DeltaFosB: trwały przełącznik molekularny dla uzależnienia (2001)

UWAGI: Jak pokażą późniejsze badania, DeltaFosB jest powszechnym przełącznikiem molekularnym zarówno dla uzależnień od narkotyków, jak i uzależnień behawioralnych. Jest to czynnik transkrypcyjny, co oznacza, że ​​wpływa na to, które geny są włączone lub wyłączone. Jak stwierdzono w innym miejscu, uzależniające narkotyki przejmują jedynie normalne mechanizmy. Dlatego głupio jest sugerować, że uzależnienia behawioralne nie mogą istnieć.

 PEŁNE BADANIE

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot i David W. Self

Zakład Psychiatrii i Centrum Podstawowej Neurobiologii, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstrakcyjny

Długowieczność niektórych anomalii behawioralnych, które charakteryzują uzależnienie od narkotyków, sugeruje, że regulacja ekspresji genów neuronalnych może być zaangażowana w proces, w którym leki uzależniające powodują stan uzależnienia. jacoraz więcej dowodów sugeruje, że czynnik transkrypcyjny ΔFosB reprezentuje jeden mechanizm, dzięki któremu leki nadużywania powodują stosunkowo stabilne zmiany w mózgu, które przyczyniają się do fenotypu uzależnienia. ΔFosB, członek rodziny czynników transkrypcyjnych Fos, gromadzi się w podzbiorze neuronów jądra półleżącego i prążkowia grzbietowego (obszary mózgu ważne dla uzależnienia) po wielokrotnym podawaniu wielu rodzajów nadużywania narkotyków. Podobna akumulacja ΔFosB występuje po kompulsywnym bieganiu, co sugeruje, że ΔFosB może się akumulować w odpowiedzi na wiele rodzajów zachowań kompulsywnych. Co ważne, ΔFosB utrzymuje się w neuronach przez stosunkowo długi czas ze względu na swoją niezwykłą stabilność. Dlatego ΔFosB reprezentuje mechanizm molekularny, który może inicjować, a następnie podtrzymywać zmiany w ekspresji genów, które utrzymują się długo po ustaniu ekspozycji na lek.. Badania indukowalnych transgenicznych myszy, które wykazują nadekspresję ΔFosB lub dominującego negatywnego inhibitora białka, dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że ΔFosB powoduje zwiększoną wrażliwość na behawioralne skutki nadużywania leków i, być może, zwiększone poszukiwanie narkotyków. Ta praca potwierdza pogląd, że ΔFosB funkcjonuje jako rodzaj trwałego "przełącznika molekularnego", który stopniowo przekształca ostre reakcje na lek w względnie stabilne adaptacje, które przyczyniają się do długoterminowej plastyczności neuronalnej i behawioralnej, która leży u podstaw nałogu.

Badania nad uzależnieniem koncentrują się na zrozumieniu złożonych sposobów, w jakie leki uzależniające zmieniają mózg, powodując zaburzenia zachowania, które charakteryzują uzależnienie. Jednym z najważniejszych wyzwań w tej dziedzinie jest identyfikacja stosunkowo stabilnych wywołanych lekiem zmian w mózgu, aby uwzględnić te zaburzenia zachowania, które są szczególnie długowieczne. Na przykład człowiek uzależniony może mieć zwiększone ryzyko nawrotu nawet po latach abstynencji.

Stabilność tych anomalii behawioralnych doprowadziła do sugestii, że mogą one pośredniczyć, przynajmniej częściowo, poprzez zmiany w ekspresji genów (1-3). Zgodnie z tym poglądem, wielokrotne narażenie na nadużywanie narkotyków wielokrotnie zakłóca transmisję w określonych synapsach w mózgu, które są wrażliwe na lek. Takie perturbacje ostatecznie sygnalizują wewnątrzkomórkowe kaskady przekaźników do jądra, gdzie najpierw inicjują, a następnie utrzymują zmiany w ekspresji określonych genów. Podstawowym mechanizmem, poprzez który szlaki transdukcji sygnału wpływają na ekspresję genów, jest regulacja czynników transkrypcyjnych, białek, które wiążą regiony regulatorowe genów i modyfikują ich transkrypcję.

