Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,.D Caroline Vouillac, Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, redaktor
Informacje o autorze ► Uwagi na temat artykułu ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►
Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.
Abstrakcyjny
Tło
Ocena względnej wartości kokainy i jej zmian wraz z przewlekłym używaniem narkotyków stanowi od dawna cel badań nad uzależnieniami. Co zaskakujące, ostatnie eksperymenty na szczurach - zdecydowanie najczęściej stosowany model zwierzęcy w tej dziedzinie - sugerują, że wartość kokainy jest niższa niż wcześniej sądzono.
Metodologia / ustalenia podstawowe
W tym miejscu przedstawiamy serię eksperymentów z wyborem, które lepiej określają względną pozycję kokainy na drabinie wartości szczurów (tj. Preferencyjne sortowanie według rang różnych nagród). Szczurom zezwolono na wybór albo zażywania kokainy, albo wody pitnej słodzonej sacharyną - alternatywnego leku, który nie jest biologicznie niezbędny. Systematycznie zmieniając koszt i stężenie słodkiej wody, stwierdziliśmy, że kokaina jest niska na drabinie wartości dla większości szczurów, w pobliżu najniższych stężeń słodkiej wody. Ponadto retrospektywna analiza wszystkich eksperymentów w ciągu ostatnich lat 5 wykazała, że bez względu na to, jak ciężkie było używanie kokainy w przeszłości, większość szczurów łatwo rezygnuje z zażywania kokainy na korzyść alternatywnego leku. Jedynie mniejszość, mniej niż 15% na najwyższym poziomie zażywania kokainy w przeszłości, nadal przyjmowała kokainę, nawet gdy była głodna i oferowała naturalny cukier, który może zmniejszyć ich kalorie.
Wnioski / znaczenie
Ten wzorzec wyników (abstynencja od kokainy u większości szczurów; preferencja kokainy u kilku szczurów) dobrze odwzorowuje epidemiologię uzależnienia od kokainy u ludzi i sugeruje, że tylko niewielka część szczurów byłaby podatna na uzależnienie od kokainy, podczas gdy znaczna większość byłaby odporna pomimo rozległych narkotyków posługiwać się. Od dawna podejrzewa się u ludzi odporność na uzależnienie od narkotyków, ale nie można tego ustalić, głównie dlatego, że trudno jest kontrolować retrospektywnie różnice w narażeniu na narkotyki i / lub dostępności u osób zażywających narkotyki. Ten wniosek ma ważne implikacje dla badań przedklinicznych nad neurobiologią uzależnienia od kokainy i dla rozwoju przyszłych leków.
Wprowadzenie
Uważa się, że bezpośrednia wartość nagrody kokainy, szczególnie jeśli jest ona szybko dostarczana do mózgu po paleniu lub dożylnym wstrzyknięciu, jest wyższa niż w przypadku większości nagród naturalnych lub cenionych społecznie - różnica, która przyczyniłaby się do wyjaśnienia jej uzależniającego potencjału [1]-[5]. To założenie opiera się w dużej mierze na retrospektywnych doniesieniach od obecnych lub byłych osób uzależnionych od kokainy lub na dowodach od zwierząt doświadczalnych, którym zapewniono dostęp do samodzielnego podawania kokainy bez dostępnej alternatywy behawioralnej. Wydaje się to również potwierdzone, choć bardziej pośrednio, przez badania neurobiologiczne wykazujące, że kokaina wywołuje gwałtowny wzrost dopaminy w brzusznym prążkowiu, która jest nienormalnie wysoka i nie przyzwyczaja się do wielokrotnego narażenia na działanie narkotyków, w porównaniu do tego, co wywoływane są przez nagrody inne niż narkotyki [3], [5], [6]. Jednak oszacowanie względnej wartości kokainy u obecnych lub byłych osób nadużywających kokainę - należących do niereprezentatywnej mniejszości - jest podatne na uprzedzenia selekcyjne, a zatem może prowadzić do przeszacowania, gdy zostanie uogólnione na większość innych, niewyselekcjonowanych populacji. Nie ma wątpliwości, że kokaina może być początkowo bardzo satysfakcjonująca u niektórych osób wymagających szczególnego traktowania [7]-[10]; czy jest to prawdą u znacznej większości innych niewyselekcjonowanych osób, należy jeszcze wykazać [11]-[13]. Podobnie, chociaż nie ma wątpliwości, że większość zwierząt doświadczalnych chętnie samodzielnie podaje kokainę, gdy nie ma innych cennych wyborów, same w sobie dowody te nie dostarczają informacji o jej względnej wartości w porównaniu do innych nagród innych niż narkotyki. W rzeczywistości od przełomowej pracy Pickensa i Thompsona w 1968 [14], przeprowadzono stosunkowo niewiele badań na zwierzętach doświadczalnych w celu oszacowania względnej wartości kokainy (tj. w porównaniu do nagrody innej niż lek) [15], [16].
Ostatnie badania na (nieselekcjonowanych) szczurach - zdecydowanie najczęściej stosowany model zwierzęcy w eksperymentalnych badaniach uzależnień [17] - ujawnił, że względna wartość kokainy jest zaskakująco słabsza niż wcześniej sądzono [18]-[21]. Na przykład, stosując niezawodne podejście behawioralne, niedawno głodne szczury różnych szczepów oszacowały, że wartość nagrody w postaci żywności jest znacznie większa niż wartość nagrody w postaci dożylnej kokainy [18], [19], różnica ta utrzymywała się nawet po długotrwałym samodzielnym podawaniu kokainy [20]. Biorąc pod uwagę, że żywność jest niezbędna do przeżycia, wzrostu i reprodukcji, wynik ten nie może być zaskakujący. Być może bardziej zaskakujące okazało się, że gdy zaoferowano sobie wzajemnie wykluczający się wybór, większość nieubożych szczurów łatwo rezygnuje z używania kokainy do picia wody słodzonej bezkalorycznym słodzikiem (np. Sacharyną) [21] - poza tym biologicznie nieistotne, satysfakcjonujące zachowanie. Ta obserwacja jest zasadniczo zgodna z wcześniejszymi badaniami wykazującymi, że dostęp do alternatywnej nagrody lub działania nielekowego może zmniejszyć samozastosowanie kokainy zarówno u szczurów, małp, jak i ludzi [22]-[27]. Preferencji słodkiej wody nie można przypisać samemu pragnieniu ani zachowaniom związanym z piciem i zaobserwowano ją pomimo maksymalnej stymulacji kokainą i dowodów na silne działanie uczulające na kokainę [21] - dobrze udokumentowana zmiana zachowania związana z utrzymującymi się zmianami w synapsach glutaminianu i dopaminy w mózgu [28]. Jeszcze bardziej zaskakujące jest to, że większość szczurów gwałtownie powstrzymuje się od używania kokainy na rzecz alternatywnego leczenia bez narkotyków po długim okresie samodzielnego podawania kokainy [21]. Poprzednie badania wykazały, że po rozszerzonym dostępie do samodzielnego podawania kokainy szczury częściej zwiększają konsumpcję kokainy [29], aby ciężej pracować [30] oraz podejmowanie większego ryzyka w poszukiwaniu i / lub w celu uzyskania kokainy [31]. Ponadto zdolność kokainy do przywrócenia kokainy po wygaśnięciu - zjawisko behawioralne, które było znacznie badane w ciągu ostatnich lat 10 jako model nawrotu lub pragnienia [32]-[34] - zwiększa się również po długim okresie samodzielnego podawania kokainy [35]-[38]. Oczywiście wszystkie te zmiany behawioralne i inne [39] zdradzić konsekwentny wzrost wartości wzmacniającej i / lub zachęcającej kokainy po długotrwałym zażywaniu narkotyków; niemniej jednak, bez względu na to, jak duży jest ten wzrost wartości narkotyków, najwyraźniej nie jest wystarczające, aby zastąpić preferencje dla alternatywnych metod leczenia i promować preferencje dotyczące kokainy u szczurów.
Jako całość, te obserwacje pokazują, że używanie kokainy ma zaskakująco niską wartość względną u znacznej większości szczurów. Celem niniejszej serii eksperymentów było przetestowanie wiarygodności i ogólności tego wniosku oraz dokładniejsze zdefiniowanie pozycji kokainy na drabinie wartości szczurów (tj. Preferencyjne uporządkowanie różnych nagród) [40], [41]. Najpierw staraliśmy się porównać wyniki procedury wyboru z wynikami innej metody oceny nagrody - harmonogramu progresywnego wskaźnika (PR) [42]. Harmonogram PR jest najczęściej stosowaną metodą pomiaru wartości nagrody zarówno za leki, jak i inne korzyści u zwierząt doświadczalnych [43], [44]. W harmonogramie PR maksymalna ilość pracy, jaką szczury akceptują, aby uzyskać dostęp do danej nagrody (tj. Punktu przerwania), służy jako wskaźnik jej wartości. Intuicyjnie można oczekiwać, że szczury będą więcej pracować, aby uzyskać dostęp do preferowanej nagrody (tj. Słodkiej wody). Następnie, stosując procedurę wyboru, staraliśmy się precyzyjnie oszacować wielkość różnicy w wartości nagrody między kokainą a słodką wodą. Aby osiągnąć ten cel, zmierzyliśmy punkt obojętności (lub subiektywnej równości) między nagrodami 2, dostosowując koszt i stężenie słodkiej wody [45], [46]. Oszacowaliśmy także warunkową wartość zachęty dla każdego rodzaju nagrody, badając szczury podczas wyginięcia [47]. Na koniec przeprowadziliśmy retrospektywną analizę wszystkich eksperymentów z wyborem przeprowadzonych w laboratorium w ciągu ostatnich lat 5, aby ocenić wpływ nasilenia wcześniejszego zażywania kokainy na preferencje. Ogólnie rzecz biorąc, ustaliliśmy, że bez względu na to, jak ciężkie było wcześniejsze samodzielne podawanie kokainy, większość szczurów źle ceni kokainę i z trudem powstrzymuje się od używania kokainy, gdy oferuje możliwość dokonania innego wyboru. Tylko niewielka część szczurów, mniej niż 15% przy najwyższym stopniu nasilenia wcześniejszego zażywania kokainy, woli kokainę niż alternatywną nagrodę za niedożywienie, nawet gdy jest głodna i oferuje naturalny cukier (tj. Sacharozę), który może zmniejszyć ich zapotrzebowanie na kalorie. Utrzymywanie preferencji w zakresie kokainy w obliczu wysokich stawek zdecydowanie sugeruje stan uzależnienia.
