Dysfunkcja kory przedczołowej w uzależnieniu: wyniki neuroobrazowania i implikacje kliniczne (2011)

PEŁNE BADANIE

Rita Z. Goldstein 1 i Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (listopad 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrakcyjny

Uważa się, że utrata kontroli nad przyjmowaniem leku, która występuje w uzależnieniu, początkowo wynikała z zakłócenia podkorowych obwodów nagrody. Jednak badania obrazowe w zachowaniach uzależniających zidentyfikowały kluczowe zaangażowanie kory przedczołowej (PFC) zarówno poprzez regulację regionów nagrody limbicznej, jak i jej udział w funkcji wykonawczej wyższego rzędu (na przykład samokontrola, przypisywanie istotności i świadomość). Niniejszy przegląd koncentruje się na funkcjonalnych badaniach neuroobrazowania przeprowadzonych w ostatniej dekadzie, które poszerzyły nasze zrozumienie zaangażowania PFC w narkomanię. Zakłócenie uzależnienia od narkotyków w uzależnieniu leży u podstaw nie tylko kompulsywnego przyjmowania narkotyków, ale również odpowiada za niekorzystne zachowania związane z uzależnieniem i erozją wolnej woli.

WPROWADZENIE

Uzależnienie od narkotyków obejmuje nawracający cykl zatrucia, objadania się, odstawienia i głodu, które powodują nadmierne zażywanie narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji (ryc. 1). Narkotyki nadużywane przez ludzi zwiększają dopaminę w obwodzie nagrody i uważa się, że leżą u podstaw ich satysfakcjonujących efektów. Dlatego większość badań klinicznych dotyczących uzależnienia skupia się na obszarach dopaminy w śródmózgowiu (brzusznej powierzchni nakrywkowej i istocie czarnej) oraz strukturach zwojów podstawy mózgu, do których projektują (prążkowia brzuszne, gdzie znajduje się jądro półleżące i prążkowate grzbietowe), które są znane jako zaangażowane w nagradzanie, warunkowanie i tworzenie nawyku 1, 2, 3. Jednak badania przedkliniczne i kliniczne ujawniły się niedawno i zaczęły wyjaśniać rolę kory przedczołowej (PFC) w addiction4. PFC przypisuje szereg procesów, które mają fundamentalne znaczenie dla zdrowej funkcji neuropsychologicznej - obejmującej emocje, poznanie i zachowanie - i które pomagają wyjaśnić, dlaczego zaburzenia PFC w uzależnieniu mogą negatywnie wpływać na szeroki zakres zachowań (Tabela 1).

Rysunek 1 | Behawioralne objawy zespołu iRISA narkomanii.

Ta figura pokazuje podstawowe objawy kliniczne uzależnienia od narkotyków - zatrucie, objadanie się, odstawienie i głód - jako behawioralne objawy zespołu zaburzonego zahamowania odpowiedzi i atrybucji salience (iRISA). Samodzielne podawanie leków może prowadzić do zatrucia, w zależności od leku, ilości i szybkości stosowania oraz poszczególnych zmiennych. Epizody upijania się rozwijają się wraz z niektórymi lekami, takimi jak kokaina, a zażywanie narkotyków staje się kompulsywne - dużo więcej leku jest spożywane i przez dłuższy czas niż zamierzono - co wskazuje na zmniejszenie samokontroli. Inne leki (na przykład nikotyna i heroina) są związane z bardziej reglamentowanym zażywaniem narkotyków. Po zaprzestaniu nadmiernego lub powtarzającego się zażywania narkotyków pojawiają się objawy odstawienia, w tym brak motywacji, anhedonia, negatywne emocje i zwiększona reaktywność na stres. Nadmierne pragnienie lub pragnienie narkotyków, lub inne, bardziej automatyczne procesy, takie jak tendencyjność uwagi i uwarunkowane reakcje, mogą utorować drogę do dodatkowego zażywania narkotyków, nawet gdy uzależniona osoba próbuje powstrzymać się (patrz Tabela 1 w celu uzyskania charakterystyki klinicznej uzależnienia w kontekście iRISA i rola PFC w uzależnieniu). Rysunek jest modyfikowany za zgodą z nr ref. 7 © (2002) Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne.

Tabela 1 | Procesy związane z korą przedczołową, które są zaburzone w uzależnieniu

Na podstawie wyników badań obrazowych i pojawiających się badań przedklinicznych 5, 6, zaproponowaliśmy 10 lata temu, że zaburzona funkcja PFC prowadzi do zespołu zaburzonego hamowania odpowiedzi i atrybucji salience (iRISA) w uzależnieniu (Ryc. 1) - zespół, który jest charakteryzujący się przypisywaniem nadmiernego wrażliwości na sygnały leku i związane z lekiem, zmniejszoną wrażliwością na wzmacniacze nielekowe i zmniejszoną zdolnością do hamowania niewłaściwego lub niekorzystnego zachowania7. W wyniku tych podstawowych deficytów poszukiwanie narkotyków i ich przyjmowanie stają się głównym motywatorem motywacyjnym, występującym kosztem innych działań 8 i kończącym się ekstremalnymi zachowaniami w celu uzyskania leków 9.

Tutaj dokonujemy przeglądu badań obrazowych nad rolą uzależnienia od PFC z ostatniej dekady, integrując je z modelem iRISA w celu lepszego zrozumienia dysfunkcji PFC w uzależnieniu. W szczególności jest to pierwsza systematyczna ocena roli odrębnych regionów w funkcjonalnie heterogenicznym PFC w mechanizmach neuropsychologicznych, które przypuszczalnie leżą u podstaw nawracającego cyklu uzależnień. Dokonujemy przeglądu badań pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i funkcjonalnego MRI (fMRI), koncentrując się na regionach PFC, które biorą udział w uzależnieniu. Należą do nich kora oczodołowo-czołowa (OFC), kora obręczy przedniej (ACC) i kora przedczołowa grzbietowo-boczna (DLPFC) (patrz Tabela 1 dla obszarów Brodmanna; patrz informacje uzupełniające S1 (tabela) dla obszarów Brodmanna, które nie zostały omówione w tekście głównym). Rozważamy wyniki tych badań (Ryc. 2) w kontekście roli, jaką PFC odgrywa w iRISA: po pierwsze, w odpowiedzi na bezpośrednie skutki sygnałów związanych z narkotykami i narkotykami; po drugie, w odpowiedzi na nagrody nielekowe, takie jak pieniądze; po trzecie, w funkcji wykonawczej wyższego rzędu, w tym kontroli hamującej; i po czwarte, w świadomości choroby. Przedstawiamy prosty model, który pomaga kierować naszymi hipotezami dotyczącymi roli różnych podregionów PFC w endofenotypie uzależnienia od narkotyków (ryc. 3), jak opisano bardziej szczegółowo poniżej. W przypadku badań przedklinicznych dotyczących uzależnienia od narkotyków lub pogłębionych danych dotyczących funkcji wykonawczej PFC odsyłamy czytelnika do innych recenzji 10, 11.

Rysunek 2 | Najnowsze badania neuroobrazowania aktywności PFC u osób uzależnionych od narkotyków.

Obszary aktywacji (mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego, tomografii emisyjnej pozytronowej (PET) lub tomografii komputerowej emisji pojedynczego fotonu (SPECT)) (informacje uzupełniające S1 (tabela)) są wykreślane w przestrzeni stereotaktycznej, pokazanej na powierzchni grzbietowej i brzusznej (u góry część) oraz powierzchnie boczne i przyśrodkowe (odpowiednio część środkowa i część dolna) ludzkiego mózgu. a | Zmiany aktywności związane z cechami neuropsychologicznymi w uzależnieniu. Obszary kory przedczołowej (PFC) wykazują różnice w aktywności między osobami uzależnionymi a zdrowymi kontrolnymi podczas zadań związanych z uwagą i pamięcią roboczą (pokazane na zielono), podejmowaniem decyzji (pokazane jasnoniebieskim), kontrolą hamującą (pokazaną na żółto), emocjami i motywacją (pokazane na czerwono) i reaktywność wskazówek i podawanie leku (widoczne na pomarańczowo). Ponadto, w niektórych obszarach PFC aktywność koreluje z wydajnością zadania lub używaniem narkotyków (pokazane kolorem ciemnoniebieskim). b | Zmiany aktywności związane z objawami klinicznymi w uzależnieniu, w tym zatrucie i objadanie się (widoczne na czerwono; leki stosowano w godzinach 48 badania), głód (pokazany na różowo; leki stosowano 1 – 2 tygodnie przed badaniem) i wycofanie (pokazano w kolorze fioletowym; leki były używane ponad 3 tygodnie przed badaniem). Wskazano również obszary, które wykazały aktywację w badaniach, w których etap uzależnienia nie został określony lub nie można było go określić (pokazano na brązowo). Są to te same badania, które przedstawiono w a. Badania włączono tylko wtedy, gdy podano współrzędne x, y i z i jeśli te współrzędne były w szarej substancji PFC; badania, w których współrzędne x, yiz nie mogły być zlokalizowane lub były niepoprawnie oznakowane, nie zostały uwzględnione. Wszystkie współrzędne x, y i z zostały przekonwertowane na przestrzeń Talairach (za pomocą GingerAle, wieloplatformowej aplikacji Java do metaanalizy) przed wykreśleniem. Użyto wielopoziomowej analizy gęstości jądra Xbox, 213 (patrz strona internetowa oprogramowania CANLab University of Colorado; patrz także Informacje uzupełniające S214 (rysunek)).

Rysunek 3 | Model zaangażowania PFC w iRISA w uzależnieniu.

Model, w jaki interakcje między podregionami kory przedczołowej (PFC) mogą regulować zmiany poznawcze, emocjonalne i behawioralne w uzależnieniu. Model pokazuje, jak zmiany w aktywności podregionów PFC u osób uzależnionych odnoszą się do podstawowych klinicznych objawów uzależnienia - zatrucia i objadania się oraz odstawienia i głodu - w porównaniu z aktywnością PFC u zdrowych, nieuzależnionych osób lub stanów. Model koncentruje się w szczególności na kontroli hamowania i regulacji emocji. Niebieskie owale reprezentują grzbietowe podregiony PFC (w tym grzbietowo-boczną PFC (DLPFC), grzbietową przednią korę zakrętu obręczy (dACC) i dolny zakręt czołowy; patrz Tabela 1), które są zaangażowane w kontrolę wyższego rzędu (procesy „zimne”). Czerwone owale reprezentują brzuszne podregiony PFC (przyśrodkowa kora oczodołowo-czołowa (mOFC), brzuszno-przyśrodkowa PFC i rostroventral ACC), które są zaangażowane w bardziej automatyczne procesy związane z emocjami (procesy „gorące”). Funkcje neuropsychologiczne związane z narkotykami (na przykład pobudzenie motywacyjne, brak narkotyków, nastawienie na uwagę i poszukiwanie narkotyków), które są regulowane przez te podregiony, są reprezentowane przez ciemniejsze odcienie, a funkcje niezwiązane z lekami (na przykład trwały wysiłek) są reprezentowane przez jaśniejsze odcienie . a | W stanie zdrowym przeważają funkcje poznawcze niezwiązane z lekiem, emocje i zachowania (wykazane przez duże jasne owale), a automatyczne reakcje (emocje i tendencje do działania, które mogą prowadzić do zażywania narkotyków) są tłumione przez wkład z grzbietowej PFC ( pokazane grubą strzałką). Tak więc, jeśli osoba w zdrowym stanie jest narażona na działanie narkotyków, zapobiega się lub powstrzymuje nadmierne lub niewłaściwe zażywanie narkotyków („Przestań!”). b | Podczas głodu i odstawienia, funkcje poznawcze, emocje i zachowania związane z narkotykami zaczynają przyćmiewać funkcje niezwiązane z narkotykami, tworząc konflikt dotyczący zażywania narkotyków („Stop?”). Zmniejszoną uwagę i / lub wartość przypisuje się bodźcom nie związanym z lekiem (wykazywanym przez mniejsze owalne cienie), a to zmniejszenie jest związane ze zmniejszoną samokontrolą i anhedonią, reaktywnością stresową i lękiem. Występuje również wzrost (pokazany przez większe ciemne owale) w poznawczym uzależnieniu od narkotyków i głodach wywoływanych przez cue oraz brakach leków. c | Podczas intoksykacji i objadania się, funkcje poznawcze wyższego rzędu niezwiązane z narkotykami (pokazane przez mały jasnoniebieski owal) są tłumione przez zwiększony wpływ (pokazany grubą strzałką) z regionów, które regulują funkcje związane z narkotykami ciemnoczerwony owal). Oznacza to, że dane wejściowe z obszarów kontroli poznawczej wyższego rzędu (pokazane cienką, przerywaną strzałką) są zmniejszone, a „gorące” regiony zaczynają dominować w wejściach poznawczych wyższego rzędu. Tak więc uwaga zwęża się, aby skupić się na sygnałach związanych z narkotykami nad wszystkimi innymi wzmacniaczami, wzrasta impulsywność, a podstawowe emocje - takie jak strach, gniew czy miłość - są uwalniane, w zależności od kontekstu i indywidualnych predyspozycji. W rezultacie dominują zachowania automatyczne, stymulowane bodźcami, takie jak kompulsywne zażywanie narkotyków, agresja i rozwiązłość seksualna („Idź!”).

