18 grudnia 2012 r., doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Wszelkie prawa zastrzeżone
+ Autorzy oddziałów
- 1Katedra Zwierząt w Nauce i Społeczeństwie, Oddział Neuronauki Behawioralnej, Wydział Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytet w Utrechcie, 3584 CG Utrecht, Holandia
- 2Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Department of Neuroscience and Pharmacology, University Medical Center Utrecht, 3584 CG Utrecht, Holandia
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Francja
- Korespondencja: [email chroniony]
Abstrakcyjny
Coraz częściej uznaje się, że badanie zażywania narkotyków na zwierzętach laboratoryjnych nie oznacza badania prawdziwego uzależnienia, charakteryzującego się utratą kontroli nad używaniem narkotyków. To zainspirowało ostatnie prace mające na celu uchwycenie prawdziwych zachowań przypominających uzależnienie u zwierząt. W tej pracy podsumowujemy empiryczne dowody na występowanie szeregu objawów uzależnienia podobnych do DSM-IV u zwierząt po długotrwałym stosowaniu narkotyków. Objawy te obejmują eskalację zażywania narkotyków, deficyty neurokognitywne, odporność na wyginięcie, zwiększoną motywację do przyjmowania narkotyków, preferencję dla leków w stosunku do nagród innych niż leki oraz odporność na karę. Fakt, że zachowania podobne do uzależnień mogą występować i być badane na zwierzętach, daje nam ekscytującą okazję do zbadania neuronowego i genetycznego tła uzależnienia od narkotyków, które, mamy nadzieję, ostatecznie doprowadzą do opracowania bardziej skutecznych metod leczenia tego niszczącego zaburzenia.
Uzależnienie od narkotyków jest ogromnym problemem medycznym, między innymi ze względu na niezdrowy tryb życia i współwystępowanie z innymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. Co więcej, ze względu na społeczno-gospodarczy i prawny wpływ na społeczeństwo, dotyka o wiele więcej osób niż samych uzależnionych. Obliczono, że uzależnienie od narkotyków stanowi ponad 40% kosztów finansowych ponoszonych przez społeczeństwo we wszystkich poważnych zaburzeniach neuropsychiatrycznych (Uhl i Grow 2004).
Uzależnienie to przewlekłe zaburzenie rzutowe charakteryzujące się utratą kontroli nad przyjmowaniem narkotyków. W trakcie procesu uzależnienia zażywanie narkotyków przechodzi od konsumpcji przypadkowej do niewłaściwego („nadużywania”), a podmiot ostatecznie traci kontrolę nad poszukiwaniem i zażywaniem narkotyków, co charakteryzuje się między innymi występowaniem działań związanych z narkotykami kosztem wcześniej ważnych działań społecznych i zawodowych oraz ciągłego zażywania narkotyków, pomimo świadomości ich negatywnych konsekwencji.
Chociaż w ostatnich latach odnotowano postępy w tym zakresie (O'Brien 2008; Koob i in. 2009; van den Brink 2011; Pierce i in. 2012), nadal istnieje pilna potrzeba skuteczniejszych farmakoterapii uzależnienia od narkotyków, zwłaszcza tych, które mają na celu utratę kontroli nad przyjmowaniem narkotyków, które stanowią rdzeń zaburzenia. Aby ułatwić opracowanie takiej terapii, niezbędne jest wyjaśnienie neuronowych substratów kompulsywnego zażywania narkotyków. Jednak czynniki neurobiologiczne, które odróżniają przypadkowe i kompulsywne zażywanie narkotyków, nie są znane, zwłaszcza ze względu na trudności w ustaleniu utraty kontroli nad używaniem narkotyków w badaniach na zwierzętach. W ciągu ostatnich dwóch dekad kilku badaczom udało się naśladować uzależniony fenotyp u zwierząt laboratoryjnych i zaczynamy rozumieć czynniki neurobiologiczne, które odróżniają przypadkowe i kompulsywne używanie narkotyków (np. Hollander i in. 2010; Im i in. 2010; Kasanetz i in. 2010; Zapata i in. 2010).
W niniejszym przeglądzie opiszemy ostatnie postępy w badaniach nad aspektami uzależnienia w badaniach na zwierzętach. W ciągu ostatnich pięciu dziesięcioleci badania nad samodzielnym podawaniem leku, uwarunkowanym preferencją miejsca i samostymulacją wewnątrzczaszkową zaowocowały ogromną ilością danych dotyczących neuronowych substratów nagrody i wzmocnienia leku (np. Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor i in. 2011). Ta wiedza była nieoceniona w naszym zrozumieniu, dlaczego ludzie zaczynają zażywać narkotyki, i do pewnego stopnia, dlaczego używanie narkotyków jest kontynuowane po początkowej ekspozycji. Jednak rośnie świadomość, że badanie zwykłego zażywania narkotyków u zwierząt nie oznacza badania prawdziwego uzależnienia, charakteryzującego się utratą kontroli nad używaniem narkotyków. Uznanie tego faktu w tej dziedzinie zainspirowało badania w ciągu ostatniej dekady lub dwóch, w których badacze próbowali (i, jak chcielibyśmy argumentować, w znacznym stopniu się udało) uchwycić autentyczne aspekty zachowań przypominających uzależnienie u zwierząt laboratoryjnych (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren i Everitt 2005; Kenny 2007). Poniżej omówimy dowody na występowanie fenotypów podobnych do uzależnień w badaniach na zwierzętach. Ponieważ kryteria uzależnienia DSM-IV (Tabela 1) (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000) są powszechnie akceptowane jako kamień węgielny do zdefiniowania i scharakteryzowania zachowań podobnych do uzależnień, wykorzystamy je jako wytyczne do opisu badań na zwierzętach. W szczególności identyfikujemy kilka sposobów, w jakie kryteria DSM-IV można badać na modelu zwierzęcym (Tabela 2) (Wolffgramm i Heyne 1995; Ahmed i Koob 1998; Deroche-Gamonet i in. 2004; Vanderschuren i Everitt 2004; Ahmed 2012), a następnie opiszą dowody, że zjawiska te można zaobserwować u zwierząt laboratoryjnych po wielokrotnym lub przedłużonym stosowaniu narkotyków.
Wyświetl tę tabelę:
Tabela 1.
Kryteria DSM-IV dotyczące uzależnienia od narkotyków
Wyświetl tę tabelę:
Tabela 2.
Pojawienie się kryteriów DSM-IV w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków na zwierzętach
Poprzednia sekcjaNastępny rozdział
ZWIERZĘTA BADANIA ZACHOWANIA Wciągające
Eskalacja zażywania narkotyków
Eskalacja zażywania narkotyków jest charakterystycznym etapem przejścia do uzależnienia (Ahmed 2012). W prawie wszystkich przypadkach uzależnienia utrata kontroli nad zażywaniem narkotyków poprzedza gwałtowny wzrost spożycia narkotyków lub towarzyszy mu gwałtowny wzrost, który może wywołać szereg adaptacji neuronalnych, które ułatwiają zejście w stan uzależnienia (Vanderschuren i Everitt 2005; Kalivas i O'Brien 2008). Tradycyjnie wzrost zużycia narkotyków w czasie przypisywano występowaniu tolerancji (tj. Zmniejszeniu pozytywnych lub negatywnych subiektywnych efektów leku) lub objawom odstawienia (przy czym używanie narkotyków służy nie tylko osiągnięciu pozytywnych subiektywnych efektów, ale także poprawić negatywny stan wycofania). Te dwa czynniki, które są pierwszymi dwoma objawami uzależnienia w DSM-IV, mogą wyraźnie przyczynić się do eskalacji zażywania narkotyków. Nie należy jednak utożsamiać eskalacji zażywania narkotyków z tolerancją, ponieważ inne czynniki medyczne, psychologiczne, społeczne i ekonomiczne mogą również przyczyniać się do eskalacji zażywania narkotyków (Ahmed 2011).