Jednym z celów badań nad uzależnieniami było zatem zidentyfikowanie czynników transkrypcyjnych, które zmieniają się w regionach mózgu zaangażowanych w uzależnienie po długotrwałym podawaniu leków uzależniających. Kilka takich czynników transkrypcyjnych zidentyfikowano w ciągu ostatniej dekady (1-6). W tej recenzji skupiono się na jednym konkretnym czynniku transkrypcyjnym o nazwie ΔFosB.

Indukowanie ΔFosB przez Narkotyki nadużywania

ΔFosB, kodowany przez gen fosB, jest członkiem rodziny czynników transkrypcyjnych Fos, które obejmują również c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 (7). Te białka rodziny Fos heterodimeryzują z białkami z rodziny Jun (c-Jun, JunB lub JunD), aby utworzyć aktywne czynniki transkrypcyjne AP-1 (aktywator białko-1), które wiążą się z miejscami AP-1 (sekwencja konsensusowa: TGAC / GTCA) obecną w promotory niektórych genów regulujące ich transkrypcję.

Te białka rodziny Fos są indukowane szybko i przejściowo w określonych obszarach mózgu po ostrym podaniu wielu leków nadużywających (Ryc. 1) (8-11). Wybitnymi regionami są jądro półleżowe i prążkowia grzbietowa, które są ważnymi mediatorami odpowiedzi behawioralnych na leki, w szczególności ich efektami nagradzającymi i aktywizującymi narząd lokomotoryczny (12, 13). Białka te powracają do poziomów podstawowych w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

 

 

Rysunek 1

Schemat ukazujący stopniową akumulację ΔFosB versus szybką i przejściową indukcję innych białek rodziny Fos w odpowiedzi na nadużywanie narkotyków. (A) Autoradiogram ilustruje różnicową indukcję tych różnych białek poprzez ostrą stymulację (1-2 godz. Po ekspozycji pojedynczego leku) w porównaniu z przewlekłą stymulacją (1 dzień po wielokrotnym narażeniu na lek). (B) Kilka fal białek podobnych do Fos [złożonych z c-Fos (izoformy 52- do 58-kDa), FosB (izoformy 46- do 50-kDa), ΔFosB (izoforma 33-kDa) i Fra1 lub Fra2 ( 40 kDa)] są indukowane w jądrze półleżącym i grzbietowych neuronach prążkowia poprzez ostre podawanie leku nadużywającego. Również indukowane są biochemicznie zmodyfikowane izoformy ΔFosB (35-37 kDa); one również są indukowane (chociaż na niskim poziomie) po ostrym podaniu leku, ale utrzymują się w mózgu przez długi czas ze względu na ich stabilność. (C) Przy wielokrotnym (np. Dwa razy dziennie) podaniu leku, każdy ostry bodziec wywołuje niski poziom stabilnych izoform ΔFosB, co jest wskazywane przez dolny zestaw zachodzących na siebie linii, które wskazują ΔFosB indukowany przez każdy ostry bodziec. Wynikiem tego jest stopniowy wzrost całkowitych poziomów ΔFosB z powtarzającymi się bodźcami podczas przebiegu przewlekłego leczenia, co jest wskazywane przez rosnącą linię schodkową na wykresie.

