale submiculumneuronen worden gemedieerd door locus coeruleus noradrenergic afferenten. EUR. Neuropsychopharmacol. 23, 1320-1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 Rol van het ventrale subiculum bij stressintegratie. Behav. Brain Res. 174, 215-224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Jonge SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Onmiddellijke vroege genexpressie in de amygdala na voetschokspanning en contextuele angstconditionering. Brain Res. 796, 132-142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R,
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 Norepinephrine-afgifte in de amygdala als reactie op footshock-stimulatie. Neurobiol. Leren. Mem. 66, 253-257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 Noradrenergische modulatie van basolaterale amygdala-neuronale activiteit: tegengestelde invloeden van alfa-2 en bèta-receptoractivering. J. Neurosci. 27, 12 358-12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H,
    2. Chattarji S

    . 2012 Stress leidt tot contrasterende effecten op de niveaus van hersenafgeleide neurotrofe factor in de hippocampus en amygdala. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R,
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 Morfologische veranderingen in dendritische stekels geassocieerd met langdurige synaptische plasticiteit. Annu. Rev Neurosci. 24, 1071-1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA,
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 Stress-geïnduceerde verhoging van muisamygdalaire synaptische plasticiteit is afhankelijk van glucocorticoïde en ss-adrenerge activiteit. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM,
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J

    . 1976 Selectieve activering van het mesocorticale DA-systeem door stress. NATUUR 263, 242-244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 Noradrenergische innervatie van de dorsale mediale prefrontale cortex moduleert hypothalamo-hypofyse-bijnierreacties op acute emotionele stress. J. Neurosci. 28, 5806-5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M,
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Blootstelling aan acute stress blokkeert de inductie van langetermijnpotentiatie van de amygdala-prefrontale cortex route in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ,
    3. Grace AA

    . 2005 Een subpopulatie van neuronen in de mediale prefrontale cortex codeert voor emotioneel leren met burst- en frequentiecodes via een dopamine D4-receptor-afhankelijke basolaterale amygdala-input. J. Neurosci. 25, 6066-6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 De rol van stress bij zelftoediening van geneesmiddelen. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67-74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A,
    3. van Galen H

    . 1992 Neonatale letsels van het ventrale tegmentale gebied beïnvloeden monoaminerge reacties op stress in de mediale prefrontale cortex en andere dopamineprojectiegebieden op volwassen leeftijd. Brain Res. 596, 169-182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Fasische versus tonische dopamine-afgifte en de modulatie van dopamine-systeemresponsiviteit: een hypothese voor de etiologie van schizofrenie. Neurowetenschap leerprogramma 41, 1-24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB,
    3. Ga naar Y,
    4. Lodge DJ

    . 2007 Regulatie van het vuren van dopaminerge neuronen en controle van doelgericht gedrag. Trends Neurosci. 30, 220-227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 De controle van het vurenpatroon in nigrale dopaminneuronen: afvuren met enkele spikes. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB,
    2. West AR,
    3. Ash B,
    4. Moore H,
    5. Grace AA

    . 2003 Afferente modulatie van het vuren van dopamine-neuronen regelt differentieel de tonische en fasische dopamine-overdracht. Nat. Neurosci. 6, 968-973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Intracellulaire en extracellulaire elektrofysiologie van nigrale dopaminerge neuronen. 1. Identificatie en karakterisatie. Neurowetenschap leerprogramma 10, 301-315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 De controle van het vurenpatroon in nigrale dopamine-neuronen: burst-firing. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 Het laterodorsale tegmentum is essentieel voor barstvuur van dopamine-neuronen van het ventrale tegmentale gebied. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 103, 5167-5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 Voorspellend beloningssignaal van dopamine-neuronen. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    . 2005 Dopaminecellen reageren op voorspelde gebeurtenissen tijdens klassieke conditionering: bewijs voor geschiktheidsproeven in het beloningslerende netwerk. J. Neurosci. 25, 6235-6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE,
    4. Jacobs BL

    . 1983 Respons van dopaminerge neuronen in de kat op auditieve stimuli die tijdens de slaapwaakcyclus worden gepresenteerd. Brain Res. 277, 150-154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . 2002 Vuurmodi van dopaminecellen van de middenhersenen in de vrij bewegende rat. Neurowetenschap leerprogramma 114, 475-492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA,
    3. Freeman AS

