Zakłócona sieć funkcjonalna mózgu w zaburzeniach uzależnienia od Internetu: badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego w spoczynku (2014)

Abstrakcyjny

Zespół uzależnienia od Internetu (IAD) jest coraz częściej uznawany za zaburzenie zdrowia psychicznego, szczególnie wśród nastolatków. Patogeneza związana z IAD pozostaje jednak niejasna. W tym badaniu staramy się zbadać encefaliczne cechy funkcjonalne nastolatków IAD w spoczynku przy użyciu danych z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Przyjęliśmy podejście teoretyczne do badania możliwych zakłóceń w funkcjonalnej łączności pod względem właściwości sieci, w tym małego świata, wydajności i centralności węzłowej u nastolatków 17 z IAD i społeczno-demograficznie dobranymi kontrolami IAD i 16. Przeprowadzono testy parametryczne skorygowane pod kątem fałszywego wykrywania w celu oceny istotności statystycznej różnic topologicznych sieci na poziomie grupy. Ponadto przeprowadzono analizę korelacji w celu oceny związków między funkcjonalną łącznością a pomiarami klinicznymi w grupie IAD. Nasze wyniki pokazują, że występuje znaczne zakłócenie funkcjonalnego łącznika pacjentów z IAD, szczególnie między regionami położonymi w płatach czołowym, potylicznym i ciemieniowym. Dotknięte połączenia to połączenia dalekiego zasięgu i połączenia między półkulami. Chociaż obserwuje się znaczące zmiany w regionalnych wskaźnikach węzłowych, nie ma różnicy w topologii globalnej sieci między IAD a zdrowymi grupami. Ponadto analiza korelacji wykazuje, że zaobserwowane nieprawidłowości regionalne są skorelowane z nasileniem IAD i behawioralnymi ocenami klinicznymi. Nasze ustalenia, które są stosunkowo spójne między anatomicznie i funkcjonalnie zdefiniowanymi atlasami, sugerują, że IAD powoduje zakłócenia w funkcjonalnej łączności i, co ważne, że takie zakłócenia mogą wiązać się z zaburzeniami zachowania.

Cytat: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, i in. (2014) Zakłócona sieć funkcjonalna mózgu w zaburzeniu uzależnienia od Internetu: badanie obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego w stanie spoczynku. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Redaktor: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, Stany Zjednoczone Ameryki

Odebrane: Styczeń 20, 2014; Przyjęty: Sierpień 11, 2014; Opublikowano: 16 września 2014 r.

Prawa autorskie: © 2014 Wee i in. To jest artykuł o otwartym dostępie dystrybuowany na warunkach Licencja Creative Commons - uznanie autorstwa, który pozwala na nieograniczone użycie, dystrybucję i reprodukcję w dowolnym medium, pod warunkiem, że autor i źródło są uznawane.

Finansowanie: Prace te były częściowo wspierane przez granty National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 i CA140413, a także National Natural Science Foundation of China (81171325) i National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03. Finansiści nie brali udziału w projektowaniu badań, zbieraniu i analizie danych, podejmowaniu decyzji o publikacji lub przygotowaniu manuskryptu.

Konkurencyjne zainteresowania: Autorzy zadeklarowali, że nie istnieją konkurencyjne interesy.

Wprowadzenie

Doniesiono, że nadużywanie Internetu może prowadzić do zmiany cech społeczno-behawioralnych, które są podobne do cech uzależnienia od substancji i patologicznego hazardu [1], [2]. W związku z rosnącą liczbą użytkowników Internetu w ciągu ostatnich dziesięcioleci problem ten jest coraz częściej uważany za poważny problem zdrowia publicznego [3]. Uzależnienia od Internetu i ogólnie uzależnienia od komputera wydają się być zjawiskiem o szerokim zasięgu, dotykającym miliony osób w Stanach Zjednoczonych i za granicą, przy czym najwyższy wskaźnik zachorowań występuje wśród nastolatków i studentów w rozwijających się regionach Azji [3]-[7]. Wpływ nadmiernej ekspozycji na Internet w młodym wieku dorosłym ma szczególne znaczenie kliniczne i społeczne, ponieważ dorastanie jest okresem znaczących zmian w neurobiologii związanych z podejmowaniem decyzji [8] i tym samym wykazuje większą podatność na zaburzenia afektywne i uzależnienie [9]-[11]. Od przełomowej pracy Younga [2]uzależnienie od Internetu przyciągnęło znaczną uwagę socjologów, psychologów, psychiatrów i nauczycieli.

Cechy kliniczne problemów behawioralnych związanych z korzystaniem z Internetu zostały opisane według różnych kryteriów diagnostycznych, w tym zaburzenia uzależnienia od Internetu (IAD) [12], patologiczne korzystanie z Internetu [13]oraz problematyczne korzystanie z Internetu [14]. IAD sklasyfikowano jako zaburzenie kontroli impulsów, ponieważ wiąże się ono z nieprzystosowawczym korzystaniem z Internetu bez środków odurzających, podobnie jak hazard patologiczny. IAD przejawia podobne cechy innych uzależnień, w tym rozwój trudności akademickich, finansowych i zawodowych w wyniku uzależniających zachowań oraz problemów w rozwijaniu i utrzymywaniu relacji osobistych i rodzinnych. Osoby cierpiące na IAD spędzą więcej czasu w samotności, co z kolei wpływa na ich normalne funkcjonowanie społeczne. W najgorszych przypadkach pacjenci mogą odczuwać dyskomfort fizyczny lub problemy medyczne, takie jak zespół cieśni nadgarstka, suche oczy, bóle pleców, silne bóle głowy, zaburzenia odżywiania i zaburzenia snu [15], [16]. Ponadto pacjenci są często oporni na leczenie IAD i mają wysoki wskaźnik nawrotów [17], a wielu z nich cierpi także z powodu innych uzależnień, takich jak uzależnienie od narkotyków, alkoholu, hazardu lub seksu [18].