Po przewlekłym stosowaniu leków nadużywania obserwuje się bardzo różne reakcje (Ryc. 1). Biochemicznie zmodyfikowane izoformy ΔFosB (masa cząsteczkowa 35-37 kDa) akumulują się w tych samych obszarach mózgu po wielokrotnym narażeniu na lek, podczas gdy wszyscy inni członkowie rodziny Fos wykazują tolerancję (to znaczy zmniejszoną indukcję w porównaniu z początkowymi ekspozycjami na lek). Taką akumulację ΔFosB obserwowano w przypadku kokainy, morfiny, amfetaminy, alkoholu, nikotyny i fencyklidynye (11, 14-18). Istnieją pewne dowody na to, że indukcja ta jest wybiórcza w odniesieniu do podzbioru dynorfinów / substancji z podzbiorem średnich neuronów kolczystych zlokalizowanych w tych obszarach mózgu (15, 17), chociaż potrzeba więcej pracy, by ustalić to z całą pewnością. Izoformy 35-37-kDa ΔFosB dimeryzują głównie z JunD, tworząc aktywny i długotrwały kompleks AP-1 w tych obszarach mózgu (19, 20). Te izoformy ΔFosB akumulują się z przewlekłą ekspozycją na lek z powodu ich wyjątkowo długiego okresu półtrwania (21), a zatem utrzymują się w neuronach przez co najmniej kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku. Warto zauważyć, że te izoformy ΔFosB są wysoce stabilnymi produktami natychmiastowego wczesnego genu (fosB). Stabilność izoform ΔFosB zapewnia nowy mechanizm molekularny, dzięki któremu wywołane lekiem zmiany w ekspresji genów mogą utrzymywać się pomimo stosunkowo długich okresów wycofywania leku.

Chociaż jądro półleżące odgrywa kluczową rolę w nagradzającym działaniu leków nadużywających, uważa się, że działa normalnie poprzez regulację odpowiedzi na naturalne wzmacniacze, takie jak jedzenie, picie, seks i interakcje społeczne (12, 13). W rezultacie istnieje duże zainteresowanie możliwą rolą tego regionu mózgu w innych kompulsywnych zachowaniach (np. Patologiczne objadanie się, hazard, ćwiczenia itp.). Z tego powodu zbadaliśmy, czy ΔFosB jest regulowany w zwierzęcym modelu kompulsywnego biegania. Rzeczywiście, stabilne izoformy 35- do 37-kDa ΔFosB są indukowane selektywnie w jądrze półleżącym u szczurów, które wykazują kompulsywne zachowanie podczas biegania.

Biochemiczna tożsamość stabilnych izoform ΔFosB

Jak wspomniano powyżej, izoformy ΔFosB, które kumulują się po długotrwałym podawaniu leku uzależniającego lub kompulsywnego, wykazują masę cząsteczkową 35-37 kDa. Można je odróżnić od izoformy 33-kDa ΔFosB, która jest indukowana szybko, ale przejściowo po ekspozycji na pojedynczy lek (Ryc. 1) (14, 19, 22). Aktualne dowody sugerują, że izoforma 33-kDa jest natywną postacią białka, która jest zmieniona w celu utworzenia bardziej stabilnych produktów 35-37-kDa (19, 21). Jednak charakter biochemicznej modyfikacji, która przekształca niestabilną izoformę 33-kDa w stabilne izoformy 35- do 37-kDa, pozostaje niejasny. Spekulowano, że odpowiedzialna może być fosforylacja (11). Na przykład indukcja ΔFosB jest atenuowana u myszy pozbawionych DARPP-32, białka wzbogaconego w prążkowie (23, 24). Ponieważ DARPP-32 reguluje aktywność katalityczną fosfatazy białkowej-1 i kinazy białkowej A (25, 26), zapotrzebowanie tego białka na normalną akumulację stabilnych izoform ΔFosB sugeruje możliwą rolę fosforylacji w wytwarzaniu tych stabilnych produktów.

Rola ΔFosB w plastyczności behawioralnej na narkotyki nadużywania

Wgląd w rolę ΔFosB w narkomanii pochodzi w dużej mierze z badań transgenicznych myszy, w których ΔFosB może być indukowana selektywnie w obrębie jądra półleżącego i innych regionów prążkowia dorosłych zwierząt (27, 28). Co istotne, myszy te wykazują nadekspresję ΔFosB selektywnie w neuronach kolczystych, zawierających dynorfinę / substancję P, w których uważa się, że indukują białko. Fenotyp behawioralny myszy z nadekspresją ΔFosB, który pod wieloma względami przypomina zwierzęta po przewlekłym narażeniu na lek, podsumowano w tabeli 1. Myszy wykazują zwiększoną odpowiedź lokomotoryczną na kokainę po ostrym i przewlekłym podawaniu (28). Wykazują również zwiększoną wrażliwość na satysfakcjonujące efekty kokainy i morfiny w testach kondycjonowania miejscowego (11, 28) i same przyjmują niższe dawki kokainy niż mioty, które nie wykazują nadekspresji ΔFosB. • W przeciwieństwie do tego, zwierzęta te wykazują normalną kondycjonowaną lokomotorę uczulenie na kokainę i normalne uczenie się w przestrzeni w labiryncie wodnym Morrisa (28). TTe dane wskazują, że ΔFosB zwiększa wrażliwość zwierzęcia na kokainę i być może inne narkotyki i może stanowić mechanizm względnie przedłużonego uczulenia na narkotyki.