    . 1990 Anesthesie-invloeden op de basale activiteit en farmacologische reactiviteit van nigrostriatale dopamine-neuronen. Synaps 6, 207-209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V,
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V,
    6. Walton N,
    7. Mayhew JE,
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Hoe visuele stimuli dopaminerge neuronen activeren bij een korte latentie. Wetenschap 307, 1476-1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 Iontoforetisch toegediende geneesmiddelen die werken op de N-methyl-D-aspartaatreceptor moduleren burst-firing in A9 dopamine-neuronen bij de rat. Synaps 10, 131-140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR,
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . 2009 NMDA-receptorantagonisme in het ventrale tegmentale gebied schaadt de verwerving van beloningsgerelateerd leren. Behav. Brain Res. 197, 442-449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2006 De hippocampus moduleert dopamine-neuron-responsiviteit door de intensiteit van fasische neuronenactivatie te reguleren. Neuropsychopharmacology 31, 1356-1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Todd CL,
    3. Grace AA

    . 2001 Glutamaterge afferenten van de hippocampus tot de nucleus accumbens reguleren de activiteit van ventrale tegmentale dopamine-neuronen. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML,
    2. Westbrook GL,
    3. Guthrie PB

    . 1984 Spanningsafhankelijke blokkering door Mg2+ van NMDA-responsen in neuronen van het ruggenmerg. NATUUR 309, 261-263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Contextuele angst, gestaltherinneringen en de hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73-81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1979 Paradoxale GABA-excitatie van nigrale dopaminerge cellen: indirecte mediatie door reticulata-remmende neuronen. EUR. J. Pharmacol. 59, 211-218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W,
    2. Romo R

    . 1987 Antwoorden van nigrostriatale dopamine-neuronen tot somatosensorische stimulatie met hoge intensiteit bij de geanesthetiseerde aap. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Ungless MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 Uniforme remming van dopamine-neuronen in het ventrale tegmentale gebied door aversieve stimuli. Wetenschap 303, 2040-2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F,
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Ungless MA

    . 2009 Fasische excitatie van dopamine-neuronen in ventrale VTA door schadelijke prikkels. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 106, 4894-4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O,
    2. Lodge DJ,
    3. Grace AA

    . 2011 Aversieve stimuli veranderen de dopaminneuronenactiviteit van het ventrale tegmentale gebied via een gemeenschappelijke actie in de ventrale hippocampus. J. Neurosci. 31, 4280-4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N,
    2. Marsden CA

    . 1995 Geconditioneerde dopamine-afgifte: afhankelijkheid van N-methyl-D-aspartaatreceptoren. Neurowetenschap leerprogramma 67, 57-63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F,
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Hogere en langere stress-geïnduceerde toename van dopamine-concentraties in de nucleus accumbens van dieren die vatbaar zijn voor amfetamine zelftoediening: een microdialyse-onderzoek. Brain Res. 602, 169-174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. Lodge DJ,
    2. Grace AA

    . 2008 Amfetamine-activering van hippocampale aandrijving van mesolimbische dopamine-neuronen: een mechanisme van gedragssensibilisatie. J. Neurosci. 28, 7876-7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C,
    4. Cancela LM

    . 2007 Een glutamaat-dopamine-interactie in de aanhoudende versterkte reactie op amfetamine in de kern van nucleus accumbens, maar niet in de schaal na een enkele beperkende spanning. Neuropsychopharmacology 32, 682-692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL,
    2. Corbit JD

    . 1974 Een tegenstander-proces theorie van motivatie. I. Temporele dynamiek van affect. Psychol. Rev. 81, 119-145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala-bèta-noradrenerge receptoren moduleren vertraagde neerwaartse regulatie van dopamine-activiteit na beperking. J. Neurosci. 33, 1441-1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H,
    2. Rose HJ,
    3. Grace AA

    . 2001 Chronische koude stress vermindert de spontane activiteit van ventrale tegmentale dopamine-neuronen. Neuropsychopharmacology 24, 410-419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 De bijdrage van de amygdala tot normale en abnormale emotionele toestanden. Trends Neurosci. 16, 328-333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stress, geheugen en de amygdala. Nat. Rev Neurosci. 10, 423-433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Acute en chronische behandeling met haloperidol: vergelijking van effecten op nigrale dopaminerge celactiviteit. Life Sci. 23, 1715-1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 Tegengestelde invloed van basolaterale amygdala en voetschokstimulatie op neuronen van de centrale amygdala. Biol. Psychiatrie 59, 801-811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 Anxiogene modulatie van spontane en evoked neuronale activiteit in de basolaterale amygdala. Neurowetenschap leerprogramma 163, 1069-1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM,
    2. Yaniv D,
    3. Diamond D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Effecten van onontkoombare stress op LTP in de amygdala versus de getande gyrus van vrijdurende ratten. EUR. J. Neurosci. 19, 1887-1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Heterogene verwerking van amygdala- en hippocampale inputs in de rostrale en caudale subregio's van de nucleus accumbens. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301-1314. (twee: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S,
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A,
    5. Chattarji S