W badaniach na zwierzętach eskalacja przyjmowania narkotyków była najszerzej badana w warunkach samodzielnego podawania kokainy i etanolu. W kontekście samopodawania kokainy przełomowe badanie przeprowadzone przez Ahmed and Koob (1998) wykazali, że szczury z rozszerzonym dostępem do samodzielnego podawania kokainy (tj. 6 h / d) stopniowo zwiększały spożycie kokainy w ciągu kilku dni, podczas gdy przy bardziej ograniczonym dostępie do narkotyków (tj. 1 h / d), pozostały niezwykle stabilne, nawet po kilku miesiące testów (Ahmed i Koob 1999). Wzrost eskalacji spożycia kokainy przy rozszerzonym dostępie do samodzielnie podawanego leku był wielokrotnie powtarzany niezależnie (np. Ben-Shahar i in. 2008; Mantsch i in. 2008; Oleson and Roberts 2009; Quadros i Miczek 2009; Hao i in. 2010; Hollander i in. 2010; Pacchioni i in. 2011; do przeglądu, patrz Ahmed 2011, 2012). Wykazano również, że szczury z historią samodzielnego zażywania kokainy wykazują inne cechy behawioralne uzależnienia, takie jak zwiększona motywacja do narkotyków (Paterson i Markou 2003; Lenoir i Ahmed 2008; Wee i in. 2008; Orio i in. 2009; ale zobacz Liu i in. 2005a), zwiększona wrażliwość na przywrócenie kokainy po wygaśnięciu (Mantsch i in. 2004; Ahmed i Cador 2006; Kippin i in. 2006; Knackstedt i Kalivas 2007) i zmniejszona wrażliwość na karę za poszukiwanie kokainy (Vanderschuren i Everitt 2004; Ahmed 2012). Eskalacja samopodawania po rozszerzonym dostępie do samodzielnie podawanego leku została następnie stwierdzona również w przypadku innych narkotyków, w tym metamfetaminy (np. Kitamura i in. 2006), heroina (Ahmed i in. 2000) i metylofenidat (Marusich i in. 2010), ale, co zaskakujące, nie dotyczy nikotyny (Paterson i Markou 2004; Kenny i Markou 2005).
W nieco innym otoczeniu wielokrotnie wykazano, że doustne spożycie etanolu u szczurów i myszy z czasem również wzrasta. W pionierskim badaniu Wise (1973) wykazali, że szczury, które otrzymywały przerywany dostęp do etanolu (tj. co drugi dzień), stopniowo zwiększały spożycie alkoholu z czasem. Następnie Wolffgramm i Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm i Heyne 1991, 1995) wykazał, że po kilku miesiącach stosunkowo stabilnego spożycia etanolu szczury zwiększają poziom picia etanolu, co wiązało się z innymi oznakami zachowań podobnych do uzależnienia (np. odpornością na karę, patrz poniżej). Co ciekawe, wykazali porównywalny wzrost w czasie przyjmowania doustnych leków dla innych leków, takich jak amfetamina (Heyne i Wolffgramm 1998), opiatowy etonitazen (Wolffgramm i Heyne 1995, 1996), ale mniej w przypadku nikotyny (Galli i Wolffgramm 2011). Zgodnie z tymi ustaleniami Spanagel i Hölter (Hölter i in. 1998; Spanagel i Hölter 1999) wykazał, że szczury z dostępem do różnych stężeń etanolu w klatkach domowych zwiększyły spożycie po długotrwałej ekspozycji na etanol z powtarzającymi się okresami wycofania. Ponadto zwierzęta te preferowały picie wyższych stężeń etanolu, a także wykazywały oznaki zmniejszonej wrażliwości na karę. W warunkach operacyjnych wykazano, że wielokrotne pozbawienie etanolu zwiększa reakcję na etanol zarówno w harmonogramach o stałym, jak i progresywnym stosunku, co sugeruje wzrost motywacji do samodzielnego podawania etanolu (Rodd i in. 2003). Rozszerzenie tych badań na inny gatunek, Lesscher i in. (2009) wykazali, że w paradygmacie wyboru z ograniczonym dostępem, w którym myszy miały dostęp do etanolu dla 2 h / d, zwierzęta te stopniowo zwiększały spożycie etanolu w ciągu 4 tygodnia testowania.
Upośledzona kontrola zachowania: deficyty neurokognitywne
Występowanie deficytów neurokognitywnych w uzależnieniu od narkotyków jest dobrze udokumentowane (Bechara 2005; Garavan and Stout 2005; Paulus 2007; Robbins i in. 2008; Chambers i in. 2009; Goldstein i in. 2009). Zasadniczo deficyty poznawcze uzależnienia są stosunkowo łagodne i wpływają na różne funkcje, takie jak uwaga, pamięć robocza, pamięć, planowanie, kontrola impulsów i podejmowanie decyzji. Deficyty te przyczyniają się do uzależnienia na kilka sposobów. Na przykład upośledzona kontrola impulsów, w sensie trudności w hamowaniu działań związanych z przyjmowaniem narkotyków lub oczekiwania na przyszłe zadowalanie, tj. W celu zrównoważenia opóźnionych korzyści płynących z życia bez narkotyków z natychmiastową nagrodą za narkotyki, prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu uzależnienia. Ponadto deficyty poznawcze w obszarze uwagi, pamięci roboczej i funkcji pamięci mogą ograniczać powodzenie programów rehabilitacyjnych, jeśli uczestnicy mają problemy z obsługą lub zapamiętywaniem tego, czego się nauczyli podczas sesji doradczej. Rzeczywiście, wykazano, że upośledzone podejmowanie decyzji dotyczących hazardu przewiduje ryzyko nawrotu u alkoholików (Bowden-Jones i in. 2005), a brak kontroli impulsów wiąże się ze słabym utrzymywaniem leczenia osób uzależnionych od kokainy (Moeller i in. 2001) i wcześniejszy nawrót u alkoholików (Charney i in. 2010).
Oczywiście na podstawie badań na ludziach trudno jest stwierdzić, czy te deficyty neurokognitywne są przyczyną lub konsekwencją zachowań uzależniających, chociaż istnieją pewne dowody na to, że deficyty kontroli impulsów predysponują nastolatków do palenia, alkoholizmu i nadużywania substancji (Nigg i in. 2006; Audrain-McGovern i in. 2009). Co ciekawe, pojawia się wiele badań na zwierzętach w celu zbadania związku między zachowaniem uzależniającym a funkcją neurokognitywną. Ogólnie rzecz biorąc, badania te wspierają zarówno pojęcia przyczyny, jak i konsekwencji. Tak więc wysoka impulsywność u szczurów przewiduje podatność na spożywanie alkoholu, samodzielne podawanie nikotyny, samodzielne podawanie kokainy i objawy uzależnienia od kokainy (Poulos i in. 1995; Perry i in. 2005; Dalley i in. 2007a; Belin i in. 2008; Diergaarde i in. 2008), chociaż wydaje się, że zachowania impulsywne nie przewidują samokontroli heroiny (McNamara i in. 2010; Schippers i in. 2012). I odwrotnie, wykazano, że okres samodzielnego podawania kokainy, metamfetaminy, MDMA lub heroiny wpływa na różne funkcje poznawcze u szczurów, w tym na uwagę, pamięć roboczą, elastyczność poznawczą, pamięć rozpoznawania obiektów i zachowanie impulsywne (Dalley i in. 2005, 2007b; Calu i in. 2007; Briand i in. 2008; Rogers i in. 2008; Gipson i Bardo 2009; Winstanley i in. 2009; Mendez i in. 2010; Parsegian i in. 2011; Schenk i in. 2011; Schippers i in. 2012). Co ciekawe, niektóre z tych deficytów zaobserwowano szczególnie (lub bardziej wyraźnie) u zwierząt z historią nasilonego zażywania narkotyków (Briand i in. 2008; George i in. 2008; Rogers i in. 2008; Gipson i Bardo 2009). Niedawne badania na naczelnych wykazały również brak elastyczności poznawczej i deficyt pamięci roboczej po długiej historii samodzielnego podawania kokainy (Porter i in. 2011). Co ciekawe, odnotowano również przeciwne wyniki, ponieważ wykazano, że okres samodzielnego podawania kokainy zmniejsza impulsywność u szczurów o wysokiej impulsywności oraz poprawia uczenie się i pamięć w labiryncie wodnym (Dalley i in. 2007b; del Olmo i in. 2007), paradoksalny efekt, który może wyjaśniać niektóre formy samoleczenia narkotyków.
