UWAGI: Eric Nestler podaje wiele szczegółów na temat DeltaFosB i uzależnień. (Od tego czasu odkryto więcej). Mówiąc prosto, DeltaFosB podnosi się w obwodzie nagrody w odpowiedzi na chroniczne spożywanie narkotyków i pewne naturalne nagrody. Jego ewolucyjnym celem jest to, abyś dostał to, gdy otrzymywanie jest dobre (jedzenie i seks) - to znaczy uwrażliwienie ośrodka nagrody. Jednak super-normalne wersje naturalnych nagród mogą prowadzić do nadmiernej konsumpcji i akumulacji DeltaFosB… oraz zmian w mózgu, które powodują więcej zachcianek i więcej objadania się. Co ciekawe, nastolatki wytwarzają znacznie więcej DeltaFosB niż dorośli, co jest jednym z powodów, dla których są bardziej podatne na uzależnienia.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 październik 2008 obj. 363 nie. 1507 3245-3255
+ Afiliacje autorów Katedra Neurologii, Szkoła Medyczna Mount Sinai
Nowy Jork, NY 10029, USA
Abstrakcja
Regulacja ekspresji genów jest uważana za prawdopodobny mechanizm uzależnienia od narkotyków, biorąc pod uwagę stabilność nieprawidłowości behawioralnych, które definiują stan uzależnienia. Spośród wielu czynników transkrypcyjnych, o których wiadomo, że wpływają na proces uzależnienia, jednym z najlepiej scharakteryzowanych jest ΔFosB, który jest indukowany w obszarach nagrody mózgu przez przewlekłą ekspozycję na praktycznie wszystkie narkotyki i pośredniczy w uwrażliwionych reakcjach na ekspozycję na narkotyki. Ponieważ ΔFosB jest wysoce stabilnym białkiem, reprezentuje mechanizm, dzięki któremu narkotyki powodują trwałe zmiany w ekspresji genów długo po zaprzestaniu ich używania. Trwają badania mające na celu zbadanie szczegółowych mechanizmów molekularnych, za pomocą których ΔFosB reguluje geny docelowe i wywołuje swoje skutki behawioralne . Podchodzimy do tego zagadnienia, wykorzystując macierze ekspresji DNA połączone z analizą remodelingu chromatyny — zmian w potranslacyjnych modyfikacjach histonów w promotorach genów regulowanych przez leki — w celu zidentyfikowania genów regulowanych przez narkotyki poprzez indukcję ΔFosB i uzyskania wglądu w szczegółowe mechanizmy molekularne zaangażowane w ten proces. Nasze odkrycia dowodzą, że przebudowa chromatyny stanowi ważny mechanizm regulacyjny leżący u podstaw plastyczności behawioralnej wywołanej lekami i mogą przynieść zupełnie nowe informacje na temat tego, w jaki sposób ΔFosB przyczynia się do uzależnienia poprzez regulację ekspresji określonych genów docelowych w szlakach nagrody w mózgu.
1. Wstęp
Badania mechanizmów transkrypcyjnych uzależnienia opierają się na hipotezie, że regulacja ekspresji genów jest jednym z ważnych mechanizmów, poprzez które przewlekła ekspozycja na substancję uzależniającą powoduje długotrwałe zmiany w mózgu, leżące u podstaw zaburzeń behawioralnych definiujących stan uzależnienia ( Nestler 2001 ). Wnioskiem z tej hipotezy jest to, że wywołane przez substancję zmiany w przekaźnictwie dopaminergicznym i glutaminergicznym oraz w morfologii niektórych typów komórek neuronalnych w mózgu, które zostały powiązane ze stanem uzależnienia, są częściowo pośredniczone przez zmiany w ekspresji genów.
Prace prowadzone w ciągu ostatnich 15 lat dostarczyły coraz więcej dowodów na rolę ekspresji genów w uzależnieniu od narkotyków, gdyż kilka czynników transkrypcyjnych — białek, które wiążą się ze specyficznymi elementami odpowiedzi w regionach promotorowych genów docelowych i regulują ekspresję tych genów — zostało powiązanych z działaniem narkotyków. Wybitne przykłady obejmują ΔFosB (białko rodziny Fos), białko wiążące element odpowiedzi na cAMP (CREB), indukowany wczesny represor cAMP (ICER), aktywujące czynniki transkrypcyjne (ATF), białka wczesnej odpowiedzi na wzrost (EGR), jądro półleżące 1 (NAC1), czynnik jądrowy κB (NFκB) i receptor glukokortykoidowy ( O'Donovan i in. 1999 ; Mackler i in. 2000 ; Ang i in. 2001 ; Deroche-Gamonet i in. 2003 ; Carlezon i in. 2005 ; Green i in. 2006 , 2008 ). Niniejszy przegląd koncentruje się na ΔFosB, które wydaje się odgrywać wyjątkową rolę w procesie uzależnienia, jako sposób na zilustrowanie typów podejść eksperymentalnych, które zostały wykorzystane do zbadania mechanizmów transkrypcyjnych uzależnienia.
2. Indukcja ΔFosB w jądrze półleżącym przez narkotyki
ΔFosB jest kodowany przez gen fosB ( rycina 1 ) i wykazuje homologię z innymi czynnikami transkrypcyjnymi rodziny Fos, do których należą c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 ( Morgan & Curran 1995 ). Te białka rodziny Fos heterodimeryzują z białkami rodziny Jun (c-Jun, JunB lub JunD), tworząc czynniki transkrypcyjne aktywnego białka aktywatora-1 (AP-1), które wiążą się z miejscami AP-1 (sekwencja konsensusowa: TGAC/GTCA) obecnymi w promotorach niektórych genów, aby regulować ich transkrypcję. Te białka rodziny Fos są indukowane szybko i przejściowo w określonych obszarach mózgu po ostrym podaniu wielu narkotyków ( rycina 2 ; Graybiel i in. 1990 ; Young i in. 1991 ; Hope i in. 1992 ). Reakcje te są najwyraźniej widoczne w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, które są ważnymi mediatorami działania nagradzającego i lokomotorycznego leków. Wszystkie te białka z rodziny Fos są jednak wysoce niestabilne i powracają do poziomu podstawowego w ciągu kilku godzin od podania leku.
Rysunek 1
Biochemiczne podstawy unikalnej stabilności ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M r ok. 38 kD) i (b) ΔFosB (237 aa, M r ok. 26 kD) są kodowane przez gen fosB. ΔFosB jest generowany przez alternatywny splicing i nie zawiera 101 aminokwasów C-końcowych obecnych w FosB. Znane są dwa mechanizmy, które odpowiadają za stabilność ΔFosB. Po pierwsze, ΔFosB nie ma dwóch domen degronowych obecnych w C-końcu pełnej długości FosB (i występujących również we wszystkich innych białkach rodziny Fos). Jedna z tych domen degronowych kieruje FosB do ubikwitynacji i degradacji w proteasomie. Druga domena degronowa kieruje degradacją FosB poprzez mechanizm niezależny od ubikwityny i proteasomu. Po drugie, ΔFosB jest fosforylowany przez kinazę kazeinową 2 (CK2) i prawdopodobnie przez inne kinazy białkowe (?) na swoim N-końcu, co dodatkowo stabilizuje białko.
Rysunek 2
Schemat przedstawiający stopniową akumulację ΔFosB w porównaniu z szybką i przejściową indukcją innych białek z rodziny Fos w odpowiedzi na nadużywanie leków. (a) Autoradiogram ilustruje różnicową indukcję białek z rodziny Fos w jądrze półleżącym przez ostrą stymulację (godziny 1 – 2 po pojedynczej ekspozycji na kokainę) w porównaniu z przewlekłą stymulacją (dzień 1 po wielokrotnej ekspozycji na kokainę). (b) (i) Kilka fal białek z rodziny Fos (obejmujących c-Fos, FosB, ΔFosB (izoforma 33 kD) i ewentualnie (?) Fra1, Fra2) jest indukowanych w jądrze półleżącym i grzbietowych neuronach prążkowia przez ostre podawanie narkotyk. Wywoływane są również modyfikowane biochemicznie izoformy ΔFosB (35 – 37 kD); są one indukowane na niskim poziomie przez ostre podawanie leku, ale utrzymują się w mózgu przez długie okresy ze względu na ich stabilność. (ii) W przypadku powtarzanego podawania leku (np. dwa razy dziennie), każdy ostry bodziec indukuje niski poziom stabilnych izoform ΔFosB. Wskazuje na to niższy zestaw nakładających się linii, które wskazują ΔFosB indukowane przez każdy ostry bodziec. Rezultatem jest stopniowy wzrost całkowitych poziomów ΔFosB z powtarzającymi się bodźcami podczas przebiegu przewlekłego leczenia. Wskazuje na to rosnąca linia stopniowana na wykresie.