    . 2005 Stressduur moduleert de spatiotemporele patronen van wervelkolomvorming in de basolaterale amygdala. Proc. Natl Acad. Sci. Verenigde Staten van Amerika 102, 9371-9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M,
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A,
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 Angst-extinctietekorten na acute stress gaan gepaard met verhoogde werveldichtheid en dendritische retractie in basolaterale amygdala-neuronen. EUR. J. Neurosci. 38, 2611-2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V,
    3. Post RM,
    4. Li H

    . 2002 Lamotrigine vermindert spontane en evoked GABAA receptor-gemedieerde synaptische transmissie in de basolaterale amygdala: implicaties voor de effecten ervan bij convulsies en affectieve stoornissen. Neurofarmacologie 42, 522-529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 Afvoer van noradrenerge locus coeruleusneuronen bij gedragende ratten en apen suggereert een rol bij waakzaamheid. Prog. Brain Res. 88, 501-520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA,
    2. Barrera G,
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A,
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Rol van norepinephrine in de gedragsreactie op stress. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatrie 29, 1214-1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 Respons van ventrale pallidale neuronen op amygdala-stimulatie en de modulatie ervan door dopamineprojecties naar nucleus accumbens. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN,
    2. Zahm DS

    . 2011 De mesopontine rostromediale tegmentale kern: een integratieve modulator van het beloningssysteem. Basale ganglia 1, 191-200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . 2013 Amygdala-ventrale pallidum-route verlaagt dopamine-activiteit na chronische milde stress bij ratten. Biol. Psychiatrie 76, 223-230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH,
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 De infralimbische cortex moduleert op bidirectionele wijze de mesolimbische dopamine-neuronactiviteit via verschillende neurale paden. J. Neurosci. 33, 16 865-16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Verstandige RA

    . 2008 Dopamine en beloning: de anhedonia-hypothese 30 jaar later. Neurotox. Res. 14, 169-183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 Een onderzoek naar bijdragen van parkinson versus anhedonie aan zelfstimulatiebeperkingen veroorzaakt door dopaminedisfunctie. Behav. Brain Res. 22, 117-125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC,
    2. Hsiao S

    . 2002 Haloperidol verzwakt belonende en aversief geconditioneerde onderdrukking van de inname van saccharine-oplossing: herevaluatie van de anhedonia-hypothese van dopamineblokkering. Behav. Neurosci. 116, 646-650. (doi: 10.1037 / 0735-7044.116.4.646)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 Is het mesocorticale dopaminerge systeem betrokken bij de ziekte van Parkinson? Neurologie 30, 1326-1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 De neurobiologische substraten van depressie bij de ziekte van Parkinson: een hypothese. Kan. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105-107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S,
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamine en de regulering van inspanning in voedselzoekend gedrag: implicaties voor studies van natuurlijke motivatie, psychiatrie en drugsmisbruik. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1-8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 De neurobiologie van anhedonie en andere op beloning betrekking hebbende tekorten. Trends Neurosci. 35, 68-77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P,
    2. Towell A,
    3. Sampson D,
    4. Sophokleous S,
    5. Muscat R

    . 1987 Vermindering van de voorkeur voor sucrose door chronische onvoorspelbare milde stress en de restauratie door een tricyclisch antidepressivum. Psychopharmacology 93, 358-364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 Neurobiologie van chronische milde stress: parallellen tot ernstige depressie. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 2085-2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 Validiteit, betrouwbaarheid en bruikbaarheid van het chronische milde stressmodel van depressie: een 10-jaaroverzicht en evaluatie. Psychopharmacology 134, 319-329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. et al.

    2013 Dopamine-neuronen moduleren neurale codering en expressie van depressiegerelateerd gedrag. NATUUR 493, 537-541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 Diermodel voor depressie: farmacologische gevoeligheid van een hedonisch tekort. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965-968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ,
    2. Napier TC

    . 1994 Activatie van dopaminerge neuronen moduleert ventrale pallidale reacties opgewekt door amygdala-stimulatie. Neurowetenschap leerprogramma 62, 1103-1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. et al.

    1999 Wederkerige limbisch-corticale functie en negatieve stemming: convergerende PET-bevindingen bij depressie en normaal verdriet. Am. J. Psychiatry 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM,
    3. Voon V,
    4. McNeely HE,
    5. Seminowicz D,
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Diepe hersenstimulatie voor therapieresistente depressie. Neuron 45, 651-660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbische prefrontale cortexmodulatie van dopaminerge systeemfunctie bij chronisch milde stressmodel van depressie. Washington, DC: Society for Neuroscience.

