De rol van de glucocorticoïden bij het ontwikkelen van veerkracht tegen stress en verslaving (2013)

Ga naar:

Abstract

Introductie

Gevoeligheid voor het ontwikkelen van een verslaving wordt bepaald door genetica en aangepast door ervaring en de omgeving. Stress speelt een belangrijke rol bij het vergroten van de vatbaarheid voor verslaving. McEwen schreef welsprekend dat "menselijke levenservaringen een diepgaande invloed hebben op de hersenen, zowel als doelwit van stress en allostatische belasting / overbelasting en als een bepalende factor voor fysiologische en gedragsreacties op stressoren" (1). Het vermogen om met stress of veerkracht om te gaan (het vermogen om terug te stuiteren na tegenspoed) voorspelt significant of een persoon vervolgens een aan stress gerelateerde neuropsychiatrische ziekte zoals angst, depressie en verslaving zal ontwikkelen [beoordeeld in (2)]. Een grote meerderheid van de bevolking heeft tijdens hun leven een traumatische gebeurtenis doorgemaakt. Slechts een klein percentage zal vervolgens last hebben van chronische stress die leidt tot posttraumatische stressstoornis (PTSS) of verslaving aan alcohol of andere drugs (3). In de meeste gevallen hebben mensen echter veerkracht en ontwikkelen ze geen ziekte of stoornis na blootstelling aan stressfactoren. Het opkomende gebied van de neurowetenschap van veerkracht onthult nieuwe circuits en moleculen die dienen als bescherming tegen stress-gerelateerde neuropsychiatrische ziekten.

Er is vaak aangenomen dat veerkracht een aangeboren of passief mechanisme is dat niet kan worden veranderd. Onderzoek bij dieren en mensen suggereert echter dat het ontwikkelen van veerkracht een aangeleerd gedrag kan zijn (2). Individuen hebben het vermogen om veerkrachtig te worden door mechanismen te ontwikkelen die beschermen tegen de onaangepaste effecten van stress. Glucocorticoïden (GCs), cortisol bij mensen, of corticosteron bij knaagdieren zijn belangrijke regulatoren van basale en stressgerelateerde homeostase en het is aangetoond dat ze een reeks genen moduleren in veel organen en weefsels (4-,6). GC's zijn dus ideaal geplaatst om een ​​veelvoud aan signaalwegen te reguleren die geactiveerd zijn in reactie op stress en verslaving. In deze review zullen we ons richten op de rol van GCs in de hypothalamus-hypofyse adrenocorticale (HPA) -as bij het reguleren van basale en chronische stressreacties. Daarnaast zullen we ons concentreren op twee systemen, de orexinerge en cholinerge systemen en hun rol in het bemiddelen bij stress en verslaving. We zullen de opkomende interactie tussen deze systemen met GC's en in de regulatie van stress verder bespreken. Ten slotte, omdat GC's een sleutelrol spelen bij het bevorderen van veerkracht of gevoeligheid voor stress, zullen we de farmacotherapeutische mogelijkheden bekijken die gericht zijn op GC's voor de behandeling van door stress veroorzaakte verslaving.

De rol van de HPA-as en de glucocorticoïden in de neurobiologie van veerkracht tegen stress

De mechanismen die het vermogen van een organisme om met stress om te gaan, regelen, zijn goed beschreven in micro-organismen met gespecialiseerde hubs, stressosomes genaamd, die de respons op een reeks fysieke en omgevingsbeledigingen besturen (7, 8). Het stressosome is een unieke structuur binnen het micro-organisme die precies de moleculaire machine orkestreert die de grootte van de respons op een stressor afstemt. Het stressosoom zorgt uiteindelijk voor de overleving van de cel in reactie op een uitgebreide variëteit aan chemische en fysische stressoren (7, 8). Het zoogdier-correlaat van het "stressosoom" is de HPA-as, omdat het een gecoördineerde respons op acute stress verschaft (9). De fundamentele componenten van de centrale HPA-as zijn algemeen bekend en omvatten de corticotropine-releasing hormoon (CRH) -secreterende neuronen van de paraventriculaire kern van de hypothalamus (PVN) (10) die hypofyse adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en bijniercorticosteron (CORT) secretie stimuleren (11).