Po długotrwałym podawaniu narkotyków obserwuje się bardzo różne odpowiedzi (Rysunek 2). Biochemicznie zmodyfikowane izoformy ΔFosB (Mr 35 – 37 kD) gromadzi się w tych samych regionach mózgu po wielokrotnym narażeniu na lek, podczas gdy wszyscy inni członkowie rodziny Fos wykazują tolerancję (tj. Zmniejszona indukcja w porównaniu z początkową ekspozycją na lek; Chen i in. 1995, 1997; Hiroi i in. 1997). Taką akumulację ΔFosB zaobserwowano dla praktycznie wszystkich narkotyków (tabela 1; Hope et al. 1994; Nye i in. 1995; Moratalla i in. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich i in. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid i in. 2006b), chociaż różne leki różnią się nieco pod względem względnego stopnia indukcji w jądrze półleżącym od skorupy i prążkowiu grzbietowym (Perrotti i in. 2008). Przynajmniej dla niektórych nadużywanych leków indukcja ΔFosB wydaje się być selektywna dla podzbioru średnich kolczastych neuronów zawierających dynorfinę zlokalizowanych w tych regionach mózgu (Nye i in. 1995; Moratalla i in. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee i in. 2006), chociaż potrzeba więcej pracy, aby to ustalić z pewnością. Izoformy 35 – 37 kD osFosB dimeryzują głównie z JunD, tworząc aktywny i długotrwały kompleks AP-1 w tych obszarach mózgu (Chen i in. 1997; Hiroi i in. 1998; Pérez-Otao i in. 1998). Indukcja leku ΔFosB w jądrze półleżącym wydaje się być odpowiedzią na farmakologiczne właściwości leku per se i nie jest związana z dobrowolnym przyjmowaniem leku, ponieważ zwierzęta, które samodzielnie podają kokainę lub otrzymują zastrzyki z jarzma leku, wykazują równoważną indukcję tego czynnika transkrypcyjnego w tym regionie mózgu (Perrotti i in. 2008).
Tabela 1
Narkotyki, o których wiadomo, że wywołują ΔFosB w jądrze półleżącym po długotrwałym podawaniu.
| opiatya |
| kokainaa |
| amfetamina |
| metamfetamina |
| nikotynaa |
| etanola |
| fencyklidyna |
| kannabinoidy |
· ↵ odnotowano indukcję po podaniu leku samodzielnie, oprócz leku podanego przez badacza. Indukcję ΔFosB po podaniu leku wykazano zarówno u szczurów, jak i myszy, z wyjątkiem następujących: tylko u myszy – kannabinoidy; tylko u szczurów – metamfetamina, fencyklidyna.
Izoformy ΔFosB o masie cząsteczkowej 35–37 kD kumulują się w wyniku przewlekłej ekspozycji na leki ze względu na ich niezwykle długi okres półtrwania ( Chen i in. 1997 ; Alibhai i in. 2007 ). Z drugiej strony nie ma dowodów na to, że splicing ΔFosB lub stabilność jego mRNA są regulowane przez podawanie leków. W rezultacie swojej stabilności białko ΔFosB utrzymuje się w neuronach przez co najmniej kilka tygodni po zaprzestaniu ekspozycji na leki. Teraz wiemy, że ta stabilność wynika z następujących dwóch czynników ( rycina 1 ): (i) braku dwóch domen degronu w ΔFosB, które są obecne na C-końcu pełnej długości FosB i wszystkich innych białek rodziny Fos i kierują te białka do szybkiej degradacji oraz (ii) fosforylacji ΔFosB na jego N-końcu przez kinazę kazeinową 2 i prawdopodobnie inne kinazy białkowe ( Ulery i in. 2006 ; Carle i in. 2007 ). Stabilność izoform ΔFosB zapewnia nowy mechanizm molekularny, dzięki któremu zmiany w ekspresji genów wywołane lekami mogą utrzymywać się pomimo stosunkowo długich okresów odstawienia leku. Zaproponowaliśmy zatem, że ΔFosB działa jako podtrzymywany „przełącznik molekularny”, który pomaga rozpocząć, a następnie utrzymać stan uzależnienia ( Nestler i in. 2001 ; McClung i in. 2004 ).
3. Rola ΔFosB w jądrze półleżącym w regulowaniu reakcji behawioralnych na narkotyki
Wgląd w rolę ΔFosB w uzależnieniu od narkotyków pochodzi głównie z badania myszy bitransgenicznych, u których ΔFosB może być indukowany selektywnie w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym dorosłych zwierząt ( Kelz i in. 1999 ). Co ważne, te myszy nadmiernie ekspresjonują ΔFosB selektywnie w zawierających dynorfinę średnich neuronach kolczastych, gdzie uważa się, że leki indukują białko. Fenotyp behawioralny myszy z nadmierną ekspresją ΔFosB, który pod pewnymi względami przypomina zwierzęta po przewlekłej ekspozycji na narkotyki, podsumowano w tabeli 2. Myszy wykazują zwiększoną odpowiedź lokomotoryczną na kokainę po ostrym i przewlekłym podaniu ( Kelz i in. 1999 ). Wykazują one również zwiększoną wrażliwość na nagradzające efekty kokainy i morfiny w testach warunkowania miejsca ( Kelz i in. 1999 ; Zachariou i in. 2006 ) i samodzielnie podają niższe dawki kokainy niż ich mioty, które nie wykazują nadmiernej ekspresji ΔFosB ( Colby i in. 2003 ). Ponadto, nadmierna ekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym nasila rozwój uzależnienia fizycznego od opiatów i promuje tolerancję na opioidowe leki przeciwbólowe ( Zachariou i in. 2006 ). Natomiast myszy z ekspresją ΔFosB są normalne w kilku innych domenach behawioralnych, w tym w uczeniu się przestrzennym, co oceniono w labiryncie wodnym Morrisa ( Kelz i in. 1999 ).
Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola ΔFosB
Tabela 2
Fenotyp behawioralny po indukcji ΔFosB w neuronach dynorfinowych+ jądra półleżącego i prążkowia grzbietowego a.
| BODZIEC | FENOTYP |
| kokaina | zwiększona odpowiedź ruchowa na ostre podawanie |
| zwiększone uczulenie na ruch na powtarzane podawanie | |
| zwiększona preferencja miejsca warunkowego przy niższych dawkach | |
| zwiększone nabywanie samopodawania kokainy w niższych dawkach | |
| zwiększona motywacja motywacyjna w procedurze progresywnego stosunku | |
| morfina | zwiększona uwarunkowana preferencja miejsca przy niższych dawkach leku |
| zwiększony rozwój uzależnienia fizycznego i wycofania | |
| zmniejszone początkowe odpowiedzi przeciwbólowe, zwiększona tolerancja | |
| alkohol | zwiększone odpowiedzi anksjolityczne |
| koło działa | zwiększony bieg koła |
| sacharoza | zwiększona zachęta do stosowania sacharozy w progresywnym stosunku |
| wysoko-tłuszczowe | zwiększone reakcje podobne do lęku po odstawieniu diety wysokotłuszczowej |
| seks | zwiększone zachowania seksualne |
· ↵ a Fenotypy opisane w tej tabeli zostały ustalone po indukowanej nadmiernej ekspresji ΔFosB u myszy bitransgenicznych, gdzie ekspresja ΔFosB jest ukierunkowana na neurony dynorfinowe w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym; kilkakrotnie niższe poziomy ΔFosB obserwuje się w hipokampie i korze czołowej. W wielu przypadkach fenotyp został bezpośrednio powiązany z ekspresją ΔFosB w jądrze półleżącym poprzez zastosowanie transferu genów za pośrednictwem wirusa.
Specyficzne ukierunkowanie nadmiernej ekspresji ΔFosB na jądro półleżące, z wykorzystaniem wirusowego transferu genów, dostarczyło równoważnych danych ( Zachariou i in. 2006 ), które wskazują, że ten konkretny obszar mózgu może odpowiadać za fenotyp obserwowany u myszy bitransgenicznych, u których ΔFosB jest również ekspresjonowany w prążkowiu grzbietowym i w mniejszym stopniu w niektórych innych obszarach mózgu. Co więcej, ukierunkowanie na zawierające enkefalinę średnie neurony kolczaste w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym w różnych liniach myszy bitransgenicznych, które nie wykazują większości tych fenotypów behawioralnych, w szczególności implikuje neurony jądra półleżącego z dynorfiną w tych zjawiskach.
