Neuropharmacology. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Dzbanki KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstrakcyjny
Naturalne nagrody i psychostymulanty powodują podobną plastyczność neuronalną w jądrze półleżącym (NAc). Ponadto doświadczenie seksualne u samców szczurów powoduje zwiększoną aktywność lokomotoryczną i warunkową preferencję miejsca (CPP) indukowaną przez d-amfetaminę (amf). Ta ostatnia zależy od okresu abstynencji od nagrody seksualnej. W tym badaniu zbadano rolę aktywacji mGluR5 w NAc w ekspresji kojarzenia i uczulających skutków doświadczeń seksualnych. Po pierwsze, infuzje intra-NAc antagonistów mGluR5 MPEP (1 lub 10 μg / μl) lub MTEP (1 μg / μl) 15 minut przed kryciem podczas 4 dziennych sesji nie miały wpływu na zachowania seksualne samców szczurów. Następnie tych doświadczonych seksualnie mężczyzn testowano pod kątem aktywności lokomotorycznej wywołanej przez amfę i CPP po tygodniu abstynencji od nagrody seksualnej. Ponadto uwzględniono mężczyzn naiwnych seksualnie, którzy otrzymali MPEP, MTEP lub wlewy nośnika przed 4 codziennymi sesjami leczenia. Antagonizm NAc mGluR5 nie zapobiegał uczuleniu krzyżowemu lokomocji lub CPP podczas nabywania doświadczenia seksualnego. Zamiast tego, zwierzęta nieleczone seksualnie, które otrzymały antagonistów NAc mGluR5 bez kojarzenia, wykazywały uwrażliwione odpowiedzi lokomotoryczne wywołane amfą i zwiększone CPP na równi z doświadczonymi płciowo samcami. Wreszcie wykazaliśmy, że doświadczenie seksualne spowodowało przedłużoną regulację w dół białka mGluR5 w NAc, zależną od abstynencji od zachowań seksualnych. Wszystkie te odkrycia sugerują, że aktywacja mGluR5 w NAc nie jest niezbędna do ekspresji kojarzenia, ale że wywołane doświadczeniem zmniejszenie stężenia białka mGluR5 może przyczyniać się do uczulenia krzyżowego odpowiedzi amf na skutek doświadczenia seksualnego i abstynencji.
SŁOWA KLUCZOWE: Amfetamina; Uczulenie behawioralne; Warunkowa preferencja miejsca; Glutaminian; Nagroda; białko mGluR
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DYSKUSJA
Wykazano, że leki nadużywające i naturalne nagrody, w tym zachowania seksualne samców szczurów, nie tylko aktywują nakładające się regiony mózgu (Balfour i in., 2004; Frohmader i in., 2010b), ale także wykorzystują podobne mediatory neuroplastyczności i mechanizmy powodujące neuroplastyczność leżącą u podstaw zmiany behawioralne (Pitchers i in., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate i in., 2016). Podawanie psychostymulanta powoduje ostry wzrost pozakomórkowego glutaminianu w NAc (Del Arco i in., 1999; Gray i in., 1999; Reid i Berger, 1996), podczas gdy powtarzana kokaina powoduje zmniejszenie podstawowych poziomów glutaminianu (Baker et al., 2003; Madayag i in., 2007; McFarland i in., 2003).