Glucocorticoïden zijn steroïdhormonen die worden afgescheiden door de bijnieren en belangrijke regulatoren zijn van de homeostase bij basale en stressvolle omstandigheden. GC's oefenen hun invloed uit via twee soorten intracellulaire receptoren de type I-mineralocorticoïde receptor en type II glucocorticoïde receptor. Beide receptoren worden door het hele lichaam tot expressie gebracht en oefenen systeembrede effecten uit. In de hersenen komt de mineralocorticoïde receptor met een hoge affiniteit van type I (ook aldosteronreceptor in de nieren genoemd) voornamelijk tot uiting in de hippocampusformatie en wordt matige expressie gevonden in de prefrontale cortex (PFC) en amygdala (12-,14). De II GR's van het type met lage affiniteit komen tot expressie in de hersenen met de hoogste expressie in de PVN en hippocampus en vanwege de lagere affiniteit voor cortisol speelt het een sleutelrol in stressgerelateerde homeostase wanneer de cortisolconcentraties in de circulatie hoog zijn (14-,17). GR's en MRs-receptoren bevinden zich in het cytoplasma en mediëren klassieke genomische acties van GC's door te werken als nucleaire transcriptionele activatoren en repressoren (14, 18) en membraan gebonden GR's bemiddelen de snelle acties van GC's (19, 20). GC's zijn dus ideaal gepositioneerd om reacties op stress te moduleren en worden geactiveerd in de hersenen tijdens gezonde omstandigheden, na acute stress en tijdens aanpassing van reacties op chronische stress (4, 5, 21).

Glucocorticoïden bieden remmende feedbackreacties op snelle (seconden tot minuten) en langere (uren tot dagen) tijdschema's (4, 18, 22-,24). De snelle effecten omvatten een onmiddellijke verlaging van de miniatuur-EPSC-frequentie na toediening van corticosteron of dexamethason (synthetische GC) in de PVN (25), en verminderde ACTH- en corticosteronspiegels, een effect dat niet werd waargenomen wanneer membraanondoorlatende dexamethason werd gebruikt, wat wijst op snelle feedback-inhibitie (26). Vergelijkbare snelle effecten van corticosteron op mEPSC in de hippocampus zijn waargenomen (27, 28). Dus zowel korte tijdschaal (misschien niet-genomisch) en langere tijdschaal (genomische) acties van GC mediëren samen de remmende feedbackcontrole. De moleculaire en neurobiologische processen die ten grondslag liggen aan passieve en actieve veerkracht worden onderzocht en kandidaten zijn regulatoren van de HPA-as, moleculen die betrokken zijn bij de architectuur van de synaps en signaalmoleculen die geassocieerd zijn met neurale plasticiteit [gerecenseerd door (2)]. GC's vertegenwoordigen het eindproduct van de HPA-as en beïnvloeden vele functies van het centrale zenuwstelsel, zoals opwinding, cognitie, stemming, slaap, metabolisme en cardiovasculaire tonus, immuunsysteem en ontstekingsreactie (figuur (Figure11).

 

Figuur 1

Schematische weergave van de interactie tussen glucocorticoïden, orexins en het cholinerge systeem bij het reguleren van stressreacties. Stress activeert de afgifte van glucocorticoïden uit de bijnier, die vervolgens terugkeert in de hersenen en het doelwit ...

Herhaalde traumatische gebeurtenissen veroorzaken langdurige gedragsveranderingen die van invloed zijn op cognitief, emotioneel en sociaal gedrag dat uiteindelijk een bescherming of overleving van een organisme oplevert. Het vermogen om met stress om te gaan, kan afhankelijk zijn van de HPA-asreactiviteit van een individu, die op zijn beurt de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van neuropsychiatrische aandoeningen zoals verslaving kan voorspellen. Onder chronische stress wordt deze feedback echter ontregeld, wat leidt tot de verscheidenheid van maladaptieve syndromen, zoals angst en verschillende vormen van depressieve stoornissen (1, 5, 29-,33) en verslaving, inclusief alcoholverslaving (34). Er is aangetoond dat disregulatie van de HPA-as door chronische en oncontroleerbare stress leidt tot abnormale GC-secretie (35, 36). GRs bemiddelen aanpassing aan stress en reguleren beëindiging van de stressrespons door negatieve feedback op het niveau van de HPA-as (30-,32). GC's kunnen de weefselgevoeligheid op een stochastische manier dynamisch reguleren (5) en beheers de reactie op chronische stress. GC's reguleren weefsel- en orgaangevoeligheid door het moduleren van GRs-signalering, ligandbeschikbaarheid, receptor-isovormexpressie, intracellulaire circulatie en promotorassociatie (30-,32).