Tabela 1
Plastyczność behawioralna z udziałem ΔFosB w jądrze półleżno-grzbietowymprążkowiu

 

Zwiększona aktywacja lokomotoryczna w odpowiedzi na ostre i powtarzane podawanie kokainy.
Zwiększona satysfakcjonująca reakcja na kokainę i morfinę w testach kondycjonowania miejscowego.
Zwiększone samodzielne podawanie niskich dawek kokainy.
Zwiększona motywacja do kokainy w progresywnych testach proporcji.
Zwiększone reakcje anksjolityczne na alkohol.
Zwiększone kompulsywne zachowanie podczas jazdy.

Na podstawie danych w ref. 28 i 29.† ‡ §¶

 

Plastyczność behawioralna pośredniczona przez ΔFosB w jądrze prążkowiu biodrowo-grzbietowym

IPonadto istnieją wstępne dowody na to, że wpływ ΔFosB może znacznie wykraczać poza regulację wrażliwości na lek per se na bardziej złożone zachowania związane z procesem uzależnienia. Myszy wyrażające ΔFosB pracują ciężej, aby samodzielnie podawać kokainę w prognostycznych próbach samokontroli, suprzepełnienie, które ΔFosB może uwrażliwić zwierzęta na motywacyjne właściwości kokainy i tym samym doprowadzić do skłonności do nawrotów po lekachMyszy wyrażające ΔFosB również wykazują zwiększone działanie przeciwlękowe alkoholu, § fenotyp, który był związany ze zwiększonym spożyciem alkoholu u ludzi. Wszystkie te wczesne wyniki sugerują, że ΔFosB, oprócz zwiększania wrażliwości na nadużywanie narkotyków, powoduje jakościowe zmiany w zachowaniu, które sprzyjają zachowaniom poszukującym narkotyków. Zatem ΔFosB może funkcjonować jako trwały "przełącznik molekularny", który pomaga inicjować, a następnie utrzymywać kluczowe aspekty uzależnionego stanu. Ważną kwestią w obecnym dochodzeniu jest to, czy akumulacja ΔFosB podczas ekspozycji na lek promuje poszukiwanie narkotyków po dłuższych okresach karencji, nawet po ustabilizowaniu się poziomów ΔFosB (patrz poniżej).

Dorosły myszy, które wykazują nadmierną ekspresję ΔFosB selektywnie w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, wykazują również większą kompulsywność w porównaniu z kontrolnymi współmałżonkami. † Te obserwacje podnoszą interesującą możliwość, że akumulacja ΔFosB w tych neuronach służy bardziej ogólną rolę w tworzeniu i utrzymaniu pamięci o nawykach i kompulsywności zachowania, być może poprzez wzmocnienie skuteczności obwodów neuronowych, w których funkcjonują te neurony.

ΔFosB gromadzi się w pewnych obszarach mózgu poza jądrem półleżącym i prążkowiu grzbietowym po długotrwałej ekspozycji na kokainę. Wybitny wśród nich regionami są jądro migdałowate i przyśrodkowa kora przedczołowa (15). Głównym celem obecnych badań jest zrozumienie wpływu indukcji ΔFosB w tych regionach na fenotyp uzależnienia.