Agoniści glutaminianu lub mGluR5 aktywują mGluR5 i wyzwalają wyraźną i szybką desensytyzację mGluR5 obejmującą regulację w dół mGluR5 (Dhami i Ferguson, 2006; Gereau i Heinemann, 1998). Powtarzająca się kokaina plus wydłużony okres abstynencji (ale nie po dniu tylko 1) powoduje zmniejszenie ekspresji mGluR5 w prążkowiu, aw rezultacie zmniejszenie wzrostu za pośrednictwem zewnątrzkomórkowego glutaminianu z udziałem 1 mGluR
Sugerowano, że obniżone poziomy glutaminianu stanowią kompensacyjną odpowiedź na wielokrotne narażenie na nagrodę i że obniżona aktywność mGluR5 osłabiłaby efekty indukowanego lekiem uwalniania glutaminianu, które w przeciwnym razie mogłoby wywołać indukowane bodźcem uczulone odpowiedzi (Kalivas i in., 2009). Wydaje się, że istnieje podobieństwo między doświadczeniem seksualnym a powtarzającymi się psychostymulantami, powodując potencjalnie kompensacyjny, zależny od abstynencji spadek poziomu mGluR5 w NAc. Co więcej, to zmniejszenie receptorów mGluR5 z doświadczeniem seksualnym jest czasowo skorelowane z uczulonymi odpowiedziami na psychostymulanty i bodźce seksualne (Pitchers i in., 2010a, 2010b, 2012, 2013). W szczególności, efekty doświadczeń seksualnych na uczulenie amph-CPP i na poziomy mGluR5 są zależne od okresu abstynencji i utrzymują się przy przedłużonej abstynencji (Pitchers i in., 2010a).
Natomiast wpływ doświadczeń seksualnych na uczulenie na narządy ruchowe nie zależy od okresu abstynencji i jest obserwowany w ciągu jednego dnia po doświadczeniu seksualnym. Stąd redukcja białka mGluR5 może przyczyniać się do utrzymania indukowanego przez płeć uczulenia narządu ruchu, ale jest mało prawdopodobnym początkowym czynnikiem przyczynowym. Wymagane są dalsze badania w celu dalszego zbadania funkcjonalnego znaczenia obniżenia ekspresji mGluR5 po doświadczeniu seksualnym na aktywności receptora i poziomach glutaminianu.
Projekcja glutaminergiczna od mPFC do NAc i mGluR5 była związana z przywróceniem leku i uczeniem się wymierania Ghasemzadeh i in., 2009; Kalivas i in., 2005; Knackstedt i in., 2014). Wykazano, że mGluR5 ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi związanych z kokainerelatami dzięki zastosowaniu myszy mGluR5 KO. Myszy mGluR5 KO nie podają samodzielnie kokainy, ani nie wykazują żadnych indukowanych kokainą zmian w aktywności lokomotorycznej (Chiamulera i in., 2001). Podawanie ogólnoustrojowe antagonisty mGluR5 MPEP zmniejsza samorzutne podawanie kokainy, morfiny i nikotyny i późniejsze poszukiwanie leku (Aoki i wsp., 2004; Chiamulera i in., 2001; Kumaresan i in., 2009; Popik i Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Ponadto, stymulując mGluR5 w NAc, wznowienie indukowane cue jest wzmocnione
Przeciwnie, MPEP nie wpływa na rozwój lub ekspresję CPP żywności (Herzig i in., 2005). W tym przypadku nie testowaliśmy antagonizmu mGluR5 w czasie ekspresji uczulonej aktywności indukowanej amfoterapią lub nagrody amph. Obecne badanie pokazuje, że antagonizm mGluR5 podczas doświadczeń seksualnych nie blokował efektów doświadczenia seksualnego na reakcje amph. Manipulacja aktywnością receptora w czasie testowania odpowiedzi amph, a nie podczas rozwoju, lepiej będzie równoległa większość eksperymentów z lekami nadużywanymi i może wykazywać działanie u zwierząt doświadczanych seksualnie.
Podsumowując, nasze wyniki sugerują, że antagonizm aktywności mGluR5 w NAc ani nie zakłóca zachowań seksualnych, ani nie blokuje długoterminowych skutków doznań seksualnych i abstynencji przy uczulonych reakcjach amph. Jednak podawanie samego antagonisty mGluR5 bez zachowań seksualnych powoduje uwrażliwioną aktywność lokomotoryczną indukowaną amfoterapią i wzmocnioną kondycjonowaną nagrodę amph, naśladując efekty doświadczenia seksualnego. W końcu wykazano, że doświadczenie seksualne, po którym następuje długotrwała abstynencja od nagród seksualnych, spowodowało znaczną obniżenie poziomu białka mGluR5 w NAc, co z kolei potencjalnie przyczynia się do uczulenia krzyżowego na doznania seksualne i abstynencję.
;