Glucocorticoïdreceptoren in onaangepaste stressresponsen: de rol van veranderingen in plasticiteit in de Amygdala

De amygdala is een belangrijk hersengebied dat betrokken is bij de verwerking van stress, angst en pavloviaanse conditionering, en is een plaats waar neuroendocriene signalen gestimuleerd door angst en stress interageren. Er is voorgesteld dat de balans tussen hippocampus en amygdalar leren belangrijk is voor het bepalen van gedragsmatige stress coping-keuzes. Chronische terughoudendheidstoename verhoogt de dendritische groei en de wervelkolomdichtheid in de basolaterale amygdala (BLA) en staat in contrast met zijn rol in de hippocampus. De veranderingen in de hippocampus keren terug naar de basislijn tijdens herstel, terwijl die in de amygdala lang aanhouden (37). Neurotrofe factoren zoals BDNF mediëren de stress-geïnduceerde veranderingen in deze hersengebieden. Een recente studie toonde aan dat verhoogde niveaus van BDNF worden gevonden als reactie op chronische stress in de BLA, terwijl verlaagde niveaus werden waargenomen in de hippocampus (38). Dieren die ontsnappen aan agressieve interacties lijken een robuuster BDNF-expressieprofiel te hebben in de hippocampus en minder in de amygdala, terwijl het tegenovergestelde gedrag (van blijven en tegenover de tegenstander staan) het tegenovergestelde effect heeft (39). Zo activeert stress neurotrofe factoren in verschillende hersengebieden en wordt gedacht dat deze worden gemedieerd door het GR-systeem. Muizen met een gerichte genetische deletie van de GR, met name in de centrale kern van de amygdala (CeA) maar niet in de voorhersenen, hebben een verminderde geconditioneerde angstrespons (40). Daarentegen deed gerichte verstoring van de voorhersenen van GRs, met uitzondering van de CeA, dat niet. Het is bekend dat de GR's in BLA betrokken zijn bij de consolidatie van emotioneel opwindende en stressvolle ervaringen bij knaagdieren en mensen door in wisselwerking te treden met noradrenaline. Humane studies hebben aangetoond dat interacties tussen noradrenerge activiteit en glucocorticoïd stresshormonen verstoringen kunnen veroorzaken in de neurale basis van doelgerichte actie naar het gebruikelijke stimulusrespons leren (41). Onlangs werd aangetoond dat na acute stress LTP-inductie wordt vergemakkelijkt in de BLA door zowel β-adrenerge als GRs-activering (42). Alles bij elkaar genomen zijn er circuitspecifieke veranderingen die ten grondslag liggen aan het leren tijdens stressvolle omstandigheden, dieren die gevoelig zijn voor stress hebben een grotere toename in synaptische activiteit in met angst verwante circuits zoals de amygdala in vergelijking met dieren die veerkrachtig zijn tegen stress.

Glucocorticoïden stimuleren veranderingen in plasticiteit in de hippocampus en corticale gebieden als reactie op stress

Glucocorticoïde receptoren in de hippocampus controleren de homeostase tijdens gezonde omstandigheden en spelen dan een rol bij het stimuleren van veranderingen in plasticiteit in reactie op stressvolle omstandigheden (43, 44). Vroege levenservaringen die uiteindelijk de HPA-respons van een individu op stressvolle stimuli regelen, worden gemoduleerd door GR-genexpressie in de hippocampus en de frontale cortex (45). Hippocampus-GR's spelen een rol bij de vorming van remmingsvermijdingsgeheugen op lange termijn bij ratten door de CaMKIIα-BDNF-CREB-afhankelijke neurale plasticiteitspaden te induceren (46). In een afzonderlijke studie resulteerde chronische blootstelling aan corticosteron in een verminderd vermogen om responsuitkomsten te leren (47). Geheugenconsolidatie wordt verondersteld te worden gemedieerd door de GR, terwijl beoordeling en reacties op nieuwe informatie worden verwerkt door de MR. Menselijke en knaagdierstudies suggereren dat er onder stressvolle omstandigheden een omschakeling is van het cognitieve geheugen dat wordt gemedieerd door de hippocampus naar het gewoontegedrag dat wordt gemedieerd door de caudate nucleus (48, 49). In feite hebben muizen met een tekort aan MR-receptoren een verminderd ruimtelijk geheugen, maar ze werden gered van verdere verslechtering door stimulusresponsgeheugen na stress (50). Evenzo worden GR's na een acute stressor geactiveerd en induceren ze synaptische plasticiteit in de PFC door de trafficking en functie van NMDAR's en AMPAR's te vergroten (51). Verder, toen de MR tot overexpressie werd gebracht in de voorhersenen van muizen met behulp van een CAMkIIa-promotor-gestuurde expressie van HA-gemerkt menselijk MR-cDNA, vertoonden de muizen verbeterd ruimtelijk geheugen, verminderde angst zonder verandering in baseline HPA-stressreacties (52). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat GC's deelnemen aan de vorming van herinneringen in specifieke circuits die de stressreacties en bijgevolg reacties op misbruik- en alcoholsubstanties regelen.