Odporność na wyginięcie
Trudności w powstrzymywaniu się od narkotyków można badać na zwierzętach laboratoryjnych, oceniając poszukiwanie narkotyków, gdy lek nie jest już dostępny (tj. Reagowanie na wyginięcie). Rzeczywiście, odporność na wyginięcie zaobserwowano u szczurów, którym wycofano heroinę, z historią rozszerzonego dostępu do samodzielnego podawania heroiny (Ahmed i in. 2000; Lenoir i Ahmed 2007; Doherty i in. 2009). Jednak eskalacja samo-podawania nie wydaje się być warunkiem wstępnym oporności na wyginięcie, ponieważ szerszy dostęp do samodzielnego podawania kokainy lub metamfetaminy nie powoduje zwiększonej reakcji na wyginięcie (np. Mantsch i in. 2004; Sorge and Stewart 2005; Kippin i in. 2006; Allen i in. 2007; Knackstedt i Kalivas 2007; Rogers i in. 2008). Co ciekawe, w podgrupach szczurów zaobserwowano stopniowy wzrost reakcji na kokainę w okresach wyraźnej niedostępności leku, które wykazują również inne objawy podobne do uzależnień po długotrwałym doświadczeniu z zażywaniem kokainy (Deroche-Gamonet i in. 2004; Belin i in. 2009). Ponadto niedawno wykazano, że długie szkolenie w zakresie reagowania na dostępność kokainy w harmonogramie losowych odstępów czasu (które sprzyja rozwojowi asocjacyjnej struktury zachowań, w której reagujący reagujący jest mniej wrażliwy na wartość jego wyniku; [Dickinson 1985]) doprowadził do uporczywej reakcji po wygaszeniu kokainy biorącej odpowiedź (Zapata i in. 2010). W tym badaniu (patrz także Olmstead i in. 2001), reakcja na okazję do zażywania kokainy była wrażliwa na wyginięcie u zwierząt o krótkiej historii szkolenia, zgodnie z badaniami opisanymi powyżej (Deroche-Gamonet i in. 2004; Belin i in. 2009), co pokazało, że uporczywa reakcja na wyginięcie rozwija się wraz ze wzrostem doświadczenia w samodzielnym podawaniu kokainy.
Kolejnym czynnikiem, który wydaje się determinować wrażliwość na wyginięcie, jest długość okresu wycofania z samodzielnego podawania. Zatem stopień odporności na poszukiwanie kokainy i heroiny wzrósł wraz z długością wycofania się z przedłużonego samodzielnego podawania narkotyków (Ferrario i in. 2005; Zhou i in. 2009). Ta inkubacja reagowania na leki z przedłużonym odstawieniem została szeroko zbadana przez Shahama i współpracowników (Grimm i in. 2001; recenzje, zobacz Lu i in. 2004; Pickens i in. 2011). Badania te wykazały, że wrażliwość na wyginięcie reagującego na leki lub sygnały związane z lekiem zależy od czasu. Przy przedłużonym odstawianiu reakcja na zanikanie wzrasta, szczyty (w zależności od samozastosowanego leku) między 1 wk i 3 mo po odstawieniu, a następnie maleją. Chociaż rozproszenie skutków nagłego odstawienia leku tłumiących reakcję może wyjaśnić niektóre wzrosty w odpowiedzi w pierwszych dniach po odstawieniu, profile czasowe efektu inkubacji i związane z tym adaptacje neuronalne - z których większość prawdopodobnie nie jest związana z właściwości tłumiące odpowiedź lub anhedoniczne odstawienia leku (Lu i in. 2004; Pickens i in. 2011) - sugerują, że inkubacja reagowania na leki obejmuje również mechanizmy behawioralne związane z motywacją do narkotyków lub kontrolą poznawczą nad zachowaniem.
Zwiększona motywacja do narkotyków
Motywacja do przyjmowania leków u zwierząt jest najczęściej badana przy użyciu progresywnego harmonogramu wzmocnienia, w którym zwierzęta muszą reagować coraz większą liczbą odpowiedzi na każdą kolejną nagrodę (Hodos 1961; Richardson i Roberts 1996). Stosując ten harmonogram, wielokrotnie zgłaszano, że po okresie samodzielnego podawania leku motywacja zwierząt do przyjmowania narkotyków może wzrosnąć. W związku z tym stwierdzono, że zwierzęta z historią eskalowanego zażywania kokainy reagowały na wyższych poziomach niż zwierzęta, które miały ograniczony dostęp do kokainy (Paterson i Markou 2003; Allen i in. 2007; Larson i in. 2007; Wee i in. 2008, 2009; Orio i in. 2009; Hao i in. 2010, ale zobacz Quadros i Miczek 2009). Efekt ten został następnie stwierdzony również w przypadku innych narkotyków, w tym metamfetaminy (Wee i in. 2007) i heroina (Lenoir i Ahmed 2007). Co ciekawe, Roberts i koledzy wykazali również, że okres samodzielnego podawania narkotyków (kokainy lub heroiny) prowadzi do zwiększenia punktów załamania w ramach harmonogramu progresywnego wzmocnienia (Liu i in. 2005b, 2007; Morgan i in. 2005, 2006; Ward i in. 2006), ale ten wzrost motywacji do przyjmowania kokainy okazał się bardziej wyraźny u zwierząt z ograniczonym doświadczeniem w samodzielnym podawaniu narkotyków (Liu i in. 2005b; Morgan i in. 2006). Kolejne badania z tego laboratorium (Oleson and Roberts 2009) wykazał, że eskalacja spożycia kokainy zwiększyła motywację do przyjmowania kokainy w dużych dawkach jednostkowych, ale zmniejszyła odsetek reakcji na dawkę progową kokainy, co sugeruje, że po historii eskalacji spożycia kokainy zwierzęta przyjmują więcej leku, jeśli duże ilości są dostępne, ale nie są skłonne zapłacić wysokiej ceny za małą ilość leku (Oleson and Roberts 2009). W przeciwieństwie do tego, wykazano, że eskalacja samokontroli heroiny zwiększa wartość leku, ponieważ wzrosła maksymalna cena, jaką zwierzęta były skłonne zapłacić za heroinę (Lenoir i Ahmed 2008). Zwiększenie motywacji do przyjmowania kokainy stwierdzono również w podgrupie szczurów z przedłużonym doświadczeniem w samodzielnym podawaniu kokainy (Deroche-Gamonet i in. 2004; Belin i in. 2009).
Dodatkowe dowody na zwiększoną motywację do kokainy po eskalacji samodzielnego podawania uzyskano stosując procedurę operantu. W tej procedurze szczury z przedłużonym używaniem kokainy biegały szybciej niż kontrole, aby osiągnąć pole bramkowe i otrzymać dożylny bolus kokainy (Ben-Shahar i in. 2008). Nieco zgodne z tym spostrzeżeniem, Deroche i in. (1999) wcześniej stwierdzono, że motywacyjne właściwości leku zostały zwiększone u zwierząt z długą historią przyjmowania kokainy, ponieważ zwierzęta te potrzebowały mniej czasu, aby przejść przez pas startowy w celu wzmocnienia kokainy.
Preferencje narkotykowe w stosunku do nagród Nondrug
Jak wspomniano wcześniej, jednym z podstawowych objawów behawioralnych uzależnienia od narkotyków jest stopniowe zaniedbywanie alternatywnych przyjemności lub zainteresowań na rzecz dalszego używania narkotyków. W wyniku preferencji narkotykowych rezygnuje się z ważnych działań społecznych, zawodowych lub rekreacyjnych, co z kolei pociąga za sobą znaczne koszty alternatywne (np. Słabe wykształcenie i związane z tym długoterminowe negatywne konsekwencje). Jedną z najtrudniejszych przeszkód stojących przed terapią uzależnienia jest zastąpienie tej nieprzystosowanej preferencji do zażywania narkotyków alternatywnymi czynnościami lub zachowaniami nielekowymi.