Podczas gdy IAD nie jest jeszcze uważany za uzależnienie lub zaburzenie psychiczne w DSM-5 [19]istnieją liczne badania, oparte głównie na samodzielnie zgłaszanych kwestionariuszach psychologicznych, pokazujące negatywne konsekwencje w życiu codziennym pod względem elementów behawioralnych, czynników psychospołecznych, zarządzania objawami, współistniejących chorób psychicznych, diagnozy klinicznej i wyników leczenia [6], [20]-[23]. Oprócz tych analiz behawioralnych niedawno zastosowano techniki neuroobrazowania w celu zbadania wpływu intensywnego korzystania z Internetu na strukturalne i funkcjonalne cechy ludzkiego mózgu [7], [24]-[29]. Funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego w stanie spoczynku (R-fMRI), skuteczne in vivo narzędzie do badania aktywności neuronalnych mózgu było wcześniej wykorzystywane do identyfikacji możliwych zaburzeń encefalicznych cech funkcjonalnych w IAD [24], [26], [27], [30], w [27], analiza regionalnej jednorodności (ReHo), która mierzy spójność regionalnych fluktuacji niskiej częstotliwości (LFF) w sieciach mózgu, ujawniła zwiększoną synchronizację między regionami mózgu związanymi ze ścieżkami nagrody u pacjentów z IAD. Podobne badanie osób z uzależnieniem od gier online (OGA) zaproponowało użycie LFF o podwyższonej amplitudzie w lewej przyśrodkowej korze oczodołowo-czołowej, która ma anatomiczne połączenia z kilkoma regionami związanymi z podejmowaniem decyzji ukierunkowanych na cel, jako biomarker choroby [30]. Hong i in. użył statystyki opartej na sieci (NBS) do analizy różnic w grupach międzyregionalnej łączności funkcjonalnej między IAD i grupami kontrolnymi, a zaobserwowano powszechne zmniejszenie łączności funkcjonalnej w grupie IAD, w szczególności bez globalnego zakłócenia ogólnej topologii sieci [26]. W innym badaniu funkcjonalnym opartym na łączności zbadano zmiany w domyślnej łączności sieciowej, stosując tylną korze zakrętu obręczy (PCC) jako region początkowy [24]. Wyniki wykazały zwiększoną funkcjonalną łączność między obustronnym płatem tylnym móżdżku a środkowym zakrętem skroniowym, a także zmniejszoną łączność między obustronnym dolnym płatem ciemieniowym a prawym dolnym zakrętem skroniowym.

W bieżącym badaniu stosujemy podejście teoretyczne do analizy IAD na podstawie danych R-fMRI. Najpierw oceniamy znaczenie przerwania łączności funkcjonalnej za pomocą testy parametryczne z wielokrotną korektą porównania. To pozwala nam w pełni poznać pełny wzór połączeń funkcjonalnych mózgu oraz wzorce łączności między sieciami na dużą skalę [31]. Po drugie, badamy możliwe zakłócenia łączności związane z IAD pod względem globalne właściwości sieci, w tym właściwości małego świata (tj. współczynnik klastrowania i charakterystyczna długość ścieżki) oraz wydajność sieci (tj. globalne i lokalne wydajności) w systemie małego świata. Po trzecie, przy tym samym zakresie rzadkości sieci oceniamy funkcjonalne znaczenie sieci, biorąc pod uwagę związek regionu z całym konektomem funkcjonalnym [32] w oparciu o miary centralności każdego ROI. Jesteśmy zmotywowani do korzystania z centralności sieci lepiej zlokalizować zakłócone regiony na bardziej lokalnym poziomie. Wreszcie odkrywamy relacje między miarami sieci a wynikami behawioralnymi i klinicznymi uczestników. Badanie związku między właściwościami sieci a wynikami klinicznymi zwiększa naszą wiedzę na temat patologii uzależnień i zapewnia istotny wgląd w rozwój bardziej niezawodnych technik diagnozowania IAD.

Materiały i Metody

Uczestnicy

W badaniu wzięło udział trzydziestu trzech praworęcznych uczestników, w tym młodzież 17 z IAD (mężczyźni 15 i kobiety 2) i 16 dopasowani pod względem płci, wieku i wykształcenia (HC) (mężczyźni 14 i kobiety 2) . Pacjentów rekrutowano z Wydziału Psychiatrii Dziecięcej i Młodzieżowej, Szanghajskiego Centrum Zdrowia Psychicznego, Szkoły Medycyny Uniwersytetu Jiao Tong w Szanghaju. Osoby kontrolne były rekrutowane ze społeczności lokalnej za pomocą reklam. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Medycznych i Komisję Rewizyjną Instytutu Zdrowia Psychicznego w Szanghaju zgodnie z Deklaracją Helsińską, a pełną pisemną zgodę uzyskano od rodziców / opiekunów każdego uczestnika.

Czas trwania IAD oszacowano na podstawie retrospektywnej diagnozy. Wszystkich badanych poproszono o przypomnienie swojego stylu życia, kiedy byli początkowo uzależnieni od internetu. Aby zweryfikować ich uzależnienie od Internetu, pacjenci zostali ponownie przebadani zgodnie ze zmodyfikowanym kwestionariuszem diagnostycznym Younga (YDQ) dla kryteriów uzależnienia od Internetu przeprowadzonym przez Bearda i Wolfa [33], a wiarygodność zgłoszonego przez siebie IAD została potwierdzona przez wywiad z rodzicami. Pacjenci IAD spędzili przynajmniej godziny dziennie w Internecie lub grach online, oraz dni w tygodniu. Zweryfikowaliśmy te informacje od współlokatorów i kolegów z klasy pacjentów, że często nalegali na korzystanie z Internetu późno w nocy, zakłócając życie innym pomimo konsekwencji. Uwaga wszyscy pacjenci byli uzależnieni od internetu co najmniej lub dłużej niż 2 lata. Szczegóły zmodyfikowanego YDQ dla kryteriów uzależnienia od internetu są podane w Plik S1.