Oceniając tę ​​recenzję, czytelnicy muszą przyjąć niezliczone wyniki, co może okazać się dość mylące, ponieważ nie zawsze dostarcza się konkretnych wniosków. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku lokalizacji funkcji: na przykład, czy grzbietowy ACC i DLPFC są zaangażowane w reakcję na głód lub w kontrolę nad głodem, czy w obu? Określenie, który subregion PFC pośredniczy w jakiej funkcji, może być bardzo trudne, prawdopodobnie ze względu na elastyczność neuroanatomiczną i poznawczą tych funkcji - to znaczy uczestnicy mogą stosować wiele strategii podczas wykonywania zadań neuropsychologicznych, a układy przedczołowe wydają się mieć wyższy poziom elastyczności funkcjonalnej niż więcej podstawowych układów sensomotorycznych. Kolejna dekada badań może okazać się nieoceniona dla zrozumienia roli PFC w narkomanii. Integracja wyników z badań przedklinicznych i badań farmakologicznych, biorąc pod uwagę inne struktury korowe i podkorowe w uzależnieniu - PFC jest gęsto połączona z innymi regionami mózgu (omówienie wczesnych badań tych sieci w kontekście uzależnienia - patrz Ramka 1) - i przy użyciu modelowanie może dodatkowo pomóc w przypisywaniu prawdopodobnych funkcji psychologicznych wybranym regionom PFC i pogłębianiu naszego zrozumienia ich udziału w uzależnieniu od narkotyków. Nasza recenzja jest krokiem w tym kierunku.

Box 1 | Zmiany związane z uzależnieniem w łączności i strukturze PFC

Kora przedczołowa (PFC) jest gęsto połączona z innymi obszarami i sieciami korowymi i podkorowymi mózgu, w tym `` siecią trybu domyślnego '' (DMN) i `` sieciami uwagi grzbietowej '', które są zaangażowane w procesy kontroli wykonawczej, takie jak uwaga i hamowanie^{43, 155, 156}. Chociaż pytanie o to, w jaki sposób te sieci - i inne wzajemnie powiązane regiony mózgu - wpływają na uzależnienie od narkotyków dopiero niedawno zaczęto badać, badania łączności funkcjonalnej w stanie spoczynku wykazały już obietnicę ujawnienia wzorców, które przewidują nasilenie choroby i wyniki leczenia. Na przykład u palaczy papierosów łączność grzbietowej przedniej części kory obręczy (dACC) - połączenia prążków jest odwrotnie skorelowana z ciężkością uzależnienia od nikotyny; użycie plastra nikotynowego znacznie zwiększyło siłę koherencji kilku ścieżek łączności ACC, w tym ścieżek do czołowych struktur linii środkowej¹⁵⁷. Ponadto u abstynentów palących poprawa objawów odstawienia po zastosowaniu nikotynowej terapii zastępczej wiązała się ze zwiększoną odwrotną korelacją między siecią kontrolną wykonawczą a DMN, ze zmienioną łącznością funkcjonalną w ramach DMN oraz ze zmienioną funkcjonalną łącznością między siecią kontroli wykonawczej a regionami zaangażowany w nagrodę¹⁵⁸. Nowsze badania nad uzależnieniem od nikotyny zaadaptowały ważne podejście do wielu obrazowań, w którym bada się łączność w odniesieniu do integralności istoty szarej i reaktywności cue^{159, 160}.

Siła funkcjonalna związana z siecią jest również zmniejszona w innych uzależnieniach. U osób uzależnionych od kokainy rostrowentralny ACC (część DMN) miał mniejszą łączność z śródmózgowiem, gdzie zlokalizowane są neurony dopaminowe¹⁶¹i podobne wyniki odnotowano w innych badaniach¹⁶². Zmniejszenie łączności funkcjonalnej odnotowano również w uzależnieniu od heroiny¹⁶³, w którym łączność była modulowana przez sygnały związane z narkotykami¹⁶⁴ i związane z dłuższym czasem używania heroiny¹⁶⁵. Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy łączność w stanie spoczynku przewiduje wykonanie zadania i jak leki odurzające lub potencjalne leki zmieniają te środki - na przykład, czy podawanie leków zwiększa zarówno łączność spoczynkową mózgu, jak i aktywacje wywołane zadaniami, czy może podwyższony spoczynek lub stan wyjściowy ma związek ze zmniejszonymi aktywacjami wywołanymi zadaniami? Te pytania są ważne, ponieważ odpowiedzi pomogą w określeniu indywidualnie dostosowanych klinicznych punktów końcowych - na przykład dawka leku może być zmniejszana w oparciu o własną podstawową łączność funkcjonalną w stanie spoczynku.

Badania obrazowania strukturalnego wykazały zmniejszoną gęstość lub grubość istoty szarej PFC w populacjach uzależnień (do utraty 20%). Na przykład udokumentowano spadek PFC istoty szarej, zwłaszcza w grzbietowo-bocznej PFC (DLPFC), u osób uzależnionych od alkoholu. Te ubytki są związane z dłuższym używaniem alkoholu przez całe życie^{166, 167} i gorsza funkcja wykonawcza¹⁶⁷i trwaj od 6 – 9 miesięcy do 6 lat lub więcej abstynencji^{168, 169, 170}. Pomimo pewnych sprzecznych wyników¹⁷¹, większość badań u osób uzależnionych od kokainy^{172, 173, 174}metamfetamina¹⁷⁵, heroina¹⁷⁶ (nawet w przypadku terapii zastępczej metadonem^{177, 178}) i nikotyna^{159, 160, 179, 180} Zgłosić podobne redukcje istoty szarej PFC - które są najbardziej widoczne w DLPFC, ACC i korze oczodołowo-czołowej (OFC) - które są związane z dłuższym czasem trwania lub zwiększonym nasileniem zażywania narkotyków. Utrzymywanie się tych zmian strukturalnych po zakończeniu używania narkotyków i długotrwałej abstynencji sugeruje wpływ czynników chorobotwórczych lub stabilnych, które mogą predysponować osoby do zażywania narkotyków i uzależnienia w trakcie rozwoju (Box 3). Niemniej jednak takich nieprawidłowości strukturalnych nie obserwuje się u nastolatków używających alkoholu¹⁸¹ lub marihuana¹⁸², co sugeruje, że te obniżenia PFC mogą być również zależną od dawki konsekwencją zażywania narkotyków. Niezależnie od tego, czy predysponuje do uzależnienia, czy jest konsekwencją uzależnienia, taka niższa objętość substancji szarej PFC, szczególnie w środkowym OFC, wiąże się z niekorzystnym podejmowaniem decyzji¹⁸³ co może prowadzić do katastrofalnych konsekwencji w życiu uzależnionych osób.

Bezpośrednie skutki ekspozycji na lek

Tutaj dokonujemy przeglądu badań oceniających wpływ leków pobudzających i nie stymulujących na aktywność PFC (informacja uzupełniająca S2 (tabela)). Nasz model przewiduje indukowane przez leki zwiększenie aktywności w obszarach PFC, które są zaangażowane w procesy związane z lekami - w tym reakcje emocjonalne, zachowania automatyczne i zaangażowanie kierownictwa wyższego rzędu (na przykład medialna OFC (mOFC) i brzuszno-czołowa PFC w głodowaniu, OFC w oczekiwanie na lek, ACC w nastawieniu uwagi i DLPFC w tworzeniu wspomnień związanych z lekiem). Przewiduje również indukowane lekiem spadki aktywności niezwiązanej z lekiem w tych samych regionach PFC, zwłaszcza podczas głodu i objadania się u osób uzależnionych od narkotyków, omówione poniżej (ryc. 3). Zgodnie z wcześniejszymi przewidywaniami, dożylne podawanie kokainy osobom z uzależnieniem od kokainy uzależnionym od nocy zwiększyło samoocenę wysokiego i głodu, a głównie zwiększyło zależność od poziomu tlenu we krwi fMRI (BOLD) w różnych subregionach PFC12, 13. Co ciekawe, aktywność w lewym bocznym OFC, korze czołowej i ACC była modulowana oczekiwaniem leku (to znaczy, aktywność była większa po spodziewanym kontra niespodziewanym dożylnym dostarczeniu kokainy), podczas gdy regiony podkorowe reagowały głównie na farmakologiczne działanie kokainy (to znaczy, nie było modulacji według oczekiwań); specyficzny kierunek efektu różnił się w zależności od regionu zainteresowania (ROI) 13. W badaniu 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) podawanie stymulującego leku - metylofenidatu (MPH) aktywnym użytkownikom kokainy zwiększyło metabolizm glukozy w całym mózgu 14. Tutaj lewy boczny OFC wykazywał większy metabolizm w odpowiedzi na nieoczekiwany niż oczekiwany MPH; odwrotny wzorzec do efektu BOLD w powyższym badaniu 13 prawdopodobnie odzwierciedla odmienną wrażliwość czasową modalności obrazowania (patrz poniżej).

Leki stymulujące zwiększają także aktywność PFC u zwierząt laboratoryjnych. Na przykład, regionalny mózgowy przepływ krwi (rCBF) u nieleczonych lekiem małp rezus wzrósł w DLPFC po nieprzylegającym podawaniu i w ACC podczas prostego samodzielnego podawania kokainy15, 16. Badanie PET FDG na tym samym modelu zwierzęcym wykazało, że samokontrola kokainy zwiększyła metabolizm w OFC i ACC w większym stopniu, gdy dostęp do kokainy został przedłużony, niż gdy dostęp był ograniczony 17 (należy pamiętać, że rozszerzony dostęp, ale nie ograniczony lub krótki dostęp, jest związane z przejściem od umiarkowanego do nadmiernego przyjmowania leków, jak to ma miejsce w addiction18). Podobnie, podawanie do komory mózgowej kokainy u szczurów wywołało dużą odpowiedź fMRI w wybranych obszarach mózgu, w tym w PFC19.