Glucocorticoïden bij de ontwikkeling van verslaving

Chronische blootstelling aan stress leidt tot veranderingen in de homeostatische werking van GC's (29). Verder is er een aanzienlijke ontregeling van de HPA-as na alcoholafhankelijkheid. Aangetoond is dat acute vrijwillige zelftoediening van ethanol de corticosteronniveaus verhoogt, in tegenstelling, langdurige blootstelling aan ethanol bij knaagdieren resulteert in een stompe respons die suggereert dat de alcoholafhankelijkheid leidt tot ontregeling van de HPA-as (53). Tijdelijke overexpressie van GR bij jonge dieren is zowel noodzakelijk als voldoende om diepgaande veranderingen aan te brengen in het transcriptoom in specifieke hersenregio's, wat leidt tot een levenslange toename van de kwetsbaarheid voor angst en misbruik drugs (54). De gemodificeerde transcripten zijn betrokken bij GR en axonale geleidingssignalering in dentate gyrus en dopamine receptor signalering in nucleus accumbens (NAc) (54). Bovendien kunnen GC's na blootstelling aan stress en psychologisch trauma het geëscaleerde gedrag van drugsgebruik bevorderen en een aangetaste HPA-as veroorzaken. GC's kunnen kruisgevoelig zijn met stimulerende medicamenteffecten op dopaminetransmissie binnen de mesolimbische dopaminebelonings- / versterkingscircuits (55) en vergroot de gevoeligheid voor het ontwikkelen van verslavend gedrag (56-,58) door de synaptische sterkte van dopaminerge synapsen te verhogen (59). Belangrijk is dat de dopamine-respons in de NAc-kern, maar niet de schaal, reageerde op fluctuerende niveaus van GC's (60). Tekortkomingen in het GR-gen bij muizen, specifiek in dopaminerge neuronen die dopamine D1-receptoren tot expressie brengen die dopaminerge input ontvangen, hadden een verminderde cocaïne zelftoediening en dopaminecelfibrillatie (61). Acute blootstelling of binge-achtige ethanolblootstelling veranderen GC-spiegels en bevorderen PFC GC-gereguleerde genexpressie (62) en neurodegeneratie die afhankelijk is van type II GR's (63). GCs induceren ethanol-geassocieerde plasticiteit van glutamaterge synapsen waarvan is verondersteld dat ze ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van ethanolafhankelijkheid, besproken in (64).

Er is aangetoond dat er een verband bestaat tussen acute alcoholontwenning en downregulatie van GR-mRNA in de PFC, NAc en bedkern van de stria-terminale (BNST), terwijl langdurige onthouding van alcohol gecorreleerd is met opgereguleerd GR-mRNA in de NAc-kern, ventrale BNST en CeA (65, 66), beoordeeld in (67). De overgang van aanvankelijk vrijwillig drugsgebruik naar daaropvolgend compulsief drugsgebruik is voorgesteld als een overgang van doelgerichte naar gebruikelijke controle van actiegedrag (68). De onderzoekers stellen voor dat acute stressoren de gebruikelijke reactie op drugsgerelateerde signalen herstellen en herhaalde stress de overgang van vrijwillig naar verplicht drugsgebruik kan bevorderen. GC's zijn ideaal gepositioneerd om verschillende systemen te reguleren die de ontwikkeling van verslaving moduleren. In de volgende paragrafen bespreken we het samenspel tussen GC's en de orexinergische en cholinerge systemen.