Po poprzednich badaniach IAD [34], tylko ci HC, którzy wydali mniej niż 2 godzin (spędzona godzina = ) dziennie w Internecie zostały uwzględnione w bieżącym badaniu. Grupa HC wydała dni w tygodniu w internecie. HC zostały również przetestowane przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów YDQ, aby upewnić się, że nie cierpią na IAD. Wszyscy rekrutowani uczestnicy byli rodzimymi użytkownikami języka chińskiego i nigdy nie używali nielegalnych substancji. Zwróć uwagę, że zmodyfikowany YDQ został przetłumaczony na chiński dla wygody uczestników. Aby dodatkowo uzasadnić wyniki diagnozy, kolejny środek diagnostyczny IAD, Skala Uzależnienia od Internetu Younga (YIAS) [35], zostało przeprowadzone dla każdego uczestnika. YIAS to kwestionariusz 20 opracowany przez dr Kimberly Young w celu oceny stopnia uzależnienia od Internetu. Kategoryzuje użytkowników Internetu na trzy stopnie dotkliwości w oparciu o schemat punktowy 100: łagodny użytkownik online ( punkty), umiarkowany użytkownik online ( punktów) i poważny użytkownik online ( zwrotnica).

Oprócz diagnozy IAD za pomocą zmodyfikowanych YDQ i YIAS, warunki behawioralne pacjentów z IAD były również oceniane przy użyciu kilku kwestionariuszy związanych z zachowaniem: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) [36], Skala Dyspozycji Zarządzania Czasem (TMDS) [37], Kwestionariusz mocnych stron i trudności (SDQ) [38]oraz urządzenie do oceny rodziny McMaster (FAD) [39]. W badaniu wykorzystano zarówno wersję podrzędną, jak i macierzystą SDQ. Szczegóły tych kwestionariuszy znajdują się w Plik S1.

Przed przeprowadzeniem wywiadu w celu uzyskania wywiadu medycznego wszyscy uczestnicy przeszli proste badanie fizyczne (testy ciśnienia tętniczego i tętna), aby wykluczyć zaburzenia fizyczne związane z ruchem, układem trawiennym, nerwowym, oddechowym, krążenia, hormonalnym, moczowym i rozrodczym. Kryteria wykluczające obejmowały: 1) historię współistniejących zaburzeń psychiatrycznych i nie-psychiatrycznych, takich jak zaburzenia lękowe, depresja, kompulsywność, schizofrenia, autyzm lub zaburzenie dwubiegunowe; 2) historia nadużywania substancji lub uzależnienia; 3) historia zaburzeń fizycznych związanych z ruchem, układem trawiennym, nerwowym, oddechowym, krążenia, hormonalnym, moczowym i rozrodczym; i 4) ciąża lub miesiączka u kobiet w dniu skanowania. Ta procedura wykluczająca jest ważna, aby upewnić się, że uczestnicy tego badania nie są dotknięci innymi zaburzeniami fizycznymi, neurologicznymi lub neuropsychiatrycznymi, a tym samym zmniejszają ewentualne uprzedzenia w uzyskanych wynikach. Szczegółowe informacje demograficzne i wyniki kliniczne są dostępne w Tabela 1.

Gromadzenie danych i przetwarzanie wstępne

Zbieranie danych przeprowadzono za pomocą skanera 3.0 Tesla (Philips Achieva). Obrazy funkcjonalne każdego uczestnika w stanie spoczynkowym uzyskano z czasem echa (TE) = 30 ms i czasem powtarzania (TR) = 2000 ms. Matrycą akwizycji był 64 × 64 z prostokątnym FOV 230 × 230 mm²i rozdzielczość woksela 3.59 × 3.59 × 4 mm³. Skan zawierał woluminy 220 dla każdego uczestnika. Podczas zbierania danych uczestnicy zostali poproszeni o spokojne położenie się w skanerze z zamkniętymi oczami. Chociaż nie zastosowano żadnej dodatkowej techniki ani urządzenia do pomiaru, czy badani rzeczywiście zamknęli oczy, badani potwierdzili, że są świadomi i podczas skanowania mieli zamknięte oczy.

Wstępne przetwarzanie danych przeprowadzono przy użyciu standardowego potoku w dwóch skrzynkach narzędziowych R-fMRI, DPARSF [40] i reszta [41]. Przed jakimkolwiek wstępnym przetwarzaniem, pierwsze objętości 10 R-fMRI każdego osobnika odrzucono, aby osiągnąć równowagę magnetyzacji. Objętości R-fMRI znormalizowano do przestrzeni MNI z rozdzielczością 3 × 3 × 3 mm³. Przeprowadzono regresję sygnałów uciążliwych, w tym komory, istoty białej i sygnałów globalnych. Żaden z uczestników nie został wykluczony na podstawie kryterium przemieszczenia większego niż 3 mm lub obrotu kątowego większego niż 3 w dowolnym kierunku. Aby jeszcze bardziej zminimalizować skutki ruchu głowy, wykorzystaliśmy korektę parametru Friston 24, a także średnie przesunięcie framewise (FD) specyficzne dla woksela [42] z progiem FD 0.5. Przed oszacowaniem łączności funkcjonalnej średnia seria czasowa R-fMRI każdego ROI była filtrowana pasmowo ( Hz).