Podsumowując, głównym skutkiem działania kokainy (i innych stymulantów, takich jak MPH) na PFC jest zwiększenie aktywności PFC, mierzonej metabolizmem glukozy, CBF lub BOLD (chociaż w niedawnym badaniu kokaina zmniejszyła objętość krwi PFC w makakowatych małpach 20 ). Ponieważ długość dostępu do leku i oczekiwanie na lek modulują aktywność PFC, wzrost aktywności, który występuje podczas podawania leku, może wskazywać na adaptacje neuroplastyczne, które wynikają z przejścia z pierwszego lub sporadycznego użycia na regularne, takie jak związane z lekiem neuropsychologiczne procesy, w tym przewidywanie związane z narkotykami (i inne uwarunkowane reakcje), tłumią lub przyćmiewają procesy niezwiązane z lekami, takie jak przewidywanie - lub motywacja - do realizacji celów niezwiązanych z lekami (ryc. 3).

W palaczach papierosów rCBF był zmniejszony w lewym grzbietowym ACC (dACC) i korelowało to ze spadkiem głodu po paleniu pierwszego papierosa z Day21. Podobne korelacje odnotowano między rCBF w OFC i głodem po ostrych wstrzyknięciach heroiny u osób uzależnionych od heroiny22. Różnica między działaniem kokainy (i innych środków pobudzających) a innymi rodzajami leków na aktywność PFC może odzwierciedlać różnice w bezpośrednich działaniach farmakologicznych leków na PFC i inne obszary mózgu (kannabinoidy, opioidy mu i receptory nikotynowe, które są celami dla marihuany, heroiny i nikotyny, odpowiednio, mają wyraźną regionalną dystrybucję mózgu) lub na cele inne niż CNS (kokaina i metamfetamina mają obwodowe efekty sympatykomimetyczne, które różnią się od obwodowych efektów marihuany lub alkoholu), lub mogą odzwierciedlać zmienność metodologiczną czynniki (na przykład, czy badania analizowały wartości bezwzględne lub względne (lub znormalizowane)) 23. Może to być również związane z wywoływanymi przez narkotyki efektami głodu: w przypadku narkotyków takich jak kokaina głód osób uzależnionych zwiększa 10 – 15 minut po paleniu, podczas gdy w omawianych powyżej badaniach odnotowano spadek głodu natychmiast po podaniu nikotyny lub heroiny. Biorąc pod uwagę to i spójne z naszym modelem, zbiorcze wyniki sugerują, że gdy przyjmowanie leku zmniejsza głód, wiąże się to ze spadkiem aktywności PFC związanej z narkotykami i odwrotnie. Równocześnie z tymi spadkami związanymi z lekiem, oczekiwalibyśmy wzrostu aktywności PFC niezwiązanej z lekiem, jak to ma miejsce w rzeczywistości (patrz poniżej).

Różnice między wynikami w tej sekcji oraz w całym przeglądzie można również przypisać różnicom między różnymi metodami obrazowania - problem, który należy rozpoznać na początku tego przeglądu. Na przykład, PET FDG mierzy aktywność metaboliczną glukozy uśrednioną dla 30 min, podczas gdy fMRI BOLD i PET CBF odzwierciedlają szybsze zmiany we wzorach aktywacji. Te modalności różnią się również w pomiarach wyjściowych: nie jest możliwe ustalenie bezwzględnej linii bazowej za pomocą BOLD fMRI, podczas gdy możliwe jest zastosowanie MRI z PET i spinem tętniczym. Inną powszechną różnicą między badaniami jest stan wyjściowy osoby, na przykład czas trwania abstynencji może wpływać na środki głodu i wycofania.

Odpowiedzi na sygnały związane z narkotykami

U podstaw uzależnienia od narkotyków znajdują się uwarunkowane reakcje na bodźce związane z lekiem, które rozwijają się w zwykłych użytkownikach - takie jak przedmioty używane do podawania leków, ludzie, którzy nabywają narkotyki lub stany emocjonalne, które w przeszłości były ulgowe lub wyzwalane dzięki zastosowaniu leku - który napędza pragnienie zażywania narkotyków i które są ważnymi czynnikami powodującymi nawrót choroby. Badania obrazowe oceniały te uwarunkowane odpowiedzi, narażając uzależnionych ludzi na sygnały związane z narkotykami, na przykład, pokazując im zdjęcia związane z narkotykami. W pierwszej kolejności dokonujemy przeglądu badań, w których porównano odpowiedź PFC na ekspozycję cue u osób uzależnionych i kontrolnych (informacja uzupełniająca S3 (tabela)), a następnie omawiamy badania, które badały wpływ abstynencji, oczekiwań i interwencji poznawczych na reakcje PFC na lek wskazówki powiązane (informacje uzupełniające S4 (tabela)). Przewidujemy, że u osób uzależnionych reakcje PFC na sygnały związane z lekiem naśladują reakcje na sam lek, ze względu na uwarunkowania, a ta interwencja powoduje zmniejszenie odpowiedzi warunkujących wskazanie leku w PFC.

Wpływ ekspozycji cue na aktywność PFC. Chociaż istnieją pewne wyjątki: 24, 25, 26, badania fMRI donoszą, że w porównaniu z kontrolami, osoby uzależnione od narkotyków wykazują zwiększoną odpowiedź BOLD w PFC na sygnały związane z lekiem w stosunku do wskazówek kontrolnych (Informacje uzupełniające S3 (tabela)). Wyniki te odnotowano w lewym DLPFC, lewym zakręcie przyśrodkowym przednim i zakręcie prawej podśluzówki (obszar Brodmanna 34) u młodych palaczy papierosów 27, aw obustronnym DLPFC i ACC u abstynentów alkoholików krótkoterminowych 28 i długoterminowych 29. Podobny wzrost odnotowano w badaniach (w tym w badaniach PET FDG) osób uzależnionych od kokainy oglądających filmy związane z kokainą i palących papierosy oglądających filmy związane z papierosami podczas obsługi papierosów 30. Często nie ma różnic między osobami uzależnionymi i nieuzależnionymi w ocenach wartościowości lub pobudzenia, a nawet w reakcjach autonomicznych (na przykład reakcjach przewodnictwa skóry) względem cues31 związanego z lekiem, co sugeruje, że środki neuroobrazowania są bardziej wrażliwe w grupie wykrywania różnice w uwarunkowanych reakcjach na sygnały związane z narkotykami. Co ważne, odpowiedzi PFC indukowane przez cue były skorelowane z craving29 i nasileniem użycia leku XXUMX, a także przewidywano zarówno późniejsze działanie na pierwotnym rozpoznaniu emocji task31, jak i stosowanie 27 miesięcy miesięcy później 32, wskazując, że te środki mają znaczenie kliniczne. Ponieważ żadna aktywacja PFC nie została wywołana przez maskowane cues3 związane z lekiem (które aktywowało regiony podkorowe zamiast 29), efekty te mogą być indukowane tylko wtedy, gdy sygnały związane z lekiem są świadomie postrzegane, ale wymaga to dalszych badań.

Interesująca linia badań dotyczy aktywacji PFC związanej z cue podczas ostrej ekspozycji na leki farmakologiczne. W przypadku mężczyzn uzależnionych od heroiny otrzymujących zastrzyki z heroiny podczas oglądania filmów związanych z narkotykami, CBF w OFC korelował z chęcią użycia leku, a CBF w DLPFC (obszar Brodmann 9) korelował z happiness22 (Informacje uzupełniające S2 (tabela)). W tym kontekście warto zauważyć, że zwykły smak alkoholu (w porównaniu z sokiem licziowym) może zwiększyć aktywność BOLD PFC u młodych osób pijących, a ta odpowiedź koreluje z używaniem alkoholu i pragnieniem 35 i prawdopodobnie jest napędzana przez neurotransmisję dopaminy w obwodzie podkorowym nagrody NUMX . Przeciwnie, u nie-zależnych pijących alkohol lub palaczy papierosów aktywność OFC związana z cue była zmniejszona przez podawanie alkoholu lub nikotyny, odpowiednio 36. To odkrycie rezonuje ze stwierdzeniem, że u osób nieuzależnionych, dożylne podawanie MPH zmniejszyło metabolizm w brzusznych regionach PFC37 (Box 38). Przyszłe badania mogłyby bezpośrednio porównywać odpowiedzi PFC z sygnałami związanymi z narkotykami u osób niezależnych i zależnych, a tym samym dalej badać wpływ intoksykacji na reakcje PFC związane z cue. Modelowanie objadania się w podmiotach nadużywających narkotyków byłoby przydatne przy projektowaniu interwencji w celu ograniczenia zachowań kompulsywnych wywołanych przez cue.

Box 2 | Rola dopaminy i innych neuroprzekaźników

Receptory dopaminy D2, które są najsilniej eksprymowane w obszarach podkorowych, takich jak śródmózgowia i grzbietowe i brzuszne prążkowie, są również rozmieszczone w korze przedczołowej (PFC). W serii badań z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) stwierdzono, że u osób uzależnionych od metamfetaminy występuje niższa dostępność receptora dopaminy D2 w prążkowiu¹⁸⁴, kokaina³⁸ lub alkohol¹⁸⁵oraz u osób z chorobliwą otyłością¹⁸⁶i te redukcje były związane ze zmniejszoną wyjściową aktywnością metaboliczną w korze oczodołowo-czołowej (OFC) i przedniej części kory obręczy (ACC). Sugeruje to, że utrata sygnalizacji dopaminy przez receptory D2 może leżeć u podstaw niektórych deficytów w funkcji przedczołowej, które są widoczne w uzależnieniu - pomysł, który jest poparty wstępnymi danymi wykazującymi, że dostępność dopaminy D2 w prążkowiu była skorelowana z medialną odpowiedzią PFC na pieniądze w kokainie - osoby uzależnione¹⁸⁷. Zmniejszoną dostępność receptora dopaminy D2 w prążkowiu odnotowano również u mężczyzn palących ciężkie palacze, zarówno po zwykłym paleniu, jak i po godzinach abstynencji po 24; w stanie nasycenia dostępność receptora dopaminy D2 w dwustronnym ACC była ujemnie skorelowana z pragnieniem palenia (zaobserwowano dodatnie korelacje dla prążkowia i OFC)¹⁸⁸. Dowody na wyczerpywanie się dopaminy w grzbietowo-bocznej PFC (DLPFC) były również zgłaszane u młodych przewlekłych k użytkownicy i poziomy wyczerpania były skorelowane z wyższym cotygodniowym zażywaniem narkotyków¹⁸⁹. Inne badania PET wykazały wyraźnie osłabione uwalnianie dopaminy z prążkowia w odpowiedzi na dożylne podanie leku pobudzającego (na przykład metylofenidatu) u osób nadużywających kokainy i alkoholików, przy jednoczesnym zmniejszeniu samoopisowych doświadczeń związanych z uczuciem wysokiego^{38, 185}.

Zgodnie z danymi z badań na zwierzętach, wyniki te u osób uzależnionych wskazują na tępą funkcję dopaminergiczną prążkowia - zarówno na początku, jak iw odpowiedzi na bezpośrednie wyzwanie - co wiąże się ze zwiększonym głodem i nasileniem stosowania. Zmniejszona odpowiedź dopaminowa prążkowia jest predykcją rzeczywistego wyboru kokainy w stosunku do pieniędzy u abstynentów uzależnionych od kokainy, co sugeruje, że może predysponować pacjentów do nawrotu¹⁹⁰. Wyniki sugerują również, że regulując wielkość dopaminy w prążkowiu¹⁸⁵, OFC odgrywa kluczową rolę w modulacji wartości wzmacniaczy; zakłócenie tego przepisu może stanowić podstawę zwiększonej wartości przypisywanej nagrodzie narkotykowej osobom uzależnionym. Zgodnie z tą sugestią, metabolizm w środkowej OFC i brzusznej ACC u osób nadużywających kokainy wzrósł po podaniu dożylnym środka pobudzającego, podczas gdy w kontrolach zmniejszył się; regionalny wzrost metabolizmu osób nadużywających był związany z głodem narkotykowym³⁸.