W przeciwieństwie do nadmiernej ekspresji ΔFosB, nadmierna ekspresja zmutowanego białka Jun (ΔcJun lub ΔJunD) — które działa jako dominujący negatywny antagonista transkrypcji zależnej od AP-1 — przez zastosowanie myszy bitransgenicznych lub wirusowego transferu genów wywołuje przeciwne efekty behawioralne ( Pekman i in. 2003 ; Zachariou i in. 2006 ). Dane te wskazują, że indukcja ΔFosB w zawierających dynorfinę średnich neuronach kolczastych jądra półleżącego zwiększa wrażliwość zwierzęcia na kokainę i inne narkotyki i może stanowić mechanizm względnie przedłużonej sensytyzacji na narkotyki.
Efekty ΔFosB mogą wykraczać daleko poza regulację wrażliwości na lek per se, obejmując bardziej złożone zachowania związane z procesem uzależnienia . Myszy z nadmierną ekspresją ΔFosB ciężej pracują nad samodzielnym podawaniem kokainy w testach z progresywnym współczynnikiem samopodawania, co sugeruje, że ΔFosB może uwrażliwiać zwierzęta na motywujące właściwości kokainy i tym samym prowadzić do skłonności do nawrotu po odstawieniu leku ( Colby i in. 2003 ). Myszy z nadmierną ekspresją ΔFosB wykazują również nasilone działanie przeciwlękowe alkoholu ( Picetti i in. 2001 ), fenotyp, który został powiązany ze zwiększonym spożyciem alkoholu u ludzi. Razem, te wczesne odkrycia sugerują, że ΔFosB, oprócz zwiększenia wrażliwości na narkotyki, powoduje jakościowe zmiany w zachowaniu, które promują poszukiwanie narkotyków i wspierają pogląd, przedstawiony powyżej, że ΔFosB działa jako trwały przełącznik molekularny dla stanu uzależnienia . Ważnym pytaniem, które jest obecnie przedmiotem badań, jest to, czy kumulacja ΔFosB podczas ekspozycji na lek sprzyja poszukiwaniu narkotyku po dłuższych okresach odstawienia, nawet po normalizacji poziomów ΔFosB (patrz poniżej).
4. Indukcja ΔFosB w jądrze półleżącym przez naturalne nagrody
Uważa się, że jądro półleżące funkcjonuje normalnie, regulując reakcje na naturalne nagrody, takie jak jedzenie, picie, seks i interakcje społeczne. W rezultacie istnieje duże zainteresowanie możliwą rolą tego regionu mózgu w tak zwanych uzależnieniach naturalnych (np. Patologiczne przejadanie się, hazard, ćwiczenia itp.). Modele zwierzęce takich warunków są ograniczone; niemniej jednak my i inni stwierdziliśmy, że wysoki poziom konsumpcji kilku rodzajów naturalnych nagród prowadzi do akumulacji stabilnych izoform 35 – 37 kD ΔFosB w jądrze półleżącym. Widać to po wysokich obrotach kół (Werme i in. 2002) jak również po długotrwałym spożywaniu sacharozy, wysokotłuszczowej żywności lub seksu (Teegarden & Bale 2007; Wallace i in. 2007; Teegarden i in. w prasie). W niektórych przypadkach ta indukcja jest selektywna dla podzbioru dynorfiny + średnich neuronów kolczastych (Werme i in. 2002). Badania indukowalnych, transgenicznych myszy i transferu genów za pośrednictwem wirusa wykazały, że nadekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym zwiększa popęd i konsumpcję tych naturalnych nagród, podczas gdy nadekspresja dominującego negatywnego białka Jun wywiera przeciwny efektt (tabela 2; Werme i in. 2002; Olausson i in. 2006; Wallace i in. 2007). Odkrycia te sugerują, że ΔFosB w tym regionie mózgu uwrażliwia zwierzęta nie tylko na nagrody za narkotyki, ale także na nagrody naturalne i może przyczyniać się do stanów naturalnego uzależnienia.
5. Indukcja ΔFosB w jądrze półleżącym przez przewlekły stres
Biorąc pod uwagę istotne dowody, że ΔFosB jest indukowane w jądrze półleżącym przez przewlekłą ekspozycję na leki i naturalne nagrody, interesujące było zaobserwowanie, że ΔFosB jest również silnie indukowane w tym obszarze mózgu po kilku formach przewlekłego stresu, w tym stresu unieruchomienia, przewlekłego nieprzewidywalnego stresu i porażki społecznej ( Perrotti i in. 2004 ; Vialou i in. 2007 ). Jednakże, w przeciwieństwie do leków i naturalnych nagród, ta indukcja jest szerzej widoczna w tym obszarze mózgu, ponieważ jest obserwowana wyraźnie w obu podgrupach dynorfin+ i enkefaliny+ średnich neuronów kolczastych . Wczesne dowody sugerują, że ta indukcja ΔFosB może reprezentować pozytywną reakcję radzenia sobie, która pomaga jednostce przystosować się do stresu. Hipotezę tę wspierają wstępne ustalenia, że nadmierna ekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym, w wyniku zastosowania indukowalnych, bitransgenicznych myszy lub wirusowego transferu genów, wywołuje reakcje podobne do przeciwdepresyjnych w kilku testach behawioralnych (np. w teście porażki społecznej, teście wymuszonego pływania), podczas gdy ekspresja ΔcJun wywołuje efekty prodepresyjne ( Vialou i in. 2007 ). Ponadto przewlekłe podawanie standardowych leków przeciwdepresyjnych wywiera efekt podobny do stresu i indukuje ΔFosB w tym obszarze mózgu. Chociaż konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych ustaleń, taka rola byłaby zgodna z obserwacjami, że ΔFosB zwiększa wrażliwość obwodów nagrody w mózgu i może w ten sposób pomagać zwierzętom radzić sobie w okresach stresu. Co ciekawe, ta hipotetyczna rola ΔFosB w jądrze półleżącym jest podobna do roli, jaką niedawno wykazano w przypadku istoty szarej okołowodociągowej, gdzie czynnik transkrypcyjny jest również indukowany przez przewlekły stres ( Berton i in. 2007 ).
6. Geny docelowe dla ΔFosB w jądrze półleżącym
Ponieważ ΔFosB jest czynnikiem transkrypcyjnym, prawdopodobnie wywołuje ten interesujący fenotyp behawioralny w jądrze półleżącym poprzez wzmacnianie lub tłumienie ekspresji innych genów . Jak pokazano na rysunku 1 , ΔFosB jest skróconym produktem genu fosB, któremu brakuje większości domeny transaktywacji C-końcowej obecnej w pełnej długości FosB, ale zachowuje domeny dimeryzacji i wiązania z DNA. ΔFosB wiąże się z członkami rodziny Jun, a powstały dimer wiąże miejsca AP-1 w DNA. Niektóre badania in vitro sugerują, że ponieważ ΔFosB nie posiada dużej części swojej domeny transaktywacyjnej, działa jako negatywny regulator aktywności AP-1, podczas gdy kilka innych pokazuje, że ΔFosB może aktywować transkrypcję w miejscach AP-1 ( Dobrazanski i in. 1991 ; Nakabeppu i Nathans 1991 ; Yen i in. 1991 ; Chen i in. 1997 ).
Wykorzystując nasze indukowalne, bitransgeniczne myszy z nadmierną ekspresją ΔFosB lub jego dominującego, negatywnego ΔcJun, i analizując ekspresję genów na chipach Affymetrix, wykazaliśmy, że w jądrze półleżącym in vivo ΔFosB działa przede wszystkim jako aktywator transkrypcji, a jednocześnie działa jako represor dla mniejszej grupy genów ( McClung i Nestler 2003 ). Co ciekawe, ta zróżnicowana aktywność ΔFosB jest funkcją czasu trwania i stopnia ekspresji ΔFosB, przy czym krótkoterminowe, niższe poziomy prowadzą do silniejszej represji genu, a długoterminowe, wyższe poziomy prowadzą do silniejszej aktywacji genu. Jest to zgodne z odkryciem, że krótkoterminowa i długoterminowa ekspresja ΔFosB prowadzi do przeciwstawnych efektów w zachowaniu: krótkoterminowa ekspresja ΔFosB, podobnie jak ekspresja ΔcJun, zmniejsza preferencję dla kokainy, podczas gdy długoterminowa ekspresja ΔFosB zwiększa preferencję dla kokainy ( McClung i Nestler 2003 ). Mechanizm odpowiedzialny za tę zmianę jest obecnie przedmiotem badań; jedną z nowych, wciąż spekulatywnych możliwości jest to, że ΔFosB, w wyższych stężeniach, może tworzyć homodimery aktywujące transkrypcję AP-1 ( Jorissen i in. 2007 ).