Wcześniejsze prace na myszach z nokautem fosB ujawniły, że u tych zwierząt nie rozwija się uczulenie na lokomotoryczne działanie kokainy, co jest zgodne z odkryciami myszy z nadekspresją ΔFosB wspomnianymi powyżej (22). Jednak mutanty fosB wykazały zwiększoną wrażliwość na ostre działanie kokainy, co jest niezgodne z tymi innymi odkryciami. Interpretacja wyników z mutantami fosB jest jednak skomplikowana przez fakt, że te zwierzęta nie tylko nie mają ΔFosB, ale także pełnej długości FosB. Ponadto mutantom brakuje obu białek w całym mózgu i od najwcześniejszych etapów rozwoju. Rzeczywiście, nowsze prace potwierdzają wnioski z myszy z nadekspresją ΔFosB: indukowalna nadekspresja obciętego mutanta c-Jun, który działa jako dominujący negatywny antagonista ΔFosB, wybiórczo w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym wykazuje zmniejszoną wrażliwość na satysfakcjonujące działanie kokainy .¶ Odkrycia te podkreślają ostrożność, jaką należy stosować przy interpretacji wyników uzyskanych od myszy z konstytutywnymi mutacjami i ilustrują znaczenie myszy z indukowanymi i specyficznymi dla typu komórek mutacjami w badaniach plastyczności w dorosłym mózgu.

Docelowe geny dla ΔFosB

Ponieważ ΔFosB jest czynnikiem transkrypcyjnym, prawdopodobnie białko powoduje behawioralną plastyczność poprzez zmiany w ekspresji innych genów. ΔFosB jest generowany przez alternatywne splicowanie genu fosB i nie zawiera części domeny transaktywacji C-końcowej obecnej w FosB o pełnej długości. W rezultacie pierwotnie zaproponowano, że ΔFosB działa jako represor transkrypcji (29). Jednak praca w kulturze komórkowej wykazała wyraźnie, że ΔFosB może wywoływać lub tłumić Transkrypcja, w której pośredniczy AP-1, w zależności od konkretnej zastosowanej strony AP-1 (21, 29-31). FosB o pełnej długości wywiera takie same efekty jak ΔFosB na niektórych fragmentach promotora, ale ma inny wpływ na innych. Potrzebne są dalsze prace, aby zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw różnych działań ΔFosB i FosB.

Nasza grupa zastosowała dwa podejścia do identyfikacji genów docelowych dla ΔFosB. Jednym z nich jest podejście oparte na genach kandydatów. Początkowo rozważaliśmy receptory glutaminianu kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) jako przypuszczalne cele, biorąc pod uwagę ważną rolę transmisji glutaminergicznej w jądrze półleżącym. Dotychczasowe prace wykazały, że jedna konkretna podjednostka receptora glutaminianu AMPA, GluR2, może być prawdziwym celem dla ΔFosB (ryc. 2). Ekspresja GluR2, ale nie ekspresja innych podjednostek receptora AMPA, jest zwiększona w jądrze półleżącym (ale nie w prążkowiu grzbietowym) w wyniku nadekspresji ΔFosB (28), a ekspresja dominującego mutanta ujemnego osłabia zdolność kokainy do indukowania białka. Ponadto promotor genu GluR2 zawiera konsensusowe miejsce AP-1, które wiąże ΔFosB (28). Nadekspresja GluR2 w jądrze półleżącym, poprzez zastosowanie transferu genów za pośrednictwem wirusa, zwiększa wrażliwość zwierzęcia na nagradzające działanie kokainy, naśladując w ten sposób część fenotypu obserwowanego u myszy z ekspresją ΔFosB (28). Indukcja GluR2 może odpowiadać za zmniejszoną wrażliwość elektrofizjologiczną neuronów jądra półleżącego na agonistów receptora AMPA po przewlekłym podawaniu kokainy (32), ponieważ receptory AMPA zawierające GluR2 wykazują zmniejszoną przewodność ogólną i zmniejszoną przepuszczalność Ca2 +. Zmniejszona wrażliwość tych neuronów na bodźce pobudzające może następnie wzmocnić reakcje na narkotyk. Jednak sposoby, w jakie sygnały dopaminergiczne i glutaminergiczne w jądrze półleżącym regulują zachowania uzależniające, pozostają nieznane; będzie to wymagało zrozumienia na poziomie obwodu neuronowego, który nie jest jeszcze dostępny.