Efekt
Dwadzieścia dziewięć szczurów z niezależnych kohort 2 zostało najpierw przeszkolonych podczas naprzemiennych codziennych sesji, aby naciskać przycisk, aby samodzielnie podawać albo wodę słodzoną sacharyną (0.2%) lub dożylną kokainę (0.25 mg) zgodnie ze schematem 1 (FR) o stałym stosunku (tj. , jedna odpowiedź daje jedną nagrodę) (patrz Rysunek 1 i Materiały i Metody). Po nabyciu i ustabilizowaniu wydajności FR testowano je naprzemiennie zgodnie z harmonogramem progresywnego stosunku 3 (PR) (tj. Wymóg odpowiedzi jest zwiększany w trakcie sesji w stałym kroku 3 po każdej kolejnej nagrodzie) słodkiej wody lub kokainy administracja w celu zmierzenia punktu przerwania każdego rodzaju nagrody (patrz Rysunek 1 i Materiały i Metody). Wreszcie, po ustabilizowaniu wydajności PR, te same szczury zostały przetestowane w procedurze wyboru w dyskretnych próbach w celu oceny indywidualnych preferencji (patrz Rysunek 1 i Materiały i Metody). W harmonogramie FR większość szczurów samodzielnie podała maksymalną dostępną liczbę nagród, która była ograniczona do 30 na sesję 3-h. W harmonogramie PR szczury reagowały bardziej energicznie na kokainę niż na słodką wodę [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Rysunek 2A]. W rezultacie zarobili więcej dawek kokainy niż słodkich nagród [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Rysunek 2B], a punkt przerwania kokainy był dwa razy wyższy niż punkt przerwania słodkiej wody [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Rysunek 2C]. Na pierwszy rzut oka odkrycia te sugerują, że kokaina ma wyższą wartość w porównaniu z alternatywną nagrodą nielekową. Jednakże, gdy pozwolono im wybierać wyłącznie między dwiema nagrodami, te same szczury, które pracowały ciężej dla kokainy niż dla słodkiej wody w harmonogramie PR, wyraźnie wolały te ostatnie niż poprzednie [od dnia 1 do 6: t(28)> 2.69 P<0.01; Rysunek 3A]. Preferowanie słodkiej wody było widoczne pierwszego dnia wyboru, a następnie wzrosło [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Schemat projektu pierwszego eksperymentu.
Różnicowy PR reagujący na kokainę i sacharynę.
Porównanie procedur oceny nagrody.
Aby dokładniej zbadać źródło tej pozornej sprzeczności między procedurami oceny nagrody, obliczyliśmy dla każdej osoby różnicę w wartościach granicznych między wodą słodzoną sacharyną i kokainą, zwaną następnie wynikiem PR. Pozytywne wyniki PR wskazują, że szczury pracowały więcej na słodką wodę niż na kokainę, a ujemne wyniki PR wskazują na coś przeciwnego. Następnie wykreśliliśmy indywidualne wyniki PR z indywidualnymi wynikami preferencji, mierzonymi zgodnie z procedurą wyboru dyskretnych prób (patrz Analiza danych w Materiały i Metody) i uzyskał wykres z liniami obojętności 2 wyśrodkowanymi na 0, definiując w ten sposób kwadranty 4 (Rysunek 3B). Wyniki poniżej poziomej linii obojętności wskazują pojedyncze szczury, które wolą kokainę niż słodką wodę (tj. 5 z całkowitej ilości 29; 17.2%); wyniki po lewej stronie linii pionowej wskazują, że szczury pracują więcej dla kokainy niż dla słodkiej wody (tj. 65.5%). Oczywiście większość osób (65.5%; otwarte kółka) była behawioralnie niezgodna w ramach procedur oceny nagród: pracowały więcej (lub mniej więcej w równym stopniu) na kokainę niż na słodką wodę w harmonogramie PR, ale wolały te ostatnie od pierwszego przy wyborze. Tylko niewielka część osób (34.5%; zamknięte kręgi) była zgodna behawioralnie. Ta analiza jakościowa została potwierdzona przez analizę regresji liniowej wykazującą, że wyniki PR były bardzo słabym, choć znaczącym, predyktorem wyników preferencji [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Sprzeczność w wynikach między harmonogramem PR a procedurą wyboru sugeruje, że te dwie procedury oceny nagrody nie do końca mierzą to samo. Wcześniejsze badania sugerują, że reagowanie na kokainę zgodnie z harmonogramem PR odzwierciedlałoby nie tylko wartość kokainy, ale także bezpośredni stymulujący wpływ akumulacji kokainy na wydajność pracy lub nakład pracy [48]-[50]. Ten ostatni, niezależny od wartości efekt powinien prowadzić do systematycznego przeszacowywania prawdziwej wartości kokainy w harmonogramie PR. Należy pamiętać, że gromadzeniu kokainy zapobiega się w procedurze wyboru, rozstawiając próby w odstępach 10-min (patrz Materiały i Metody). Dziesięć minut to czas, który zajmuje rozproszenie stymulującego efektu planowanej dawki kokainy [21]. Aby przetestować tę hipotezę, dodatkowe szczury 23 z osobnych kohort 2 trenowano identycznie, jak opisano w poprzednim eksperymencie, z tym wyjątkiem, że harmonogram PR zmodyfikowano w następujący sposób: dodano stałe opóźnienie 10 min po każdej kolejnej nagrodzie. Podczas każdego opóźnienia po nagrodzie dostępna dźwignia była cofana, aby uniknąć wyginięcia. Dodanie opóźnienia po nagrodzie znacznie zmniejszyło reakcję na kokainę, ale nie na wodę słodzoną sacharyną, w porównaniu z poprzednim eksperymentem bez opóźnienia [Opóźnienie X Rodzaj nagrody: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Rysunek 4A]. W rezultacie punkt przerwania kokainy spadł do poziomu porównywalnego do punktu przerwania słodkiej wody, która pozostała stała [Opóźnienie X Rodzaj nagrody: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Rysunek 4B]. Ten wynik sugeruje teraz, że obie nagrody będą miały taką samą wartość. Jednak po raz kolejny, gdy tym samym szczurom zezwolono na wybór kokainy lub słodkiej wody, wyraziły natychmiastową i silną preferencję dla słodkiej wody [od dnia 1 do 6, wyniki preferencji były znacznie powyżej linii obojętności; t(22)> 4.42, P<0.01]. Ogólnie rzecz biorąc, pierwsze dwa eksperymenty nieoczekiwanie ujawniają, że procedura wyboru jest bardziej czuła i wiarygodna w ocenie względnej wartości kokainy niż harmonogram PR, przy czym ten drugi jest selektywnie stronniczy na korzyść kokainy.
Wpływ opóźnienia po nagrodzie na reakcję PR na kokainę.
Aby definitywnie wykluczyć zakłócający wpływ akumulacji kokainy na ocenę jej względnej wartości, zmierzono różnicę w reakcji na kokainę i wodę słodzoną sacharyną podczas ekstynkcji w osobnej grupie szczurów (n = 12). Szczury te otrzymywały wcześniej przez okres 6 miesięcy 59 naprzemiennych codziennych sesji FR samodzielnego podawania kokainy i sacharyny, po których następowało 40 naprzemiennych codziennych sesji PR samodzielnego podawania kokainy i sacharyny, po których ostatecznie nastąpiły 52 sesje wyboru. W rezultacie samodzielnie podali dożylnie 1296.7 ± 54.4 dawek kokainy odpowiadających 324.2 ± 13.6 mg kokainy (co w przybliżeniu odpowiada 926 mg / kg). Podczas testów ekstynkcji szczury miały jednoczesny dostęp przez 45 minut do dźwigni związanej z kokainą i do dźwigni związanej z wodą słodzoną sacharyną, ale odpowiedź na żadnej dźwigni nie miała zaprogramowanych konsekwencji. Tak więc, podczas wyginięcia, reagowanie jest motywowane warunkową wartością motywacyjną, którą każda dźwignia wcześniej uzyskała z powiązanej z nią nagrody. Zgodnie z ich wynikami preferencji przed wyginięciem [10.4 ± 5.2% wybór kokainy, t(11) = −7.60, P<0.01], ale nie ich wyniki PR przed wyginięciem [wartość graniczna kokainy: 65.0 ± 7.8; punkt przerwania słodkiej wody: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], szczury chętniej reagowały na dźwignię związaną ze słodką wodą niż na dźwignię kokainową [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Rysunek 5A), szczególnie w ciągu pierwszej minuty 3, gdzie różnica w odpowiedzi na dwóch dźwigniach była najwyższa [Czas X Rodzaj nagrody: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Rysunek 5B]. Ten wynik pokazuje, że gdy wykluczony jest bezpośredni efekt stymulujący kokainy, szczury pracują bardziej, aby spróbować słodkiej wody niż kokainy.
Równoczesne wyginięcie reagowania na kokainę i sacharynę.