Kilka genów docelowych ΔFosB ustalono przy użyciu podejścia genu kandydującego ( tabela 3 ). Jednym z genów kandydujących jest GluR2 , podjednostka receptora glutaminianu kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) ( Kelz i in. 1999 ). Nadmierna ekspresja ΔFosB u indukowalnych myszy bitransgenicznych selektywnie zwiększa ekspresję GluR2 w jądrze półleżącym, bez efektu obserwowanego na kilku innych analizowanych podjednostkach receptora glutaminianu AMPA , podczas gdy ekspresja ΔcJun blokuje zdolność kokainy do regulacji GluR2 ( Pekman i in. 2003 ). Kompleksy AP-1 zawierające ΔFosB (i najprawdopodobniej JunD) wiążą konsensusowe miejsce AP-1 obecne w promotorze GluR2. Co więcej, nadmierna ekspresja GluR2 poprzez wirusowy transfer genów zwiększa nagradzające działanie kokainy, podobnie jak długotrwała nadmierna ekspresja ΔFosB ( Kelz i in. 1999 ). Ponieważ kanały AMPA zawierające GluR2 mają niższą ogólną przewodność w porównaniu z kanałami AMPA niezawierającymi tej podjednostki, regulowana przez kokainę i ΔFosB regulacja GluR2 w jądrze półleżącym może, przynajmniej częściowo, odpowiadać za zmniejszoną odpowiedź glutaminergiczną obserwowaną w tych neuronach po przewlekłej ekspozycji na leki ( Kauer i Malenka 2007 ; tabela 3 ).
Przykłady zatwierdzonych celów dla ΔFosB w jądrze półleżącyma.
| cel | region mózgu |
| ↑ GluR2 | zmniejszona wrażliwość na glutaminian |
| ↓ dynorfinab | obniżenie pętli sprzężenia zwrotnego opioidu κ |
| ↑ Cdk5 | ekspansja procesów dendrytycznych |
| ↑ NFκB | ekspansja procesów dendrytycznych; regulacja szlaków przeżycia komórek |
| ↓ c-Fos | zmiana molekularna z krótko żyjących białek z rodziny Fos indukowana ostro do ΔFosB indukowana przewlekle |
· ↵ a Chociaż ΔFosB reguluje ekspresję wielu genów w mózgu (np. McClung & Nestler 2003), w tabeli wymieniono tylko te geny, które spełniają co najmniej trzy z następujących kryteriów: (i) zwiększona (↑) lub zmniejszona (↓) ekspresja po nadmiernej ekspresji ΔFosB, (ii) wzajemna lub równoważna regulacja przez ΔcJun, dominujący negatywny inhibitor transkrypcji zależnej od AP-1, (iii) kompleksy AP-1 zawierające ΔFosB wiążą się z miejscami AP-1 w regionie promotorowym genu oraz (iv) ΔFosB wywiera podobny wpływ na aktywność promotora genu in vitro, jak zaobserwowano in vivo.
· ↵ b Pomimo dowodów na to, że ΔFosB hamuje gen dynorfiny w modelach nadużywania narkotyków (Zachariou i in. 2006), istnieją inne dowody na to, że może on działać w celu aktywacji genu w innych okolicznościach (patrz Cenci 2002).
Tabela 3
Przykłady zatwierdzonych celów dla ΔFosB w jądrze accumbensa.
Innym kandydatem na gen docelowy ΔFosB w jądrze półleżącym jest peptyd opioidowy, dynorfina . Przypomnijmy, że ΔFosB wydaje się być indukowany przez narkotyki, szczególnie w komórkach produkujących dynorfinę w tym regionie mózgu. Narkotyki mają złożony wpływ na ekspresję dynorfiny, ze wzrostem lub spadkiem obserwowanym w zależności od zastosowanych warunków leczenia. Gen dynorfiny zawiera miejsca podobne do AP-1, które mogą wiązać kompleksy AP-1 zawierające ΔFosB. Ponadto wykazaliśmy, że indukcja ΔFosB hamuje ekspresję genu dynorfiny w jądrze półleżącym ( Zachariou i in. 2006 ). Uważa się, że dynorfina aktywuje receptory opioidowe κ na neuronach dopaminowych VTA i hamuje przekazywanie dopaminergiczne, a tym samym obniża mechanizmy nagrody ( Shippenberg i Rea 1997 ). Zatem represja ekspresji dynorfiny przez ΔFosB może przyczyniać się do wzmocnienia mechanizmów nagrody mediowanych przez ten czynnik transkrypcyjny. Istnieją obecnie bezpośrednie dowody potwierdzające udział represji genu dynorfiny w fenotypie behawioralnym ΔFosB ( Zachariou i in. 2006 ).
Najnowsze badania wykazały, że ΔFosB hamuje również ekspresję genu c-fos, który pomaga w tworzeniu przełącznika molekularnego – od indukcji kilku krótkotrwałych białek z rodziny Fos po ostrej ekspozycji na lek do dominującej akumulacji ΔFosB po przewlekłej ekspozycji na lek – cytowanego wcześniej ( Renthal i in., w druku ). Mechanizm odpowiedzialny za hamowanie ekspresji c-fos przez ΔFosB jest złożony i został omówiony poniżej.
Inne podejście stosowane do identyfikacji genów docelowych ΔFosB mierzyło zmiany ekspresji genów, które występują po indukowanej nadekspresji ΔFosB (lub ΔcJun) w jądrze półleżącym przy użyciu macierzy ekspresji DNA, jak opisano wcześniej. To podejście doprowadziło do identyfikacji wielu genów, które są regulowane w górę lub w dół przez ekspresję ΔFosB w tym regionie mózgu (Chen i in. 2000, 2003; Ang i in. 2001; McClung & Nestler 2003). Two geny, które wydają się być indukowane przez działanie ΔFosB jako aktywatora transkrypcji, to kinaza zależna od cykliny-5 (Cdk5) i jej kofaktor P35 (Bibb i in. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 jest również indukowany przez przewlekłą kokainę w jądrze półleżącym, efekt blokowany przez ekspresję JcJun, a ΔFosB wiąże się z genem Cdk5 i aktywuje go przez miejsce AP-1 w jego promotorze (Chen i in. 2000; Peakman i in. 2003). Cdk5 jest ważnym celem ΔFosB, ponieważ jego ekspresja była bezpośrednio związana ze zmianami stanu fosforylacji licznych białek synaptycznych, w tym podjednostek receptora glutaminianu (Bibb i in. 2001), jak również wzrost gęstości kręgosłupa dendrytycznego (Norrholm i in. 2003; Lee i in. 2006), w jądrze półleżącym, które jest związane z przewlekłym podawaniem kokainy (Robinson & Kolb 2004). Ostatnio regulacja aktywności Cdk5 w jądrze półleżącym jest bezpośrednio związana ze zmianami w behawioralnych skutkach kokainy (Taylor i in. 2007).
Innym celem ΔFosB zidentyfikowanym przy użyciu mikromacierzy jest NFκB. Ten czynnik transkrypcyjny jest indukowany w jądrze półleżącym przez nadmierną ekspresję ΔFosB i przewlekłą kokainę, efekt blokowany przez ekspresję ΔcJun ( Ang i in. 2001 ; Peakman i in. 2003 ). Ostatnie dowody sugerują, że indukcja NFκB może również przyczyniać się do zdolności kokainy do indukowania kolców dendrytycznych w neuronach jądra półleżącego ( Russo i in. 2007 ). Ponadto NFκB został powiązany z niektórymi neurotoksycznymi efektami metamfetaminy w regionach prążkowia ( Asanuma i Cadet 1998 ). Obserwacja, że NFκB jest genem docelowym dla ΔFosB podkreśla złożoność mechanizmów, za pomocą których ΔFosB pośredniczy w efektach kokainy na ekspresję genów. W związku z tym można by się spodziewać, że oprócz genów regulowanych przez ΔFosB bezpośrednio poprzez miejsca AP-1 na promotorach genów, ΔFosB będzie regulować wiele dodatkowych genów poprzez zmianę ekspresji NFκB i prawdopodobnie innych białek regulujących transkrypcję.
