W laboratorium na Uniwersytecie Stanforda mysz wykazuje objawy depresji. Przez około 10 tygodni, doświadczył serii podrażnień, od ataków bez jedzenia lub wody, do nieregularnych wzorców snu. Teraz jego motywacja jest niska - kiedy zostaje podniesiona przez ogon, robi kilka prób ucieczki i nie próbuje eksplorować nowych przestrzeni. Jest też mniej skłonny do popijania słodkiego płynu - znak, że to robi mniej przyjemności z normalnie przyjemnych czynności. Nigdy nie jest łatwo ocenić zdrowie psychiczne zwierzęcia, ale ta mysz wyraźnie pokazuje niektóre z klasycznych objawów depresji.
Ale nie na długo.
Wcześniej, Kay Tye i Julie Mirzabekov zmienił mysz tak, że błysk światła może aktywować niewielką część jego mózgu - brzuszny obszar nakrywki (VTA), w pobliżu dolnej części mózgu i blisko linii środkowej. Wybuch światła i zachowanie myszy zmienia się niemal natychmiast. Walczy, gdy jest podniesiony, bada otwarte przestrzenie i odzyskuje słodycze. Błysk światła i jego symptomy znikają.
Ale po drugiej stronie kraju, w Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury i Jessica Walsh robią to samo z zupełnie innym efektem. Ich myszy zostały zmienione w podobny sposób, dzięki czemu światło może również włączyć neurony VTA. Ale te gryzonie przetrwały krótszą, ale bardziej intensywną formę stresu - dni 10 umieszczania w klatkach z dominującymi, agresywnymi rywalami. Ze względu na powstałe ataki u niektórych z nich wystąpiły objawy depresyjne. Inne są bardziej odporne. Ale kiedy Chaudhury i Walsh błysnęli VTA te myszy, prężne osobniki przekształciły się w podatne.
Oba badania wykorzystywały te same metody do wyzwalania neuronów w tej samej części mózgu… i uzyskiwały zupełnie inne efekty. W eksperymencie Tye i Mirzabekova depresyjne myszy powróciły do normalnego zachowania. W badaniu Chaudhury'ego i Walsha wykazywały to sprężyste myszy jeszcze objawy depresji.
Wiele dróg do depresji
Oba zespoły uważają, że pozornie sprzeczne wyniki wynikają z różnych rodzajów stresu doświadczanego przez gryzonie. Zwierzęta Tye doświadczyły przewlekłego łagodnego stresu, tak jak ludzka potęga w obliczu ciągłej niepewności pracy. Myszy Chaudury i Walsha stanęły w obliczu poważnego stresu „społecznego porażki” w krótszym czasie, co jest bardziej podobne do napadu na kogoś. Te kontrastujące doświadczenia mogą wpływać na te same części mózgu, ale robią to na różne sposoby. „Każdy ma swoją historię życia i doświadcza różnych stresów lub urazów” - mówi Ming-Hu Han, który prowadził drugie badanie. „Być może dlatego porównując objawy u dwóch osób z depresją, są one różne”.
Wyniki te podkreślają skomplikowaną naturę depresji. Ma wiele potencjalnych przyczyn, które mogą oddziaływać na mózg w przeciwny sposób, nawet jeśli wpływają na ten sam obszar i wytwarzają podobną konstelację objawów.
To może również wyjaśnić, dlaczego nie ma jednego uniwersalnego leczenia depresji. „Nawet najskuteczniejsze leki działają tylko dla pewnego podzbioru, a niektóre zabiegi działają pięknie dla niektórych pacjentów, ale pogarszają to dla innych”, mówi Tye, który teraz kieruje własnym laboratorium w Massachussetts Institute for Technology. Badania nad lekami przeciwdepresyjnymi były… cóż… trochę przygnębiające. Pomimo pięcioletniej historii w ostatniej dekadzie dokonano bardzo niewielu postępów. „W ciągu ostatniego półwiecza nie poczyniono żadnych przełomowych postępów” - mówi Gal Yadid z Uniwersytetu Bar-Ilan w Izraelu.
Ale te nowe badania, mimo że zostały wykonane na myszach, dostarczają wielu wskazówek, które mogą prowadzić do nowych metod leczenia. Wskazują części mózgu, które są zaangażowane w objawy, pokazują, że objawy te mogą być potencjalnie odwrócone bardzo szybko, i mówią nam więcej o zaangażowanych chemikaliach.