Wraz z poprzednimi badaniami [21], powyższa seria eksperymentów zdecydowanie sugeruje, że dla większości szczurów wartość nagrody w postaci dożylnej kokainy jest niższa niż wartość wody słodzonej sacharyną. Następująca seria eksperymentów miała na celu precyzyjne oszacowanie wielkości tej różnicy w wartości nagrody za pomocą analizy kosztów i efektów dostosowanej do procedury wyboru (patrz Materiały i Metody). W tych eksperymentach szczury najpierw szkolono do samodzielnego podawania kokainy lub sacharyny co drugi dzień zgodnie z harmonogramem wzmacniania FR1, jak opisano powyżej. Następnie badano je w procedurze wyboru w dyskretnych próbach przez co najmniej 6 kolejnych dni, aż do ustabilizowania słodkich preferencji (brak wzrostu lub spadku trendu w kolejnych dniach 3). W pierwszym eksperymencie, w którym uczestniczyły szczury 11, po ustabilizowaniu preferencji liczba odpowiedzi wymaganych do uzyskania słodkiej wody (lub kosztu) była stopniowo zwiększana z 1 do 16 razy większa niż w przypadku kokainy (ustalona na odpowiedzi 2 na nagrodę) aż do odwrócenia preferencja, a tym samym identyfikacja punktu obojętności. Punkt obojętności (lub czasem nazywany też punktem subiektywnej równości) odpowiada względnemu kosztowi, za który szczury wybierają jedną lub drugą nagrodę (patrz Materiały i Metody). Punkty obojętności stanowią stały wspólny miernik służący do mierzenia i porównywania wartości nagród tak różnych w naturze, jak dożylna kokaina i słodka woda. Na przykład, jeśli punkt obojętności między kokainą a sacharyną jest równy X, to można wywnioskować, że wartość kokainy jest równa wartości słodkiej wody, gdy jej koszt jest X razy większy niż kokainy. Zgodnie z oczekiwaniami, gdy wzrosły koszty wody słodzonej sacharyną, szczury stopniowo zmieniały swoje preferencje na kokainę [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Rysunek 6A]. Przy najwyższym koszcie (tj. 16 razy więcej niż w przypadku kokainy) praktycznie wszystkie szczury zmieniły swoją preferencję na kokainę (tj. 10 spośród wszystkich szczurów nie preferujących 11). Należy pamiętać, że koszt sacharyny nie wpłynął na liczbę zakończonych prób wyboru [F(4, 44) = 1.6, NS; Rysunek 6B]; pokazuje to, że na zmianę preferencji nie miał wpływu ogólny spadek wydajności. Podobne wyniki uzyskano, gdy względny koszt słodkiej wody został zwiększony w trakcie sesji [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Rysunek 6A, B], co sugeruje, że szczury podjęły decyzję opartą na wysiłku, dotyczącą szybkiej ponownej oceny dostępnych opcji. Co ważne, zarówno w ustaleniach między sesjami, jak i w trakcie sesji, punkt obojętności został osiągnięty, gdy wysiłek wymagany dla słodkiej wody wynosił 7.8 (określenie w trakcie sesji, R2 = 0.98, P<0.01) do 8.5 (określenie między sesjami, R2 = 0.99, P<0.01) razy więcej niż dla kokainy, jak oszacowano przez dopasowanie krzywej danych procentowych z normalną funkcją sigmoidalną (patrz Materiały i Metody). Ten duży koszt względny sugeruje, że wartość kokainy jest znacznie niższa niż wartość wody słodzonej sacharyną. Wreszcie, aby dalej obliczyć względną wartość kokainy, punkt obojętności (lub subiektywnej równości) między kokainą i sacharyną mierzono podczas sesji jako funkcję stężenia sacharyny (0.0016 – 0.2%) w dodatkowej grupie (n = 10) szczurów. Zgodnie z oczekiwaniami, krzywa koszt-efekt dla preferencji sacharyny przesuwała się w prawo wraz ze wzrostem stężenia sacharyny [stężenie sacharyny: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Rysunek 7A]. W rezultacie punkt obojętności (wszyscy R2 były większe niż 0.96, P<0.01) między kokainą a sacharyną wzrastało liniowo do 8.3 wraz ze stężeniem sacharyny [R2 = 0.988, P<0.01; Rysunek 7B]. Szczególnie interesujący był punkt obojętności blisko 1 przy najniższym stężeniu sacharyny (tj. 0.0016%), co sugeruje, że średnio wartość dożylnej kokainy była równa wartości tego niskiego stężenia u większości szczurów.
Oszacowanie względnej wartości kokainy.
Oszacowanie względnej wartości kokainy jako funkcji stężenia sacharyny.
Chociaż znaczna większość szczurów woli słodką wodę niż dożylną kokainę, konsekwentnie wykryliśmy w eksperymentach istnienie niewielkiej mniejszości szczurów preferujących kokainę (tj. Wybory kokainy> 50% zakończonych prób). Aby oszacować częstość występowania szczurów preferujących kokainę, przeprowadziliśmy retrospektywną analizę wszystkich eksperymentów doboru przeprowadzonych w laboratorium w ciągu ostatnich 5 lat, w tym większości szczurów z obecnej serii eksperymentów. Ta analiza ujawnia, że tylko 16 szczurów ze 184 (tj. 8.7%) preferuje dożylną kokainę od wody słodzonej sacharyną. Aby ocenić wpływ wcześniejszego zażywania kokainy na częstość szczurów preferujących kokainę, dla każdej osoby obliczono całkowitą ilość kokainy podawanej samodzielnie przed dokonaniem wyboru. Ta ilość mieściła się w zakresie od 0 do 486.8 mg (lub około 1388 mg / kg) i została podzielona na 5 równych przedziałów (tj. Po 75 mg każdy, z wyjątkiem ostatniego otwartego okresu), definiując tym samym 5 rosnących poziomów ciężkości wcześniejszego używania kokainy (Rysunek 8A). Częstotliwość osób preferujących kokainę nieznacznie wzrosła, ale nie znacząco, wraz z nasileniem wcześniejszego zażywania kokainy [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] i pozostał poniżej 15% (Rysunek 8B). Podobnie, chociaż preferencja słodkiej wody nieznacznie spadła wraz z nasileniem wcześniejszego zażywania kokainy, wyraźnie nie nastąpiła zmiana preferencji, nawet przy najwyższym stopniu nasilenia [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Rysunek 8C]. Tak więc, bez względu na to, jak ciężkie było wcześniejsze samodzielne podawanie kokainy, preferencje dotyczące kokainy u szczurów pozostają rzadkie i wyjątkowe.
Wpływ dotkliwości wcześniejszego zażywania kokainy na wybór kokainy.
Co ważne, preferencji kokainy u szczurów preferujących kokainę nie można przypisać zwykłemu brakowi zainteresowania lub niechęci do wody słodzonej sacharyną, ponieważ podczas prób pobierania sacharyny te szczury wypiły tyle samo, co większość innych szczurów (0.28 ± 0.02 vs. 0.31 ± 0.01 ml na dostęp 20). Przeciwnie, podczas prób pobierania kokainy szczury preferujące kokainę zareagowały znacznie szybciej niż większość innych szczurów na samodzielne podawanie kokainy [16.0 ± 7.6 w porównaniu z 54.1 ± 6.5; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], co sugeruje większą awidność leku. Ta względna zachłanność do kokainy u szczurów preferujących kokainę nie była spowodowana zwiększoną wrażliwością na psychomotoryczne skutki dożylnej kokainy [grupa: F(1, 182) = 1.09, Grupa x Czas: F(9, 1638) = 1.72; Rysunek 9], jak zmierzono po pierwszym pobraniu próbek kokainy uśrednionym podczas ostatnich stabilnych sesji testowych 3. Wreszcie, aby lepiej określić siłę preferencji dla kokainy, podgrupa szczurów preferujących kokainę (n = 3) z historią treningu FR1 (24 naprzemiennie codzienne sesje samodzielnego podawania kokainy i sacharyny) i testami wyboru (36 sesji dziennie) była chronicznie ograniczona żywność (tj. 85% masy ciała bez jedzenia) i dozwolona do wyboru kokaina i sacharyna (0.2%), a następnie kokaina i sacharoza (10%) - naturalny cukier kaloryczny. Celem zastąpienia sacharyny sacharozą u szczurów z ograniczonym pokarmem było zwiększenie wartości i udziału słodkiej wody poprzez zwiększenie jej fizjologicznej użyteczności (tj. Zmniejszenie zapotrzebowania na kalorie). Zgodne z wcześniejszymi badaniami [51], wykazaliśmy w badaniu pilotażowym, że szczury z ograniczoną żywnością zdecydowanie wolą i ciężko pracują, aby uzyskać sacharozę (5 – 20%) niż najwyższe badane stężenie sacharyny (0.2%) (Eric Augier i Serge Ahmed, dane niepublikowane). Ponadto w równoległej podgrupie szczurów, które nie preferują narkotyków, które są ograniczone jedzeniem (n = 8, ta sama kohorta i historia behawioralna jak 3 szczury preferujące kokainę opisane powyżej), sacharoza przesunęła w dół i w prawo krzywą koszt-efekt dla preferencji słodyczy nad kokainą [Rodzaj słodzika: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Rysunek 10A]. W rezultacie punkt obojętności między dwiema nagrodami wzrósł z około 5.5 do 10.6, co sugeruje, że sacharoza plus zapotrzebowanie na kalorie prawie podwoiły wartość słodkiej wody w porównaniu do kokainy. Natomiast u szczurów preferujących kokainę sacharoza nie zmieniła znacząco preferencji dla kokainy pomimo zapotrzebowania na kalorie [rodzaj słodzika: F(1, 2) = 15.43; Rysunek 10B].
Lokomocja wywołana kokainą jako funkcja indywidualnych preferencji.
Wpływ ograniczenia żywności na preferencje dotyczące kokainy.