Het Orexinergic-systeem

De meest bestudeerde biologische functies van orexins / hypocretinen zijn in de centrale controle van voeding, slaap, energiehomeostase en beloningzoekend. Orexin-A en orexin-B (ook wel hypocretine-1 en -2 genoemd) hebben interactie met twee orexine / hypocretine receptor subtypen, de Orexin₁ Receptor (OX1R) en Orexin₂ Receptor (OX2R) die binden aan een of beide orexin-A en orexin-B (69, 70). Eerste ontdekkingen over de rol van orexins kwamen tot stand met de identificatie van tekorten in de genen die coderen voor orexin of de OX2R-receptor, resulterend in narcose bij honden, wat de rol van ORX / Hcrt-systeem in de regulatie van slaap en waakzaamheid impliceert (71, 72). Het is aangetoond dat Orexin-A en Oexin-B de voedselinname verhogen die wordt geblokkeerd door selectieve antagonisten (73, 74). Bovendien, orexinergic vezels innerveren verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij energiehomeostase, zoals de ventromediale hypothalamische kern, de boogvormige nucleus en de PVN van de hypothalamus (75). Orexines reguleren autonome functies, zoals regulatie van bloeddruk en hartslag (76). Deze neuropeptiden bevinden zich dus in een unieke positie om op stress te reageren.

De rol van Orexins bij stress en activering van de HPA-as

Opwinding is een belangrijk element van de stressrespons en het orexin-systeem is een essentieel onderdeel van de reactie op stress. Projecties van de perifornische kern en de dorsomediale kern van de hypothalamus zijn ook betrokken bij verslavend gedrag, maar hun rol bij opwinding en bijkomende stress is de belangrijkste focus geweest (77). Orexines moduleren de HPA-as als reactie op verschillende stressvolle stimuli. Prepro-orexine mRNA-expressie was verhoogd in de laterale hypothalamus (LH) bij jonge ratten na immobilisatiestress en bij volwassen ratten na koude stress (78). OX-A activeert de HPA-asinducerende secretie van ACTH en corticosteron (79). OX-A, maar niet OX-B, verhoogt de secretie van glucocorticoïden uit de bijnieren van ratten en mensen door directe stimulatie van adrenocorticale cellen via OX1R gekoppeld aan de adenylaatcyclase-afhankelijke cascade (79) (Figuur (Figure1) .1). Intracerebroventricular (ICV) toediening van OX-A verbeterde ACTH- en corticosteron-afgifte (80-,82). Er is voorgesteld dat orexine neuronen een integrerende rol spelen die autonome reacties koppelt aan opwinding en / of waakzaamheid tijdens de vecht-of-vluchtreactie (83) (Figuur (Figure22).

 

Figuur 2

Glucocorticoïde, orexinerge en cholinerge activering van de hersengebieden die betrokken zijn bij stress en drugsverslaving. Glucocorticoïde receptoren in de hippocampus en amygdala bemiddelen de effecten van stress en consolidatie van angstige herinneringen. GC's ook ...

De rol van Orexins in verslaving

Naast de vele functies die worden uitgevoerd door orexins, is het meest intrigerende hun rol in het beloningssysteem. Orexine bevattende neuronen projecteren vanuit de LH naar het ventrale tegmentale gebied (VTA) en NAc, de hersenregio's die het mesolimbische "beloningspad" vormen (84-,86). OXR's zijn recentelijk betrokken bij de motivatie voor verslavende middelen zoals morfine, cocaïne (87-,91) en alcohol (92-,97). De OX1R speelt een specifieke rol bij zelftoediening door ethanol, cue en door stress geïnduceerde terugval, besproken in (98) waarbij een beperktere rol voor OX2R wordt getoond (99). Het orexin-systeem is ook betrokken geweest bij terugval naar drugsgebruik. De OX1R speelt een rol bij door voetschokken veroorzaakt stress-geïnduceerde herstel van cocaïne (100, 101) en door cue en yohimbine geïnduceerde heropname van ethanol-zoekende (94, 96, 102).