Analiza budowy sieci i indywidualnych połączeń

W tym badaniu przyjęto analizę teoretyczną w celu zbadania zmian funkcjonalnych łącznika mózgu spowodowanych przez IAD w grupie chińskich nastolatków. Funkcjonalne sieci mózgowe zostały skonstruowane na poziomie makroskali, gdzie węzły reprezentują predefiniowane obszary mózgu, a krawędzie reprezentują międzyregionalną łączność funkcjonalną stanu spoczynkowego (RSFC). Aby zdefiniować węzły sieciowe, sparcelowaliśmy mózg obszary zainteresowania (ROI) poprzez wypaczanie obrazów fMRI w atlasie automatycznego znakowania anatomicznego (AAL) [43]. Regiony oparte na atlasie AAL są wymienione w tabeli S1 w Plik S1. Reprezentatywne szeregi czasowe każdego ROI uzyskano następnie przez uśrednienie szeregów czasowych regresji dla wszystkich wokseli w poszczególnych ROI. Aby zmierzyć międzyregionalny RSFC, obliczyliśmy korelację par Pearsona dla wszystkich możliwych (() = 4005) Pary ROI i skonstruowano symetryczną macierz łączności, aby reprezentować te połączenia. Przeanalizowaliśmy różnice na poziomie grupy między każdą parą ROI pod względem siły połączenia. Istotne różnice dla każdego połączenia funkcjonalnego oceniano przy użyciu jednozmiennej masy (dwustronnej) -testy z progiem oraz korekta współczynnika fałszywych odkryć (FDR).

Analiza metryk sieciowych i charakterystyk

Macierz łączności funkcjonalnej oparta na korelacji Pearsona jest gęsto połączona z wieloma fałszywymi elementami o niskiej wytrzymałości. Aby lepiej modelować sieci ludzkiego mózgu, które wykazują właściwości małego świata, matryca funkcjonalnej łączności każdej jednostki została dalej przetworzona, aby uzyskać zakres rzadkości, który mieści się w reżimie małego świata () [44]-[48]. Ten system zapewnia stosunkowo spójne cechy małego świata dla sieci mózgowych ROI 90 [44]. W szczególności macierz korelacji Pearsona każdego podmiotu została przekonwertowana na binaryzowane macierze przyległości, , zgodnie z predefiniowaną rzadkością, gdzie wszystko są początkowo ustawione na jeden, a następnie elementy odpowiadające najniższym wartościom korelacji są wielokrotnie ustawiane na zero, aż do osiągnięcia pewnego poziomu rzadkości. Opierając się na tych sieciach, wykorzystaliśmy globalne i regionalne metryki sieci do analizy ogólnej architektury i regionalnej centralnej węzłowości sieci mózgowych w celu porównania na poziomie grupy. Zastosowane metryki globalne obejmowały parametry małego świata, a mianowicie współczynnik grupowania () i charakterystyczna długość ścieżki () [49], [50], a także globalna wydajność sieci () i wydajność sieci lokalnej (). Ponadto obliczyliśmy znormalizowane wersje tych miar przy użyciu sieci losowych (, ) w celu zapewnienia własności małego świata zbudowanych sieci mózgowych. Definiujemy sieć jako mały świat, jeśli spełnia następujące trzy kryteria: , i stosunek małych światów, . Trzy węzłowe wskaźniki centralności - stopień (), wydajność () i między () - z każdego regionu mózgu obliczono, aby zbadać lokalne cechy sieci funkcjonalnej [44], [46].

Aby statystycznie zbadać różnice między grupami, wykonaliśmy dwustronną, dwie próbki -testy z progiem (Poprawione FDR) dla każdej metryki sieci (globalnej i regionalnej) na podstawie powierzchni pod krzywą (AUC) każdej metryki sieci skonstruowanej z reżimu małego świata [48]. AUC dostarcza podsumowanie cech topologicznych sieci mózgowych w całym reżimie małego świata, zamiast rozważać tylko topologię przy pojedynczym progu rzadkości [44], [51]. W szczególności dla każdej metryki sieci najpierw obliczyliśmy wartość AUC każdego osobnika w sieciach o różnych poziomach rzadkości, a następnie wykonaliśmy dwie próbki -testy do statystycznego oszacowania różnicy na poziomie grupy między IAD a grupami zdrowymi. Warto zauważyć, że przed testami statystycznymi zastosowaliśmy wiele regresji liniowych, aby usunąć wpływ wieku, płci i wykształcenia, a także ich interakcji [31], [52]-[54].

Niezawodność i powtarzalność dzięki Atlasowi Funkcjonalnemu

W obecnym badaniu funkcjonalne sieci łączności zostały zbudowane na poziomie regionalnym przez sparcelowanie całego mózgu do ROI 90 w oparciu o atlas AAL. Donoszono jednak również, że sieci mózgowe pochodzące z różnych schematów parcelacji lub wykorzystujące różne skale przestrzenne mogą wykazywać odmienne architektury topologiczne [55]-[57]. Aby ocenić wiarygodność i powtarzalność naszych wyników, powtórzyliśmy eksperymenty, korzystając z atlasu funkcjonalnego Dosenbacha [58], który dzieli ludzki mózg na ROI 160, w tym móżdżek. W tym atlasie każdy obszar ROI jest zdefiniowany jako kwadrat o średnicy 10 mm otaczający wybrany punkt początkowy, a odległość między wszystkimi centrami ROI wynosi co najmniej 10 mm bez przestrzennego nakładania się, co oznacza, że ​​niektóre obszary mózgu nie są objęte zestawem obszarów ROI.