Dyskusja
Na początku należy wyraźnie określić kilka ważnych cech niniejszej serii eksperymentów, aby uniknąć późniejszych nieporozumień i / lub błędnej interpretacji. Po pierwsze, z wyjątkiem ostatniego eksperymentu z sacharozą, szczury nie były pozbawione pożywienia ani wody podczas testów eksperymentalnych, więc preferencji słodkiej wody - alternatywnej nagrody za niedożywienie - w stosunku do podanej tu kokainy nie można przypisać głodowi ani pragnieniu. Po drugie, w niniejszym badaniu szczury najpierw były szkolone do samodzielnego podawania kokainy i słodkiej wody przez kilka kolejnych dni, zanim zostały przetestowane w procedurze wyboru. Ten wstępny trening wyraźnie pokazał, że szczury chętnie samodzielnie podają kokainę dożylnie, gdy nie ma innego wyboru - jak to doskonale wykazano w poprzednich badaniach [29], [31], [47], [52]. Po trzecie, w procedurze wyboru z dyskretnymi próbami, szczurom pozwolono wybrać albo kokainę albo wodę słodzoną sacharyną (tj. Wybór był wzajemnie wykluczający się albo albo / albo). W rezultacie wybranie jednej nagrody wykluczało nagrodę alternatywną, umożliwiając tym samym poszczególnym szczurom wyrażenie swoich preferencji. Innymi słowy, wybranie jednej nagrody było równoznaczne z rezygnacją z nagrody alternatywnej. Pod względem kosztów alternatywnych koszt wyboru jednej nagrody odpowiadał utracie możliwości uzyskania drugiej nagrody. Po czwarte, liczba prób wyboru była ograniczona tylko do 8 dziennie, aby zapobiec ewentualnemu zakłócającemu efektowi różnicowego nasycenia nagrody na ocenę wartości nagrody [53]. Jednak w badaniu pilotażowym stwierdziliśmy, że zwiększenie liczby codziennych prób wyboru do 40 nie miało znaczącego wpływu na słodkie preferencje (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin i Serge Ahmed, niepublikowane wyniki). Po piąte, badania zostały rozdzielone przynajmniej o 10 min, aby zmniejszyć bezpośredni anoreksgeniczny wpływ kumulacji kokainy na zachowanie związane z przyjmowaniem pokarmu - efekt, który w oczywisty sposób wpływałby na wybór na korzyść kokainy, jak sugerują inne badania [54]. Jednak, jak pokazano tutaj, ten środek ostrożności był zbędny, ponieważ większość szczurów spontanicznie rezygnuje z dalszego przyjmowania kokainy. Należy zauważyć, że odstęp między próbami sam w sobie nie jest przyczyną względnego braku zainteresowania szczurów kokainą. Gdy nie ma innego wyboru, szczury samodzielnie przyjmują kokainę z wymuszonymi przerwami między dawkami wynoszącymi 10 minut lub nawet dłużej [21], [55]. Wreszcie, dawka jednostkowa kokainy testowana w serii eksperymentów opisanych powyżej (tj. 0.25 mg na infuzję) jest dawką od umiarkowanej do wysokiej, która była szeroko stosowana we wcześniejszych badaniach na szczurach [29], [38], [56]. W rzeczywistości, jak pokazano w poprzednim badaniu, większość szczurów nadal preferowała wodę słodzoną sacharyną, nawet gdy jednostkowa dawka kokainy została zwiększona 6-krotnie, od 0.25 aż do subkonwulsyjnej dawki 1.5 mg [21]. Co ważne, brak wpływu dawek kokainy na preferencje dotyczące słodyczy zaobserwowano również po przedłużonym używaniu narkotyków i zwiększeniu spożycia, co sugeruje, że maksymalna wartość kokainy jest niższa niż wartość słodkiej wody [21]. Odkrycia wyjaśniają, dlaczego pozostała część dyskusji dotyczy względnej wartości kokainy niezależnie od jej dawki.
Ogólnie i biorąc pod uwagę powyższe informacje, niniejsze badanie pokazuje, że bez względu na to, jak ciężkie było wcześniejsze samodzielne podawanie kokainy, znaczna większość szczurów łatwo i prawie całkowicie rezygnuje z zażywania kokainy, aby zaangażować się w inną satysfakcjonującą aktywność, która jest biologicznie nieistotna (tj. woda słodzona bezkalorycznym środkiem słodzącym nie jest niezbędna do wzrostu, przeżycia i / lub reprodukcji). Tylko niewielka mniejszość szczurów, mniej niż 15% przy najwyższym stopniu dotkliwości wcześniejszego zażywania kokainy, nadal przyjmuje kokainę, pomimo możliwości dokonania innego wyboru. Co ważne, te nieliczne szczury nadal preferowały kokainę, nawet gdy były głodne i oferowały naturalny cukier (tj. Sacharozę), który może zmniejszyć ich zapotrzebowanie na kalorie, zachowanie przypominające uzależnienie od narkotyków (tj. Dalsze używanie narkotyków kosztem innych ważnych działań lub zawody). W przeciwieństwie do tego, szybka, zapoczątkowana z własnej inicjatywy abstynencja od zażywania kokainy u znacznej większości szczurów zdecydowanie sugeruje, że wartość dożylnej kokainy jest mniejsza niż wcześniej sądzono. Na poparcie tej interpretacji systematyczna analiza kosztów i korzyści u tych szczurów wykazała, że kokaina ma niską drabinę wartości, zbliżoną do najniższego stężenia słodkiej wody. Tę pozycję hedoniczną można zwizualizować na pojedynczym wykresie, który przedstawia rozkład punktów obojętności odpowiadających różnym alternatywom dla kokainy testowanym w niniejszej serii eksperymentów (Rysunek 11). Niska wartość kokainy wyjaśnia, dlaczego uwarunkowana wartość zachęty dźwigni związanej z kokainą, mierzona podczas ekstynkcji, pozostaje względnie niska, pomimo wielokrotnego samodzielnego podawania kokainy przez 1000 z tej dźwigni. Słaba względna wartość dożylnej kokainy może również wyjaśniać, dlaczego w poprzednim badaniu X-krotny wzrost dawki kokainy (z 6 do maksymalnej 0.25 mg) najwyraźniej nie był wystarczający do zmiany preferencji na kokainę, nawet po rozszerzonym dostępie do kokainy samo administracja [21]. Wreszcie, może również przyczynić się do wyjaśnienia, dlaczego badać preferencje dotyczące kokainy, często konieczne jest zwiększenie kosztu alternatywnej nagrody [57], [58]. Na przykład w kilku ostatnich badaniach na małpach koszt kokainy (tj. FR10) był znacznie niższy niż koszt żywności (tj. FR100), co sprzyja preferencji kokainy [57], [58]. Jak pokazano tutaj, gdy koszt słodkiej wody jest znacznie wyższy niż koszt kokainy, szczury też wolą kokainę.
Pozycja kokainy na drabinie wartości szczurów.
Ten wzorzec wyników (tj. Abstynencja od kokainy u większości szczurów, preferencja dla kokainy u kilku szczurów) można interpretować jako dowód odporności i podatności na uzależnienie od kokainy [16]. W szczególności może to sugerować, że tylko niewielka część szczurów byłaby podatna na to zaburzenie wśród znacznej większości odpornych, to znaczy osób, które nie mogą konstytutywnie rozwinąć uzależnienia nawet po intensywnym zażywaniu narkotyków. W standardowych ustawieniach eksperymentalnych, bez wyboru innego niż używanie narkotyków, odporne szczury przyjmowałyby kokainę jedynie domyślnie z innych opcji. Ich zachowanie byłoby „jedynie przewidywalną reakcją” na nienormalną sytuację (tj. Brak wyboru lub możliwości) i niekoniecznie odzwierciedlałoby leżącą u podstaw dysfunkcję związaną z uzależnieniem [16]. Interpretacja pod względem odporności i podatności na uzależnienia dobrze odwzorowuje to, co wiemy o epidemiologii ogólnie uzależnienia od narkotyków, a zwłaszcza uzależnienia od kokainy. Po pierwsze, wśród ogólnej populacji w wieku 15 – 54 około 12 – 16% osób, które kiedykolwiek próbowały kokainy, dalej rozwija uzależnienie od kokainy [59], [60]. Po drugie, wśród osób ostatnio zażywających kokainę tylko mniejszość (od 4 do 16% w zależności od wybranego modelu klasy utajonej) uzależnia się od kokainy w ciągu 24 miesięcy po rozpoczęciu zażywania kokainy [61]. Ogólnie rzecz biorąc, te ustalenia epidemiologiczne pokazują, że znaczna większość osób używających kokainy ostatecznie nie uzależnia się od narkotyków, co jest najwyraźniej zgodne z wzorcem wyboru kokainy obserwowanym tutaj u szczurów. Należy jednak zauważyć, że interpretacja tych ustaleń w zakresie odporności na uzależnienie od kokainy jest obecnie delikatna i daleka od niejasności. Możliwe jest, że większość osób używających kokainy nie rozwija uzależnienia, nie dlatego, że są odporne, jak tu postawiono hipotezę, ale tylko dlatego, że nie używali kokainy w wystarczającym stopniu (np. Z powodu nieprzyjmujących warunków). Idealnie, aby zdecydować między tymi dwiema możliwościami, należy najpierw wybiórczo zidentyfikować wśród osób, które kiedykolwiek próbowały kokainy, tych, którzy intensywnie go używali, a następnie oszacować, ile z nich jest odpornych na uzależnienie od kokainy (tj. Nie rozwinął się w uzależnieniu pomimo intensywnego używania kokainy) .
Być może najbliżej tego epidemiologicznego ideału można było znaleźć w starym, choć wciąż aktualnym, badaniu epidemiologicznym użytkowników heroiny przeprowadzonym przez Lee Robinsa i współpracowników [62], [63]. Badanie wykazało, że znaczna większość weteranów w Wietnamie (około 90%), którzy używali heroiny w Wietnamie przez długi czas, nawet do tego stopnia, że stała się fizycznie zależna, łatwo i trwale zaprzestała używania heroiny po powrocie z wojny [62]. Jedynie mniejszość osób (tj. Około 10%) po wojnie nadal używała heroiny. Dla żołnierzy podczas wojny w Wietnamie możliwości były niewielkie, a używanie heroiny było tanim, łatwo dostępnym sposobem uczynienia „życia w służbie znośnym”, „przyjemnym”, a także prawdopodobnie radzenia sobie ze stresem wojny [62]. W rezultacie żołnierze prawdopodobnie używali heroiny domyślnie w ramach innych satysfakcjonujących lub wyprzedaży, a nie dlatego, że stracili moc kontrolowania używania narkotyków. Ta interpretacja wyjaśnia, dlaczego pomimo przewlekłego i intensywnego zażywania heroiny i dowodów uzależnienia fizycznego, tak wielu weteranów (tj. 90%) zaprzestało używania heroiny po powrocie do domu. Tak więc pomimo przewlekłego, dużego spożycia heroiny większość żołnierzy pozostała odporna na uzależnienie od heroiny. Jak omówiono powyżej, obecnie nie ma równoważnych dowodów na odporność na uzależnienie od kokainy po długotrwałym, intensywnym zażywaniu kokainy u ludzi. Istnieją jednak pewne możliwe dowody na odporność na zachowania podobne do uzależnień od przewlekłych leków dopaminergicznych w chorobie Parkinsona [64], [65]. Aby zrekompensować nieodwracalną utratę neuronów dopaminy śródmózgowia z powodu neurodegeneracji, pacjenci z chorobą Parkinsona otrzymują przewlekłe terapie zastępcze dopaminy, w tym lewodopę prekursor dopaminy i bezpośrednich agonistów dopaminy. W trakcie tego przewlekłego leczenia niektórzy z tych pacjentów ostatecznie rozwijają nadmierne stosowanie leków dopaminergicznych, pomimo poważnych działań niepożądanych związanych z motoryką i niemotorą [64]. Ten zespół jest często nazywany zespołem rozregulowania dopaminy i obecnie uważa się, że jest podobny do uzależnienia od narkotyków [65]. Obecnie szacuje się, że zespół ten występuje tylko u niewielkiej mniejszości pacjentów przewlekle leczonych dopaminoterapią (tj. Mniej niż 10%), co sugeruje, że pozostała większość będzie prawdopodobnie odporna na ten zespół pomimo lat stosowania leków dopaminergicznych .