Macierze ekspresji DNA dostarczają bogatą listę wielu dodatkowych genów, które mogą być bezpośrednio lub pośrednio celowane przez ΔFosB. Wśród tych genów znajdują się dodatkowe receptory neuroprzekaźników, białka zaangażowane w funkcje pre- i postsynaptyczne, wiele rodzajów kanałów jonowych i białek sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, a także białka regulujące cytoszkielet neuronalny i wzrost komórek ( McClung i Nestler 2003 ). Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić, że każde z tych licznych białek jest rzeczywistym celem kokainy działającej poprzez ΔFosB i ustalić dokładną rolę, jaką każde białko odgrywa w mediacji złożonych neuronalnych i behawioralnych aspektów działania kokainy. Ostatecznie, oczywiście, kluczowe będzie wyjście poza analizę pojedynczych genów docelowych i regulacja grup genów, których skoordynowana regulacja jest prawdopodobnie wymagana do mediacji stanu uzależnienia.
7. Indukcja ΔFosB w innych regionach mózgu
Dyskusja do tej pory skupiała się wyłącznie na jądrze półleżącym. Podczas gdy jest to kluczowy obszar nagrody w mózgu i ważny dla uzależniającego działania kokainy i innych narkotyków, wiele innych obszarów mózgu ma również kluczowe znaczenie dla rozwoju i utrzymania stanu uzależnienia. Ważnym pytaniem jest zatem, czy ΔFosB działając w innych obszarach mózgu poza jądrem półleżącym może również wpływać na uzależnienie od narkotyków. Rzeczywiście , istnieje coraz więcej dowodów na to, że środki pobudzające i opioidowe indukują ΔFosB w kilku obszarach mózgu zaangażowanych w różne aspekty uzależnienia ( Nye i in. 1995 ; Perrotti i in. 2005 , 2008 ; McDaid i in. 2006a , b ; Liu i in. 2007 ).
W niedawnym badaniu systematycznie porównano indukcję ΔFosB w tych różnych obszarach mózgu pod wpływem czterech różnych narkotyków: kokainy, morfiny, kannabinoidów i etanolu ( tabela 4 ; Perrotti i in. 2008 ). Wszystkie cztery leki indukują czynnik transkrypcyjny w różnym stopniu w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, a także w korze przedczołowej, ciele migdałowatym, hipokampie, jądrze łożyskowym prążkowia końcowego i jądrze śródmiąższowym tylnej odnogi spoidła przedniego . Kokaina i etanol same w sobie indukują ΔFosB w przegrodzie bocznej, wszystkie leki z wyjątkiem kannabinoidów indukują ΔFosB w szarej okołowodociągowej, a kokaina jest wyjątkowa w indukowaniu ΔFosB w komórkach ergicznych kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w tylnym brzusznym obszarze nakrywki (Perrotti i in. 2005 , 2008 ). Ponadto wykazano, że morfina indukuje ΔFosB w gałce bladej brzusznej ( McDaid i in. 2006a ). W każdym z tych regionów to izoformy ΔFosB o masie 35–37 kD kumulują się przy przewlekłej ekspozycji na narkotyki i utrzymują się przez stosunkowo długi czas podczas odstawienia.
Tabela 4
Porównanie regionów mózgu, które wykazują indukcję ΔFosB po przewlekłej ekspozycji na reprezentatywne narkotykia.
| kokaina | morfina | etanol | kannabinoidy | |
| jądro półleżące | ||||
| core | + | + | + | + |
| powłoka | + | + | + | + |
| prążkowie prążkowane | + | + | + | + |
| brzuszny bladyb | nd | + | nd | nd |
| Kora przedczołowac | + | + | + | + |
| przegroda boczna | + | - | + | - |
| przegroda przyśrodkowa | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hipokamp | ||||
| zakręt zębaty | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| migdał | ||||
| podstawno-boczny | + | + | + | + |
| centralny | + | + | + | + |
| środkowy | + | + | + | + |
| szarość okołoprzewodowa | + | + | + | - |
| brzuszny obszar nakrywki | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵ a Tabela nie przedstawia względnych poziomów indukcji ΔFosB przez różne leki. Informacje na ten temat można znaleźć w publikacji Perrotti i in. (2008).
· ↵ b Wpływ kokainy, etanolu i kannabinoidów na indukcję ΔFosB w gałce bladej brzusznej nie został jeszcze zbadany, ale taką indukcję zaobserwowano w odpowiedzi na metamfetaminę (McDaid i in. 2006b).
· ↵ c Indukcję ΔFosB można zaobserwować w kilku podregionach kory przedczołowej, w tym w korze podkorowej (środkowej korze przedczołowej) i korze oczodołowo-czołowej.
Głównym celem przyszłych badań jest przeprowadzenie badań, analogicznych do opisanych powyżej dla jądra półleżącego, w celu określenia fenotypów neuronalnych i behawioralnych, w których pośredniczy ΔFosB dla każdego z tych obszarów mózgu. Stanowi to ogromne przedsięwzięcie, ale ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia globalnego wpływu ΔFosB na proces uzależnienia.
Ostatnio poczyniliśmy znaczący krok w tym zakresie, wykorzystując wirusowy transfer genów do scharakteryzowania działania ΔFosB w podregionie kory przedczołowej, a mianowicie w korze oczodołowo-czołowej. Region ten jest silnie powiązany z uzależnieniem, w szczególności z przyczynianiem się do impulsywności i kompulsywności, które charakteryzują stan uzależnienia ( Kalivas i Volkow 2005 ). Co ciekawe, w przeciwieństwie do jądra półleżącego, gdzie samopodawana i przyjmowana kokaina indukują porównywalne poziomy ΔFosB, jak wspomniano wcześniej, zaobserwowaliśmy, że samopodawanie kokainy powoduje kilkukrotnie większą indukcję ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej, co sugeruje, że ta reakcja może być związana z wolicjonalnymi aspektami podawania narkotyku ( Winstanley i in. 2007 ). Następnie użyliśmy testów uwagi i podejmowania decyzji u gryzoni (np. testów czasu reakcji pięciu wyborów i testów dyskontowania opóźnienia), aby określić, czy ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej przyczynia się do wywołanych narkotykami zmian w funkcjach poznawczych. Stwierdziliśmy, że przewlekłe leczenie kokainą powoduje tolerancję na upośledzenia funkcji poznawczych spowodowane ostrą kokainą. Wirusowa nadmierna ekspresja ΔFosB w tym regionie naśladowała skutki przewlekłej kokainy, podczas gdy nadmierna ekspresja dominującego negatywnego antagonisty, ΔJunD, zapobiega tej adaptacji behawioralnej. Analizy mikromacierzy ekspresji DNA zidentyfikowały kilka potencjalnych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw tej zmiany zachowania, w tym wzrost transkrypcji metabotroficznego receptora glutaminianu mGluR5 i receptora GABA A , a także substancji P, wywołany przez kokainę i ΔFosB ( Winstanley i in. 2007 ). Wpływ tych i wielu innych domniemanych celów ΔFosB wymaga dalszych badań.
Odkrycia te wskazują, że ΔFosB pomaga w kształtowaniu tolerancji na zaburzające funkcje poznawcze działanie kokainy. Użytkownicy, którzy doświadczają tolerancji na szkodliwe działanie kokainy, są bardziej narażeni na uzależnienie od kokainy, podczas gdy osoby, które uważają narkotyk za bardziej zakłócający w pracy lub szkole, są mniej narażone na uzależnienie ( Shaffer & Eber 2002 ). Tolerancja na zaburzenia funkcji poznawczych spowodowane ostrą kokainą u osób, które miały doświadczenie z kokainą, może zatem ułatwiać utrzymanie uzależnienia. W ten sposób indukcja ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej może sprzyjać stanowi uzależnienia, podobnie jak jego działanie w jądrze półleżącym, gdzie ΔFosB sprzyja uzależnieniu poprzez wzmacnianie nagradzających i motywujących efektów narkotyku.
8. Mechanizmy epigenetyczne działania ΔFosB
Do niedawna wszystkie badania regulacji transkrypcji w mózgu opierały się na pomiarach poziomów mRNA w stanie stacjonarnym. Na przykład, poszukiwanie genów docelowych ΔFosB obejmowało identyfikację mRNA podlegających regulacji w górę lub w dół po nadekspresji ΔFosB lub ΔcJun, jak stwierdzono wcześniej. Ten poziom analizy był bardzo przydatny w identyfikowaniu domniemanych celów dla ΔFosB; jest jednak z natury ograniczony w zapewnianiu wglądu w podstawowe mechanizmy, których to dotyczy. Raczej wszystkie badania mechanizmów opierały się na pomiarach in vitro, takich jak wiązanie ΔFosB z sekwencjami promotora genu w testach przesunięcia w żelu lub regulacja przez ΔFosB aktywności promotora genu w hodowli komórkowej. Jest to niezadowalające, ponieważ mechanizmy regulacji transkrypcji wykazują dramatyczne wahania w zależności od typu komórki, pozostawiając praktycznie całkowicie nieznane, w jaki sposób narkotyk lub ΔFosB reguluje swoje specyficzne geny w mózgu in vivo.