W badaniach uzależnień na zwierzętach preferencje dotyczące narkotyków można badać, zapewniając dostęp do innych opcji lub wyborów behawioralnych podczas dostępu do narkotyków - szansa, której brakuje w standardowych warunkach eksperymentalnych (Ahmed 2005, 2010). W typowym eksperymencie z wyborem zwierzęta mają dwie opcje behawioralne: reagowanie na lek lub nagrodę za niedożywienie, zwykle mały kawałek jedzenia (Aigner and Balster 1978). Badanie pierwszego wyboru - które było również pierwszym badaniem wykazującym samoleczenie leku u zwierząt innych niż ludzie - przeprowadzono na dorosłych szympansach (jeden samiec, jedna samica) uzależnionych fizycznie od morfiny poprzez pasywne podawanie leku (Spragg 1940). Szympansy preferowały morfinę nad kawałkiem świeżych owoców (pomarańcza, banan) podczas odstawiania narkotyków, ale poza tym preferowały jedzenie (patrz także Negus 2006). Późniejsze badania wykazały, że preferencje dotyczące leków u zwierząt były zależne od dawki (np. Nader i Woolverton 1991; Paronis i in. 2002; Negus 2003) i możliwe do pokonania poprzez zwiększenie wartości alternatywnego niewzmocnionego wzmacniacza (np. poprzez zwiększenie jego wielkości; Nader i Woolverton 1991). Tylko podgrupa zwierząt nadal preferowała lek, pomimo możliwości dokonania innego wyboru (Nader i Woolverton 1991; Lenoir i in. 2007; Cantin i in. 2010; Kerstetter i in. 2010; Augier i in. 2011; Norman i in. 2011; Perry i in. 2011; dla ostatnich recenzji, Ahmed 2010, 2012).
Na przykład w niedawnej serii eksperymentów szczurom zaoferowano wybór między kokainą a nagrodą za niedożywienie (tj. Wodę słodzoną sacharyną lub sacharozą). W obliczu tego wyboru szczury preferowały kokainę lub były obojętne, gdy oczekiwana wartość słodkiej wody była niska, ale odwróciły się od alternatywnego wzmacniacza, gdy jej wartość była wystarczająco wysoka. Ta zmiana preferencji nastąpiła niezależnie od dostępnej dawki kokainy, a nawet po długiej historii rozszerzonego dostępu do samodzielnego podawania kokainy (Lenoir i in. 2007; Cantin i in. 2010). Ustalenia te są zasadniczo zgodne z wcześniejszymi badaniami (Carroll i in. 1989; Carroll i Lac 1993) oraz z ostatnich badań ekonomii behawioralnej wykazujących, że popyt na żywność (lub sacharozę) był bardziej nieelastyczny niż popyt na kokainę (Christensen i in. 2008; Koffarnus and Woods 2011; do przeglądu, patrz Kearns i in. 2011). Są one również zgodne z niedawnymi badaniami wykazującymi, że myszy wolały pić sacharozę niż bezpośrednią optostymulację neuronów dopaminy śródmózgowia (Domingos i in. 2011). Jednak po rozszerzonym dostępie do samodzielnego podawania kokainy podgrupa szczurów (tj. Około 15% –20%) nadal preferowała kokainę niż alternatywną opcję - zachowanie, którego nie można przypisać zwykłemu brakowi zainteresowania lub niechęci do , słodka woda. Rzeczywiście, gdy słodka woda była jedyną dostępną opcją, szczury preferujące kokainę piły tyle samo i tak szybko, co szczury nieprzyjmujące narkotyków (Cantin i in. 2010). Co najważniejsze, ta podgrupa szczurów preferujących kokainę nadal przyjmowała kokainę, nawet gdy była głodna, i oferowała sacharozę w celu zmniejszenia zapotrzebowania na kalorie (Cantin i in. 2010). Utrzymywanie preferencji wobec kokainy pomimo kosztów alternatywnych zdecydowanie sugeruje utratę kontroli i kompulsywne używanie kokainy u tych szczurów (patrz także poniżej). Podgrupa szczurów preferujących kokainę może zatem stanowić najbardziej zaawansowany i najcięższy etap w przejściu do uzależnienia od kokainy. Wniosek ten został niedawno uogólniony na inne nagrody żywnościowe (Kerstetter i in. 2010; Perry i in. 2011) oraz innych narkotyków, w tym heroiny (M Lenoir, L Cantin, F Serre, i in., niepublikowane) i nikotyny (Le Sage 2009; Norman i in. 2011). Wreszcie jest to zgodne z innymi podejściami metodologicznymi, w których zidentyfikowano również podgrupy szczurów opornych na tłumiące działanie kary na samozastawianie kokainy, amfetaminy lub nikotyny (Deroche-Gamonet i in. 2004; Galli i Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux i in. 2007; Belin i in. 2008).
Odporność na kary
W ostatnich latach kontynuowano znaczną liczbę badań, które próbowały naśladować zażywanie narkotyków, pomimo wiedzy o niepożądanych konsekwencjach w eksperymencie na zwierzętach. Badania te mają wspólną cechę polegającą na tym, że stosowali zestawy kar, w których poszukiwanie lub zażywanie narkotyków było połączone z negatywnym bodźcem. W badaniach z doustnym przyjmowaniem leków (w przeważającej części etanolu) dokonano tego poprzez zafałszowanie roztworu leku gorzko smakującą chininą. Ponadto w innych badaniach karano za poszukiwanie narkotyków lub zażywanie przy chorobie po połknięciu przy użyciu chlorku litu lub wstrząsów stóp lub bodźców związanych z wstrząsem (np. Grove i Schuster 1974; Bergman i Johanson 1981; Kearns i in. 2002).
Model chininy został po raz pierwszy opublikowany przez Wolffgramm i Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm i Heyne 1991). To badanie, a także późniejsza praca, wykazały, że po długim okresie picia etanolu, po którym nastąpił okres przymusowej abstynencji, spożycie etanolu stało się niewrażliwe na dodatek chininy. To znaczy, jeśli chininę dodano do etanolu, który był dostępny dla szczurów, które wcześniej pili etanol dla 6 – 9 mo, ich spożycie nie zostało ograniczone lub było ograniczone w ograniczonym stopniu z powodu gorzkiego smaku chininy. Natomiast szczury z ograniczonym doświadczeniem z etanolem znacznie zmniejszyły spożycie. Porównywalną niewrażliwość na zafałszowanie chininy po długotrwałym przyjmowaniu leku stwierdzono następnie dla etonitazenu opiatowego (Wolffgramm i Heyne 1995; Cześć 1996), amfetamina (Heyne i Wolffgramm 1998; Galli i Wolffgramm 2004) i nikotyna (Galli i Wolffgramm 2011). Co ciekawe, dwa ostatnie badania (Galli i Wolffgramm 2004, 2011) poinformowano, że niewrażliwość na zafałszowanie chininy rozwinęła się wraz z długim doświadczeniem amfetaminy i nikotyny tylko w podgrupie szczurów.
Model fałszowania chininy był ostatnio przedmiotem dalszych badań w dwóch oddzielnych badaniach (Hopf i in. 2010; Lesscher i in. 2010). Hopf i in. (2010) wykazali, że szczury, którym pozwolono pić etanol z przerwami (3 d / tydzień) dla 3 – 4 mo, były niewrażliwe na dodanie chininy do etanolu, gdy oceniono ich motywację do samodzielnego podawania etanolu zgodnie z harmonogramem progresywnego wzmocnienia. Co ciekawe, wrażliwość na chininę stwierdzono po krótszym doświadczeniu z etanolem (1.5 mo). W warunkach picia w klatkach domowych szczury z przerywanym doświadczeniem z etanolem były mniej wrażliwe na chininę niż zwierzęta, które miały ciągły dostęp do etanolu, co przypomina na przykład wyniki Wise (1973) ten przerywany dostęp do etanolu prowadzi do większego spożycia etanolu niż ciągły dostęp. W paradygmacie wyboru ograniczonego dostępu Lesscher i in. (2010) wykazali, że myszy stały się niewrażliwe na zafałszowanie chininy po zaledwie 2 tygodniowym doświadczeniu z etanolem. Tak więc, podczas gdy dodanie chininy tłumiło nabywanie picia etanolu, dodanie awersyjnego stężenia chininy do etanolu nie zmniejszyło picia u myszy z doświadczeniem 2 wk etanolu, gdy było to ich jedyne źródło etanolu. Co zaskakujące, kolejny znak niewrażliwości na chininę pojawił się po 6 kolejnych tygodniach doświadczenia z etanolem, u myszy z historią picia alkoholu 8 tygodniowo stał się obojętny na chininę, ponieważ piły równe ilości z butelek etanolu zi bez chininy w awersyjnie stężenie.