Endogenne opioidy pośredniczą również w nagradzających reakcjach wielu nadużywanych leków, w szczególności heroiny, alkoholu i nikotyny. Powtarzane zażywanie leków wiąże się ze zmniejszeniem uwalniania endogennych opioidów, co może przyczyniać się do objawów odstawienia, w tym dysforii. Badanie z wykorzystaniem [¹¹C] carfentanil wykazali, że osoby nadużywające kokainy miały większy potencjał wiązania receptora opioidowego mu opioidowego (wskazujący na niższy poziom endogennych opioidów) niż zdrowe kontrole nieuzależnione, i że utrzymywało się to w przedniej części kory czołowej i ACC podczas 12 tygodni abstynencji¹⁹¹. Podwyższone wiązanie receptora opioidowego w DLPFC i ACC przed leczeniem było związane z większym zażywaniem kokainy i krótszym czasem trwania abstynencji, i sugerowano, że będzie lepszym predyktorem wyniku leczenia niż wyjściowe spożycie narkotyków i alkoholu¹⁹². Podobne wyniki odnotowano u abstynentów alkoholików¹⁹³, podczas gdy poziom wiązania receptora opiatów mu (lub kappa) jest odwracany przez przewlekły metadon u osób uzależnionych od heroiny¹⁹⁴.

Zmniejszony potencjał wiązania PFC dla radioligandu transportera serotoniny odnotowano u abstynentów nadużywających metamfetaminy¹⁹⁵, młodzi rekreacyjni użytkownicy MDMA¹⁹⁶ oraz u odzyskanych alkoholików¹⁹⁷. Zmniejszona dostępność transportera serotoniny może odzwierciedlać neuroadaptacje do zwiększonej serotoniny synaptycznej, ale może również odzwierciedlać uszkodzenie zakończeń nerwów serotoninergicznych. Inne układy neuroprzekaźników, które regulują PFC i biorą udział w neuroadaptacjach, które występują przy wielokrotnym stosowaniu leków u zwierząt laboratoryjnych, obejmują glutaminian¹⁹⁸ i kanabinoid^{199, 200} systemy. Jednak jak dotąd nie opublikowano badań z radioznacznikami obrazujących te systemy w uzależnieniu od człowieka.

See Informacje uzupełniające S7 (tabela) przegląd badań porównujących systemy neuroprzekaźników między osobami uzależnionymi a zdrowymi.

Aktywację PFC do odpowiednich sygnałów odnotowano również w przypadku uzależnień behawioralnych. Na przykład młodzi mężczyźni, którzy grali w gry internetowe przez ponad 30 godzin tygodniowo, podczas oglądania zdjęć z gry wykazywali BOLD aktywacje w OFC, ACC, środkowym PFC i DLPFC, a te aktywacje były skorelowane z chęcią do gry39. Podobnie, w porównaniu z osobami kontrolnymi, patologiczni hazardziści oglądający filmy hazardowe wykazywali zwiększoną aktywację w prawym DLPFC i dolnym zakręcie czołowym40, a ta aktywacja korelowała z chęcią do hazardu41. Z kolei inne badanie z udziałem patologicznych hazardzistów wykazało zmniejszone odpowiedzi lewej brzuszno-przyśrodkowej PFC BOLD na wygraną w porównaniu z przegraną w zadaniu podobnym do hazardu, a wielkość redukcji była skorelowana z nasileniem uzależnienia od hazardu, ocenianym w kwestionariuszu hazardowym42. Odwrotne kierunki zmian aktywności (hiperaktywacje w porównaniu z hipoaktywacjami w porównaniu z grupą kontrolną) mogą być napędzane przez zwrot z inwestycji (na przykład, często obserwuje się dezaktywacje brzuszno-przyśrodkowej PFC związane z zadaniami i przypisuje się je roli sieci `` domyślnego mózgu ''43) , różnice w głodzie (głód został opisany w pozycjach 39, 40, 41, ale nie w 42), różnice w zadaniach lub czynniki metodologiczne, które podsumowano na końcu tego rozdziału.

Zaburzenia charakteryzujące się upośledzoną kontrolą spożycia pokarmu są również związane z nieprawidłową reaktywnością PFC na bodźce. Nie jest to nieoczekiwane, biorąc pod uwagę, że te zaburzenia i uzależnienia obejmują podobne kompromisy w obwodach neuronalnych44, w tym zmniejszoną dostępność receptora dopaminowego D2 w prążkowiu45. Na przykład kobiety z anoreksją lub bulimią, które biernie oglądają zdjęcia żywności (w porównaniu z obrazami niezwiązanymi z jedzeniem), wykazywały zwiększoną odpowiedź fMRI BOLD w lewej brzuszno-przyśrodkowej PFC46. W porównaniu z pacjentami z bulimią, pacjenci z anoreksją wykazywali większą aktywację prawej OFC w odpowiedzi na obrazy jedzenia, co prawdopodobnie wiązało się z nadmiernie restrykcyjną samokontrolą w tym regionie; przeciwnie, aktywność DLPFC pozostawiona na tych obrazach była zmniejszona u pacjentów z bulimią w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, co prawdopodobnie implikuje ten region w utracie kontroli nad przyjmowaniem pokarmu46. W innym badaniu młode kobiety z zaburzeniami odżywiania się, ale nie badane z grupy kontrolnej, wykazywały aktywację lewej komory przyśrodkowej PFC podczas wyboru najbardziej negatywnego słowa z negatywnych zestawów słów związanych z obrazem ciała (w porównaniu z wyborem najbardziej neutralnego słowa z neutralne zestawy słów) 47. Takich różnic nie zaobserwowano dla słów generalnie negatywnych, co wskazuje na to, że aktywacja tego regionu była napędzana słowami najsilniej związanymi z rzeczywistymi obawami tej grupy pacjentów. Razem z wynikami u patologicznych hazardzistów opisanych powyżej42, brzuszno-przyśrodkowe reakcje PFC mogą śledzić emocjonalne znaczenie sygnałów budzących największe obawy dla danej populacji pacjentów (to znaczy wygrywanie lub unikanie strat dla osób z patologicznym hazardem, obraz ciała u osób z zaburzenia odżywiania i związane z narkotykami wskazówki dla osób uzależnionych) i mogą służyć jako cel śledzenia interwencji terapeutycznych w uzależnieniu, jak ostatnio sugerowano48, 49.

Wpływ abstynencji, oczekiwań i interwencji poznawczych. Tutaj proponujemy, że interwencja poznawcza i długotrwała abstynencja osłabiają reakcje indukowane przez sygnał w PFC, a oczekiwania związane z narkotykami i krótkotrwała abstynencja mają odwrotny skutek. Wpływ krótkotrwałej abstynencji na aktywność związaną z sygnalizacją PFC był najszerzej badany w uzależnieniu od nikotyny (informacja uzupełniająca S4 (tabela)). W badaniu rezonansu magnetycznego z oznaczaniem spinów tętniczych, abstynencja 12 u palaczy zwiększyła głód, globalny CBF i regionalny CBF w OFC i zmniejszyła CBF w prawej PFC, ze zmianami CBF we wszystkich ROI korelujących z objawami głodu i odstawienia 50. Taka zwiększona reaktywność wskazań była również opisywana przez dłuższe okresy abstynencji - aż do 8 dni w DLPFC, ACC i dolnym zakręcie czołowym u kobiet palących 51 - a także dodatnio skorelowane z craving52. Jednak w niektórych badaniach nie stwierdzono wpływu abstynencji na aktywność PFC indukowaną cue 53. Może to być przypisane innym czynnikom, które przyczyniają się do znacznej zmienności wyników, takim jak oczekiwanie na dym pod koniec badania 54. Rzeczywiście, jak omówiono powyżej 13, samo oczekiwanie może naśladować wpływ ostrego przyjmowania leku na aktywację PFC u osób uzależnionych. Badania, w których wszystkie trzy zmienne - oczekiwanie na podawanie leku, ekspozycję na sygnały związane z lekiem i abstynencję - bada się pod kątem głównych efektów i efektów interakcji na aktywność PFC byłyby użyteczne, szczególnie jeśli dotyczą dużych próbek. Czasowa dynamika reaktywności wskazań PFC pozostaje również do zbadania w badaniach podłużnych, śledząc tę ​​samą osobę w dłuższych okresach abstynencji.

Obiecująca linia badań bada modulację behawioralną reaktywności cue. Na przykład, rola mOFC w tłumieniu głodu alkoholu została zasugerowana przez wyniki niedawnego badania PET u osób zażywających kokainę. Pragnienie wzrosło po obejrzeniu filmu zawierającego sygnały związane z kokainą, a poziomy głodu skorelowane z metabolizmem glukozy w środkowej PFC55. Co ważne, gdy uczestnicy zostali poinstruowani - przed obejrzeniem filmu - o zahamowaniu głodu, metabolizm w odpowiednim mOFC zmniejszył się, co było związane z aktywacją prawego dolnego zakrętu czołowego (obszar Brodmanna 44), który jest kluczowym regionem w kontroli hamowania. U palaczy papierosów poszukujących leczenia zalecenie, aby powstrzymać głód podczas oglądania filmów związanych z paleniem było związane z aktywacją DLPFC i ACC, chociaż nieoczekiwanie aktywacja ta korelowała dodatnio z craving56. Ostatnie badania sugerują, że kierunek zmiany aktywności i korelacji z głodem może być modulowany przez strategię behawioralną, która jest stosowana do tłumienia głodu. W tym eleganckim badaniu palacze papierosów zostali poinstruowani, aby rozważyli natychmiastowe i długofalowe konsekwencje spożywania bodźców przedstawionych na zdjęciach (informacje dotyczące papierosów a związane z jedzeniem) 57. Biorąc pod uwagę długofalowe konsekwencje związane było ze zwiększoną aktywnością w regionach PFC związanych z kontrolą poznawczą (DLPFC i dolnym zakrętem czołowym) oraz ze zmniejszoną aktywnością w regionach PFC związanych z głodem (mOFC i ACC). Ponadto zgłaszane głód zmniejszył się, gdy badani uznali długoterminowe konsekwencje i był on ujemnie skorelowany z aktywnością w dACC i DLPFC. Analiza mediacji wykazała, że ​​związek między zwiększoną aktywnością w DLPFC i związanymi z regulacją spadkami głodu nie był już znaczący po uwzględnieniu zmniejszonej aktywności w prążkowiu brzusznym w modelu. Niemniej jednak badania przedkliniczne z użyciem narzędzi ablacyjnych lub optogenetycznych są niezbędne do lepszego zrozumienia interakcji PFC i prążkowia brzusznego w tłumieniu głodu odpowiedzi. Podsumowując, wyniki badań z wykorzystaniem podejść behawioralnych do tłumienia głodu dostarczają wsparcia dla naszego proponowanego modelu (ryc. 3), który rozróżnia regiony PFC, które ułatwiają wysiłek poznawczy niezwiązany z lekiem i kontrolę hamowania (DLPFC, dACC i dolny zakręt czołowy) i te, które odzwierciedlają emocjonalne obawy związane z narkotykami, pragnienia i zachowania kompulsywne (mOFC i ventral ACC).