Relacje między miernikami sieci a wynikami behawioralnymi

Dla tych regionów (opartych na atlasie AAL), które wykazują znaczące różnice w poziomie centralnej grupy węzłów na poziomie grupy, użyliśmy korelacji parami Pearsona (, Poprawione FDR), aby przeanalizować związki między właściwościami sieci każdego regionu a wynikami behawioralnymi jednostki. W szczególności w analizie korelacji metryki sieci traktowano jako zmienne zależne, a oceny behawioralne, tj. BIS-11, TMDS, SDQ i FAD, jako zmienne niezależne. Aby lepiej zrozumieć związek między dotkniętymi obszarami mózgu a ciężkością choroby, obliczyliśmy również współczynnik korelacji Pearsona między cechami sieci a wynikami YIAS.

Efekt

Charakterystyka demograficzna i kliniczna

Nie ma znaczącej różnicy pod względem wieku, płci i lat nauki (wszystko za pomocą ) między grupami IAD i HC. Istnieją jednak znaczne różnice w korzystaniu z Internetu pod względem dni w tygodniu () i godziny dziennie (). Chociaż nie ma znaczącej różnicy między grupami dla wyników BIS-11 i TMDS (wszystko z ), SDQ-P (), SDQ-C () i FAD () wyniki są znacznie wyższe w grupie IAD, jak pokazano na Tabela 1 i Rysunek 1. Zwłaszcza YIAS (), miara kliniczna stosowana do klasyfikacji IAD, pokazuje najbardziej znaczącą różnicę na poziomie grupy.

Indywidualna łączność funkcjonalna

W porównaniu z grupą HC tylko trzy połączenia funkcjonalne doświadczyły znacznych zmian po korekcie FDR. Dwa połączenia półkulowe, jedno między lewym zakrętem kątowym (płat ciemieniowy) i prawą środkową korą oczodołowo-czołową (płat czołowy) i drugim między lewym zakrętem wrzecionowatym (płat potyliczny) a prawym zakrętem kątowym (płat ciemieniowy), wykazują zwiększoną siłę łączności Pacjenci z IAD. Jedno połączenie półkulowe między prawym ogoniastym (kora podkorowa) a prawym zakrętem supramarginalnym (płat ciemieniowy) pokazuje zmniejszoną łączność w grupie chorych. Te znacząco zmienione funkcjonalne połączenia są zilustrowane w Rysunek 2. Połączenia w kolorze czerwonym i niebieskim oznaczają odpowiednio zwiększone i zmniejszone połączenia funkcjonalne w grupie IAD. Należy zauważyć, że większość dotkniętych połączeń funkcjonalnych dotyczy regionów znajdujących się w prawej półkuli i płacie ciemieniowym.

Globalne cechy sieci funkcjonalnych

Zbadaliśmy właściwości topologiczne wewnętrznych funkcjonalnych sieci mózgowych, porównując ich zachowania w małym świecie z porównywalnymi sieciami losowymi na wielu poziomach rzadkości sieci, . W szczególności zbadaliśmy parametry małego świata (np. Współczynnik grupowania, charakterystyczna długość ścieżki i stosunek małych światów, ), a także globalną i lokalną efektywność. Losowe sieci użyte w badaniu zachowały liczbę węzłów i krawędzi, a także rozkład stopni rzeczywistych sieci mózgowych w trosce o technikę ponownego okablowania opisaną w [59]. Analizy statystyczne przy użyciu dwóch próbek -Testy (, Poprawione FDR) na wartości AUC w reżimie małych światów nie wykazały znaczącej różnicy między grupami IAD i HC pod względem globalnych właściwości sieci.

Regionalna charakterystyka węzłowa sieci funkcjonalnych

Pomimo wspólnej topologii małego świata zaobserwowano znaczące różnice na poziomie grupy w regionalnej centralności węzłowej. W tym badaniu uważamy obszar mózgu za znacząco zmieniony w grupie IAD, jeśli przynajmniej jeden z trzech regionalnych wskaźników węzłowych ma -wartość mniejsza niż 0.05 (poprawiona FDR) na podstawie jej wartości AUC. Tabela 2 podsumowuje regiony znacznie zmienione u pacjentów z IAD. W porównaniu z grupą HC pacjenci z IAD wykazywali zmiany centralności węzłów zlokalizowane głównie w lewym dolnym płatu ciemieniowym (IPL), lewym wzgórzu (THA) i innych obszarach, takich jak układ limbiczny, szczególnie prawy przedni zakręt obręczy (ACG) i prawy środkowy zakręt obręczy (MCG). W szczególności IPL i ACG są elementami sieci trybu domyślnego (DMN), która wcześniej była powiązana ze zmienioną łącznością w uzależnieniu od substancji [60]-[62].

Niezawodność i powtarzalność dzięki Atlasowi Funkcjonalnemu

Kiedy atlas Dosenbacha jest używany do definiowania obszarów zainteresowania, istotne różnice między grupami obserwuje się głównie w połączeniach czołowych i ciemieniowych z móżdżkiem. Te ustalenia podsumowano w Tabela 3. Chociaż połączenia te różnią się od połączeń zidentyfikowanych na podstawie atlasu AAL, większość zakłóceń połączeń dotyczy tych samych płatów mózgu, z wyjątkiem obszarów móżdżku. Pod względem wskaźników globalnej sieci nie znaleźliśmy żadnej różnicy między grupami IAD i HC, podobnie jak wyniki oparte na atlasie AAL. W przypadku wskaźników sieci lokalnej ustaliliśmy, że niektóre z zidentyfikowanych regionów znajdują się przestrzennie blisko regionów zidentyfikowanych na podstawie atlasu AAL, takich jak ACG i THA, jak podano w Tabela 4.