Hipoteza, że u szczurów, podobnie jak u ludzi, tylko niewielka część osób zażywających kokainę uzależniłaby się od kokainy, nawet po intensywnym zażywaniu narkotyków, została wcześniej osiągnięta przez innych badaczy stosujących inne podejście [66], [67]. Choć innowacyjne i interesujące, zasadność tego podejścia należy jednak rozważać ostrożnie. Opierał się na okrągłej metodzie statystycznej, która z góry i arbitralnie ogranicza do mniej niż 33% maksymalnej możliwej częstotliwości szczurów z zachowaniem podobnym do uzależnienia. W szczególności uznano, że dana osoba przedstawia konkretne kryterium podobne do uzależnienia (np. Podwyższone stężenie graniczne kokainy w standardowej procedurze PR), jeśli jej wynik dla tego kryterium był wyższy niż 66th percentyl rozkładu. Oczywiście taka zależna od częstotliwości metoda identyfikacji z góry zakłada, że zachowanie podobne do uzależnienia może wpływać tylko na niewielką liczbę szczurów, z uprzednio określoną maksymalną częstotliwością 33%. Dodanie innych kryteriów zależnych od częstotliwości może jedynie dodatkowo zmniejszyć tę częstotliwość proporcjonalnie do stopnia korelacji rang między wybranymi kryteriami. Zatem po zastosowaniu tej metody można zidentyfikować tylko kilka szczurów o zachowaniu podobnym do addycji. Fakt, że nie jest w stanie przewidzieć innego wyniku, budzi obawy dotyczące jego zasadności w obiektywnym pomiarze częstotliwości szczurów, które są odporne lub podatne na zachowania podobne do uzależnień. Przeciwnie, zalecana tutaj metoda selekcji oparta na wyborze nie ustanawia arbitralnie iz góry limitu maksymalnej możliwej częstotliwości szczurów preferujących kokainę. Zasadniczo częstotliwość ta może osiągnąć 100%. Fakt, że obserwowana maksymalna częstotliwość była znacznie niższa (tj. ∼15%), może obiektywnie wykazać, a nie zakładać, że uzależnienie od kokainy dotyka tylko niewielką liczbę osób wśród morza odpornych. Tak więc, z metodologicznego punktu widzenia, opisana tutaj procedura wyboru mogłaby służyć jako niezawodne sito uzależnienia od kokainy: wyeliminowałaby większość odpornych szczurów i zatrzymałaby tylko kilka szczurów potencjalnie uzależnionych od kokainy [16]. Na poparcie ważności tej metody selekcji opartej na wyborach, ostatnie badania laboratoryjne na ludziach wykazały, że osoby, które otrzymały wybór między kokainą a pieniędzmi, z diagnozą uzależnienia opartą na DSM, wybierają kokainę częściej niż nie uzależniony długo -okresowi użytkownicy kokainy, bez względu na ilość dostępnych pieniędzy [68].
Obecne odkrycia mają kilka potencjalnych implikacji dla przyszłych badań nad zwierzęcymi modelami uzależnienia od narkotyków. Po pierwsze, we wcześniejszych badaniach neurobiologii uzależnienia od narkotyków nie rozróżniano zwierząt, które intensywnie zażywają kokainę, w mniejszości podatnej na uzależnienie od odpornej większości [16]. W rezultacie zmiany w mózgu związane z intensywnym używaniem kokainy są trudne do interpretacji, a ich znaczenie dla neurobiologii uzależnienia od kokainy jest niepewne. W rzeczywistości, ponieważ zwierzęta odporne wydają się stanowić znaczną większość, prawdopodobne jest, że wiele z tych zmian w mózgu nie reprezentuje neurobiologicznych korelacji uzależnienia, ale raczej inne, być może normalne, neuroplastyczne adaptacje do nowego, istotnego i unikalnego doświadczenia powtarzającego się używania kokainy . Jednym ze sposobów wyjaśnienia tej ważnej kwestii w przyszłych badaniach neurobiologicznych byłoby systematyczne porównywanie i kontrastowanie mniejszości wrażliwych szczurów z odporną większością. Takie porównania mogą rzeczywiście przynieść bezprecedensowy wgląd w dysfunkcje neurobiologiczne, które hipotetycznie leżą u podstaw uzależnienia od kokainy. Po drugie, kolejną powiązaną implikacją niniejszych ustaleń jest ich znaczenie dla przedklinicznych modeli samodzielnego podawania kokainy w celu opracowania leków do leczenia uzależnienia od kokainy. Pomimo wielu nadziei i obietnic, eksperymentalne badania nad zwierzęcymi modelami uzależnienia od narkotyków miały jak dotąd jedynie niewielki wpływ translacyjny. W badaniach zidentyfikowano wiele potencjalnych celów farmakologicznych, ale brak skutecznego leczenia uzależnienia od kokainy [69]. W związku z tym zdecydowanie potrzeba więcej, aby poprawić trafność prognostyczną przedklinicznych modeli samopodawania w opracowywaniu leków na uzależnienie. W tym kontekście badania przesiewowe leków pod kątem ich zdolności do zmniejszania wyboru kokainy u niewielkiej podgrupy szczurów, które preferują kokainę, mogą lepiej przewidzieć ich skuteczność terapeutyczną u ludzi uzależnionych od kokainy.
Jednym z pierwotnych celów niniejszego badania było potwierdzenie słabszej wartości kokainy, jak oszacowano w procedurze wyboru badań dyskretnych, z wykorzystaniem klasycznego harmonogramu PR. Paradoksalnie stwierdziliśmy, że chociaż większość szczurów woli głównie słodką wodę od dożylnej kokainy, to jednak ciężko pracują, aby uzyskać tę drugą niż poprzednia. Pozornie wynik ten przypomina dobrze udokumentowane zjawisko „odwrócenia preferencji” w badaniach ekonomicznych podejmowanych na ludziach (tj. Badani wolą opcję ekonomiczną, którą mniej cenili w niezależnej ocenie) [70]. Dodatkowe dochodzenie wykazało jednak, że ten pozorny paradoks wynika z selektywnego uprzedzenia w harmonogramie PR samodzielnego podawania kokainy. W przeciwieństwie do wartości granicznej słodkiej wody, która zależy tylko od wartości tej nagrody, wartość graniczna kokainy zależy od dwóch niezależnych efektów: wartości nagrody planowanej dawki kokainy i bezpośredniego stymulującego wpływu akumulacji kokainy na wydajność pracy lub nakład pracy [48], [50]. Kiedy ten ostatni, niezależny od wartości efekt kokainy jest zminimalizowany przez zmniejszenie akumulacji kokainy za pomocą prób z przymusowymi odstępami, punkt przerwania kokainy znacznie zmniejsza się, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami na małpach [49], [71]. Co ważne, dostęp do słodkiej wody w odstępach nie miał podobnego wpływu. Zatem punkt przerwania dla kokainy, mierzony w standardowym harmonogramie PR, zapewnia tendencyjne przeszacowanie wartości kokainy, które częściowo tłumaczy pozorną rozbieżność w procedurze wyboru. Możliwe jest, że przy bardziej rozłożonych próbach PR (tj. Większych niż 10 min) punkt przerwania kokainy mógł spaść poniżej granicy słodkiej wody - prognoza, która uzasadnia dalsze badania. To selektywne uprzedzenie prawdopodobnie tłumaczy również, dlaczego punkt przerwania kokainy jest ogólnie znacznie wyższy niż w przypadku innych, nie stymulujących narkotyków (np. Heroiny; nikotyny), które jednak są równie lub nawet bardziej uzależniające niż kokaina u ludzi [72]-[74]. Tak więc niniejsza seria eksperymentów nieoczekiwanie ujawnia, że standardowy harmonogram PR jest wybiórczo stronniczy na korzyść kokainy, a zatem jest mniej odpowiedni niż procedura wyboru do oceny jego względnej wartości. Niemniej jednak warto w tym miejscu wspomnieć, że chociaż niniejsze badanie wykazuje znaczenie właściwości pobudzających kokainy przy bardzo wysokich wartościach granicznych dla kokainy, zwykle osiąganych w standardowym harmonogramie PR, ludzie mają tendencję do samodzielnego podawania kokainy w podobny sposób, w stosunkowo krótkich odstępach czasu. między kolejnymi dawkami. Tak więc, być może najbardziej trafne, w przypadku niektórych pytań badawczych, jest zbadanie krótkich odstępów czasu między dawkami samopodawania u szczurów, nawet jeśli uzyskana wartość graniczna odzwierciedla zarówno działanie wzmacniające, jak i pobudzające.