Podsumowując, ekspozycja na sygnały związane z lekiem naśladuje wpływ bezpośredniego podawania leku na aktywność PFC u osób uzależnionych od narkotyków, chociaż wpływ czasu trwania abstynencji i oczekiwania na zażywanie narkotyków (i powiązanych procesów, takich jak tworzenie wspomnień związanych z narkotykami) i ich unikalny wkład w funkcję PFC, należy ocenić w dużych próbkach. Rozszerzając badania reaktywności wskazań o dodatkowe funkcje neuropsychologiczne i badając kierunek korelacji między aktywnością PFC a konkretnymi punktami końcowymi (na przykład głód), znaczenie funkcjonalne aktywacji określonych regionów PFC w uzależnieniu stanie się wyraźniejsze. Kolejną rekomendacją dla przyszłych badań nad reaktywnością sygnalizatora jest przeprowadzenie bezpośrednich porównań między sesjami (na przykład abstynencja kontra sytość) i warunków zadania (na przykład, lek w porównaniu z sygnałami neutralnymi) oraz przeprowadzenie korelacji całego mózgu z odpowiednimi zmianami behawioralnymi. Przyszłe badania mogłyby również porównać czas trwania i wzorzec aktywacji PFC po ostrej ekspozycji na lek i po ekspozycji na uwarunkowane sygnały u tych samych pacjentów. Badania na osobach nieuzależnionych można wykorzystać do oceny wpływu deprywacji (na przykład żywności) i pilnych potrzeb (na przykład głodu, pożądania seksualnego i motywacji do osiągnięć) na reaktywność wskazówek PFC. Na przykład u młodych zdrowych osób kontrolnych pragnienie wyimaginowanej żywności - wywołane monotonną dietą - było związane z aktywacją w kilku regionach limbicznych i paralimbicznych, w tym ACC (obszar Brodmanna 24) 58.

Ważne jest, aby zauważyć, że ponieważ nie dokonaliśmy przeglądu brzusznej literatury prążkowia - i dlatego nie można dokonać bezpośrednich porównań między PFC a reakcjami podkorowymi na te bodźce - nie możemy wnioskować, choć może to być kuszące, że sama aktywność PFC może przyczynić się do nagradzające efekty leków i wskazówek dotyczących narkotyków.

Odpowiedzi na nagrody nielekowe

Proponujemy, że u osób z uzależnieniem od narkotyków aktywność PFC w odpowiedzi na nagrody niezwiązane z lekiem jest przeciwna do zmian aktywności PFC, które charakteryzują przetwarzanie związane z lekami (ryc. 3). W szczególności u osób uzależnionych, które są w stanie pożądania, intoksykacji, odstawienia lub wczesnej abstynencji, wrażliwość PFC na nagrody niezwiązane z lekiem będzie znacznie osłabiona w porównaniu z tą u zdrowych osób nieuzależnionych. Rzeczywiście, zmniejszona wrażliwość na nagrody niezwiązane z lekami stanowi wyzwanie w rehabilitacji terapeutycznej pacjentów z zaburzeniami używania substancji. Dlatego ważne jest zbadanie, w jaki sposób osoby uzależnione od narkotyków reagują na wzmacniacze niezwiązane z lekami.

Taka zmniejszona wrażliwość na nagrodę niezwiązaną z lekiem została wyjaśniona jako adaptacja allostatyczna59. W tej interpretacji częste i duże dawki narkotyków prowadzą do kompensacyjnych zmian w mózgu, które ograniczają apetytowe procesy hedoniczne i motywacyjne („nagroda”), zamiast tego wzmacniają systemy awersyjne (przeciwnik lub „antynagroda” )60. Ten proces jest podobny do tolerancji, w którym wrażliwość na nagrodę jest zmniejszona. Ujmuje ją również hipoteza proces przeciwnika, przedstawiona przez Slomona i Corbit61, 62, która opisuje czasową dynamikę przeciwstawnych reakcji emocjonalnych; w tym przypadku wzmocnienie negatywne (na przykład wycofanie) przeważa nad wzmocnieniem pozytywnym (na przykład haj wywołany narkotykami) w przejściu od okazjonalnego używania narkotyków do uzależnienia. Proces ten ma znaczenie dla reaktywności emocjonalnej i regulacji emocji, które, o ile emocje definiuje się jako „stany wywoływane przez wzmacniacze” 63, są z pewnością upośledzone w przypadku uzależnienia od narkotyków, zwłaszcza podczas przetwarzania tendencyjnego związanego z narkotykami, takiego jak głód i napady objadania się.

Anhedonia jest charakterystyczną cechą uzależnienia od narkotyków 64, a kryteria dużej depresji - która obejmuje anhedonię jako główny objaw - są spełnione przez wiele osób uzależnionych od narkotyków (na przykład 50% osób uzależnionych od kokainy 65). Silny związek między zaburzeniami nastroju a używaniem substancji nie ogranicza się do depression66; na przykład stres emocjonalny jest czynnikiem ryzyka nawrotu narkotyków. Jednak badania nad tym, jak zmienione przetwarzanie emocji jest związane z zaburzeniami używania substancji, znajdują się w infancy67, 68, jak omówiono poniżej (Informacje uzupełniające S69 (tabela)).

Pieniądze są skutecznym, abstrakcyjnym, drugorzędnym i możliwym do uogólnienia wzmacniaczem, który nabiera wartości poprzez interakcje społeczne i jest używany w uczeniu się emocjonalnym w codziennym ludzkim doświadczeniu; upośledzone przetwarzanie tej nagrody może zatem wskazywać na społecznie niekorzystny mechanizm uczenia się emocjonalnego w uzależnieniu. Taki deficyt, tym bardziej wyraźny, biorąc pod uwagę silną motywacyjną i pobudzającą wartość, która jest zwykle związana z tą nagrodą, potwierdzałby pogląd, że w uzależnieniu obwody nagrody w mózgu są `` przechwytywane '' przez narkotyki, chociaż istnieje możliwość wcześniejszego deficytu. nie można również wykluczyć przetwarzania nagrody.

W jednym badaniu fMRI badano, jak osoby uzależnione od kokainy i kontrole reagowały na otrzymanie nagrody pieniężnej za prawidłowe wykonanie zadania polegającego na utrzymywaniu uwagi i wymuszonym wyborze70. W grupie kontrolnej, trwała nagroda pieniężna (zysk, który nie zmieniał się w ramach bloków zadaniowych i który był w pełni przewidywalny) była związana z tendencją do stopniowego reagowania lewego bocznego OFC (aktywność monotonicznie zwiększana z kwotą: wysoki zysk> niski wzrost> brak zysku), podczas gdy DLPFC i rostral ACC odpowiedziały jednakowo na każdą kwotę pieniężną (wysoki lub niski zysk> brak zysku). Ten wzorzec jest zgodny z rolą OFC w przetwarzaniu względnej nagrody, jak udokumentowano u osób nie będących ludźmi71 i ludzi72, 73, 74, 75, 76, oraz z rolą DLPFC w zakresie uwagi77. Osoby uzależnione od kokainy wykazywały zmniejszone sygnały fMRI w OFC po lewej stronie w celu uzyskania wysokiego zysku w porównaniu z grupą kontrolną i były mniej wrażliwe na różnice między nagrodami pieniężnymi w OFC po lewej stronie i w DLPFC. Co ciekawe, ponad połowa osób uzależnionych od kokainy oceniła jednakowo wartość wszystkich kwot pieniężnych (to znaczy 10 USD = 1000 USD) 78. Osiemdziesiąt pięć procent wariancji w tych ocenach można przypisać odpowiedziom bocznego OFC i środkowego zakrętu czołowego (i ciała migdałowatego) na nagrodę pieniężną u osób uzależnionych. Chociaż odkrycia te muszą zostać powtórzone w większej próbie i przy bardziej wrażliwych zadaniach, niemniej jednak sugerują, że niektóre osoby uzależnione od kokainy mogą mieć zmniejszoną wrażliwość na względne różnice w wartości nagród. Takie „spłaszczenie” postrzeganego gradientu wzmocnienia może leżeć u podstaw zawyżonej wartości lub skłonności do natychmiastowych korzyści (takich jak dostępny lek) 79 oraz dyskontowania większych, ale opóźnionych nagród80, 81, zmniejszając w ten sposób trwały popęd motywacyjny. Wyniki te mogą mieć znaczenie terapeutyczne, ponieważ wykazano, że wsparcie finansowe w dobrze nadzorowanych środowiskach zwiększa abstynencję lekową82, a także może mieć znaczenie w przewidywaniu wyników klinicznych. Zgodnie z tą ideą, w podobnej populacji badanych stopień hipoaktywacji dACC w zadaniu, w którym prawidłowe wykonanie było wynagradzane pieniężnie korelował z częstością zażywania kokainy, natomiast stopień hipoaktywacji rostroventral ACC (obejmującej mOFC) korelował z zadaniami wywołane tłumienie głodu 83. Wystąpiło odwrotne powiązanie tych obszarów ROI PFC z reaktywnością sygnalizacyjną w śródmózgowiu u osób uzależnionych od kokainy, ale nie u osób z grupy kontrolnej, co implikuje te podziały ACC w regulację automatycznych odpowiedzi na leki84.

Należy zauważyć, że w opisanych powyżej badaniach osoby nie były proszone o wybranie nagrody pieniężnej. Przewidujemy, że wybór będzie podobnie podążał za funkcją liniową (wybór wyższej niż niższa nagroda) w zdrowych kontrolach bardziej niż u osób uzależnionych, których spodziewamy się wykazać mniejszą elastyczność wyboru (wybór leku na inne wzmacniacze), szczególnie podczas głodu i obżarstwa . Badania, które pozwalają badanym wybrać między wzmacniaczami, przeprowadzono głównie u zwierząt laboratoryjnych. Badania te wykazały, że po dokonaniu wyboru zwierzęta wcześniej eksponowane na lek wybierają lek na nowość 85, odpowiednie zachowanie matki 86, a nawet food87, 88, 89, wskazując, że ekspozycja na lek może zmniejszyć postrzeganą wartość naturalnych nagród, nawet tych, które są potrzebne do przetrwania. W niedawnym badaniu neuroobrazowania u ludzi, w którym pacjenci mogli wygrywać papierosy lub pieniądze, okazjonalni palacze byli bardziej zmotywowani do zdobywania pieniędzy niż papierosy, podczas gdy zależni palacze podejmowali podobne wysiłki, aby wygrać pieniądze lub papierosy 90. Podobną grupę za pośrednictwem interakcji z nagrodami zaobserwowano w prawym OFC, dwustronnym DLPFC i lewym ACC, tak że u sporadycznych palaczy regiony te wykazywały wyższą aktywność w stosunku do bodźców przewidujących rosnącą nagrodę pieniężną niż bodźce przewidujące nagrodę papierosa, podczas gdy zależni palacze wykazywali brak istotnych różnic w takiej przewidywanej aktywności mózgu. Regiony te wykazały również wyższą aktywację pieniędzy w okazjonalnych niż w zależnych od nich palaczach 90.

Wyniki te, wraz z wynikami behawioralnymi na testach neuropsychologicznych u osób uzależnionych od kokainy 91, 92 (patrz także Box 2), przyczyniają się do zrozumienia, w jaki sposób względne preferencje nagrody mogą się zmienić w uzależnieniu, tak że preferencja dla leku konkuruje (a czasem przekracza) preferowanie innych wzmacniaczy, przy jednoczesnym zmniejszeniu zdolności do przypisywania wartości względnych nagrodom niezwiązanym z narkotykami.

Reaktywność emocjonalna.