W serii badań zaprojektowanych w celu oceny nawykowych aspektów poszukiwania narkotyków Dickinson i współpracownicy (Dickinson i in. 2002; Miles i in. 2003) zbadano, czy dewaluacja doustnie przyjmowanego etanolu lub kokainy, poprzez powiązanie jego konsumpcji z chorobą wywołaną przez chlorek litu, zmniejszyła reakcję na te leki. Podczas gdy operant odpowiadający na jedzenie wydawał się wrażliwy na dewaluację, reakcja wyginięcia na etanol lub kokainę nie była. Co ciekawe, zarówno podczas warunkowania niechęci do smaku litem, jak i podczas ponownego uzyskiwania odpowiedzi na lek, reakcja na i przyjmowanie roztworu leku związanego z złym samopoczuciem wywołanym litem była znacznie zmniejszona (Dickinson i in. 2002; Miles i in. 2003). To pokazuje, że przyjmowanie narkotyków może być wrażliwe na dewaluację, podczas gdy reakcja na wyginięcie nie jest. Biorąc pod uwagę, że inne badania, streszczone powyżej (Wolffgramm 1991; Wolffgramm i Heyne 1991, 1995; Cześć 1996, 1998; Galli i Wolffgramm 2004, 2011; Hopf i in. 2010; Lesscher i in. 2010), wyraźnie pokazują, że przyjmowanie samego leku może stać się niewrażliwe na karę po długotrwałym stosowaniu narkotyków, możliwe jest, że rozwój nieelastycznego zażywania narkotyków nastąpi w sposób stopniowy. Odległe sygnały narkotykowe lub działania związane z narkotykami stają się niewrażliwe na karę przed zażyciem samego narkotyku, być może reprezentując stopniowe pogarszanie się zespołu uzależnienia wraz ze wzrostem doświadczenia z narkotykami.
Zgodnie z tym pojęciem wykazano, że operant reagujący na leki jest początkowo wrażliwy na karę, ale ta elastyczność behawioralna stopniowo zanika po długotrwałym stosowaniu narkotyków (Deroche-Gamonet i in. 2004; Vanderschuren i Everitt 2004; Pelloux i in. 2007; Belin i in. 2009). W tych badaniach poszukiwanie kokainy u szczurów było karane uderzeniem stopy lub oceniane w obecności warunkowego bodźca związanego z uderzeniem stopy (CS). U zwierząt z ograniczonym doświadczeniem w samodzielnym podawaniu kokainy awersyjny CS wyraźnie hamował poszukiwanie kokainy. W przeciwieństwie do tego CS związane ze wstrząsami nie miało wpływu na poszukiwanie kokainy u szczurów z przedłużoną historią samodzielnego podawania kokainy (Vanderschuren i Everitt 2004). Po ukaraniu w wyniku wstrząsu (zamiast CS związanego z uderzeniem) szczury z rozszerzonym dostępem do kokainy wznowiły samodzielne podawanie narkotyków szybciej niż zwierzęta z ograniczonym dostępem do kokainy (Ahmed 2012). Podobnie kara za poszukiwanie kokainy za pomocą wstrząsów również wyraźnie tłumiła reakcję na kokainę u zwierząt z ograniczonym doświadczeniem w zakresie narkotyków, ale podgrupa zwierząt wykazywała następnie niewrażliwość na karę (Pelloux i in. 2007). Zgodnie z tymi wynikami Deroche-Gamonet i współpracownicy (Deroche-Gamonet i in. 2004; Belin i in. 2009) zaobserwował, że łączenie dożylnego dostarczania kokainy z podskokiem dramatycznie tłumiło kokainę u zwierząt o ograniczonym doświadczeniu w przyjmowaniu narkotyków, ale ta wrażliwość na karę została utracona w podgrupie szczurów po długim doświadczeniu z kokainą.
Na koniec, w zestawie opartym na klasycznym „polu przeszkody”, w którym szczury muszą przekroczyć zelektryfikowaną siatkę, aby zdobyć nagrodę (Jenkins i in. 1926), Cooper i in. (2007) wykazali, że zwiększenie intensywności wstrząsu siatki prowadziło szczury z ograniczoną historią samopodawania kokainy, aby powstrzymać się od przyjmowania leku, chociaż intensywność potrzebna do osiągnięcia tego była różna u różnych zwierząt. Co ciekawe, prezentacja sygnałów związanych z kokainą wywołała przywrócenie odpowiedzi na te sygnały, ale tylko w podgrupie szczurów. Razem dane te pokazują, że przy wystarczającym doświadczeniu w zażywaniu narkotyków poszukiwanie i przyjmowanie narkotyków może stać się niewrażliwe na karę. Istnieją jednak wyraźne różnice między osobami doświadczającymi narkotyków, jeśli chodzi o rozwój tej odporności na niekorzystne konsekwencje.
Poprzednia sekcjaNastępny rozdział
UWAGI KOŃCOWE
Tutaj podsumowaliśmy dowody empiryczne na występowanie objawów uzależnienia od narkotyków u zwierząt. Na podstawie kryteriów DSM-IV dotyczących uzależnienia od narkotyków (Tabela 1) (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000), u zwierząt laboratoryjnych wykazano szereg objawów uzależnienia, tj. eskalację zażywania narkotyków, deficyty neurokognitywne, odporność na wyginięcie, zwiększoną motywację do przyjmowania narkotyków, preferencję dla leków w stosunku do nagród innych niż narkotyki oraz odporność na karę. Dane te wskazują, że zachowania uzależniające mogą występować i być badane na modelach zwierzęcych, co pokazuje, że mechanizmy neuronalne leżące u podstaw poszukiwania i przyjmowania narkotyków są obecne i mogą ulegać rozregulowaniu u zwierząt innych niż ludzie, podobnie jak u ludzi. Daje nam to ekscytującą okazję do zbadania neuronowego i genetycznego tła uzależnienia od narkotyków w badaniach na zwierzętach. W przypadku eskalacji spożycia kokainy badania te są już w toku i zaczynają ujawniać ważne spostrzeżenia neurobiologiczne. Na przykład ostatnio kulminowało przełomowe odkrycie całkowicie nowych ścieżek molekularnych w prążkowiu grzbietowym, które kontrolują eskalację samo-podawania kokainy (Hollander i in. 2010; Im i in. 2010; ostatnia recenzja, patrz Ahmed i Kenny 2011). Mamy nadzieję, że badania te ostatecznie doprowadzą do opracowania bardziej skutecznych metod leczenia tego niszczącego zaburzenia.