Wreszcie, pomimo wielu zalet, oparta na wyborze metoda identyfikacji osób podatnych lub odpornych na uzależnienie od narkotyków ma również pewne potencjalne ograniczenia. Być może najważniejszym ograniczeniem jest to, że sam brak preferencji narkotykowych nie zawsze jest wystarczającym dowodem na wykluczenie uzależnienia od kokainy. Na przykład w przypadku uzależnienia od wielu substancji preferencja dla jednej substancji nie wyklucza uzależnienia od drugiej substancji. Wskazuje jedynie, że jedno uzależnienie jest silniejsze od drugiego. W niniejszym badaniu, gdyby szczury uzależniły się zarówno od słodkiej wody, jak i kokainy, słodka preferencja wskazywałaby jedynie, że uzależnienie od słodkiej wody jest silniejsze niż uzależnienie od kokainy. Jednak chociaż rośnie liczba dowodów na uzależnienie od żywności i cukru zarówno u zwierząt, jak iu ludzi [75]-[78], współzależność od słodkiej wody i kokainy raczej nie wyjaśni wyjaśnionego tutaj schematu wyboru kokainy. W poprzednim badaniu szczury intensywnie używające kokainy zmieniły swoją preferencję na słodką wodę w ciągu zaledwie dwóch dni i po wypiciu mniej niż 5 ml słodkiej wody [21]. Wydaje się bardzo mało prawdopodobne, aby większość szczurów tak szybko uzależniła się od słodkiej wody i przy tak niskim poziomie spożycia. Ponadto ostatnie szacunki u ludzi sugerują, że uzależnienie od żywności, podobnie jak uzależnienie od kokainy, dotknęłoby tylko mniejszość ludzi [76]. Wreszcie, bardziej ogólnie, należy wziąć pod uwagę przy interpretacji niniejszych ustaleń, że sama preferencja również prawdopodobnie nie jest wystarczającym dowodem do wnioskowania o stanie uzależnienia. Liczy się także koszt alternatywny lub negatywne konsekwencje związane z preferencją. Na przykład, jeśli ktoś wykaże, że samice szczurów systematycznie wolą swoje młode od kokainy, słusznie nie uznałby tej preferencji za odzwierciedlenie uzależnienia. Preferencja matek w stosunku do szczeniąt to normalne, oczekiwane zachowanie samic szczurów, a związane z tym zrzeczenie się używania kokainy nie stanowi większego kosztu. Natomiast jeśli niewiele samic szczurów wolałoby kokainę ze szkodą dla dobrostanu i / lub przeżycia ich szczeniąt, wówczas należałoby oprzeć się na interpretacji takiej preferencji jako możliwego dowodu na zachowanie podobne do uzależnień [79]-[81]. Rzeczywiście w tym przypadku koszt alternatywny jest stosunkowo wysoki, ponieważ prowadzi do obniżenia sprawności biologicznej. W niniejszym badaniu preferencja dla kokainy była powiązana ze zmniejszonym dobrostanem, ponieważ utrzymywała się nawet wtedy, gdy szczury były głodne i oferowały naturalny cukier (tj. Sacharozę), który może zmniejszyć ich zapotrzebowanie na kalorie. Utrzymywanie preferencji w zakresie kokainy w obliczu wysokich stawek zdecydowanie sugeruje stan uzależnienia.
Materiały i Metody
Oświadczenie etyczne
Wszystkie eksperymenty przeprowadzono zgodnie z instytucjonalnymi i międzynarodowymi standardami opieki i wykorzystania zwierząt laboratoryjnych [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; i powiązane wytyczne; dyrektywa Rady Wspólnot Europejskich (86 / 609 / EWG, 24 listopad 1986) oraz francuskie dyrektywy dotyczące wykorzystywania zwierząt laboratoryjnych (décret 87 – 848, 19 October 1987)]. Wszystkie eksperymenty zostały zatwierdzone przez Komitet Służb Weterynaryjnych Gironde, numer umowy B-33-063-5, 13 czerwiec 2006.
Tematy
Naiwny, młody dorosły (półtora miesiąca 2 na początku eksperymentów), samiec, szczury Wistar (n = 83, Charles River, Francja) ukończyli niniejsze badanie. Szczury trzymano w grupach po dwa lub trzy i utrzymywano w kontrolowanym wiwarium światło (12-godzinny cykl światło-ciemność) i kontrolowaną temperaturą (22 ° C). Wszystkie testy behawioralne miały miejsce podczas ciemnej fazy cyklu światło-ciemność. Pożywienie i woda były swobodnie dostępne w klatkach domowych, z wyjątkiem przypadków określonych poniżej. Pokarm składał się ze standardowej karmy dla szczurów A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francja), która zawierała 60% węglowodanów (głównie skrobia kukurydziana), 16% białka, 12% wody, 5% składników mineralnych, 3% tłuszcz i 4% celulozy. Nie dodano cukru syntetycznego ani rafinowanego.
Aparatura
Dwanaście identycznych komór operacyjnych (30 × 40 × 36 cm) użyto do wszystkich treningów i testów behawioralnych (Imétronic, Francja). Wszystkie komory znajdowały się z dala od pokoju kolonii w słabo oświetlonym pomieszczeniu. Zostały one indywidualnie zamknięte w drewnianych kabinach wyposażonych w biały głośnik (45 ± 6 dB) do tłumienia dźwięku i wentylator wyciągowy do wentylacji. Każda komora miała podłogę ze stali nierdzewnej, która umożliwiała zbieranie odpadów na wyjmowanej tacy zawierającej trociny kukurydziane. Każda komora składała się z dwóch nieprzezroczystych paneli operacyjnych po prawej i lewej stronie oraz dwóch przezroczystych ścian z pleksiglasu na tylnej i przedniej stronie (przednia strona odpowiada wejściu / wyjściu z komory). Każdy panel operacyjny zawierał automatycznie chowaną dźwignię, zamontowaną na linii środkowej i 7 cm nad siatką. Lewy panel operacyjny został również wyposażony w wysuwaną wylewkę w kształcie cylindra, 9.5 cm po lewej stronie dźwigni i 6 cm nad kratką. Obwód lizometru umożliwiał monitorowanie i rejestrowanie lizania. Biała dioda światła (1.2 cm OD) została zamontowana 8.51cm nad każdą dźwignią (od środka diody). Każda komora była również wyposażona w dwie pompy strzykawkowe umieszczone na zewnątrz, w górnej części kabiny. Jedna pompa strzykawkowa była kontrolowana przez lewą dźwignię i dostarczała wodę słodzoną roztworem sacharyny do dziobka do picia przez silikonowe rurki (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Druga pompa była kontrolowana przez prawą dźwignię i dostarczała roztwór leku przez rurkę Tygon (Cole Parmer) połączoną jednokanałowym obrotowym płynem (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) do złącza kaniuli (Plastics One, Roanoke, VA) ) na grzbiecie zwierzęcia. Rurkę Tygon zabezpieczono sprężyną ze stali nierdzewnej (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francja), która została zawieszona w środku komory z obrotowego złącza paska. Pionowe ruchy zwierzęcia kompensowano za pomocą przeciwwagi dla urządzenia obciążającego.
Chirurgia
Znieczulone szczury [hydrat chloralu (500 mg / kg, ip, JT Baker, Holandia) lub mieszanina ksylazyny (15 mg / kg, ip, Merial, Francja) i ketaminy (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francja )] przygotowano chirurgicznie za pomocą cewników silikonowych (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) w prawej żyle szyjnej, która wychodziła ze skóry pośrodku pleców około 2 cm pod łopatkami. Po zabiegu cewniki płukano codziennie 0.15 ml sterylnego antybiotyku zawierającego heparynizowaną sól fizjologiczną (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francja) i ampicylinę (Panpharma, Francja). Gdy podejrzewano wyciek cewnika, sprawdzono drożność cewnika przez dożylne podanie etomidatu (1 mg / kg, Braun Medical, Francja), krótko działającego znieczulenia niebędącego barbituranem. Testy behawioralne rozpoczęły się 7 – 10 dni po zabiegu.
Harmonogram o stałym współczynniku
Szczury, które nie były operantami i narkotykami, były szkolone zgodnie ze schematem 1 (FR1) o samodzielnym podawaniu sacharyny i kokainy na przemienne sesje codzienne, sześć dni w tygodniu. Podczas sesji z sacharyną dźwignię związaną z sacharyną rozszerzono, aby zaznaczyć początek sesji i zasygnalizować dostępność sacharyny; druga dźwignia pozostała schowana. Jedna dźwignia naciskająca na wysuniętą dźwignię została nagrodzona przez dostęp 20 do wody słodzonej 0.2% sacharyny sodowej dostarczonej do sąsiedniego kubka do picia i zapoczątkował jednoczesny limit czasu 20 sygnalizowany zapaleniem lampki sygnalizacyjnej powyżej dźwigni. W tym czasie udzielenie odpowiedzi nie miało zaplanowanych konsekwencji. Pierwsze 3-y każdego dostępu 20-a do słodkiej wody, kubek do picia był automatycznie napełniany słodką wodą; podczas kolejnych 17, dodatkowe objętości słodkiej wody były uzyskiwane na żądanie przez dobrowolne lizanie (około 0.02 ml na lizanie 10). Zauważ, że 20 dostępu do słodkiej wody to krótki dostęp. Po zapewnieniu swobodnego dostępu do słodkiej wody szczury mogą pić prawie nieprzerwanie przez 20 – 30 minut przed osiągnięciem sytości (Magalie Lenoir i Serge Ahmed, niepublikowane obserwacje). Podczas sesji kokainowych dźwignię związaną z kokainą rozszerzono, aby zaznaczyć początek sesji i zasygnalizować dostępność kokainy; dźwignia związana z sacharyną pozostała schowana. Jedna dźwignia naciskająca na przedłużoną dźwignię została nagrodzona jedną dożylną dawką 0.25 mg kokainy w objętości 0.15 ml dostarczonej przez 4 s i zainicjowała jednoczesny limit czasu 20 sygnalizowany świeceniem lampki kontrolnej nad dźwignią . W tym czasie udzielenie odpowiedzi nie miało zaplanowanych konsekwencji. Dawka kokainy była szeroko stosowana we wcześniejszych badaniach nad samodzielnym podawaniem kokainy, w tym w naszych badaniach. Sesje zakończyły się po tym, jak szczury zdobyły maksymalnie nagrody sacharyny lub kokainy 30 lub upłynął 3 h.
Harmonogram progresywny
Po treningu w schemacie FR szczury badano zgodnie z harmonogramem liniowego progresywnego (PR) samopodawania sacharyny lub kokainy na przemienne sesje dzienne, sześć dni w tygodniu. Wszystkie warunki eksperymentalne były identyczne z tymi stosowanymi w harmonogramie FR, z tym wyjątkiem, że wymaganie odpowiedzi lub koszt wzrosły w trakcie sesji przez stały przyrost 3 po każdej nagrodzie słodkiej lub kokainowej (tj. 1, 4, 7, 10…). Sesje PR zostały zakończone po upływie 30 min bez nagrody lub po upływie 4 h. Po ustabilizowaniu wydajności sesje PR zakończyły się w ciągu 3 h dla większości szczurów (tj. Ponad 90%). Punkt przerwania został zdefiniowany jako ostatni ukończony wymóg odpowiedzi i odpowiadał całkowitej liczbie nagród zdobytych podczas sesji PR.