 Rysunek 2

Podjednostka receptora glutaminianu AMPA, GluR2, jest domniemanym celem dla ΔFosB. Pokazano, w jaki sposób indukcja GluR2, w której pośredniczy ΔFosB, może zmienić fizjologiczną odpowiedź neuronów jądra półleżącego i prowadzić do uczulonych odpowiedzi na nadużywane leki. Zgodnie z tym schematem, nadużywane leki wywołują ostre działanie wzmacniające poprzez hamowanie neuronów jądra półleżącego. Przy powtarzanej ekspozycji leki indukują ΔFosB, który reguluje wiele genów docelowych, w tym GluR2. Zwiększa to udział receptorów AMPA (AMPA-R) na neuronach jądra półleżącego, które zawierają podjednostkę GluR2, co powoduje zmniejszony całkowity prąd AMPA i zmniejszony prąd Ca2 +. Ta zmniejszona pobudliwość może uczynić neurony bardziej wrażliwymi na ostre działanie hamujące leków, a tym samym na ich wzmacniające działanie.

Innym domniemanym celem dla ΔFosB jest gen kodujący dynorfinę. Jak wspomniano wcześniej, dynorfina jest wyrażana w podgrupie neuronów rdzeniowych o rdzeniu jądra półkulowatego, które wykazują indukcję ΔFosB. Dynorphin zdaje się funkcjonować w międzykomórkowej pętli sprzężenia zwrotnego: jej uwalnianie hamuje neurony dopaminergiczne, które unerwiają średnie neurony kolczaste, poprzez receptory opioidowe κ obecne na końcach nerwu dopaminergicznego w jądrze półleżącym, a także na ciałach komórkowych i dendrytach w brzusznym obszarze nakrywkowym (Rys. 3) (33-35). Pomysł ten jest zgodny ze zdolnością agonisty receptora κ, po podaniu do któregokolwiek z tych dwóch regionów mózgu, w celu zmniejszenia powracania do narkotyków.d (35).

Rekon praca wykazała, że ​​ΔFosB zmniejsza ekspresję dynorfiny ‖, co może przyczynić się do wzmocnienia mechanizmów nagrody widzianych przy indukcji ΔFosB. Co ciekawe, inny czynnik transkrypcyjny regulowany przez CREB (białko wiążące element odpowiedzi cAMP) (2, 3) wywiera odwrotny efekt: indukuje ekspresję dynorfiny w jądrze półleżącym i zmniejsza satysfakcjonujące właściwości kokainy i morfiny (4). **

Bponieważ wywołana lekiem aktywacja CREB rozprasza się szybko po podaniu leku, taka wzajemna regulacja dynorfin przez CREB i ΔFosB może wyjaśnić wzajemne zmiany behawioralne, które zachodzą podczas wczesnych i późnych faz wycofania, z negatywnymi objawami emocjonalnymi i zmniejszoną czułością leku przeważającą we wczesnych fazach wycofania i uwrażliwienia na motywujące i zachęcające efekty motywacyjne leków dominujących w późniejszych punktach czasowych.

 

 

Rysunek 3

 Dynorphin jest domniemanym celem dla ΔFosB. Przedstawiono neuron dopaminowy (VTA) w okolicy nakrywkowej (VTA) unerwiający klasę neuronu projekcyjnego GABAergicznego jądra półleżącego (NAc), który eksprymuje dynorfinę (DYN). Dynorphin służy mechanizmowi sprzężenia zwrotnego w tym obwodzie: dynorfina, uwolniona z końcówek neuronów NAc, działa na receptory opioidowe κ znajdujące się na terminalach nerwowych i ciałkach komórkowych neuronów DA w celu zahamowania ich funkcjonowania. ΔFosB, poprzez hamowanie ekspresji dynorfiny, może obniżać regulację tej pętli sprzężenia zwrotnego i wzmacniać właściwości nagradzania leków nadużywających. Nie pokazano wzajemnego wpływu CREB na ten system: CREB wzmaga ekspresję dynorfiny i tym samym tłumi satysfakcjonujące właściwości leków nadużywania (4). GABA, kwas y-aminomasłowy; DR, receptor dopaminy; OR, receptor opioidowy.