Relacje między wskaźnikami sieci a miarami behawioralnymi

Nie ma znaczącego (, Poprawione FDR) korelacja między wskaźnikami sieci globalnej (, , , ) oraz wyniki behawioralne i kliniczne. Jednak regionalne wskaźniki węzłowe kilku regionów są znacznie (, Skorygowane FDR) skorelowane z wynikami behawioralnymi i klinicznymi. Prawe ACG jest dodatnio skorelowane z wynikiem YIAS. Właściwy MCG jest dodatnio skorelowany z wynikiem YIAS. Lewy THA jest dodatnio skorelowany z wynikami YIAS i SDQ-P. Jednak lewy IPL nie jest istotnie skorelowany z żadnym wynikiem behawioralnym lub klinicznym. Regiony mózgu, które są istotnie skorelowane z wynikami behawioralnymi i klinicznymi, pokazano w Rysunek 3.

Dyskusja

Zmiany indywidualnej łączności funkcjonalnej

Wgląd w mechanizm rozwoju ludzkiego mózgu jest ważny dla lepszego zrozumienia patologicznych podstaw zaburzeń dotykających dzieci i młodzież, prowadząc do ewentualnego wczesnego leczenia. Na podstawie teoretycznej analizy wykresów danych R-fMRI zasugerowano, że funkcjonalna organizacja ludzkiego mózgu dojrzewa i ewoluuje od dzieciństwa, przez okres dojrzewania, aż do dorosłości, zgodnie z unikalnym trendem - większa segregacja funkcjonalna u dzieci i większa integracja funkcjonalna u dorosłych w wieku poziom całego mózgu [63]-[66]. W szczególności wraz z rozwojem organizacja funkcjonalnych sieci mózgowych przechodzi z łączności lokalnej na bardziej rozproszoną architekturę [63], [66], w których dorośli mają słabszą łączność funkcjonalną krótkiego zasięgu i silniejszą łączność funkcjonalną dalekiego zasięgu niż dzieci [65].

Nasze ustalenia pokazują, że przerwane połączenia zaobserwowane w IAD, choć tylko garstka po korekcji FDR, są funkcjonalnymi połączeniami funkcjonalnymi dalekiego zasięgu i między półkulami, które są ważne dla komunikacji na odległość w ludzkim mózgu. Zakłócenie połączeń dalekiego zasięgu i połączeń między półkulami jest częstym objawem wielu nieprawidłowości behawioralnych, w tym autyzmu [67]-[70]schizofrenia [71]uzależnienie od opioidów [72], [73]i uzależnienie od kokainy [74]. Uszkodzenie połączeń dalekiego zasięgu można postrzegać jako niepowodzenie procesu integracji w rozproszonej sieci funkcjonalnej ludzkiego mózgu [63], [64], [75], odchylenie od normalnej trajektorii neurorozwojowej. Dlatego spekulujemy, że nieprawidłowy rozwój łączności dalekosiężnej i między półkulami u nastolatków z IAD, obserwowany w tym badaniu, jest jedną z możliwych przyczyn uzależnienia.

Zmiany we właściwościach globalnej sieci

Ludzki mózg jest uważany za złożony i duży wzajemnie połączony system dynamiczny o różnych ważnych właściwościach topologicznych, takich jak niewielki światowość, wysoka wydajność przy niskim koszcie okablowania i wysoce połączone koncentratory [46], [76]-[79]. W sieci małego świata węzły są lokalnie grupowane na korzyść modułowego przetwarzania informacji i są połączone zdalnie przez niewielką liczbę połączeń dalekiego zasięgu w celu wydajnego ogólnego routingu [50]. Zarówno grupy IAD, jak i HC wykazały właściwości małego świata, tj. Wysokie współczynniki skupienia () i podobnych charakterystycznych długości ścieżek (), w porównaniu z porównywalnymi losowymi sieciami. Jednak zaobserwowaliśmy konsekwentnie większe znormalizowane współczynniki skupiania i podobną znormalizowaną charakterystyczną długość ścieżki w grupie IAD w porównaniu z grupą HC w stosunku do gęstości połączenia, zgodnie z wcześniejszymi badaniami R-fMRI [26]. Większy współczynnik skupienia odzwierciedla zakłóconą integrację neuronową między odległymi regionami, które wykazują stosunkowo rzadkie, dalekie i stosunkowo gęste, krótkodystansowe połączenia funkcjonalne w grupach IAD i HC. Postęp etapów klinicznych, od łagodnego do ciężkiego, może powodować większe upośledzenie lub rozłączenie połączeń dalekodystansowych, a tym samym może zachęcić do ustanowienia połączeń krótkodystansowych w obrębie klastra jako alternatywnych ścieżek dla zachowania transmisji informacji między dwoma odległymi regionami. Jednak ustanowienie połączeń na odległość może wprowadzić nieprawidłowe klastry, które zwiększają ryzyko generowania niekontrolowanego lub losowego przepływu informacji przez całą sieć. Z drugiej strony wszystkie sieci mózgowe wykazały podobne równoległe przetwarzanie informacji o wydajności globalnej i lokalnej w porównaniu do porównywalnej sieci losowej [80]. Odkrycia te potwierdzają koncepcję małego ludzkiego modelu ludzkiego mózgu, który zapewnia zrównoważone połączenie lokalnej specjalizacji i globalnej integracji [81]. Nasza obserwacja braku znaczącej różnicy między grupami IAD i HC pod względem właściwości sieci globalnej może sugerować, że zmiany w funkcjonalnej strukturze sieci w IAD są subtelne. W związku z tym dalsze badania biomarkerów IAD specyficznych dla regionu mogą ujawnić znaczące informacje na temat patologii choroby i ogólnie uzależnienia.