De centrale amygdaloid-projecties reguleren de HPA-as en de innerlijke orexine bevattende neuronen in de laterale hypothalamus. De uitgebreide amygdala die de CeA, BNST en het NAc omvat, zijn kritieke hersengebieden die emotioneel gedrag verwerken zoals angst, angst, stress en drugsverslaving. In het bijzonder is aangetoond dat CeA en BNST een belangrijke rol spelen in angstgerelateerd gedrag en vrijwillig ethanolgebruik (103). Van de verlengde amygdala, inclusief de CeA, is aangetoond dat deze een cruciale rol speelt in het herstelgedrag van misbruikende drugs. Inactivatie van de CeA, maar niet de BLA, verhindert door foot-shock geïnduceerde herstel van cocaïne zoeken (104). Dichte orexinerge innervatie wordt ook waargenomen in al deze hersenregio's (76, 105, 106). Deze hersengebieden brengen ook stresspeptiden tot expressie, zoals corticotrofine afgevende factor (CRF) en anti-stress peptiden zoals neuropeptide Y (NPY). Beide neuropeptiden hebben tegengestelde acties in de CeA en regelen het ethanolverbruik. OX-A-infusies in de BNST produceren angstachtige reacties zoals gemeten door sociale interactietest en verhoogde plus doolhoftest en het effect wordt gemedieerd door NMDA-receptoren (107). Een recente studie toonde ook aan dat yohimbine orexinerge reacties activeert, maar geen adrenerge receptoractiviteit, en depressieve excitatory neurotransmissie in de BNST die heeft bijgedragen tot herstel van gedoofde cocaïne CPP (108). Het orexinerge systeem is dus betrokken bij het veroorzaken van stress-geïnduceerd drug-zoekgedrag, aangezien het meerdere hersengebieden rekruteert die betrokken zijn bij het verwerken van stressvolle stimuli en verslavend gedrag. Het is essentieel om de bijdrage van orexins in de overlap tussen stress- en beloningssystemen te begrijpen. Het identificeren van circuits die stress-geïnduceerde terugval naar drugsmisbruik veroorzaken, zal noodzakelijk zijn om gerichte farmacotherapeutische benaderingen te ontwikkelen voor door stress geïnduceerde terugval van het medicijn. De dubbele orexinereceptorantagonist, suvorexant (109) heeft met succes fase III klinische studies afgerond bij de behandeling van primaire slapeloosheid en wordt momenteel beoordeeld door de FDA. Indien goedgekeurd, zal dit de eerste FDA orexine-antagonist zijn die beschikbaar is voor de behandeling van slaapstoornissen en de potentie heeft om opnieuw te worden gebruikt vanwege zijn werkzaamheid bij de behandeling van stress en verslavende aandoeningen.

Interacties tussen het cholinerge systeem en de HPA-as

Allostasis, een proces waarbij homeostase wordt herwonnen na stress, vindt plaats door de interactie tussen de PFC, amygdala en de hippocampus via de HPA-as (110-,113). In dit proces is aangetoond dat een aantal neurotransmitters en neuromodulatoren zoals acetylcholine, glutamaat en GABA differentieel gemoduleerd zijn. Hier bespreken we de betrokkenheid van de componenten van de cholinerge route bij het reageren op, ondersteunen van en zelfs verergeren van stress.

Componenten van de cholinerge route zijn - het ligand, acetylcholine (ACh); het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van acetylcholine, acetylcholinesterase (AChE); het enzym dat betrokken is bij het synthetiseren van ACh, choline-acetyltransferase (ChAT); en, de acetylcholinereceptoren, nicotine-acetylcholinereceptor (nAChR) en muscarinische acetylcholinereceptor (mAChR). We richten ons specifiek op de nicotinereceptor - nAChR - in relatie tot de cholinerge reactie op stress. Door je te richten op de nAChR-cholinerge route, het is niet onze bedoeling om te suggereren dat nAChR de enige of een belangrijker speler is die reacties op stress bemiddelt. Integendeel, het is de bedoeling dat dit overzicht de interacties van de glucocorticoïde route (gemedieerd via de HPA) en de nAChR-cholinerge route in verband met stress benadrukt.