Drugie podejście stosowane do identyfikacji genów docelowych dla ΔFosB obejmuje analizę mikromacierzy DNA. Indukowalna nadekspresja ΔFosB zwiększa lub zmniejsza ekspresję wielu genów w jądrze półleżącym (36). Chociaż obecnie potrzebna jest znaczna praca, aby zweryfikować każdy z tych genów jako fizjologiczne cele ΔFosB i zrozumieć ich wkład w fenotyp uzależnienia, jednym z ważnych celów wydaje się być Cdk5 (kinaza zależna od cyklin-5). Tak więc Cdk5 początkowo zidentyfikowano jako regulowaną przez ΔFosB za pomocą mikromacierzy, a później wykazano, że jest indukowany w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym po przewlekłym podawaniu kokainy (37). ΔFosB aktywuje gen cdk5 poprzez miejsce AP-1 obecne w promotorze genu (36). Wszystkie te dane potwierdzają schemat, w którym kokaina indukuje ekspresję Cdk5 w tych regionach mózgu poprzez ΔFosB. Wydaje się, że indukcja Cdk5 zmienia sygnalizację dopaminergiczną przynajmniej częściowo poprzez zwiększoną fosforylację DARPP-32 (37), który jest przekształcany z inhibitora fosfatazy białkowej-1 w inhibitor kinazy białkowej A po fosforylacji przez Cdk5 (26).

Rola ΔFosB w zapośredniczeniu "trwałej" plastyczności narkotykom

Chociaż sygnał ΔFosB jest stosunkowo długotrwały, nie jest trwały. ΔFosB ulega degradacji stopniowo i nie można go już wykryć w mózgu po 1-2 miesiącach odstawienia leku, nawet jeśli pewne nieprawidłowości w zachowaniu utrzymują się przez znacznie dłuższy czas. Dlatego też ΔFosB per se nie wydaje się być zdolny do pośredniczenia w tych semipermanentnych nieprawidłowościach zachowania. Trudności w znalezieniu molekularnych adaptacji, które leżą u podstaw wyjątkowo stabilnych zmian zachowań związanych z nałogiem, są analogiczne do wyzwań stawianych w dziedzinie uczenia się i pamięci. Chociaż istnieją eleganckie komórkowe i molekularne modele uczenia się i pamięci, do tej pory nie udało się zidentyfikować molekularnych i komórkowych adaptacji, które są wystarczająco długie, aby odpowiadać za wysoce stabilne wspomnienia behawioralne. Rzeczywiście, ΔFosB jest najdłużej trwającą adaptacją, o której wiadomo, że występuje w mózgu dorosłego człowieka, nie tylko w odpowiedzi na nadużywanie leków, ale także na wszelkie inne zaburzenia (które nie obejmują uszkodzeń). Wyewoluowały dwie propozycje, zarówno w dziedzinie uzależnień, jak i uczenia się i pamięci, aby wyjaśnić tę rozbieżność.

Jedną z możliwości jest bardziej przejściowe zmiany w ekspresji genów, takie jak te pośredniczone przez ΔFosB lub inne czynniki transkrypcyjne (np. CREB), może pośredniczyć w bardziej długotrwałych zmianach w morfologii neuronów i strukturze synaptycznej. Na przykład, wzrost gęstości kolców dendrytycznych (w szczególności wzrost dwugłowy kolce) towarzyszy zwiększona skuteczność synaps glutaminergicznych w neuronach piramidalnych hipokampa podczas długotrwałego wzmacniania (38-40), i równolegle do zwiększonej wrażliwości behawioralnej na kokainę pośredniczoną na poziomie średnich neuronów kolczastych jądra półleżącego (41). Nie wiadomo, czy takie zmiany strukturalne są wystarczająco długotrwałe, aby uwzględnić wysoce stabilne zmiany w zachowaniu, chociaż te ostatnie utrzymują się przez co najmniej 1 miesiąc odstawienia leku. Ostatnie dowody wskazują na możliwość, że ΔFosB i jego indukcja Cdk5 jest jednym z mediatorów wywołanych przez lek zmian w strukturze synaptycznej w jądrze półleżącym (ryc. 4). ‡ Tym samym infuzja inhibitora Cdk5 do jądra półleżącego zapobiega zdolność wielokrotnej ekspozycji na kokainę w celu zwiększenia gęstości dendrytycznej kręgosłupa w tym regionie. Jest to zgodne z poglądem, że Cdk5, który jest wzbogacony w mózg, reguluje strukturę nerwową i wzrost (patrz ref. 36 i 37). Jest możliwe, choć w żaden sposób nie udowodnione, że takie zmiany w morfologii neuronów mogą przetrwać sam sygnał ΔFosB.