W kilku badaniach, które zostały przeanalizowane powyżej, porównano odpowiedzi PFC na bodźce niezwiązane z problemem, ale wzbudzające emocje z odpowiedziami na sygnały związane z niepokojem (na przykład związane z narkotykami) 25, 26, 28, 46, 47 (Informacje dodatkowe S3 (tabela)) . PFC była hipoaktywna w odpowiedzi na obrazy ze wszystkich kategorii emocjonalnych u osób uzależnionych od alkoholu28, przednia PFC była hipoaktywna w odpowiedzi na przyjemne obrazy u osób uzależnionych od heroiny26, a u pacjentów z zaburzeniami odżywiania odpowiedzi PFC na obrazy awersyjne były prawidłowe46, 47. Zatem, w przeciwieństwie do przewidywań naszego modelu (ryc. 3), w żadnym z tych badań nie było różnic w odpowiedzi PFC między wskazówkami związanymi z lekiem i afektywnymi, ale niezwiązanymi z lekiem. Wynik ten oraz zmienność we wzorcu wyników można przypisać - między innymi - niewielkiej liczbie badań, różnicom między badaniami (takimi jak liczebność próby, główny narkotyk nadużywania i czas trwania abstynencji) oraz wrażliwością zastosowane środki. Przyszłe badania skorzystałyby na wykorzystaniu potencjalnych nagrań związanych ze zdarzeniami lub elektroencefalografii, które mają znacznie wyższą rozdzielczość czasową niż fMRI lub PET.

Wyraźniejszy obraz pojawia się, gdy badania włączają przetwarzanie emocjonalne do zadań poznawczo-behawioralnych (informacja uzupełniająca S5 (tabela)). Na przykład, gdy trzeba wczuć się w rolę bohatera w serii kreskówek, z których każda przedstawia krótką historię, osoby uzależnione od metamfetaminy dostarczyły mniej poprawnych odpowiedzi niż kontrole na pytanie „co sprawi, że główny bohater poczuje się lepiej?” 93. W porównaniu z osobami kontrolowanymi, osoby uzależnione wykazały również hipoaktywację w OFC (i nadaktywność w DLPFC) podczas odpowiadania na to pytanie. Z wyjątkiem jednego badania z udziałem abstynentnych osób uzależnionych od heroiny94, inne podobne badania wykazały również różnice między grupami uzależnionymi i kontrolnymi w odpowiedziach PFC na zadania wymagające przetwarzania bodźców emocjonalnych, takich jak twarze, słowa lub złożone sceny. Na przykład, gdy mężczyźni z uzależnieniem od alkoholu oceniali intensywność pięciu wyrazów twarzy, negatywne wyrażenia były związane z niższymi aktywacjami w lewym ACC, ale wyższymi aktywacjami w lewym DLPFC i prawym dACC w porównaniu z kontrolnymi 95. Ponadto, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, osoby zażywające kokainę wykazywały niedoczynność PAC i dorsomedialną PFC podczas wykonywania zadania dyskryminacji literowej podczas prezentacji zestawu przyjemnych (w porównaniu do neutralnych) zdjęć i nadaktywności w obustronnym DLPFC podczas prezentacji nieprzyjemnego (w porównaniu z przyjemnym) pictures96. Podobnie, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, palacze marihuany wykazywali hipoaktywację lewego ACC, a prawo DLPFC i dolne nadaktywności zakrętu czołowego w odpowiedzi na prezentację zamaskowanych gniewnych twarzy (w porównaniu z twarzami neutralnymi); Prawidłowe odpowiedzi ACC korelowały dodatnio z częstością zażywania leków i dwustronnymi odpowiedziami ACC skorelowanymi z poziomami kannabinoidów w moczu i alkoholowym używaniem 97. Natomiast lewy dACC był nadpobudliwy u osób uzależnionych od metamfetaminy w porównaniu z grupą kontrolną, gdy oceniał ekspresję emocjonalną na twarzach w zadaniu dopasowywania afektu (w porównaniu z oceną kształtu abstrakcyjnych figur), co wiązało się z większą wrogością i wrażliwością interpersonalną w uzależnieni tematy98.

Podsumowując, badania te wskazują, że DLPFC jest przeważnie nadpobudliwe podczas przetwarzania emocji u osób uzależnionych w porównaniu z osobami kontrolnymi, zwłaszcza w przypadku emocji negatywnych. ACC wykazuje mieszane wyniki, chociaż więcej badań wykazało obniżoną aktywność niż nadpobudliwość. Jest możliwe, że nadpobudliwość DLPFC może kompensować obniżoną aktywność ACC, co tłumaczyłoby brak różnic w wykonywaniu zadań między narkomanami a osobami z grupy kontrolnej w większości tych badań. Niekorzystne i / lub impulsywne zachowania można zaobserwować podczas większych wyzwań związanych z pobudzeniem emocjonalnym, takich jak stres, pragnienie lub trudniejsze zadania. Oczywiście, role tych regionów w odniesieniu do proponowanego modelu (rys. 3) wymagają lepszego zrozumienia. Możliwe jest, że poprzez przedwczesną rekrutację funkcji wykonawczej PFC wyższego rzędu (za pośrednictwem DLPFC), negatywne pobudzenie emocjonalne zwiększa ryzyko zażywania narkotyków u osób uzależnionych, szczególnie w sytuacjach, które dodatkowo obciążają ograniczone zasoby kontroli poznawczej. Ta interpretacja jest zgodna z konkurencją między procesami związanymi z narkotykami i procesami niezwiązanymi z narkotykami oraz między procesami „zimnymi” i „gorącymi” w modelu (rys. 3c).

Chociaż kilka z powyższych badań wykorzystywało negatywnie waloryzowane bodźce, pozostaje pytanie, czy zmieniona wrażliwość na nielekowe wzmacniacze u osób uzależnionych dotyczy również negatywnych wzmocnień, takich jak utrata pieniędzy. Badania na zwierzętach pokazują, że osoby „uzależnione” uporczywie poszukują narkotyków, nawet jeśli jest to związane z otrzymaniem wstrząsu elektrycznego99. U ludzi odnotowano hipoaktywację w prawej brzuszno-bocznej PFC u palaczy podczas strat pieniężnych iu hazardzistów w czasie osiągania zysków pieniężnych100 (informacje uzupełniające S5 (tabela)). Chociaż zdecydowanie potrzeba więcej badań, implikacja zmniejszonej wrażliwości na negatywne wzmocnienia w uzależnieniu ma praktyczne implikacje, ponieważ oprócz pozytywnych wzmocnień (takich jak kupony i przywileje), w leczeniu coraz częściej stosuje się wzmocnienia negatywne (takie jak uwięzienie) narkomanów. Interwencje można zoptymalizować, wybierając najbardziej skuteczny rodzaj i dawkę wzmacniacza. Przyszłe badania mogą również pomóc w ustaleniu, czy osoby uzależnione mogą uciekać się do zażywania narkotyków, ponieważ łatwo się nudzą, są sfrustrowane, złość lub lęk, być może w wyniku zmienionego funkcjonowania PFC. Niski próg doświadczania którejkolwiek z tych emocji lub niezdolność do podtrzymania zachowania ukierunkowanego na cel (na przykład wykonania nudnego zadania) podczas doświadczania tych emocji może wiązać się z upośledzoną kontrolą hamowania (to znaczy zwiększoną impulsywnością), co omówiono poniżej. U osób uzależnionych od kokainy aktywność PFC przyzwyczaiła się przedwcześnie do wielokrotnego prezentowania motywacyjnego zadania ciągłej uwagi101, co może być miarą obniżonej trwałości wysiłku i skutkować niewystarczającym zaangażowaniem w działania terapeutyczne.

Hamująca kontrola w uzależnieniu

Uzależnienie od narkotyków charakteryzuje się łagodnymi, ale wszechobecnymi zaburzeniami poznawczymi102, które mogą przyspieszyć jego przebieg, zagrozić trwałej abstynencji103 lub zwiększyć zanik leczenia 104, 105. PFC jest niezbędna dla wielu z tych procesów poznawczych, w tym uwagi, pamięci roboczej, podejmowania decyzji i opóźnień. dyskontowanie (Tabela 1), z których wszystkie są zagrożone u osób uzależnionych, co omówiono w innym miejscu106. Kolejną ważną funkcją poznawczą PFC jest samokontrola i tutaj skupiamy się na roli PFC w tym procesie uzależnienia (Informacje dodatkowe S6 (tabela)). Samokontrola odnosi się, między innymi, do zdolności osoby do kierowania lub zatrzymywania zachowania, szczególnie gdy zachowanie może nie być optymalne lub korzystne lub jest postrzegane jako niewłaściwa czynność. Odnosi się to do uzależnienia, ponieważ pomimo pewnej świadomości niszczycielskich konsekwencji narkotyków (zob. Również poniższy rozdział dotyczący świadomości choroby w uzależnieniu), osoby uzależnione od narkotyków wykazują upośledzoną zdolność do hamowania nadmiernego zażywania narkotyków. Upośledzona kontrola hamująca, która jest kluczową operacją w samokontroli, prawdopodobnie również przyczyni się do zaangażowania się w działania przestępcze w celu pozyskania narkotyku i leży u podstaw upośledzonej regulacji negatywnych emocji, jak zasugerowano powyżej. Te upośledzenia mogą również predysponować osoby do uzależnienia. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami107, samokontrola dzieci w pierwszej dekadzie życia przewiduje uzależnienie od substancji w trzeciej dekadzie życia108.

Zadania czasu reakcji na sygnał Go / No-Go i Stop.

Zadania, które są często używane do pomiaru kontroli hamowania, to zadanie go / no-go i zadanie czasu reakcji na sygnał zatrzymania (SSRT). W zadaniu go / no-go osoby uzależnione od kokainy wykazywały więcej błędów pominięcia i prowizji niż kontrole, co przypisywano hipoaktywacji w dACC podczas zatrzymania trials109. W innym badaniu ten hamujący deficyt behawioralny u osób zażywających kokainę został zaostrzony przez większe obciążenie pamięci roboczej; ponownie, hipoaktywacja dACC była związana z niedostateczną wydajnością zadania 110. Podobnie mężczyźni uzależnieni od heroiny wykazywali wolniejsze czasy reakcji w zadaniu go / no-go, wraz z hipoaktywacją w ACC i przyśrodkowej PFC111. Wyniki z SSRT są trudniejsze do zinterpretowania. Na przykład, ACC był hipoaktywny podczas udanych zahamowań odpowiedzi w porównaniu z nieudanymi hamowaniami odpowiedzi u mężczyzn uzależnionych od kokainy, a ich zachowanie behawioralne było podobne do kontroli 112. ACC był również hipoaktywny zarówno podczas starannej regulacji behawioralnej, jak i ryzyka podjęcia tego zadania u abstynentów alkoholików, szczególnie u osób z wyższym popędem alkoholowym w czasie fMRI scan113. Natomiast ACC był hiperaktywny podczas błędów hamowania 113, prawdopodobnie dlatego, że abstynenci alkoholicy zwracali większą uwagę na monitorowanie sygnału zatrzymania niż kontrole - funkcja, która jest związana z ACC. Zwiększoną aktywność w innych regionach PFC odnotowano także u palaczy papierosów po abstynencji 24-godzinnej, ale (w przeciwieństwie do oczekiwań na zwiększoną aktywację regionalną) dokładność była mniejsza 114 (Informacje uzupełniające S4 (tabela)).

Duża zmienność wyników tych badań jest prawdopodobnie spowodowana różnicami w analizach, typem porównania i różnicami w wydajności między grupami, oprócz innych zmiennych. Niemniej jednak pojawia się wzorzec, w którym dACC jest hipoaktywny podczas tych zadań kontroli hamującej, a ta hipoaktywność jest głównie związana z zaburzoną wydajnością, szczególnie przy krótszych czasach abstynencji. Ukierunkowane interwencje poznawczo-behawioralne mogą złagodzić tę dysfunkcję. Na przykład informacyjna sygnalizacja (taka jak dostarczanie ostrzeżenia o zbliżającej się próbie bezczynności) wzmocniona kontrola hamowania w zadaniu go / no-go, co było skorelowane ze zwiększoną aktywacją ACC w osobnikach uzależnionych od metamfetaminy115. Takie interwencje poznawczo-behawioralne mogą być wykorzystywane jako ćwiczenia rehabilitacji neuronalnej i połączone z jednoczesnym podawaniem leków, jak omówiono poniżej.

Zadania Stroopa.