Procedura wyboru prób dyskretnych
Szczurom umożliwiono wybór podczas kilku kolejnych codziennych sesji między dźwignią związaną z kokainą (dźwignia C) a dźwignią związaną z wodą słodzoną sacharyną (dźwignia S) w procedurze wyboru z dyskretnymi próbami. Każda codzienna sesja wyboru składała się z dyskretnych prób 12, w odstępach 10 min i podzielonych na dwie kolejne fazy, próbkowanie (próby 4) i wybór (próby 8). Podczas pobierania próbek każda próba rozpoczęła się od prezentacji jednej pojedynczej dźwigni w tej alternatywnej kolejności: C - S - C - S. Dźwignia C została zaprezentowana jako pierwsza, aby zapobiec ewentualnemu uzależnieniu od smaku spowodowanemu lekiem lub negatywnym efektom kontrastu afektywnego. Jeśli szczury odpowiedziały w ciągu 5 min na dostępnej dźwigni, zostały nagrodzone odpowiednią nagrodą (tj. 0.25 mg kokainy dostarczonej dożylnie lub dostęp 20 do wody słodzony 0.2% sacharyną, jak opisano powyżej). Dostarczenie nagrody było sygnalizowane przez cofnięcie dźwigni i podświetlenie 40-a lampki sygnalizacyjnej nad tą dźwignią. Jeśli szczury nie zareagowały w ciągu 5 min, dźwignia wycofała się i nie dostarczono światła ostrzegawczego ani nagrody. Zatem podczas pobierania próbek szczurom pozwolono osobno ocenić każdą nagrodę przed dokonaniem wyboru. Podczas wyboru każda próba rozpoczęła się od jednoczesnego przedstawienia obu dźwigni S i C. Szczury musiały wybrać jedną z dwóch dźwigni. Podczas wyboru przekazanie nagrody było sygnalizowane przez cofnięcie obu dźwigni i podświetlenie lampki kontrolnej nad wybraną dźwignią przez 40-s. Jeśli szczury nie zareagowały na żadnej dźwigni w ciągu 5 min, obie dźwignie cofnęły się i nie dostarczono światła ostrzegawczego ani nagrody. Wymaganie odpowiedzi dla każdej nagrody zostało ustawione na kolejne odpowiedzi 2, aby uniknąć ostatecznego wyboru. Reakcja na alternatywnej dźwigni przed spełnieniem wymogu reakcji resetuje ją. Resetowanie odpowiedzi występowało jednak bardzo rzadko.
Ilościowa ocena względnej wartości kokainy: określenie między sesjami
Po ustabilizowaniu preferencji (tj. Braku rosnących lub malejących trendów w ciągu kolejnych dni 3) liczba odpowiedzi lub kosztów potrzebnych do uzyskania wody słodzonej sacharyną - preferowana nagroda - stopniowo zwiększała się między sesjami od 1 do 16 razy większą niż dla kokainy, która pozostał stały (tj. odpowiedzi 2 na nagrodę). Celem było przesunięcie preferencji w celu zmierzenia punktu obojętności (lub subiektywnej równości) między nagrodami 2. Każdy poziom kosztów był testowany przynajmniej dla kolejnych sesji 5 i do ustabilizowania wydajności wyboru. Punkt obojętności między nagrodami 2 został oszacowany przez dopasowanie (średniej dla grupy) krzywej kosztów do efektu z normalną (tj. Trzyparametrową) funkcją sigmoidalną (regresje nieliniowe metodą najmniejszych kwadratów, Sigmaplot 2002, wersja 8.02). W celu dopasowania krzywej dane wyrażono jako odsetek wyborów kokainy z maksymalnym ustawieniem na 100%. Graficznie punkt obojętności odpowiada zatem względnemu kosztowi alternatywy, przy której dopasowana krzywa przecina linię obojętności wynoszącą 50%.
Ilościowa ocena względnej wartości kokainy: określenie w trakcie sesji
Po ustabilizowaniu preferencji, względny koszt słodkiej wody - preferowana nagroda - był stopniowo zwiększany w ramach sesji podczas każdej próby wyboru 4. W pierwszej analizie kosztów i efektów w ramach sesji, która została przeprowadzona u tych samych szczurów po analizie między sesjami, przeprowadzono w sumie testy dyskretne wyboru 16, odpowiadające poziomom kosztu słodkiej wody 4: 1, 4, 8 i 16 razy koszt kokainy w tej kolejności. We wszystkich kolejnych analizach kosztów i efektów w ramach sesji każda sesja dzienna składała się z próbkowania 4, podobnie jak w standardowej procedurze, a następnie z dyskretnymi próbami wyboru 20, odpowiadającymi poziomom względnych kosztów 5: 1, 2, 4, 8 i 16 razy koszt kokainy w tej kolejności. Poza tym warunki eksperymentalne były identyczne jak w standardowej procedurze wyboru. Dla każdej testowanej zmiennej (np. Stężenia sacharyny) szczury badano przez co najmniej 5 kolejne sesje i aż do ustabilizowania krzywej kosztów i efektów w trakcie sesji. Punkt obojętności między kokainą a słodką wodą oszacowano na podstawie dopasowania krzywej, jak opisano powyżej.
Retrospektywna analiza częstotliwości osób preferujących kokainę
W ciągu ostatnich lat 5 w sumie szczury 184 należące do niezależnych kohort 13 były testowane w procedurze wyboru opisanej powyżej podczas co najmniej 5 kolejnych codziennych sesji aż do stabilizacji behawioralnej (tj. Kolejne sesje 3 z więcej niż 50% zakończonych prób wyboru [ zakres: 58 do 100%; mediana: 100] i bez zmniejszania lub zwiększania trendów w wyniku preferencji; patrz także Analiza danych). Dane dotyczące niektórych z tych szczurów zostały opublikowane w innym miejscu [21], chociaż nie w tej formie (tj. częstotliwościach) i nie jako funkcja wcześniejszego zażywania kokainy. Te szczury miały wiele różnych historii samodzielnego podawania kokainy przed testem wyboru, od braku wcześniejszej ekspozycji do przedłużonej ekspozycji na samodzielne podawanie kokainy. W rezultacie ilość samozastosowanej kokainy wahała się od 0 do 486 mg (lub około 1388 mg / kg) i zdefiniowała poziomy ciężkości 5: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Następnie oszacowaliśmy częstość szczurów preferujących kokainę, licząc dla każdego stopnia nasilenia liczbę osobników z wynikiem poniżej 0 (tj. Wybory kokainy> 50% prób w 3 stabilnych sesjach; patrz Analiza danych).
Narkotyki
Chlorowodorek kokainy (Coopération Pharmaceutique Française, Francja) rozpuszczono w sterylnych workach 500 ml 0.9% NaCl i utrzymywano w temperaturze pokojowej (21 ± 2 ° C). Dawki leku wyrażono jako masę soli. Sacharynę sodową (Sigma-Aldrich, Francja) lub sacharozę (Sigma-Aldrich, Francja) rozpuszczono w wodzie wodociągowej w temperaturze pokojowej (21 ± 2 ° C). Słodkie rozwiązania były odnawiane każdego dnia.
Analiza danych
Poziom obojętności między wodą słodzoną sacharyną (lub sacharozą) a kokainą dogodnie znormalizowano na poziomie 0 w procedurze wyboru próby dyskretnej. Wyniki powyżej 0 wskazywały na preferencję dla alternatywy bez narkotyków (tj. Wybór tej nagrody> 50% zakończonych prób wyboru), podczas gdy wyniki poniżej 0 wskazywały na preferencję do kokainy (tj. Wybór tej nagrody> 50% zakończonych prób wyboru). W harmonogramie PR wyniki odpowiadają różnicy wartości granicznych między alternatywą bez narkotyków a kokainą. Osoby z wynikiem PR między -3 a +3 (tj. Odpowiadające różnicy wielkości jednego kroku w harmonogramie PR3) uznano za pracujące jednakowo dla obu rodzajów nagrody. Analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą programu Statistica, wersja 7.1 (Statsoft, Inc France).
Podziękowanie
Dziękujemy Anne Fayoux i Stephane Lelgouach za opiekę nad zwierzętami, Pierre Gonzalez za pomoc techniczną, Marie-Hélène Bruyères za pomoc administracyjną, Christian Darrack za pomoc w wydobyciu danych i Alain Labarriere za pomoc w utrzymaniu domu. Dziękujemy również dr. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem i Kevin Freeman za komentarze na temat poprzedniego projektu i Prs. Bernard Bioulac i Michel Le Moal za ogólne wsparcie. Na koniec dziękujemy dwóm anonimowym recenzentom za ich przemyślane i konstruktywne komentarze.
Przypisy
Konkurujące interesy: Autorzy zadeklarowali, że nie istnieją konkurencyjne interesy.
Finansowanie: Praca ta była finansowana z grantów Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Conseil Régional d'Aquitaine, National Research Agency (ANR), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) oraz Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Fundatorzy nie mieli żadnego wpływu na projekt badania, zbieranie i analizę danych, podejmowanie decyzji o publikacji lub przygotowaniu manuskryptu.