Regionalna charakterystyka węzłowa sieci funkcjonalnych

Związane z IAD zmiany centralności węzłów występują głównie w komponentach układu limbicznego, w tym ACG i MCG, IPL i THA. Zakłócenia tych regionów, a także powiązane ścieżki połączeń można interpretować w celu odzwierciedlenia zmniejszonej wydajności przetwarzania informacji, prawdopodobnie odzwierciedlając zakłócenia funkcjonalne w IAD.

Zakręt zakrętu (CG), będący integralną częścią układu limbicznego, bierze udział w tworzeniu i przetwarzaniu emocji, uczeniu się i zapamiętywaniu, funkcji wykonawczej i kontroli oddechowej [82]. Otrzymuje dane wejściowe z THA i kory nowej i rzutuje do kory entorinalnej poprzez cingulum. Ta ścieżka koncentruje się na ważnych emocjonalnie wydarzeniach i reguluje zachowania agresywne [29]. Zakłócenie funkcji związanych z CG może osłabić zdolność osoby do monitorowania i kontrolowania swoich zachowań, zwłaszcza zachowań związanych z emocjami [83]. Większość analiz uzależnień od substancji i zachowań wykazała znaczące zmiany w przedniej i tylnej części CG (ACG i PCG), w tym uzależnienie od alkoholu [84], patologiczny hazard [85]i IAD [27], [29]. U osób zażywających kokainę odnotowano również podobne, dodatkowe zmiany w MCG [86]. W poprzednich badaniach fMRI wykazano również, że przednia, środkowa i tylna CG wpływa na warunki nagrody i kary [87]. Ze względu na rolę MCG w przetwarzaniu pozytywnych i negatywnych emocji, nie jest zaskakujące, że region wykazuje znaczne zakłócenie łączności u pacjentów z IAD.

THA jest centralą informacji mózgowej i bierze udział w wielu funkcjach mózgu, w tym w przetwarzaniu nagród [88], zachowania ukierunkowane na cel oraz funkcje poznawcze i motoryczne [89]. Przekazuje sygnały czuciowe i motoryczne z obszarów podkorowych do kory mózgowej [90]. Za pośrednictwem THA kora oczodołowo-czołowa odbiera bezpośrednie i pośrednie projekcje z innych obszarów mózgu limbicznych, które są zaangażowane w wzmacnianie leków, takich jak ciało migdałowate, CG i hipokamp [91], do kontrolowania i korygowania zachowań związanych z nagrodami i karami [92]. Nieprawidłowe obwody wzgórzowo-korowe występujące u uzależnionych od gier online [93] może sugerować upośledzenie funkcjonowania THA związane z przewlekłymi wzorami złej jakości snu [94] i przytłaczająca koncentracja uwagi na komputerze. Ponadto THA jest funkcjonalnie połączony z hipokampem [95] jako część rozszerzonego systemu hipokampa, który ma kluczowe znaczenie dla funkcji poznawczych, takich jak nawigacja przestrzenna i konsolidacja informacji z pamięci krótkotrwałej do pamięci długoterminowej [96], [97].

Zaobserwowaliśmy znaczne zmiany centralnych węzłów w IPL, zgodnie z wynikami odnotowanymi w ostatnich badaniach IAD opartych na R-fMRI [24], [93]. Podobnie jak THA, IPL jest masowo połączony z kory słuchowej, wzrokowej i somatosensorycznej i jest w stanie przetwarzać różne rodzaje bodźców jednocześnie. Jako jedna z ostatnich rozwiniętych struktur ludzkiego mózgu w trakcie rozwoju, IPL może być bardziej podatna na nadmierną ekspozycję bodźców słuchowych i wzrokowych, szczególnie w dzieciństwie. Uszkodzenie IPL wywołane nadmiernym używaniem Internetu może osłabić zdolność jednostki do prawidłowego pośredniczenia w hamowaniu reakcji regulacji impulsów [98], [99], uszkadzając ich zdolność do przeciwstawiania się wywołanym przez cue łakomstwom internetowym, co może dodatkowo osłabić IPL. Takie okrężne wzory są często widoczne w istocie i uzależnieniach behawioralnych.

Regiony DMN są zwykle bardziej aktywne w spoczynku niż wykonywanie zadań ukierunkowanych na cel [62]. Te regiony, o których wiadomo, że są zaangażowane w modulację emocjonalną i działania związane z autoreferencją, w tym ocenę istotności sygnałów wewnętrznych i zewnętrznych, pamiętanie przeszłości i planowanie przyszłości [60], [62], które są ważnymi kryteriami w diagnozie IAD. Sugerowano wcześniej, że zmieniona łączność z regionami DMN przyczynia się do różnych zachowań objawowych w chorobach [100], w tym uzależnienia od substancji [101], [102] i uzależnienia behawioralne [24], [103]. Nasze odkrycia dotyczące zmiany funkcjonalnej łączności obejmującej kilka regionów DMN są częściowo zgodne z wcześniejszymi obserwacjami, co sugeruje, że DMN może potencjalnie służyć jako biomarker do identyfikacji pacjentów z IAD.