Przedstawione tutaj podsumowanie wskazuje również kilka nierozstrzygniętych pytań, które należy rozwiązać w przyszłych badaniach. Po pierwsze, należy zauważyć, że występowanie jednego objawu uzależnienia w modelu zwierzęcym nie jest równoznaczne z modelem uzależnienia od narkotyków. Oczywiście kryteria DSM-IV stanowią, że należy spełnić trzy lub więcej z siedmiu kryteriów (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000). Dlatego jednym ważnym zagadnieniem jest ustalenie, czy omawiane tutaj osobne przejawy uzależnienia występują razem u niektórych osób, czy też w określonych warunkach. Istnieją pewne dowody empiryczne sugerujące, że różne aspekty zachowań uzależniających rzeczywiście występują jednocześnie (np. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet i in. 2004). Na przykład wykazano, że eskalacja zażywania kokainy występuje wspólnie u tej samej grupy osób ze zwiększoną motywacją, deficytami neurokognitywnymi, preferencjami narkotykowymi lub odpornością na karę (ostatni przegląd, patrz Ahmed 2012). Kolejnym poważnym wyzwaniem w tej dziedzinie jest wyjaśnienie okoliczności, które determinują współwystępowanie różnych aspektów zachowań uzależniających oraz odpowiednich leżących u ich podstaw zmian neuronalnych. Kolejnym pokrewnym wyzwaniem dla przyszłych badań będzie ustalenie, czy wszystkie objawy uzależnienia mogą wystąpić u zwierząt lub czy niektóre objawy są specyficzne dla ludzi. Ta ostatnia możliwość podniesie interesujące kwestie związane z ewolucją mózgu. Ponadto musimy mieć świadomość, że uzależnienie od narkotyków, nawet po długotrwałym narażeniu na narkotyki, występuje tylko w podgrupie osób. Dlatego konieczne jest określenie czynników genetycznych, neuronowych i środowiskowych, które czynią osobę podatną na rozwój zachowań uzależniających. Obejmują one między innymi istniejące cechy temperamentu, takie jak impulsywność (Dalley i in. 2007b; Belin i in. 2008), seks (Anker and Carroll 2011) oraz status społeczny (np. Wolffgramm 1991; Morgan i in. 2002). Na przykład dwa ostatnie niezależne badania na szczurach wykazały, że preferencja kokainy nad smacznym pokarmem była około 2 – 3 razy częściej u samic niż u samców, co sugeruje, że samice mogą być bardziej podatne na uzależnienie od kokainy (Kertstetter i in. 2009; Perry i in. 2011). Wreszcie, uzależniające leki pochodzą z bardzo różnych klas farmakologicznych, takich jak psychostymulanty (kokaina, amfetamina, metamfetamina), opiaty (heroina), etanol i nikotyna. Chociaż wiadomo, że każdy z tych leków jest silnie uzależniający, ich względny potencjał uzależniający jest różny, a ich siła wzmacniająca zależy od czynników środowiskowych (np. Caprioli i in. 2009; Solinas i in. 2011). Dlatego musimy określić, w jakim stopniu występowanie zachowań uzależniających oraz leżące u ich podstaw czynniki neuronalne, genetyczne i środowiskowe są prawdziwe w odniesieniu do leków uzależniających ogólnie, czy też są one specyficzne dla narkotyków (Badiani i in. 2011). Na przykład niedawno stwierdzono, że eskalacja samo-podawania kokainy nie uogólniała się na samo-podawanie heroiny i odwrotnie, co sugeruje, że różnice w narkotykach rzeczywiście mają znaczenie (Lenoir i in. 2011).
Nawet mając na względzie te nierozwiązane problemy i nierozstrzygnięte pytania, uważamy, że ostatnie pięć dekad przedklinicznych badań nad uzależnieniami przyniosło doskonały zbiór informacji, a ostatnie zainteresowanie badaniem autentycznych zachowań podobnych do uzależnień w eksperymentach na zwierzętach doprowadziło do rozwoju platformy startowej do ekscytujących dalszych badań, które pomogą nam lepiej zrozumieć naturę zespołu uzależnienia.
Poprzednia sekcjaNastępny rozdział
PODZIĘKOWANIA
LJMJV jest wspierany przez ZonMw (Holenderska Organizacja Badań i Rozwoju Zdrowia) Grant 91207006 (przyznany LJMJV, P. Voorn i AB Smit), ZonMw (Holenderska Organizacja Badań i Rozwoju Zdrowia) / National Institute on Drug Abuse (NIDA ) Grant współpracy 60-60600-97-211 (przyznany LJMJV i RC Pierce). SHA jest wspierany przez Francuską Radę ds. Badań Naukowych (CNRS), National Research Agency (ANR), University of Bordeaux-Segalen i Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
Poprzednia sekcjaNastępny rozdział
Przypisy
- Redakcja: R. Christopher Pierce i Paul J. Kenny
- Dodatkowe perspektywy dotyczące uzależnienia dostępne na stronie www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; Wszelkie prawa zastrzeżone
LITERATURA
*Odniesienie znajduje się również w tej kolekcji.
Ahmed SH. 2005. Nierównowaga między dostępnością nagród za leki a nagrodami nielekowymi: główny czynnik ryzyka uzależnienia. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Kryzys walidacyjny w zwierzęcych modelach uzależnienia od narkotyków: poza nieuporządkowanym zażywaniem narkotyków w kierunku uzależnienia od narkotyków. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Eskalacja zażywania narkotyków. Modele zwierzęce uzależnienia od narkotyków. Neurometody 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Nauka tworzenia zwierząt uzależnionych od narkotyków. Neuroscience 211: 107 – 125.
Ahmed SH, Cador M. 2006. Odczuwanie uczulenia psychomotorycznego od kompulsywnego spożywania kokainy. Neuropsychofarmakologia 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Złamanie molekularnego kodu uzależnienia od kokainy. ILAR Journal 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leku: zmiana wartości hedonicznej. Science 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Długotrwały wzrost wartości zadanej dla samodzielnego podawania kokainy po eskalacji u szczurów. Psychofarmakologia 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Stały wzrost motywacji do przyjmowania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychofarmakologia 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Zachowanie wyborcze u małp rezus: kokaina a pokarm. Science 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Ciągła ekspozycja na konkurencyjnego antagonistę receptora N-metylo-D-asparaginowego, LY235959, ułatwia eskalację konsumpcji kokainy u szczurów Sprague-Dawley. Psychofarmakologia 191: 341 – 351.
Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne. 2000. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych, wyd. IV-TR. American Psychiatric Association, Waszyngton, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Kobiety są bardziej narażone na nadużywanie narkotyków niż mężczyźni: dowody z badań przedklinicznych i rola hormonów jajnika. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsywność przewiduje eskalację samopodawania kokainy u szczurów. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Czy opóźnione dyskontowanie odgrywa etiologiczną rolę w paleniu, czy też jest konsekwencją palenia? Alkohol uzależniony od narkotyków 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diazepam promuje wybór abstynencji u samozaleczających się szczurów kokainy. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Uzależnienie od opiatów i psychostymulantów: Różnice mają znaczenie. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Podejmowanie decyzji, kontrola impulsów i utrata siły odporności na leki: perspektywa neurokognitywna. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Wysoka impulsywność przewiduje przejście na kompulsywne zażywanie kokainy. Science 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Schemat przyjmowania i głodu narkotyków przewiduje rozwój zachowań podobnych do uzależnienia od kokainy u szczurów. Biol Psychiatry 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Zwiększona motywacja do poszukiwania narkotyków po przedłużonym codziennym dostępie do kokainy podawanej samodzielnie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Wpływ szoku elektrycznego na reakcję utrzymywaną przez kokainę u małp rezus. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Podejmowanie ryzyka w testach wrażliwych na brzuszno-przednią dysfunkcję kory przedczołowej w uzależnieniu od alkoholu: badanie pilotażowe. J Neuropsychiatria Clin Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Trwałe zmiany funkcji poznawczych i receptorów D2 przedczołowych dopaminy po rozszerzonym, ale nie ograniczonym, dostępie do kokainy podawanej samodzielnie. Neuropsychofarmakologia 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Odstąpienie od samodzielnego podawania kokainy powoduje u szczurów długotrwałe deficyty w uczeniu się odwracalności zależnym od orbity czołowej. Dowiedz się Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokaina jest nisko na drabinie wartości szczurów: Możliwe dowody odporności na uzależnienie. PLoS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Wybór otoczenia i narkotyków: zażywanie kokainy i heroiny jako funkcja kontekstu środowiskowego u ludzi i szczurów. Biol Psychiatry 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Autokształtowanie dożylnego podawania kokainy dożylnie u szczurów: Wpływ niedolekowych alternatywnych środków wzmacniających na nabycie. Psychofarmakologia 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Równolegle dostępny wzmacniacz bez narkotyków zapobiega nabywaniu lub zmniejsza utrzymanie zachowania wzmocnionego kokainą. Psychofarmakologia 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Wgląd w neuronalne podstawy hamowania odpowiedzi neuronauki poznawczej i klinicznej. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Wczesne wyjście z uzależnienia od alkoholu: czynniki, które promują lub utrudniają abstynencję. J Nadużywanie leczenia Traktuj 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Istotna wartość kokainy i pokarmu u szczurów: testy wykładniczego modelu popytu. Psychofarmakologia 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Konfliktowy model szczurów nawrotów do poszukiwania kokainy. Psychofarmakologia 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Niedobory uwagi i motywacji u szczurów wycofanych z dożylnego samodzielnego podawania kokainy lub heroiny. Psychofarmakologia 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, i in. 2007a. Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Science 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Trwałe deficyty w utrzymywaniu uwagi wzrokowej podczas odstawiania dożylnego samodzielnego podawania metylenodioksymetamfetaminy szczurom: Wyniki z badania porównawczego z d-amfetaminą i metamfetaminą. Neuropsychofarmakologia 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Samo podawanie kokainy poprawia wydajność w bardzo wymagającym labiryncie wodnym. Psychofarmakologia 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Samo-podawanie kokainy zwiększa motywacyjne właściwości motywujące leku u szczurów. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Dowody na zachowanie podobne do uzależnień u szczura. Science 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Działania i nawyki: Rozwój autonomii behawioralnej. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Poszukiwanie alkoholu przez szczury: działanie czy nawyk? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulsywny wybór i impulsywne działanie przewidują podatność na różne etapy poszukiwania nikotyny u szczurów. Biol Psychiatry 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Zależne od wieku spożycie morfiny i przywrócenie wywołane wskazówką, ale nie wzrost spożycia przez nastolatki i dorosłe samce szczurów. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptyna reguluje wartość nagrody składnika odżywczego. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Plastyczność neuronowa i behawioralna związana z przejściem od kontrolowanego do eskalowanego zażywania kokainy. Biol Psychiatry 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Długoterminowe dobrowolne spożycie D-amfetaminy i predyktory behawioralne dla dalszego uzależnienia od D-amfetaminy u szczurów. Alkohol uzależniony od narkotyków 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Długoterminowy rozwój nadmiernego i nieelastycznego przyjmowania nikotyny przez szczury, efekty nowego podejścia do leczenia. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurokognitywne spostrzeżenia dotyczące nadużywania substancji. Trendy Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe upośledzenie pamięci roboczej zależne od kory przedczołowej. Neuropsychofarmakologia 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania amfetaminy zwiększa impulsywny wybór w zadaniu polegającym na obniżaniu opóźnień u szczurów. Psychofarmakologia 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Układ nerwowy o zaburzonym wglądzie w uzależnienie od narkotyków. Trendy Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Inkubacja głodu kokainy po odstawieniu. Natura 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Tłumienie samozastosowania kokainy przez wymieranie i karanie. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Behawioralne i funkcjonalne dowody metabotropowego receptora glutaminianowego 2 / 3 i rozregulowania metabolicznego receptora glutaminianowego 5 u szczurów eskalowanych kokainą: Czynnik przejścia do zależności. Biol Psychiatry 68: 240 – 248.
Cześć A. 1996. Rozwój uzależnienia od opiatów u szczura. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. Rozwój uzależnienia od d-amfetaminy w modelu zwierzęcym: Te same zasady, co w przypadku alkoholu i opiatów. Psychofarmakologia 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Stopień progresywny jako miara siły nagrody. Science 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Prążkowia mikroRNA kontroluje spożycie kokainy poprzez sygnalizację CREB. Natura 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Długotrwałe samodzielne podawanie etanolu z powtarzającymi się epizodami deprywacji etanolu zmienia schemat picia etanolu i zwiększa zachowania związane z lękiem podczas deprywacji etanolu u szczurów. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Motywacja do alkoholu staje się odporna na zafałszowanie chininy po miesiącach samodzielnego podawania alkoholu przez 3 do 4. Alkohol Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 kontroluje ekspresję BDNF i spożycie kokainy poprzez interakcje homeostatyczne z microRNA-212. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Standardowy aparat do badania motywacji zwierząt. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Uzależnienie od narkotyków jako patologia etapowej neuroplastyczności. Neuropsychofarmakologia 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Przejście do uzależnienia wiąże się z utrzymującym się upośledzeniem plastyczności synaptycznej. Science 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Warunkowe tłumienie zachowań utrzymywanych przez samo-podawanie kokainy. Alkohol uzależniony od narkotyków 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. 2011. Przegląd badań przedklinicznych wykazujących, że narkotykowe i nielekowe wzmacniacze w różny sposób wpływają na zachowanie. Curr Drug Abuse Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Systemy wynagrodzeń dla mózgu i kompulsywne używanie narkotyków. Trendy Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Samo-podawanie nikotyny w sposób ostry aktywuje mózgowe systemy nagradzania i wywołuje długotrwały wzrost wrażliwości na nagrody. Neuropsychofarmakologia 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Wpływ płci i dawki na wybór między jedzeniem a kokainą, Program nr 266.6. W Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Kippin TE, Fuchs RA, patrz RE. 2006. Przyczyny przedłużonego, warunkowego i niekonsekwentnego narażenia na kokainę we wzmożonym przywracaniu kokainy u szczurów. Psychofarmakologia 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Eskalacja metamfetaminy u szczurów: funkcja zależna od dawki. Psychofarmakologia 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy zwiększa uzależnienie od narkotyków, ale nie uwrażliwia na zachowanie. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Indywidualne różnice w stopie dyskontowej są związane z popytem na kokainę samokontroli, ale nie z sacharozą. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Rozwój farmakoterapii uzależnienia: podejście z kamienia z Rosetty. Nat Rev Disc z lekami 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Wpływ estrogenu i progesteronu na eskalację samopodawania kokainy u samic szczurów podczas przedłużonego dostępu. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. W kierunku nieludzkiego modelu zarządzania nieprzewidzianego: skutki wzmocnienia abstynencji od samozastosowania nikotyny u szczurów z alternatywnym lekiem przeciwbólowym. Psychofarmakologia 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Przywrócenie spowodowane heroiną jest specyficzne dla kompulsywnego używania heroiny i jest nierozłączne z nagrodą za heroinę i uczuleniem. Neuropsychofarmakologia 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Zaopatrzenie w substytut bez narkotyków zmniejsza eskalację konsumpcji heroiny. Neuropsychofarmakologia 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Intensywna słodycz przewyższa nagrodę za kokainę. PLoS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Specyfika narkotyków w samozakładaniu kokainy i heroiny o rozszerzonym dostępie. Addict Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Lesscher HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Kinaza białkowa Amygdala C epsilon kontroluje spożycie alkoholu. Geny Brain Behav 8: 493 – 499.
Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Nieelastyczne i obojętne picie etanolu u myszy. Alkohol Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Wpływ samodzielnego podawania i deprywacji o przedłużonym dostępie na punkty przerwania utrzymywane przez kokainę u szczurów. Psychofarmakologia 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Uczulenie na wzmacniające działanie samozastosowanej kokainy u szczurów: Wpływ dawki i prędkości wstrzyknięcia dożylnego. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Uczulenie krzyżowe wzmacniającego działania kokainy i amfetaminy u szczurów. Psychofarmakologia 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Inkubacja głodu kokainy po odstawieniu: przegląd danych przedklinicznych. Neuropharmakologia 47 (Suplement 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Wpływ rozszerzonego dostępu do wysokich i niskich dawek kokainy na samoleczenie, przywrócenie indukowane kokainą i poziomy mRNA mózgu u szczurów. Psychofarmakologia 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Przywrócenie indukowane czynnikiem uwalniającym stres i kortykotropinę oraz aktywne reakcje behawioralne związane ze stresem są zwiększane po samozastosowaniu kokainy przez długi czas przez szczury. Psychofarmakologia 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metylofenidat jako środek wzmacniający u szczurów: Dostarczanie warunkowe i zwiększanie spożycia. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Impulsywność podobna do cechy nie przewiduje eskalacji samoleczenia heroiny u szczura. Psychofarmakologia 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Samo-podawana kokaina powoduje długotrwały wzrost impulsywnego wyboru w zadaniu polegającym na obniżaniu opóźnień. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Doustne poszukiwanie kokainy przez szczury: działanie czy nawyk? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Wpływ impulsywności na używanie i zatrzymywanie kokainy w leczeniu. J Nadużywanie leczenia Traktuj 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Dominacja społeczna u małp: receptory dopaminy D2 i samodzielne podawanie kokainy. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Obżarstwo samo-podawanie i deprywacja powodują uczulenie na wzmacniające działanie kokainy u szczurów. Psychofarmakologia 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Szybkie i trwałe uczulenie na wzmacniające działanie kokainy. Neuropsychofarmakologia 31: 121 – 128.