 Rysunek 4

Regulacja struktury dendrytycznej przez narkotyki. Pokazano ekspansję drzewa dendrytycznego neuronu po przewlekłej ekspozycji na narkotyk, jak zaobserwowano w przypadku kokainy w jądrze półleżącym i korze przedczołowej (41). Obszary powiększenia wykazują wzrost kolców dendrytycznych, co jest postulowane w połączeniu z aktywowanymi zakończeniami nerwowymi. Ten wzrost gęstości kręgosłupa dendrytycznego może być pośredniczony przez ΔFosB i wynikającą z tego indukcję Cdk5 (patrz tekst). Takie zmiany w strukturze dendrytycznej, które są podobne do tych obserwowanych w niektórych modelach uczenia się (np. Długotrwałe wzmocnienie), mogą pośredniczyć w długotrwałych reakcjach uczulonych na narkotyki lub na bodźce środowiskowe. [Przedruk za zgodą z ref. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Inną możliwością jest przejściowa indukcja czynnika transkrypcyjnego (np. ΔFosB, CREB) prowadzi do bardziej trwałych zmian w ekspresji genów poprzez modyfikację chromatin. Uważa się, że te i wiele innych czynników transkrypcyjnych aktywuje lub tłumi transkrypcję docelowego genu przez promowanie odpowiednio acetylacji lub deacetylacji histonów w pobliżu genu (42). Chociaż takie acetylowanie i deacetylacja histonów może występować bardzo szybko, możliwe jest, że ΔFosB lub CREB mogą powodować dłuższe adaptacje w maszynerii enzymatycznej kontrolującej acetylację histonów. ΔFosB lub CREB może również promować dłuższe zmiany w ekspresji genów poprzez regulację innych modyfikacji chromatyny (np. Metylacja DNA lub histonów), które są zaangażowane w trwałe zmiany w transkrypcji genów, które występują podczas rozwoju (patrz odniesienia 42 i 43) . Chociaż możliwości te pozostają spekulacyjne, mogą one zapewnić mechanizm, dzięki któremu przejściowe adaptacje leku uzależniającego (lub innych zaburzeń) prowadzą do zasadniczo długotrwałych konsekwencji behawioralnych.

Referencje

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Nauka 282: 2272-2275.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendy Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendy Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Młody ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291-1295.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912-6916.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Hope B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764-5768.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Mądry RA

(1998) Drug Dependence Alcohol 51: 13-22.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstrakcyjny

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Nauka 275: 83-86.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Abstrakcyjny

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. i in.

(1998) Nauka 281: 838-842.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. i in.

(1999) Nature (Londyn) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. i in.

(1999) Nature (Londyn) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Komórka 64: 751-759.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Mądrość RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077-5081.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Biały FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineSieć nauki

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. i in.

(2001) Nature (Londyn) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineSieć nauki

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineSieć nauki

  1. ↵

Robinson, TE i Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Regulacja transkrypcyjna w Eukaryotes (Cold Spring Harbor Lab, Press, Plainview, NY).

Wyszukaj w Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlineSieć nauki

  • Dodać do FacebookaFacebook
  • Dodaj do TwitteraTwitter
  • Google+
  • Dodaj do CiteULikeCiteULike
  • Dodaj do DeliciousPyszne
  • Dodaj do Diggdigg
  • Dodaj do MendeleyMendeley

Co to jest?

Artykuły z HighWire Press, w których cytowano ten artykuł