Badania mechanizmów epigenetycznych umożliwiają po raz pierwszy przesunięcie granic o krok dalej i bezpośrednie zbadanie regulacji transkrypcyjnej w mózgach zachowujących się zwierząt ( Tsankova i in. 2007 ). Historycznie termin epigenetyka opisuje mechanizmy, dzięki którym cechy komórkowe mogą być dziedziczone bez zmiany sekwencji DNA. Używamy tego terminu szerzej, aby objąć „strukturalną adaptację regionów chromosomowych w celu rejestrowania, sygnalizowania lub utrwalania zmienionych stanów aktywności” ( Bird 2007 ). Zatem obecnie wiemy, że aktywność genów jest kontrolowana przez kowalencyjną modyfikację (np. acetylację, metylację) histonów w sąsiedztwie genów i rekrutację różnych typów koaktywatorów lub korepresorów transkrypcji. Testy immunoprecypitacji chromatyny (ChIP) umożliwiają wykorzystanie tej rosnącej wiedzy o biologii chromatyny do określenia stanu aktywacji genu w konkretnym obszarze mózgu zwierzęcia leczonego lekiem odurzającym.
Przykłady tego, w jaki sposób badania regulacji chromatyny mogą pomóc nam zrozumieć szczegółowe mechanizmy molekularne działania kokainy i ΔFosB, podano na rysunku 3. Jak wspomniano powyżej, ΔFosB może działać jako aktywator lub represor transkrypcji w zależności od zaangażowanego genu docelowego. Aby uzyskać wgląd w te działania, przeanalizowaliśmy stan chromatyny dwóch reprezentatywnych celów genowych dla ΔFosB, cdk5, który jest indukowany przez ΔFosB i c-fos, który jest represjonowany w jądrze półleżącym. Badania immunoprecypitacji chromatyny wykazały, że kokaina aktywuje gen cdk5 w tym obszarze mózgu poprzez następującą kaskadę: ΔFosB wiąże się z genem cdk5, a następnie rekrutuje acetylotransferazy histonowe (HAT; które acetylują pobliskie histony) i czynniki SWI–SNF; Oba działania promują transkrypcję genów ( Kumar i in. 2005 ; Levine i in. 2005 ). Przewlekła kokaina dodatkowo zwiększa acetylację histonów poprzez fosforylację i hamowanie deacetylaz histonowych (HDAC; które normalnie deacetylują i represjonują geny; Renthal i in. 2007 ). Natomiast kokaina represjonuje gen c-fos: gdy ΔFosB wiąże się z tym genem, rekrutuje HDAC i prawdopodobnie metylotransferazy histonowe (HMT; które metylują pobliskie histony) i w ten sposób hamuje transkrypcję c-fos ( rycina 3 ; Renthal i in. w druku ). Centralnym pytaniem jest: co decyduje o tym, czy ΔFosB aktywuje czy represjonuje gen, gdy wiąże się z promotorem tego genu?
Rysunek 3
Mechanizmy epigenetyczne działania ΔFosB. Rysunek ilustruje bardzo różne konsekwencje, gdy ΔFosB wiąże się z genem, który aktywuje (np. Cdk5) w porównaniu z represjami (np. C-fos). (a) W promotorze cdk5 ΔFosB rekrutuje czynniki HAT i SWI – SNF, które promują aktywację genu. Istnieją również dowody na wykluczenie HDAC (patrz tekst). (b) Dla kontrastu, w promotorze c-fos ΔFosB rekrutuje HDAC1, a także być może HMT, które tłumią ekspresję genów. A, P i M przedstawiają odpowiednio acetylację histonów, fosforylację i metylację.
Te wczesne badania epigenetycznych mechanizmów uzależnienia od narkotyków są ekscytujące, ponieważ obiecują ujawnić zasadniczo nowe informacje dotyczące mechanizmów molekularnych, za pomocą których narkotyki regulują ekspresję genów w jądrze półleżącym i innych obszarach mózgu. Połączenie macierzy ekspresji DNA z tak zwanymi testami ChIP na chipie (w których można analizować zmiany struktury chromatyny lub wiązania czynnika transkrypcyjnego w całym genomie) doprowadzi do identyfikacji docelowych genów leku i ΔFosB ze znacznie większymi poziomami pewności i kompletności. Ponadto mechanizmy epigenetyczne są szczególnie atrakcyjnymi kandydatami do pośredniczenia w bardzo długotrwałych zjawiskach centralnych dla stanu uzależnienia. W ten sposób indukowane lekiem i ΔFosB zmiany w modyfikacjach histonów i związanych z nimi zmianach epigenetycznych zapewniają potencjalne mechanizmy, dzięki którym zmiany transkrypcyjne mogą utrzymywać się długo po ustaniu ekspozycji na lek, a być może nawet po obniżeniu się ΔFosB do normalnego poziomu.
9. Wnioski
Wzór indukcji ΔFosB w jądrze półleżącym przez przewlekłą ekspozycję na naturalne nagrody, stres lub narkotyki podnosi interesującą hipotezę dotyczącą prawidłowego funkcjonowania białka w tym obszarze mózgu. Jak przedstawiono na rysunku 2 , w normalnych warunkach występuje znaczny poziom ΔFosB w jądrze półleżącym. Jest to unikalne dla obszarów prążkowia, ponieważ ΔFosB jest praktycznie niewykrywalne w innych miejscach mózgu na początku badania. Stawiamy hipotezę, że poziomy ΔFosB w jądrze półleżącym reprezentują odczyt ekspozycji jednostki na bodźce emocjonalne, zarówno pozytywne, jak i negatywne, zintegrowane w stosunkowo długich okresach czasu, biorąc pod uwagę czasowe właściwości białka. Częściowe różnice w swoistości komórkowej indukcji ΔFosB przez bodźce nagradzające i awersyjne są słabo poznane i konieczne są dalsze prace, aby wyjaśnić funkcjonalne konsekwencje tych rozróżnień. Stawiamy ponadto hipotezę, że wraz ze wzrostem poziomu stymulacji emocjonalnej indukującej więcej ΔFosB w neuronach jądra półleżącego, funkcjonowanie neuronów ulega zmianie, stając się one bardziej wrażliwe na bodźce nagradzające. W ten sposób indukcja ΔFosB promowałaby pamięć związaną z nagrodą (tj. emocjonalną) poprzez aferentne wypustki jądra półleżącego. W normalnych warunkach indukcja umiarkowanych poziomów ΔFosB przez bodźce nagradzające lub awersyjne byłaby adaptacyjna, wzmacniając zdolność zwierzęcia do przystosowania się do wyzwań środowiskowych. Jednakże nadmierna indukcja ΔFosB obserwowana w warunkach patologicznych (np. przewlekłej ekspozycji na narkotyki) prowadziłaby do nadmiernej sensytyzacji obwodów jądra półleżącego i ostatecznie przyczyniałaby się do zachowań patologicznych (np. kompulsywnego poszukiwania i przyjmowania narkotyków) związanych z uzależnieniem od narkotyków. Można przypuszczać, że indukcja ΔFosB w innych obszarach mózgu przyczynia się do różnych aspektów stanu uzależnienia, co sugerują ostatnie odkrycia dotyczące działania ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej.
Jeśli ta hipoteza jest prawidłowa, podnosi interesującą możliwość, że poziomy ΔFosB w jądrze półleżącym lub być może innych obszarach mózgu mogłyby być użyte jako biomarker do oceny stanu aktywacji obwodów nagrody u danej osoby, a także stopnia, w jakim dana osoba jest „uzależniona”, zarówno podczas rozwoju uzależnienia, jak i jego stopniowego zanikania podczas długotrwałego odstawienia lub leczenia. Zastosowanie ΔFosB jako markera stanu uzależnienia zostało wykazane w modelach zwierzęcych. Zwierzęta w okresie dojrzewania wykazują znacznie większą indukcję ΔFosB w porównaniu ze starszymi zwierzętami, co jest zgodne z ich większą podatnością na uzależnienie ( Ehrlich i in. 2002 ). Ponadto osłabienie nagradzającego działania nikotyny z dodatnim allosterycznym modulatorem receptora GABA B jest związane z blokadą indukcji ΔFosB przez nikotynę w jądrze półleżącym ( Mombereau i in. 2007 ). Choć jest to bardzo spekulatywne, można sobie wyobrazić, że mała cząsteczka ligandu PET o dużym powinowactwie do ΔFosB mogłaby być pomocna w diagnozowaniu zaburzeń uzależnieniowych, a także w monitorowaniu postępów w leczeniu.