 Kontrolę hamowania można również ocenić za pomocą kolorowego słowa Stroop task116. Niższa wydajność i więcej błędów podczas niespójnych prób tego zadania są cechą charakterystyczną dysfunkcji PFC. Badania neuroobrazowe wykazały, że dACC i DLPFC są zaangażowane w ten task117, 118, 119, z odrębnymi rolami dla tych regionów w wykrywaniu konfliktów (dACC) i rozdzielczości (DLPFC) 120.

Badania wykorzystujące zadanie Stroopa z kolorowymi słowami u osób uzależnionych zgłaszają wyniki, które najczęściej odzwierciedlają wyniki opisane powyżej. Na przykład osoby nadużywające kokainy miały niższe CBF w lewym dACC, a prawe DLPFC podczas niespójnych prób w porównaniu z próbami przystającymi, podczas gdy prawy ACC wykazywał odwrotny wzór; ponadto prawidłowa aktywacja ACC była ujemnie skorelowana z używaniem kokainy 121 (informacja uzupełniająca S6 (tabela)). W przypadku mężczyzn używających marihuany niższe CBF podczas tego zadania odnotowano w kilku regionach PFC, w tym w perigenual ACC, ventromedial PFC i DLPFC122. Podmioty zależne od metamfetaminy wykazywały również hipoaktywację w sieci kontroli hamowania, w tym dACC i DLPFC podczas wykonywania tego zadania XXUM. Zgodnie z wpływem abstynencji w zadaniu go / no-go opisanym powyżej 123, palacze papierosów, którzy zostali przetestowani po abstynencji 114-godzinnej, spowolnili czasy reakcji i wzmocnili dACC oraz zmniejszyli prawidłową odpowiedź DLPFC na niezgodne próby na słowie kolor-słowo Stroop task12 (Informacje uzupełniające S124 (tabela)). Co ważne, badanie fMRI wykazało, że aktywacja brzuszno-przyśrodkowej PFC (obszary Brodmanna 4 i 10) podczas zadania kolorowego słowa Stroop przeprowadziła 32 tygodnie przed początkiem leczenia przewidywanego wyniku leczenia u osób uzależnionych od kokainy8.

W emocjonalnym wariancie tego zadania kolorowe słowa są zastępowane emocjonalnymi słowami lub obrazami, które są związane z obszarem zainteresowania konkretnej osoby, np. Słowa związane z alkoholem dla osób uzależnionych od alkoholu. Chociaż zarówno klasyczne, jak i emocjonalne testy Stroopa wymagają stłumienia odpowiedzi na rozpraszające informacje bodźce, przy jednoczesnym selektywnym utrzymywaniu uwagi na właściwości bodźca, która jest potrzebna do wykonania zadania, tylko emocjonalne zadanie Stroopa wykorzystuje emocjonalne znaczenie jako czynnik rozpraszający. Takie emocjonalne projekty Stroopa mogą potencjalnie dalej rozróżniać zmienioną aktywność PFC w uzależnieniu: czy można ją uogólnić na jakikolwiek rodzaj konfliktu, czy też występuje ona szczególnie podczas konfliktów w kontekście narkotykowym?

Badanie fMRI na użytkownikach środków pobudzających wykazało tendencję do zwracania uwagi na słowa związane z narkotykami: osoby uzależnione, ale nie kontrolne, wykazywały więcej uprzedzeń do słów związanych z narkotykami (mierzonych jako mediana opóźnienia odpowiedzi prawidłowo zidentyfikowanych kolorów słów związanych z lekiem minus mediana opóźnienie odpowiedzi poprawnie zidentyfikowanych kolorów dopasowanych neutralnych słów), które było skorelowane ze wzmocnionymi lewymi brzusznymi odpowiedziami PFC. Takie reakcje nie były obserwowane dla słowa kolor Stroop task126. Podobnie, obrazy związane z lekami wzmocniły odpowiedzi dACC na informacje istotne dla zadania w palaczach papierosów 127. Odkrycia te sugerują, że w uzależnieniu potrzeba więcej zasobów odgórnych, aby skupić się na zadaniach poznawczych, gdy sygnały związane z narkotykami są obecne jako czynniki rozpraszające uwagę (a zatem wpływające na uwagę) podczas zadania. Sprzeczne z tymi i innymi wynikami 128 to badania na obecnych użytkownikach kokainy, w których słowa związane z narkotykami nie były związane z wolniejszą wydajnością lub większą liczbą błędów 83, 129. Ta rozbieżność może być związana z projektowaniem zadań lub statusem uczestników badania w poszukiwaniu leczenia; przewidujemy, że nasilony konflikt między słowami związanymi z narkotykami a neutralnymi słowami charakteryzuje osoby, które próbują powstrzymać się od narkotyków. Niedawno opublikowano dowody na taki efekt u palaczy papierosów 130.

Wpływ podawania leku podczas zadań kontrolnych hamowania.

Deficyty w regulacji emocji i kontroli hamowania u osób uzależnionych oraz wzmocnienie aktywności PFC przez bezpośrednie podanie leku (patrz powyżej i Dodatkowe informacje S2 (tabela)) łącznie mogą wspierać hipotezę samoleczenia131. Zgodnie z tą hipotezą, samodzielne podawanie leku - i związany z tym wzrost aktywności PFC - łagodzi deficyty emocjonalne i poznawcze, które występują u osób uzależnionych od narkotyków. Taki efekt samoleczenia został wcześniej dostrzeżony przez społeczność leczącą, o czym świadczy stosowanie metadonu (syntetycznego opioidu) jako standardowej agonistycznej terapii substytucyjnej uzależnienia od heroiny. W badaniu fMRI obserwowanie sygnałów związanych z heroiną wiązało się z mniejszym pragnieniem u osób uzależnionych od heroiny po podaniu dawki niż podczas sesji metadonu przed podaniem dawki, z jednoczesnym spadkiem odpowiedzi związanych ze wskazówkami w obustronnym OFC132 (Informacje dodatkowe S133 (stół)). Zaczyna się gromadzić empiryczne wsparcie dla podobnego efektu u osób uzależnionych od kokainy. Na przykład dożylna kokaina (która zwiększa pozakomórkowe poziomy dopaminy) u osób używających kokainy poprawiła kontrolę hamowania w zadaniu „go / no-go”, a było to związane z normalizacją aktywności ACC i wzmocnioną aktywacją prawej DLPFC podczas zadania4. Dożylne podanie MPH (które również zwiększa pozakomórkowe poziomy dopaminy) podobnie poprawiło wydajność SSRT u osób nadużywających kokainy i było to dodatnio skorelowane z aktywacją związaną z hamowaniem lewej środkowej kory czołowej i ujemnie skorelowane z aktywnością w brzuszno-przyśrodkowej PFC; po MPH aktywność w obu regionach wykazała tendencję do normalizacji134. Badanie PET wykazało, że doustne MPH osłabiło zmniejszony metabolizm w limbicznych obszarach mózgu - w tym bocznych OFC i DLPFC - który następował po ekspozycji na sygnały związane z kokainą u osób uzależnionych od kokainy135. Zmniejszyło również błędy prowizyjne, powszechną miarę impulsywności, podczas emocjonalnego zadania Stroopa związanego z narkotykami, zarówno u osób uzależnionych od kokainy, jak i u osób z grupy kontrolnej, a także u osób uzależnionych spadek ten był związany z normalizacją aktywacji w rostroventral ACC (wydłużenie do mOFC) i dACC; Aktywacja zadaniowa dACC przed podaniem MPH była skorelowana z krótszym okresem spożywania alkoholu136 (ryc. 137). Chociaż nadal pozostaje do zbadania, czy i jak noradrenergiczne efekty MPH przyczyniają się do jej `` normalizujących '' efektów u osób używających kokainy, razem te wyniki sugerują, że zwiększające dopaminę działanie MPH może być wykorzystane do ułatwienia zmian w zachowaniu osób uzależnionych ( na przykład poprawić samokontrolę), szczególnie jeśli leczenie MPH jest połączone z określonymi interwencjami poznawczymi.

Rysunek 4 | Wpływ doustnego metylofenidatu na aktywność kory obręczy przedniej i funkcję w uzależnieniu od kokainy.

Metylofenidat wzmaga funkcjonalne reakcje zakrętu rezonansu magnetycznego i redukuje błędy prowizji w przypadku istotnego (wynagradzanej reaktywności wskazań) zadania poznawczego u osób z uzależnieniem od kokainy. a | Mapa osiowa regionów korowych, która wykazała wzmocnione odpowiedzi na metylofenidat (MPH) w porównaniu z placebo u osób uzależnionych od kokainy. Regiony te to grzbietowa przednia kora obręczy (dACC; obszary Brodmanna 24 i 32) oraz rostroventromedialny ACC (rvACC) rozciągający się do przyśrodkowej kory oczodołowo-czołowej (mOFC; obszary Brodmanna 10 i 32). Poziomy istotności (wyniki T) aktywacji są oznaczone kolorami (pokazane przez skalę kolorów). b | Korelacja między sygnałem BOLD (przedstawionym jako% zmiany sygnału z placebo) w rvACC obejmującym mOFC (x = -9, y = 42, z = -6; obszary Brodmanna 10 i 32) podczas przetwarzania słów i dokładności związanych z lekiem w zadaniu fMRI (oba są wynikami delta: MPH minus placebo). Osobnikami są osoby z 13 z zaburzeniami używania kokainy i zdrowymi kontrolami 14. Rysunek jest reprodukowany, za zgodą, z Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Wszelkie prawa zastrzeżone.

Należy zauważyć, że wpływ agonistów dopaminy na normalizowanie reakcji behawioralnych mózgu na wyzwania emocjonalne lub kontroli poznawczej może zależeć od wzorców kompulsywnego używania narkotyków 126 lub innych różnic indywidualnych, takich jak wyjściowa samokontrola i zażywanie narkotyków przez całe życie, ale te możliwości należy zbadać w większych rozmiarach próbek. Również sondy nie-dopaminergiczne (na przykład agoniści receptora cholinergicznego lub AMPA) mogą oferować dodatkowe cele farmakologiczne dla leczenia uzależnienia od kokainy 138.

Podsumowując, wyniki badań nad kontrolą hamowania w narkomanii sugerują, że u osób uzależnionych od narkotyków występuje niedoczynność dACC i niedostateczna kontrola hamowania. Zwiększoną aktywność PFC odnotowano po krótkotrwałej abstynencji, ekspozycji na sygnały związane z lekiem i na sam lek (lub podobne środki farmakologiczne). Jednakże, chociaż ekspozycja na lek wiąże się również z lepszą wydajnością w tych zadaniach poznawczych, krótkotrwała abstynencja i ekspozycja na sygnały związane z lekiem mają przeciwny wynik w odniesieniu do wykonywania zadań. Patrząc w kontekście proponowanego modelu (ryc. 3), chociaż narkotyki oferują tymczasową ulgę, przewlekłe samoleczenie tymi lekami ma długotrwałe konsekwencje - zmniejszone hamujące mechanizmy kontroli i związane z nimi zaburzenia emocjonalne - które nie mogą być złagodzone krótkoterminowa abstynencja, i które są podatne na ponowne rozpalenie po ekspozycji na sygnały związane z narkotykami. Normalizacja tych funkcji za pomocą empirycznych i ukierunkowanych interwencji farmakologicznych i poznawczo-behawioralnych - w połączeniu z odpowiednimi wzmacniaczami - powinna stać się celem w leczeniu uzależnienia.