Nader MA, Woolverton WL. 1991. Wpływ zwiększenia wielkości alternatywnego wzmacniacza na wybór leku w procedurze wyboru z dyskretnymi próbami. Psychofarmakologia 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Szybka ocena wyboru między kokainą a pokarmem u małp rezus: skutki manipulacji środowiskowych i leczenia d-amfetaminą i flupentiksolem. Neuropsychofarmakologia 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Wybór między heroiną a pokarmem u małp rezus niezależnych i zależnych od heroiny: działanie naloksonu, buprenorfiny i metadonu. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Zahamowanie słabej reakcji jako predyktor problemowego picia i nielegalnego zażywania narkotyków u młodzieży zagrożonej alkoholizmem i innymi zaburzeniami związanymi z używaniem substancji. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Ustanawianie procedur równoczesnego wyboru z dożylną nikotyną i sacharozą u szczurów. Na 14th Biennial Meeting. Amsterdam, Holandia.
O'Brien CP. 2008. Oparte na dowodach leczenie uzależnienia. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Przewidywalna ważność szczurzego modelu samozarządzania w zakresie odpowiedzialności za nadużycie. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Behawioralna ekonomiczna ocena cen i konsumpcji kokainy po historiach dotyczących samorządności, które powodują eskalację ostatecznych wskaźników lub spożycia. Neuropsychofarmakologia 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Poszukiwanie kokainy przez szczury jest działaniem ukierunkowanym na cel. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Rola systemu endokannabinoidowego w zwiększonej motywacji do przyjmowania kokainy w warunkach przedłużonego dostępu. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, patrz RE. 2011. Pośrednie grzbietowe pośrednictwo w poszukiwaniu kokainy po odstawieniu krótkiego lub długiego codziennego dostępu do kokainy u szczurów. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M., Bergman J. 2002. Skutki kokainy przy równoczesnych harmonogramach dostępności żywności i leków dożylnych o stałym stosunku: nowa procedura wyboru u małp. Psychofarmakologia 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, patrz RE. 2011. Samo podawanie metamfetaminy powoduje uważne przesunięcie zestawu i zmienia neurofizjologię kory przedczołowej u szczurów. Biol Psychiatry 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Zwiększona motywacja do samodzielnego podawania kokainy po zwiększonym spożyciu kokainy. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Przedłużająca się zależność od nikotyny związana z rozszerzonym dostępem do samodzielnego podawania nikotyny u szczurów. Psychofarmakologia 173: 64 – 72.
Paulus MP. 2007. Zaburzenia podejmowania decyzji w psychiatrii - zmienione przetwarzanie homeostatyczne? Science 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Kompulsywne poszukiwanie szczurów pod karą: skutki historii przyjmowania narkotyków. Psychofarmakologia 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, niemiecki JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsywność (opóźnianie dyskontowania) jako predyktor nabywania dożylnego podawania kokainy samicom szczurów. Psychofarmakologia 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Różnice płci w rozwoju preferencji dotyczących kokainy i utrata zainteresowania smacznymi nagrodami żywieniowymi, program nr 688.06. W Neuroscience Meeting Planner. Society for Neuroscience, San Diego, CA.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Neurobiologia inkubacji głodu narkotykowego. Trendy Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Racjonalny rozwój farmakoterapii uzależnień: sukcesy, porażki i perspektywy. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Przewlekłe samopodawanie kokainy małpom rezus: wpływ na uczenie się asocjacyjne, kontrolę poznawczą i pamięć roboczą. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsywność przewiduje indywidualną podatność na wysokie poziomy samodzielnego podawania alkoholu. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Dwa tryby intensywnego objadania się kokainą: Zwiększona wytrwałość po stresie spowodowanym klęską społeczną i zwiększona szybkość przyjmowania z powodu przedłużonych warunków dostępu u szczurów. Psychofarmakologia 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Harmonogramy progresywnych proporcji w badaniach nad samodzielnym podawaniem leku na szczurach: Metoda oceny skuteczności wzmacniającej. J Neurosci Methods 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Uzależnienie od narkotyków i systemy pamięci mózgu. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Wpływ powtarzających się niedoborów alkoholu na samodzielne podawanie etanolu przez szczury preferujące alkohol (P). Neuropsychofarmakologia 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, patrz RE. 2008. Przedłużone samodzielne podawanie metamfetaminy przyspiesza przywrócenie poszukiwania narkotyków i upośledza rozpoznawanie nowych obiektów u szczurów. Psychofarmakologia 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Nowa pamięć rozpoznawania obiektów: problemy z pomiarami i skutki samodzielnego zarządzania MDMA po krótkich odstępach czasu między badaniami. J Psychofarmakol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Jednokierunkowy związek między samokontrolą heroiny a impulsywnym podejmowaniem decyzji u szczurów. Psychofarmakologia 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Zapobieganie i leczenie uzależnienia od narkotyków poprzez wzbogacanie środowiska. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Wkład historii narkotyków i czasu od zakończenia przyjmowania narkotyków w poszukiwanie kokainy u szczurów wywołane stresem. Psychofarmakologia 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Długoterminowe samo-podawanie alkoholu z powtarzającymi się fazami pozbawienia alkoholu: zwierzęcy model alkoholizmu? Alkohol Alkohol 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Uzależnienie od morfiny u szympansów. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Mierzenie nagrody za pomocą paradygmatu warunkowej preferencji miejsca (CPP): aktualizacja ostatniej dekady. Addict Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, Grow RW. 2004. Ciężar złożonej genetyki w zaburzeniach mózgu. Arch Gen Psychiatry 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Oparte na dowodach farmakologiczne leczenie zaburzeń związanych z używaniem substancji i patologicznego hazardu. Curr Drug Abuse Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Poszukiwanie długotrwałych narkotyków staje się kompulsywne. Science 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Mechanizmy behawioralne i neuronowe kompulsywnego poszukiwania narkotyków. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, Lack C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Samodzielne podawanie heroiny powoduje uczulenie na wzmacniające działanie kokainy u szczurów. Psychofarmakologia 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Wpływ arypiprazolu, częściowego agonisty receptora dopaminowego D2, na zwiększoną częstość samodzielnego podawania metamfetaminy u szczurów o przedłużonym czasie trwania sesji. Neuropsychofarmakologia 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. Rola układu α1-Noradrenergiczny w zwiększonej motywacji do przyjmowania kokainy u szczurów z przedłużonym dostępem. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Hamowanie receptorów opioidowych kappa osłabiało zwiększone spożycie kokainy u szczurów z rozszerzonym dostępem do kokainy. Psychofarmakologia 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Zwiększona impulsywność podczas odstawiania kokainy: Rola DFosB w korze oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Wise RA. 1973. Dobrowolne spożycie etanolu u szczurów po ekspozycji na etanol w różnych harmonogramach. Psychopharmacologia 29: 203 – 210.
Wise RA. 1996. Nagradzające leki i nagroda za stymulację mózgu. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Etofarmakologiczne podejście do rozwoju uzależnienia od narkotyków. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Zachowania społeczne, dominacja i deprywacja społeczna szczurów decydują o wyborze narkotyków. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Od kontrolowanego przyjmowania narkotyków po utratę kontroli: nieodwracalny rozwój uzależnienia od narkotyków u szczura. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Po długotrwałym doświadczeniu na szczurach zmień cel z celowego na zwykły poszukiwanie kokainy. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Wpływ okresów treningu i karencji na poszukiwanie heroiny wywołany uwarunkowanym sygnałem u zwierzęcia o modelu nawrotu. Psychofarmakologia (Berl) 203: 677 – 684.
;