  102. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Gold SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 Neurobiologie van depressie. Neuron 34, 13-25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA,
    2. Duman RS

    . 2001 Depressie: nieuwe inzichten uit de neurobiologie. Br. Med. Bull. 57, 61-79. (doi: 10.1093 / BMB / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 Modulerende disfunctionele limbisch-corticale circuits bij depressie: naar de ontwikkeling van op de hersenen gebaseerde algoritmen voor diagnose en geoptimaliseerde behandeling. Br. Med. Bull. 65, 193-207. (doi: 10.1093 / BMB / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS,
    3. Badia P

    . 1984 Voorspelbare en onvoorspelbare shock: gedragsmatige metingen van afkeer en fysiologische stressmetingen. Psychol. Bull. 96, 45-71. (doi: 10.1037 / 0033-2909.96.1.45)

  106. ↵
    1. Anisman H,
    2. Matheson K

    . 2005 Stress, depressie en anhedonie: kanttekeningen bij diermodellen. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 525-546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P,
    2. Mitchell PJ

    . 2002 De validiteit van diermodellen van aanleg voor depressie. Behav. Pharmacol. 13, 169-188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000-00001)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Voorspelbaar versus. onvoorspelbare shock: voorkeursgedrag en maagulcera. Physiol. Behav. 9, 693-698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 Serotonergische modulatie van aangeleerde hulpeloosheid. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538-541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Herstel van de stemmingbalans bij depressie: ketamine keert het tekort aan dopamine-afhankelijke synaptische plasticiteit om. Biol. Psychiatrie 76, 927-936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O,
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 Verschillende stressoren produceren excitatie of remming van de mesolimbische dopamine-neuronactiviteit: responsveranderingen door stress vóór blootstelling. EUR. J. Neurosci. 35, 1312-1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 De rol van dopamine in de pathofysiologie van depressie. Boog. Gen. Psychiatry 64, 327-337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 Kritieke rol van de prefrontale cortex in de regulatie van de informatiestroom van hippocampus-accumbens. J. Neurosci. 28, 9797-9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB,
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 Modulatie van door hippocampus en amygdalar opgewekte activiteit van nucleus accumbens neuronen door dopamine: cellulaire mechanismen van input selectie. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.,
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R,
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS,
    8. Manji HK

    . 2006 Een gerandomiseerde studie van een N-methyl-D-aspartaatantagonist in een behandelresistente ernstige depressie. Boog. Gen. Psychiatry 63, 856-864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. Garcia LS,
    2. et al.

    2008 Chronische toediening van ketamine veroorzaakt antidepressivum-achtige effecten bij ratten zonder de neurotrofe factoreiwitniveaus van hippocampale hersenen te beïnvloeden. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 103, 502-506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ,
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Zoon H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 Glutamaat N-methyl-d-aspartaatreceptorantagonisten keren gedrags- en synaptische tekorten snel om, veroorzaakt door chronische blootstelling aan stress. Biol. Psychiatrie 69, 754-761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Hoe verhoogt stress het risico op drugsgebruik en terugval? Psychopharmacology 158, 343-359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Monoamine-bemiddeling van door cocaïne geïnduceerde hypothalamo-hypofyse-bijnieractivatie. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. et al.

    2004 Dopamine en drugsverslaving: de nucleus accumbens schaalverbinding. Neurofarmacologie 47 (suppl. 1), 227-241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. Justitie JB Jr.

    . 1991 Basaal extracellulair dopamine is verlaagd in de nucleus accumbens van de rat tijdens onthouding van chronische cocaïne. Synaps 9, 60-65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Afgenomen striatale dopaminerge reactiviteit bij gedetoxificeerde van cocaïne afhankelijke personen. NATUUR 386, 830-833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 Cocaïne opgewekte synaptische plasticiteit: persistentie in de VTA triggers aanpassingen in het NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Drugsverslaving: een model voor de moleculaire basis van neurale plasticiteit. Neuron 11, 995-1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH,
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Effecten van intraveneuze cocaïne op plasma-cortisol en prolactine bij menselijke cocaïne-misbruikers. Biol. Psychiatrie 38, 751-755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampman K

    . 1999 Cocaïne onthoudingssymptomatologie en afname van de behandeling. J. Subst. Misbruik behandelen. 16, 129-135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G,
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stress, ontregeling van routes voor geneesmiddelbeloningen en de overgang naar drugsverslaving. Am. J. Psychiatry 164, 1149-1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Solomon RL

    . 1980 De tegenstander-procestheorie van verworven motivatie: de kosten van plezier en de voordelen van pijn. Am. Psychol. 35, 691-712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 Review. Neurobiologische mechanismen voor motivatieprocessen van de tegenstander bij verslaving. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113-3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 Afname van dopamine-neuronactiviteit na acute amfetamineonttrekking wordt gemedieerd door de BLA en omgekeerd door ketamine. Washington, DC: Society for Neuroscience.