Referencje
1. Dackis CA, Gold MS. Nowe koncepcje uzależnienia od kokainy: hipoteza zubożenia dopaminy. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gawin FH. Uzależnienie od kokainy: psychologia i neurofizjologia. Nauka. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]
3. Czerwonawa AD. Uzależnienie jako proces obliczeniowy poszedł na marne. Nauka. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Cocaine. Amerykański naukowiec. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Jak uzależnienie od narkotyków może pomóc nam zrozumieć otyłość? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
6. Di Chiara G. Uzależnienie od narkotyków jako zależne od dopaminy zaburzenie uczenia się asocjacyjnego. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13 – 30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Zmienność w subiektywnych reakcjach na kokainę: początkowe doświadczenia studentów. Addict Behav. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Wzmocnienia z pierwszego doświadczenia z narkotykami mogą przewidzieć późniejsze nawyki i / lub uzależnienie od narkotyków: wyniki z kawą, papierosami, alkoholem, barbituranami, mniejszymi i większymi środkami uspokajającymi, stymulantami, marihuaną, halucynogenami, heroiną, opiatami i kokaina. Uzależnienie od alkoholu. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subiektywne reakcje na początkowe doświadczenia związane z kokainą: eksploracja teorii uzależnienia od bodźców motywacyjnych. Nałóg. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Indywidualne różnice w subiektywnej reakcji na wędzoną kokainę u ludzi. Am J Nadużywanie alkoholu. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M i in. Lubienie i pragnienie nagród za narkotyki i nie-narkotyki u aktywnych użytkowników kokainy: kwestionariusz STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257 – 266. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, i in. Przewidywanie wzmacniających odpowiedzi na psychostymulanty u ludzi na podstawie poziomów receptora dopaminy D2 w mózgu. Am J Psychiatry. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, i in. Receptory Brain DA D2 przewidują wzmacniające działanie stymulantów u ludzi: badanie replikacji. Synapsa. 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]
14. Pickens R, Thompson T. Zachowanie wzmocnione kokainą u szczurów: skutki wielkości wzmocnienia i wielkości o stałym stosunku. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
15. Ahmed SH. Nierównowaga między dostępnością nagród za leki a nagrodami nielekowymi: główny czynnik ryzyka uzależnienia. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]
16. Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev w druku; 2010. Kryzys walidacyjny w zwierzęcych modelach uzależnienia od narkotyków: poza nieuporządkowanym zażywaniem narkotyków w kierunku uzależnienia od narkotyków. [PubMed]
17. Tygodnie JR. Eksperymentalne uzależnienie od morfiny: metoda automatycznego wstrzykiwania dożylnego nieskrępowanym szczurom. Nauka. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Popyt na jedzenie i kokainę u szczurów Fischer i Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Istotna wartość kokainy i pokarmu u szczurów: testy wykładniczego modelu popytu. Psychofarmakologia (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Zapotrzebowanie na kokainę i jedzenie z czasem. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensywna słodycz przewyższa nagrodę kokainową. PLoS One. 2007; 2: e698. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Autokształtowanie dożylnego podawania kokainy dożylnie u szczurów: wpływ niedolekowych alternatywnych środków wzmacniających na nabycie. Psychofarmakologia (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Równolegle dostępny wzmacniacz bez narkotyków zapobiega nabywaniu lub zmniejsza utrzymanie zachowania wzmocnionego kokainą. Psychofarmakologia (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Haney M. Samo podawanie kokainy, konopi indyjskich i heroiny w laboratorium człowieka: korzyści i pułapki. Addict Biol. 2009; 14: 9 – 21. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Wpływ zwiększenia wielkości alternatywnego wzmacniacza na wybór leku w procedurze wyboru z dyskretnymi próbami. Psychofarmakologia (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Wpływ alternatywnego wzmacniacza na samodzielne podawanie ludzkiej kokainy. Life Sci. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]
27. Spealman RD. Zachowanie utrzymywane przez zakończenie harmonogramu samodzielnego podawania kokainy. Nauka. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychofarmakologia (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leków: zmiana wartości hedonicznej. Nauka. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
30. Paterson NE, Markou A. Zwiększona motywacja do samodzielnego podawania kokainy po zwiększonym spożyciu kokainy. Neuroreport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Nauka. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. W kierunku modelu nawrotu narkotyków: ocena ważności procedury przywracania. Psychofarmakologia (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
33. Kalivas PW. Hipoteza uzależnienia od homeostazy glutaminianowej. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologia nawrotu w poszukiwaniu heroiny i kokainy: przegląd. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, patrz RE. Przyczyny przedłużonego, warunkowego i niekonsekwentnego narażenia na kokainę we wzmożonym przywracaniu kokainy u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy zwiększa uzależnienie od narkotyków, ale nie uwrażliwia na zachowanie. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Wpływ rozszerzonego dostępu do wysokich i niskich dawek kokainy na samoleczenie, przywrócenie indukowane kokainą i poziomy mRNA mózgu u szczurów. Psychofarmakologia (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Odczuwanie uczulenia psychomotorycznego od kompulsywnego spożywania kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]
39. Ahmed SH. Eskalacja zażywania narkotyków. W: Olmstead MC, redaktor. Neurometody: zwierzęce modele uzależnienia od narkotyków. Humana press, Inc. Vol in press; 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Preferowane jakościowo różne wzmocnienia. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375 – 380. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
41. Miller HL. Dopasowywanie skalowania hedonicznego u gołębia. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335 – 347. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
42. Hodos W. Wskaźnik progresywny jako miara siły nagrody. Nauka. 1961; 134: 943 – 944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Harmonogramy progresywnych proporcji w badaniach nad samoleczeniem leku u szczurów: metoda oceny skuteczności wzmacniającej. J Neurosci Methods. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Harmonogramy progresywnego dostarczania leku w analizie samodzielnego podawania leku: przegląd. Psychofarmakologia (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Ocena wokalizacji małp rezusowych w zadaniu swobodnego wyboru. PLoS One. 2009; 4: e7834. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
46. Mazur JE. Wybór. W: Iverson IH, Lattal KA, redaktorzy. Techniki w naukach behawioralnych i neuronowych: Eksperymentalna analiza zachowania, część 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991. str. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Inkubacja głodu kokainy po odstawieniu. Natura. 2001; 412: 141 – 142. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
48. Brown G, Stephens DN. Wpływ kokainy na reagowanie na etanol lub sacharozę zgodnie z harmonogramem progresywnych proporcji. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Wpływ czasu przerwy na siłę wzmacniającą kokainy oceniany zgodnie z harmonogramem progresywnym u małp rezus. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Harmonogram progresywnego współczynnika jako model do badania aktywności stymulującej psychomotorycznie leków u szczura. Psychofarmakologia (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Pozytywne kontrole zachowania po spożyciu po spożyciu. Apetyt. 2001; 36: 79 – 83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Nabycie dożylnego podawania amfetaminy i kokainy u szczurów w funkcji dawki. Psychofarmakologia (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Zmniejszenie spożycia heroiny w pawianach przez ograniczenie ekonomiczne. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Zachowanie wyborcze u małp rezus: kokaina a jedzenie. Nauka. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]
55. Fitch TE, Roberts DC. Wpływ ograniczeń dotyczących dawki i dostępu na częstotliwość podawania samemu kokainy szczurom. Uzależnienie od alkoholu. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiczne dowody na allostazę hedoniczną związaną z nasilającym się zażywaniem kokainy. Nat Neurosci. 2002; 5: 625 – 626. [PubMed]
57. Negus SS. Szybka ocena wyboru między kokainą a pokarmem u małp rezus: skutki manipulacji środowiskowych i leczenia d-amfetaminą i flupentiksolem. Neuropsychofarmakologia. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]
58. Negus SS. Wpływ kary na wybór między kokainą a pokarmem u małp rezus. Psychofarmakologia (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Epidemiologia porównawcza uzależnienia od tytoniu, alkoholu, substancji kontrolowanych i wziewnych: podstawowe ustalenia z krajowego badania chorób współistniejących. Eksperymentalna i kliniczna psychofarmakologia. 1994; 2: 224 – 268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Ocena uzależnienia od kokainy i innych narkotyków w populacji ogólnej: podejścia „bramkowane” a „nieleczone”. Uzależnienie od alkoholu. 2008; 93: 227 – 232. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Czy istnieją dowody epidemiologiczne potwierdzające pogląd, że syndrom uzależnienia od kokainy pojawia się wkrótce po rozpoczęciu używania kokainy? Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2055 – 2064. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
62. Robins LN. Szósty wykład im. Thomasa Jamesa Okeya. Szybkie wychodzenie z uzależnienia od heroiny weteranów Wietnamu: przypadek czy normalne oczekiwanie? Uzależnienie. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Używanie narkotyków przez armię amerykańską zaciągnęło się do Wietnamu: działania następcze po powrocie do domu. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Przewlekła stymulacja dopaminergiczna w chorobie Parkinsona: od dyskinez po zaburzenia kontroli impulsów. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Zespół rozregulowania dopaminy w chorobie Parkinsona. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Wysoka impulsywność przewiduje przejście na kompulsywne zażywanie kokainy. Nauka. 2008; 320: 1352 – 1355. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Nadużywanie kokainy a uzależnienie od kokainy: samodzielne podawanie kokainy i reakcja farmakodynamiczna w laboratorium człowieka. Uzależnienie od alkoholu. 2010; 106: 28 – 37. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Rozwój farmakoterapii uzależnienia od narkotyków: podejście oparte na kamieniu z Rosetty. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 500 – 515. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
70. Tversky A, Kahneman D. Kształtowanie decyzji i psychologia wyboru. Nauka. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA i in. Siła wzmacniająca nowego ligandu transportera dopaminy: mechanizmy farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]
72. Anthony JC. Epidemiologia uzależnienia od narkotyków. W: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktorzy. Neuropsychofarmakologia: piąta generacja postępu. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. str. 1557 – 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Występowanie zdefiniowanej przez DSM / ICD zależności od nikotyny. Uzależnienie od alkoholu. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]
74. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Opracowanie racjonalnej skali do oceny szkodliwości narkotyków potencjalnie niewłaściwego użycia. Lancet. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]
75. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: skutki behawioralne i neurochemiczne przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Wstępna walidacja skali uzależnienia od żywności Yale. Apetyt. 2009; 52: 430 – 436. [PubMed]
77. Rogers PJ, Smit HJ. Głód i „uzależnienie” od żywności: krytyczny przegląd dowodów z perspektywy biopsychospołecznej. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Uzależnienie od żywności u ludzi. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Porównanie dwóch pozytywnych bodźców wzmacniających: młodych i kokainy w okresie poporodowym. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Preferencje dotyczące komór związanych z kokainą lub szczenięciem różnicują poza tym identyczne behawioralnie szczury matczyne po porodzie. Psychofarmakologia (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M., Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI i in. Pobudzające działanie kokainy w okresie poporodowym samicy szczura. Psychofarmakologia (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
;