Het is bekend dat de nAChR's betrokken zijn bij leren en geheugen (114, 115). Daarnaast zijn ook de negatieve effecten van chronische stress op het geheugen goed ingeburgerd (116, 117). Al in 1968 werd de hippocampus herkend als een doelwitstructuur voor stresshormonen (118) met observaties dat acetylcholine in de hippocampus vrijkomt (119, 120) verhoogd onder verschillende stressmodellen (121). Transgene muizen knock-outmodellen hebben het belang van de α4 aangetoond (122), β3 (123) en β4 (124) nAChR-subeenheden bij het mediëren van de anxiogene effecten van stress. Bovendien zijn de α5 en β4 knock-out muizen minder gevoelig voor nicotine (125, 126), een krachtig anxiolytisch middel (127-,129) bij lagere doses (130). Inderdaad is aangetoond dat de α7 en α4β2 nAChR's, die het primaire doelwit zijn van nicotine, zorgen voor een nicotine-gemedieerd neuroprotectief effect bij stress-geïnduceerde stoornissen van hippocampus-afhankelijk geheugen (131). Er is aangetoond dat de hippocampus een remmend effect op de HPA-as uitoefent (132-,136), waardoor de stress wordt verlaagd. Alles bij elkaar lijken de nAChR verschillende reacties op stress anders te orkestreren via de verschillende subeenheden.

Activering van de stressreactie is het gevolg van de trapsgewijze efflux van CRH, ACTH en cortisol. Van nicotine, een krachtig ligand bij nAChR's, in relatief hoge doses (2.5-5.0 μg / kg) is aangetoond dat het een dosisafhankelijke toename in ACTH produceert (137), en de antagonist, mecamylamine, heeft aangetoond dat het door nicotine gestimuleerde ACTH-afgifte blokkeert (137, 138). In de hersenen is de regio die verantwoordelijk is voor de CRH-gemedieerde ACTH-afgifte het parvocellulaire gebied van de PVN (pcPVN) van de hypothalamus (139, 140). Er is echter aangetoond dat nicotine indirect de afgifte van ACTH medieert, via de nicotinereceptoren op de nucleus tractus solitarius (NTS) (141, 142). De NTS bemiddelt vervolgens actiepotentialen via verschillende afferenten naar de pcPVN (143, 144). De nAChR in de NTS zijn pre-synaptisch gevonden op glutamaterge projecties naar de pcPVN (145, 146). Verder zijn de nAChR-subeenheden die betrokken zijn bij de nicotine-gemedieerde effecten van ACTH in deze route, de p₄-bevattende nAChR's (meest waarschijnlijk α₃β₄^*) maar niet de α₄β₂ zoals bepaald door metingen van mEPSC's in de aanwezigheid van DHβE, een krachtige a₄β₂ remmer of cytisine, een krachtige β₄^*-nAChR-agonist (146). Daarom, terwijl de α₄β₂ en α₇ nAChR-subeenheden moduleren nicotine-gemedieerde rollen elders (131), in de NTS is het een ander subtype (146), opnieuw wijzend naar een op NAChR gebaseerde differentiële modulatie om te benadrukken (fig (Figure11).

Glucocorticoïde Interacties met het cholinerge systeem

Er is aangetoond dat glucocorticoïden de nAChR-activiteit direct remmen (147-,149). Dit wordt ondersteund door het feit dat stress een neerwaartse regulatie van de nAChR in de hersenschors van de rat en de middenhersenen veroorzaakt (150). Bovendien is aangetoond dat steroïde antagonisten de nAChR-expressie opwaarts reguleren (151). Dat GC's direct invloed kunnen hebben op nAChR-activiteit via receptorbinding of verandering van expressieniveaus kan worden verklaard door de aanwezigheid van glucocorticoïde responselementen (GRE) op genen die de α transcriberen₇ subeenheid van de nAChR - CHRNA7 (152). Inderdaad, GRE's zijn ook geïdentificeerd op genen voor ChAT (153) en AChE (154), componenten van de cholinerge route. Verder onderzoek is nodig om de precieze effecten van deze GRE's in deze route te bestuderen, samen met het onderzoeken of deze GRE ook aanwezig zijn op andere nAChR-genen.