Niezawodność i powtarzalność dzięki Atlasowi Funkcjonalnemu

Niektóre nieprawidłowe regiony mózgu zidentyfikowane na podstawie atlasu AAL zostały również zidentyfikowane przy użyciu atlasu funkcjonalnego, co potwierdza wiarygodność i powtarzalność naszych wyników. Jedną z możliwych przyczyn nieco odmiennych wyników jest reżim wykorzystane w tym badaniu. Charakterystyka małych światów sieci łączności zbudowanych w oparciu o atlas AAL 90 ROI jest najbardziej spójna w tym zakresie [44]. Jednak ten zakres rzadkości może nie być optymalny dla atlasów o różnej liczbie obszarów zainteresowania. Co więcej, ROI uzyskane z atlasu Dosenbacha są zdefiniowane funkcjonalnie i nie obejmują całego mózgu [58]. W tym atlasie centra wszystkich obszarów ROI 160 są najpierw identyfikowane, a kula o promieniu 5 mm rośnie z każdego centrum, tworząc kulisty ROI 10 mm. Środek każdego ROI jest również ustawiony na co najmniej 10 mm poza środkami innych ROI, co prowadzi do przestrzennie nie nakładających się atlasów. Z drugiej strony atlas AAL obejmuje tkankę istoty szarej całego mózgu. Te różnice w definicji ROI i ogólnej powierzchni mogą przyczynić się do zmian wyników. W związku z tym konieczne są dalsze badania z wykorzystaniem większej kohorty w celu określenia stopnia, w jakim wybór schematu parcelacji mózgu wpływa na charakterystykę topologii sieci.

Korelacja między miarami sieci a miarami behawioralnymi

W tym badaniu nie zaobserwowaliśmy żadnej korelacji między wskaźnikami sieci globalnej a miarami behawioralnymi, co sugeruje brak zmian w topologii całej sieci mózgu. To odkrycie może również sugerować, że zmiany w sieci mózgu są subtelne ze względu na plastyczność ludzkiego mózgu (neuroplastyczność) [104], [105] w odzyskiwaniu większości codziennych funkcji poprzez alternatywne ścieżki (obwody nerwowe). Plastyczność mózgu obejmuje reorganizację połączeń między komórkami nerwowymi lub neuronami i może mieć na nie wpływ wiele czynników [106]-[108]. Zdarza się to w sposób związany z wiekiem, z większą częstością w dzieciństwie i okresie dojrzewania niż w wieku dorosłym, co sugeruje lepszy powrót do zaburzeń połączeń neuronalnych u młodzieży z IAD. Ponadto wykazano, że różne warunki behawioralne, od uzależnienia do zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, są skorelowane ze zlokalizowanymi zmianami w obwodach nerwowych [106]. Nie jest więc zaskakujące, że gruboziarniste globalne środki sieciowe, takie jak średni współczynnik klastrowania, charakterystyczna długość ścieżki i wydajność sieci, są mniej czułe w wykrywaniu zmian obwodów mózgu w grupie IAD.

Jednak regionalne wskaźniki węzłowe kilku regionów mózgu są skorelowane z niektórymi miarami behawioralnymi. W szczególności rodzicielska wersja SDQ (SDQ-P), która mierzy zarówno zdolność jednostki do odpowiedniego radzenia sobie z impulsywnością, jak i ciężkość emocji i problemów zachowania prospołecznego w oparciu o informacje dostarczone przez rodziców badanych nastolatków, jest pozytywna korelował z funkcjonalnie dotkniętymi obszarami mózgu znalezionymi w IAD. Niezdolność do kontrolowania zachowań impulsywnych i emocji jest jednym z głównych objawów behawioralnych. Często zdarza się, że pacjenci nie zdają sobie sprawy ze zmian w swoich emocjach i zachowaniach, chociaż zmiany te są stosunkowo oczywiste dla otaczających ich osób. Może to być główny powód, dla którego żadna z miar sieci nie jest skorelowana z dziecięcą wersją SDQ (SDQ-C) z powodu jej samooceny. Z drugiej strony nie ma znaczącej korelacji między regionalnymi środkami sieci a innymi środkami behawioralnymi, w tym BIS-11, FAD i TMDS. To odkrycie jest obsługiwane przez duże wartości dla tych środków między IAD a zdrowymi grupami (Tabela 1). Odkrycia te mogą sugerować, że niektóre z tych miar behawioralnych są przydatne do określenia dotkniętych regionów, a tym samym pomagają w diagnozie IAD, chociaż nadal potrzebna jest znaczna ilość pracy, aby lepiej zrozumieć rolę tych środków w uzależnieniach lub zaburzeniach behawioralnych.

Zagadnienia / ograniczenia metodologiczne

Istnieje kilka ograniczeń, które należy podkreślić w tym badaniu. Po pierwsze, diagnoza IAD opierała się głównie na wynikach kwestionariuszy, które mogły wpłynąć na wiarygodność diagnozy. W przyszłości należy opracować standardowe narzędzia diagnostyczne do identyfikacji IAD, aby poprawić wiarygodność i trafność diagnoz IAD. Po drugie, nasze badanie jest ograniczone przez małą liczebność próby i nierównowagę płci uczestników (samce 31 i samice 4), co może zmniejszyć moc statystyczną i uogólnienie wyników, chociaż czynniki te były kontrolowane w analizie. Wpływ płci na rozpowszechnienie IAD jest nadal przedmiotem dyskusji. Na podstawie ustaleń Younga [35], duża liczba kobiet wykazuje uzależnienie od internetu. W przeciwieństwie do tego, ostatnie badanie wykazało, że mężczyźni wykazują większe ryzyko zachowania IAD [109]. Donoszono jednak również, że nie ma związku między płcią a IAD [110], [111]. Przyszłe eksperymenty z wykorzystaniem większej kohorty o bardziej zrównoważonym stosunku płci są wymagane, aby lepiej ocenić zależność między płcią a podatnością na IAD.

Informacje uzupełniające

Plik S1.

Materiały uzupełniające.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Podziękowanie

Prace te były częściowo wspierane przez granty National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 i CA140413, a także National Natural Science Foundation of China (81171325) i National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03.

Autorskie Wkłady

Opracowano i zaprojektowano eksperymenty: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Wykonano eksperymenty: CYW ZZ YD JX YZ DS. Przeanalizowano dane: CYW PTY DS. Przyczynione odczynniki / materiały / narzędzia do analizy: ZZ YD JX YZ. Napisał artykuł: CYW PTY TP DS.