Większość obecnej fali leków przeciwdepresyjnych, takich jak Prozac, zwiększa poziom chemicznej serotoniny w mózgu, ponieważ niskie poziomy prowadzą do depresji. Ale ta hipoteza nie może być całkowicie słuszna. Na początek leki te nie działają dla wszystkich. A kiedy to zrobią, mogą zająć miesiące, zanim się uruchomią. Jeśli leki działały, ponieważ zwiększały poziom serotoniny, powinny działać w ciągu kilku godzin. Wygląda na to, że działają pośrednio.
Możemy zrobić lepiej. Badania z głęboką stymulacją mózgu, w której wszczepione urządzenie elektrycznie stymuluje mózg, wykazały, że objawy depresji można bardzo szybko odwrócić. To samo dzieje się z niektórymi lekami, takimi jak ketamina, aczkolwiek z poważnymi skutkami ubocznymi. Tak więc, bardzo szybko można uzyskać efekt przeciwdepresyjny w mózgu; to tylko przypadek skierowania na właściwe obwody. Na podstawie dwóch nowych badań wygląda na to, że obwody te znajdują się w VTA, a zwłaszcza w jego połączeniach z pobliskim jądrem półleżącym (NA).
Wpisz: dopamina
VTA jest hubem dla neuronów, które wydzielają dopaminy, kolejna substancja chemiczna mózgu, która bierze udział w uczuciu nagrody. Dopamina jest stosunkowo nowym graczem w badaniach nad depresją. Przez ostatnią dekadę, różne grupy manipulowały neuronami dopaminowymi łączącymi VTA i NA i powodowały objawy depresji u myszy.
Grupy Tye i Chaudhury skutecznie wykonały to samo, ale z dużo większą precyzją niż ktokolwiek wcześniej zarządzał. Ich karta as była techniką zwaną optogenetyka, które wszczepiają neurony wrażliwymi na światło białkami, które pozwalają im kontrolować włókna światłowodowe. Dzięki tym białkom naukowcy mogą włączać i wyłączać neurony za pomocą różnych kolorów światła. Mogą celować w określone części mózgu lub określone typy komórek. Mogą badać mózg jak nigdy dotąd (i nie jest niespodzianką, że jeden z wynalazców techniki - Karl Deisseroth - występuje w obu dokumentach).
Grupa Tye zastosowała optogenetykę do pierwszego wyciszenia neuronów VTA, które natychmiast i odwracalnie sprawiły, że normalne myszy zachowywały się tak, jakby były w depresji. I odwrotnie, kiedy spowodowały, że te same neurony wybuchały w regularnych seriach („fazowo”), odwracały objawy u myszy, które były łagodnie stresowane przez tygodnie.
Grupa Han zastosowała optogenetykę, aby wykazać przeciwne skutki u myszy, które przez wiele dni doświadczały stresu „społecznego porażki”. Kiedy sprawili, że neurony VTA strzelały faza, odporne zwierzęta wykazywały objawy podobne do depresji. Kiedy wyciszają te same neurony, podatne zwierzęta stają się sprężyste.
Dwa smaki stresu mogą działać przeciwnie, ale oba działają na VTA, a ich efekty mogą zostać natychmiast odwrócone. „Dowodzi to jednoznacznie znaczenia systemu dopaminowego w depresji” - mówi Yadid. Podejrzewa, że nasze leki przeciwdepresyjne wzmacniające serotoninę działają pośrednio na poziom dopaminy. A jeśli tak jest, to bezpośrednie kierowanie obwodów dopaminowych powinno dawać silniejsze, szybsze efekty.
„Widzimy efekty rzędu sekund lub minut”, mówi Tye. „To mówi nam, że celujemy w bezpośrednie obwody, które natychmiast regulują objawy związane z depresją”. W obu przypadkach liczył się nie tylko VTA, ale jego połączenia z jądrem półleżącym (NA). Sygnały z VTA kontrolują uwalnianie dopaminy w NA, a to z kolei wpływa na zachowanie podobne do depresji.
„To jest właśnie cel”, mówi Tye. Ma nadzieję, że kontrolowanie tego obwodu - za pomocą leków lub stymulacji elektrycznej - może doprowadzić nas do lepszych sposobów leczenia depresji, które działałyby bardzo szybko i niosły ze sobą niewiele skutków ubocznych. „W tej chwili nie dysponujemy lekami, które są ukierunkowane na określone regiony mózgu, ale nie jest to poza wyobrażeniem” - mówi.
Referencje: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Neurony dopaminowe modulują kodowanie neuronów i ekspresję zachowań związanych z depresją. Natura. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Szybka regulacja zachowań związanych z depresją poprzez kontrolę śródmózgowia neuronów dopaminowych. Natura http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
;