Van andere componenten van de cholinerge route is ook aangetoond dat ze worden beïnvloed door stress. Het is aangetoond dat AChE, verantwoordelijk voor de tijdige afbraak van ACh, wordt gereguleerd via alternatieve splicing en dus de neurotransmissie wijzigt (155). Inderdaad, miRNA post-transcriptionele modificatie van AChE van zijn gebruikelijke AChE-S naar de doorleesvorm AChE-R verandert cholinerge transmissie (156). Bovendien veroorzaakt post-transcriptionele modulatie van AChE, wederom via miRNA, aan hippocampus gerelateerde cognitieve defecten (157). Zoals eerder vermeld, wordt de AChE-expressie op genomisch niveau gecontroleerd via de GRE (154) net als ChAT (153). Ook werd aangetoond dat chAT-eiwitniveaus afnamen als gevolg van chronische stress (158). Op epigenetisch niveau is er stress-geïnduceerd epigenetisch transcriptioneel geheugen van AChE via HDAC4 (159). Interessant is dat in deze studie ook een GRE werd geïdentificeerd op HDAC4 (159), wat duidt op een direct epigenetisch effect van stress op AChE. Al deze resultaten wijzen op een veelzijdig mechanisme waarbij de stress-geïnduceerde cholinerge respons wordt gereguleerd zonder de overdreven articulatie van zijn respons die ongetwijfeld zou leiden tot verschillende stress-gerelateerde neuropathologieën zoals PTSS (160, 161), alcoholverslaving (162, 163), en verslaving aan andere misbruikende stoffen (164, 165).

Samenvattend wijzen de betrokkenheid van de verschillende subtypes van de nAChR in verschillende gebieden van de hersenen samen met modulatie van de cholinerge route in verschillende stadia zoals transcriptionele, post-transcriptionele en epigenetische modificaties, op een fijngemoduleerd systeem zowel in de tijd als in de ruimte die is afgestemd om te reageren op de verschillende stressoren waarmee we in ons dagelijks leven worden geconfronteerd. Ten slotte, hoewel deze beoordeling zich heeft gericht op de nAChR en de cholinerge route, kan de betrokkenheid van de muscarinereceptor en een groot aantal andere neurale circuits niet worden ondergewaardeerd. Het uiteindelijke doel van dit onderzoeksgebied is immers om voldoende inzicht te krijgen in het complexe samenspel tussen de verschillende paden en neurale circuits die uiteindelijk de verlichting van stress-geïnduceerde morbiditeit mogelijk maken door ontwikkeling van effectievere farmacotherapeutische strategieën tegen stress.

Farmacotherapeutische strategieën

Er is voldoende bewijs om aan te tonen dat type II-GR's belangrijke therapeutische doelen zijn voor de behandeling van aandoeningen die het gevolg zijn van onaangepaste stressreacties. Mifepriston, ook bekend als RU486, is een derivaat van het norumindrone 19-norprogestine en concurreert overduidelijk met type II-GR's en progesteronreceptoren (PR's). Van mifepriston is aangetoond dat het het herstel van ethanol-zoeken en geëscaleerd alcoholgebruik in twee verschillende diermodellen vermindert (66, 166). Verder is aangetoond dat mifepriston effectief is bij het verminderen van de zelftoediening van amfetamine (167), cocaïne (168, 169), morfine (170) en ethanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Een recente studie toont ook de werkzaamheid van mifepriston bij het verminderen van ontwenningsverschijnselen van alcohol (176). De anti-glucocorticoïde werking van mifepriston heeft het tot een potentiële behandeling van het syndroom van Cushing gemaakt (177) en neurologische en psychologische stoornissen (178-,183). Mifepristone biedt een veelbelovende manier om het stressresponssysteem tijdelijk te resetten dat slecht aangepast is na chronisch en langdurig alcoholgebruik.

Conclusie

Leren omgaan met het leven en / of stress of leren stressgevoelig te zijn, impliceren dynamische regulatie van plasticiteit in hersencircuits die de reactiewegen van stress bepalen. Omdat de hersenen door ervaring opnieuw kunnen worden gemodelleerd en neurale circuits flexibel en aanpasbaar zijn, suggereert dit dat het mogelijk is om de hersenen te veranderen of te leren omgaan met stress en verslaving te overwinnen en veerkrachtiger te worden. De moleculaire routes en circuits die de veerkracht regelen, worden geleidelijk aan blootgelegd en dit biedt kansen voor het identificeren van nieuwe strategieën die de impact van verslaving op de hersenen overwinnen, gecombineerd met mogelijke nieuwe farmacotherapeutische strategieën die gericht zijn op pro-veerkrachtroutes. In deze review hebben we ons gericht op de rol van glucocorticoïde hormonen, omdat deze het vermogen hebben om system-wide feedback te bieden tijdens acute en chronische stress en een manier bieden om hersennetwerken te onderzoeken en opnieuw in te stellen. Het begrijpen van de moleculaire mechanismen die de mechanismen bepalen die de hersenen gebruiken om zich te beschermen tegen de schadelijke effecten van stress, biedt opwindende nieuwe wegen in de neurowetenschappen.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

Referenties