Wreszcie, sam ΔFosB lub jakikolwiek z wielu regulowanych przez niego genów - zidentyfikowanych za pomocą macierzy ekspresji DNA lub ChIP w testach chipowych - stanowi potencjalne cele dla opracowania całkowicie nowatorskich metod leczenia uzależnienia od narkotyków. Uważamy, że konieczne jest spojrzenie poza tradycyjne cele leków (np. Receptory neuroprzekaźników i transportery) pod kątem potencjalnych środków do leczenia uzależnień. Mapy transkrypcyjne całego genomu, które są w stanie wykorzystać dzisiejsze zaawansowane technologie, stanowią obiecujące źródło takich nowych celów w naszych wysiłkach na rzecz lepszego leczenia, a ostatecznie wyleczenia uzależnień.
Podziękowanie
Ujawnienie. Autor nie zgłasza żadnych konfliktów interesów w przygotowaniu tego przeglądu.
Przypisy
· Jeden wkład 17 osób do zagadnienia ze spotkania dyskusyjnego „Neurobiologia uzależnienia: nowe perspektywy”.
· © 2008 The Royal Society
Referencje
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. zielony TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
2007 Regulacja ekspresji mRNA fosB i ΔfosB: badania in vivo i in vitro. Brain Res. 1143, 22–33. doi:10.1016/j.brainres.2007.01.069.
CrossRef Medline Web of Science
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Indukcja NFκB w jądrze półleżącym w wyniku przewlekłego podawania kokainy. J. Neurochem. 79, 221–224. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRef Medline Web of Science
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Cadet JL
1998 Wzrost aktywności wiązania DNA NFκB w prążkowiu wywołany metamfetaminą jest osłabiony u myszy transgenicznych z dysmutazą ponadtlenkową. Mol. Brain Res. 60, 305–309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. i in.
2007 Indukcja ΔFosB w istocie szarej okołowodociągowej pod wpływem stresu sprzyja aktywnym reakcjom radzenia sobie. Neuron. 55, 289–300. doi:10.1016/j.neuron.2007.06.033.
CrossRef Medline Web of Science
5. ↵
1. Bibb JA,
2. i in.
2001 Skutki przewlekłej ekspozycji na kokainę są regulowane przez białko neuronalne Cdk5. Nature. 410, 376–380. doi:10.1038/35066591.
6. ↵
1. Ptak A
2007 Percepcje epigenetyki. Nature. 447, 396–398. doi:10.1038/nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Brak konserwatywnej domeny degronu C-końcowego przyczynia się do wyjątkowej stabilności ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRef Medline Web of Science
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 Wiele twarzy CREB. Trends Neurosci. 28, 436–445. doi:10.1016/j.tins.2005.06.005.
CrossRef Medline Web of Science
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Czynniki transkrypcyjne zaangażowane w patogenezę dyskinez wywołanych przez l-DOPA w szczurzym modelu choroby Parkinsona. Aminokwasy. 23, 105–109.
CrossRef Medline Web of Science
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Hope BT,
7. Nestler EJ
Regulacja 1995 białek ΔFosB i FosB-podobnych przez napady drgawkowe (ECS) i leczenie kokainą. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Hope BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
Przewlekłe FRA 1997: stabilne warianty ΔFosB indukowane w mózgu przez przewlekłe leczenie. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Indukcja kinazy zależnej od cyklin 5 w hipokampie przez przewlekłe napady drgawkowe: rola ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Zmniejszenie ekspresji białka wiążącego wzmacniacz CCAAT beta u myszy transgenicznych ΔFosB i w wyniku napadów elektrowstrząsowych. Neuropsychopharmacology. 29, 23–31. doi:10.1038/sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Własna DW
2003 ΔFosB zwiększa motywację do kokainy. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. i in.
2003 Receptor glukokortykoidowy jako potencjalny cel zmniejszenia nadużywania kokainy. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K.,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Oba produkty genu fosB, FosB i jego krótka forma, FosB / SF, są aktywatorami transkrypcji w fibroblastach. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
Myszy 2002 Periadolescent wykazują zwiększoną regulację ΔFosB w odpowiedzi na kokainę i amfetaminę. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamina i kokaina indukują specyficzną dla narkotyków aktywację genu c-fos w przedziałach macierzy striosomowej i podobszarach limbicznych prążkowia. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912–6916. doi:10.1073/pnas.87.17.6912.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
19. ↵
1. zielony TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Indukcja ekspresji ICER w jądrze półleżącym przez stres lub amfetaminę zwiększa reakcje behawioralne na bodźce emocjonalne. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
20. ↵
1. zielony TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Indukcja aktywujących czynników transkrypcyjnych (ATF) ATF2, ATF3 i ATF4 w jądrze półleżącym i ich regulacja zachowań emocjonalnych. J. Neurosci. 28, 2025–2032. doi:10.1523/JNEUROSCI.5273-07.2008.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
21. ↵
1. Hiroi N,
2. brązowy J,
3. Haile C,
4. Ye H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
Myszy z mutacją FosB z 1997 r.: utrata przewlekłej indukcji kokainy przez białka związane z FosB i zwiększona wrażliwość na psychomotoryczne i nagradzające działanie kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi:10.1073/pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. brązowy J,
3. Ye H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 Istotna rola genu fosB w molekularnych, komórkowych i behawioralnych działaniach napadów drgawkowych. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
23. ↵
1. Nadzieja B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Regulacja ekspresji IEG i wiązania AP-1 przez przewlekłą kokainę w jądrze półleżącym szczura. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764–5768. doi:10.1073/pnas.89.13.5764.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
24. ↵
1. Hope BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Indukcja długotrwałego kompleksu AP-1 złożonego ze zmienionych białek typu Fos w mózgu przez przewlekłe stosowanie kokainy i inne przewlekłe metody leczenia. Neuron. 13, 1235–1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRef Medline Web of Science
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Dimeryzacja i właściwości wiązania DNA czynnika transkrypcyjnego ΔFosB. Biochemia. 46, 8360–8372. doi:10.1021/bi700494v.
CrossRef Medline Web of Science
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Neuronalne podłoże uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am. J. Psychiatry. 162, 1403–1413. doi:10.1176/appi.ajp.162.8.1403.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Plastyczność synaptyczna i uzależnienie. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844–858. doi:10.1038/nrn2234.
CrossRef Medline Web of Science
28. ↵
1. Kelz MB,
2. i in.
1999 Ekspresja czynnika transkrypcyjnego ΔFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Nature. 401, 272–276. doi:10.1038/45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. i in.
2005 Remodelowanie chromatyny jest kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw plastyczności prążkowia wywołanej kokainą. Neuron. 48, 303–314. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.023.
CrossRef Medline Web of Science
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Powstawanie kolców dendrytycznych indukowane kokainą w neuronach kolczastych średniej wielkości zawierających receptory dopaminowe D1 i D2 w jądrze półleżącym. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399–3404. doi:10.1073/pnas.0511244103.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 Białko wiążące CREB kontroluje odpowiedź na kokainę poprzez acetylację histonów w promotorze fosB w prążkowiu myszy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186–19 191. doi:10.1073/pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. siedziba Zhu,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Mikroiniekcja antysensowego oligonukleotydu receptora muskarynowego M(5) do VTA hamuje ekspresję FosB w NAc i hipokampie szczurów uczulonych na heroinę. Neurosci. Bull. 23, 1–8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 to białko mózgowe POZ / BTB, które może zapobiec indukowanej kokainą uczuleniu u szczura. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Regulacja ekspresji genów i nagrody kokainowej przez CREB i ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208–1215. doi:10.1038/nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: molekularny przełącznik zapewniający długoterminową adaptację mózgu. Mol. Brain Res. 132, 146–154. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Zmiany w accumbal i pallidal pCREB i ΔFosB u szczurów uczulonych na morfinę: korelacje z wywołanymi receptorem pomiarami elektrofizjologicznymi w brzusznej bladości. Neuropsychofarmakologia. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. poseł Graham,
3. Napier TC
Uczulenie wywołane metamfetaminą różnicowo zmienia pCREB i ΔFosB w całym obwodzie limbicznym mózgu ssaków. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064–2074. doi:10.1124/mol.106.023051.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 Blokada nagradzających właściwości nikotyny wywołana pozytywną modulacją receptora GABAB wiąże się ze zmniejszeniem gromadzenia się ΔFosB w jądrze półleżącym. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172–177. doi:10.1124/jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Zmiany na poziomie sieci w ekspresji indukowalnych białek Fos–Jun w prążkowiu podczas przewlekłego leczenia kokainą i odstawiania. Neuron. 17, 147–156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRef Medline Web of Science
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Geny wczesnej fazy rozwoju: dziesięć lat później. Trends Neurosci. 18, 66–67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRef Medline Web of Science
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 Receptory dopaminy D1 modulują indukcję ΔFosB w prążkowiu szczura po przerywanym podawaniu morfiny. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148–155. doi:10.1124/jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Naturalnie występująca skrócona forma FosB, która hamuje aktywność transkrypcyjną Fos/Jun. Cell. 64, 751–759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRef Medline Web of Science
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119–128. doi:10.1038/35053570.
CrossRef Medline Web of Science
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Własna DW
2001 ΔFosB: trwały przełącznik molekularny w leczeniu uzależnienia. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042–11 046. doi:10.1073/pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Proliferacja kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym wywołana kokainą jest zależna od aktywności kinazy cyklinozależnej-5. Neuroscience. 116, 19–22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRef Medline Web of Science
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Indukcja przewlekłych Fras (antygenów związanych z Fos) w mózgu szczura przez przewlekłe podawanie morfiny. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Hope BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Badania farmakologiczne regulacji przez kokainę przewlekłej indukcji Fra (antygen związany z Fos) w prążkowiu i jądrze półleżącym. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 Rodzina czynników transkrypcyjno-regulacyjnych EGR: postęp na styku neuronauki molekularnej i systemowej. Trends Neurosci. 22, 167–173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRef Medline Web of Science
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB w jądrze półleżącym reguluje zachowania instrumentalne i motywację wzmacniane pożywieniem. J. Neurosci. 26, 9196–9204. doi:10.1523/JNEUROSCI.1124-06.2006.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. i in.
2003 Indukowana, specyficzna dla regionu mózgu ekspresja dominującego negatywnego mutanta c-Jun u myszy transgenicznych zmniejsza wrażliwość na kokainę. Brain Res. 970, 73–86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRef Medline Web of Science
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 Parkinsonizm MPTP wiąże się z trwałą ekspresją białka podobnego do Δ-FosB w szlakach dopaminergicznych. Mol. Brain Res. 53, 41–52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Indukcja ΔFosB w obszarach mózgu związanych z nagrodą po przewlekłym stresie. J. Neurosci. 24, 10 594–10 602. doi:10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. i in.
2005 ΔFosB kumuluje się w populacji komórek GABAergicznych w tylnym ogonie brzusznej części nakrywki po leczeniu psychostymulantami. Eur. J. Neurosci. 21, 2817–2824. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRef Medline Web of Science
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. i in.
2008 Różne wzorce indukcji ΔFosB w mózgu przez substancje psychoaktywne. Synapse. 62, 358–369. doi:10.1002/syn.20500.
CrossRef Medline Web of Science
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ethanol effects in ΔFosB transgenic mouse. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Wspólne podłoża neuronalne dla właściwości uzależniających nikotyny i kokainy. Science. 275, 83–86. doi:10.1126/science.275.5296.83.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
57. ↵
1. Renthal W,
2. i in.
2007 Deacetylaza histonowa 5 kontroluje epigenetycznie adaptacje behawioralne do przewlekłych bodźców emocjonalnych. Neuron. 56, 517–529. doi:10.1016/j.neuron.2007.09.032.
CrossRef Medline Web of Science
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB pośredniczy w epigenetycznej desensytyzacji genu c-fos po przewlekłej amfetaminie. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Plastyczność strukturalna związana z ekspozycją na leki. Neurofarmakologia. 47, S33–S46. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ i in. Sygnalizacja 2007 NFκB reguluje indukowaną kokainą plastyczność behawioralną i komórkową. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002. Postęp czasowy objawów uzależnienia od kokainy w amerykańskim badaniu National Comorbidity Survey. Uzależnienie. 97, 543–554. doi:10.1046/j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRef Medline Web of Science
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Uwrażliwienie na behawioralne skutki kokainy: modulacja za pomocą dynorfiny i agonistów receptora opioidowego kappa. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449–455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRef Medline Web of Science
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Hamowanie Cdk5 w jądrze półleżącym wzmacnia aktywujące lokomotorykę i motywujące działanie kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147–4152. doi:10.1073/pnas.0610288104.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Spadek preferencji żywieniowych powoduje wzrost emocjonalności i ryzyko nawrotu nałogu dietetycznego. Biol. Psychiatry. 61, 1021–1029. doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.032.
CrossRef Medline Web of Science
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. Zmiany w sygnalizacji dopaminy, w których pośredniczy ΔFosB, są znormalizowane przez smaczną dietę wysokotłuszczową. Biol. Psychiatria.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Regulacja epigenetyczna w zaburzeniach psychicznych. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355–367. doi:10.1038/nrn2132.
CrossRef Medline Web of Science
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 Regulacja stabilności ΔFosB poprzez fosforylację. J. Neurosci. 26, 5131–5142. doi:10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rola ΔFosB w jądrze półleżącym w chronicznej porażce społecznej. Soc. Neurosci. Abs. 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Wpływ ΔFosB w jądrze półleżącym na naturalne zachowania nagradzające. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB reguluje pracę kół. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. i in.
2007 Indukcja ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej pośredniczy w tolerancji na dysfunkcję poznawczą wywołaną kokainą. J. Neurosci. 27, 10 497–10 507. doi:10.1523/JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. jen J,
2. Mądrość RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Alternatywna forma splicingu FosB jest negatywnym regulatorem aktywacji transkrypcyjnej i transformacji przez białka Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077–5081. doi:10.1073/pnas.88.12.5077.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
73. ↵
1. Młody ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokaina indukuje immunoreaktywne białka c-fos w prążkowiu poprzez receptory dopaminergiczne D1. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291–1295. doi:10.1073/pnas.88.4.1291.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
74. ↵
1. Zachariou V,
2. i in.
2006 Istotna rola ΔFosB w jądrze półleżącym w działaniu morfiny. Nat. Neurosci. 9, 205–211. doi:10.1038/nn1636.
CrossRef Medline Web of Science
· Connotea
· Pyszne
· Digg
artykuły cytujące ten artykuł
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o i SC Ekker
Danio pręgowany do badania efektów biologicznych nikotyny Nikotyna Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o i JA Blendy
Brzuszne odgałęzienia nerwowe w przywróceniu wywołanym stresem: rola białka wiążącego element odpowiedzi cAMP. Neurosci. Grudzień 1, 2010 30: 16149-16159
o V. Vialou,
o I. Maze,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o i EJ Nestler
Czynnik odpowiedzi surowicy sprzyja odporności na przewlekły stres społeczny poprzez indukcję FosBJ. Neurosci. Październik 27, 2010 30: 14585-14592
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o i PV Piazza
Przejście do uzależnienia wiąże się z trwałym upośledzeniem w Synaptic PlasticityScience Czerwiec 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o i Z. Wang
Jądro półleżące dopamina pośredniczy w indukowanym przez amfetaminę osłabieniu więzi społecznych w monogamicznym gatunku gryzoni. Natl. Acad. Sci. USA Styczeń 19, 2010 107: 1217-1222
o I. Maze,
o HE Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mechanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o i EJ Nestler
Niezbędna rola metylotransferazy histonowej G9a w plastyczności indukowanej kokainąScience styczeń 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. Maze,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA zielony,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o i EJ Nestler
Sygnał jądrowy {kappa} B Sygnał reguluje morfologię neuronów i kokainę RewardJ. Neurosci. Marzec 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
o i P. Greengard
Indukowane metylofenidatem formowanie kręgosłupa dendrytycznego i ekspresja {Delta} FosB w jądrze accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Luty 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o i ND Volkow
Leczenie nadużywania narkotyków i uzależnienia w systemie wymiaru sprawiedliwości w sprawach karnych: poprawa zdrowia publicznego i bezpieczeństwaJAMA styczeń 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florence,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA zielony,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o i CA Bolanos-Guzman
Wpływ {Delta} FosB w Nucleus Accumbens na naturalne zachowania związane z nagrodami. Neurosci. Październik 8, 2008 28: 10272-10277