Świadomość choroby w uzależnieniu

Zdolność do wglądu w nasz świat wewnętrzny (obejmujący interocepcję, ale rozszerzający się na samoświadomość emocjonalną, motywacyjną i poznawczą wyższego rzędu) jest częściowo zależna od PFC. Biorąc pod uwagę zaburzenia funkcji PFC u osób z uzależnieniem omówione powyżej, możliwe jest, że ograniczona świadomość zakresu zaburzeń zachowania lub potrzeby leczenia może leżeć u podstaw tego, co tradycyjnie przypisywano `` zaprzeczaniu '' w uzależnieniu od narkotyków - to znaczy założenie, że uzależniony pacjent jest w stanie w pełni zrozumieć swoje deficyty, ale decyduje się je zignorować, może być błędne. Rzeczywiście, niedawno badania sugerowały, że osoby uzależnione nie są w pełni świadome ciężkości swojej choroby (to znaczy poszukiwania i zażywania narkotyków oraz ich konsekwencji), co może wiązać się z deficytami w sieci kontrolnej139.

Kilka badań dostarczyło dowodów na dysocjację między postrzeganiem siebie a rzeczywistym zachowaniem w uzależnieniu. Na przykład w zdrowych kontrolach szybkość i dokładność odpowiedzi w przypadku wysokiego stanu pieniężnego w porównaniu z neutralną wskazówką w zadaniu ciągłej uwagi z wymuszonym wyborem za wynagrodzeniem była skorelowana z deklarowanym przez siebie zaangażowaniem w zadanie; z kolei raporty osób kokainowych dotyczące zaangażowania w zadania były oderwane od ich faktycznej realizacji zadań, co wskazuje na niezgodność między deklarowaną przez nich motywacją a zachowaniem ukierunkowanym na cel70. Korzystając z niedawno opracowanego zadania, w którym uczestnicy wybierali preferowane zdjęcia z czterech rodzajów zdjęć, a następnie zgłaszali, co ich zdaniem było ich najbardziej wybranym typem zdjęć91, rozbieżność między samooceną a rzeczywistym wyborem - wskazująca na zaburzony wgląd w własne zachowania związane z wyborem - najcięższe u osób obecnie używających kokainy, chociaż było również zauważalne u abstynentów, u których było skorelowane z częstotliwością niedawnego używania kokainy92.

Podstawowym mechanizmem tej dysocjacji może być odłączenie behawioralnych i autonomicznych odpowiedzi podczas uczenia się odwrotnego, takiego jak wykazano po uszkodzeniu OFC u małp140. Istnieją pewne dowody na podobne dysocjacje neuronowo-behawioralne również u ludzi. W badaniu potencjału związanego ze zdarzeniem z wykorzystaniem zadania opisanego powyżej70, osoby z grupy kontrolnej wykazywały zmienione odpowiedzi elektrokortykalne i czasy reakcji w stanie z wysokimi pieniędzmi w porównaniu z stanem neutralnej wskazówki, a te dwie miary zmotywowanej uwagi były ze sobą skorelowane. Wzorca tego nie zaobserwowano w grupie osób uzależnionych od kokainy, w której zdolność do trafnego reagowania na pieniądze (to znaczy im bardziej elastyczność behawioralna wobec tego wzmocnienia), korelowała ujemnie z częstością niedawnego używania kokainy141. Inne badanie wykazało, że w zadaniu hazardowym wybory osób kontrolnych były kierowane zarówno rzeczywistymi, jak i fikcyjnymi błędami, podczas gdy palacze papierosów kierowali się tylko faktycznymi błędami, które popełnili, mimo że fikcyjne błędy wywoływały silne reakcje neuronalne142, ponownie wskazując do dysocjacji neuronowo-behawioralnych w uzależnieniu. W proponowanym modelu (ryc. 3) mechanizm ten jest reprezentowany przez zmniejszone dane wejściowe z regionów kontroli poznawczej wyższego rzędu do regionów, które są związane z przetwarzaniem emocjonalnym i reakcjami warunkowymi.

Co ważne, u ludzi tę dysocjację neuronowo-behawioralną można potwierdzić, porównując własne raporty pacjentów z raportami informatorów137, takich jak członkowie rodziny lub osoby prowadzące terapię, lub obiektywnymi pomiarami wyników testów neuropsychologicznych143. Ważne jest, aby pamiętać, że miary samoopisowe zapewniają ważny wgląd w takie dysocjacje, ale biorąc pod uwagę ograniczenia samooceny, opracowanie bardziej obiektywnych miar wglądu i świadomości ma kluczowe znaczenie zarówno dla celów badawczych, jak i klinicznych. Dwie obiecujące miary to świadomość błędów i dopasowanie wpływu. Stwierdzono, że świadomość błędów w zadaniu „idź / nie idź” była zmniejszona u młodych osób nadużywających marihuany, co było związane ze zmniejszeniem dwustronnego DLPFC i prawidłowego ACC, a także z większym obecnym używaniem narkotyków144. U osób uzależnionych od metamfetaminy obustronna brzuszno-boczna PFC była hipoaktywna podczas dopasowywania afektu, co wiązało się z większą liczbą aleksytymii zgłaszanych przez samych pacjentów145. Ponieważ lepsza świadomość dotkliwości zażywania narkotyków przewidywała faktyczną abstynencję przez okres do 1 roku po leczeniu alkoholików146, ta rozwijająca się linia badań może znacznie pogłębić naszą wiedzę na temat nawrotów uzależnienia od narkotyków, potencjalnie poprawiając obecnie dostępne metody interwencji, na przykład osoby uzależnione, które mają obniżoną samoświadomość w celu przeprowadzenia dostosowanych interwencji.

Ograniczenia studiów i przyszłe kierunki

Głównym ograniczeniem tego przeglądu jest nasza selektywna koncentracja na PFC kosztem wykluczenia wszystkich innych korowych obszarów mózgu i struktur podkorowych. Architektura wspierająca funkcje wykonawcze wyższego rzędu i kontrola odgórna jest złożona i uważa się, że obejmuje kilka sieci funkcjonalnych, w tym, oprócz PFC, inne regiony, takie jak kora ciemieniowa górna, wyspa, wzgórze i móżdżek 147. W konsekwencji, a także biorąc pod uwagę nieodłączne ograniczenia przekrojowych badań neuroobrazowania u ludzi, należy unikać przypisywania przyczynowości - to znaczy, że PFC nie może bezpośrednio napędzać deficytów opisanych w tym przeglądzie. Przyszłe metaanalizy, w których bada się zakłócenie tych sieci funkcjonalnych w uzależnieniu, powinny być nasycone wynikami badań mechanistycznych na zwierzętach laboratoryjnych.

Godny uwagi problem z wieloma recenzowanymi badaniami dotyczy wykorzystania przez nich funkcjonalnych analiz ROI, które czasem nie mają bardziej rygorystycznych korekt statystycznych analiz całego mózgu. Na przykład, aby przezwyciężyć problemy małej mocy, raportowane wyniki są czasami ograniczone do analiz post-hoc w regionach, które wykazały znaczące wyniki we wszystkich przedmiotach we wszystkich warunkach zadania; analizy całego mózgu głównego (na przykład grupy lub typu bodźca) lub efektów interakcji lub korelacji z wynikami zadania lub klinicznymi punktami końcowymi nie są konsekwentnie wykonywane. Dlatego też takie wyniki ROI mogą reprezentować błąd typu I, ale mogą również przeoczyć kluczowe substraty neuronowe, które są zaangażowane w badane zjawisko, na przykład głód lub kontrolę głodu. Sposobem na obejście ograniczeń analiz post-hoc jest wykonywanie zarówno analizy całego mózgu, jak i stosowania a priori zdefiniowanych anatomicznych ROIs148, 149, co może również pomóc w standaryzacji nomenklatury ROI w różnych badaniach. Inne typowe problemy dotyczą niekompletnej prezentacji rzeczywistych danych (takich jak brak podania zarówno średniej, jak i wariancji, lub nie dostarczanie wykresów rozrzutu podczas zgłaszania korelacji), co może przesłaniać kierunek efektu (aktywacja a dezaktywacja), potencjalnie zwiększając zmienność w opublikowane wyniki (na przykład hiperaktywacja może odnosić się do wyższych aktywacji lub niższych dezaktywacji od linii bazowej). Podsumowując, dziedzina ta zyskałaby na standaryzacji - procedur związanych z obrazowaniem, zadaniami, analizami i charakterystyką przedmiotu - co ułatwiłoby interpretację ustaleń. Standaryzacja ma również kluczowe znaczenie dla umożliwienia integracji zestawów danych z różnych laboratoriów - takie gromadzenie danych będzie szczególnie ważne dla badań genetycznych mających na celu zrozumienie wzajemnych zależności między genami, rozwojem mózgu, funkcjonowaniem mózgu i wpływem leków na te procesy. Na przykład tworzenie dużych zbiorów danych obrazowych będzie ważne dla zrozumienia, w jaki sposób geny związane z podatnością na uzależnienie wpływają na ludzki mózg zarówno po ostrym, jak i powtarzającym się narażeniu na lek. Co więcej, możliwość integracji dużych zestawów danych obrazowania - jak ostatnio zrobiono dla obrazów MRI spoczynkowej łączności funkcjonalnej 150 - pozwoli na lepsze zrozumienie neurobiologii uzależnienia, która w przyszłości może służyć jako biomarker do kierowania leczeniem.

Chociaż istnieje kilka wyjątków (implikujących prawidłowy PFC, szczególnie ACC i DLPFC, w kompensacyjnych procesach hamujących), dane tu omówione nie wykazują wyraźnego wzorca wskazującego na lateralizację zmian w mózgu u osób uzależnionych. Jednak lateralizacja nie była przedmiotem badań w żadnym z badanych badań. Biorąc pod uwagę, że istnieją dowody na zakłóconą boczność podczas podsłuchiwania palców kokainy abusers151, potrzebne są badania, które konkretnie badają lateralizację PFC w uzależnieniu od iRISA. Co więcej, istnieją wyraźne różnice między płciami w reakcjach na narkotyki iw przechodzeniu na uzależnienie, a badania obrazowe zwiększają naszą wiedzę na temat dimorficznych cech ludzkiego mózgu. Jednak do tej pory niewiele dobrze kontrolowanych badań skupiało się na różnicach płci w roli PFC w uzależnieniu; zamiast tego w wielu badaniach wykorzystuje się zarówno kobiety, jak i mężczyzn (głównie mężczyźni). Potrzebne są również badania w celu zbadania potencjalnie modulujących efektów innych indywidualnych cech; szczególnie interesujące są wpływ zaburzeń współistniejących (na przykład depresja może nasilać deficyty u osób uzależnionych 152) oraz okres używania narkotyków i czas trwania abstynencji (na przykład kokaina może zmniejszać lub maskować podstawowe zaburzenia cognitive153 lub emotional154 w kokainie - osoby uzależnione). Badania podłużne umożliwiłyby zbadanie tych kwestii, które mają szczególne znaczenie dla tych, którzy powstrzymują się od narkotyków w nadziei, że funkcjonowanie PFC wróci do normy. Ponadto porównanie różnych rodzajów nadużywanych substancji pozwoliłoby na rozróżnienie czynników specyficznych dla niektórych leków od czynników, które mogą być wspólne dla populacji uzależnień. Zamiast traktować heterogeniczność neuronalnych i behawioralnych zmian uzależnienia jako hałasu, badania mogłyby go zbadać w celu udzielenia odpowiedzi na kluczowe pytania: czy dysfunkcja PFC w iRISA jest bardziej widoczna u niektórych uzależnionych osób niż w innych? Czy samoleczenie prowadzi do zażywania narkotyków u niektórych osób bardziej niż u innych? W jaki sposób współistniejące zażywanie narkotyków, które jest bardziej zasadą niż wyjątek (na przykład większość alkoholików uzależnionych od nikotyny), wpływa na neurobiologię w uzależnieniu? Jaki jest wpływ tej zmienności na wynik leczenia i powrót do zdrowia? Co najważniejsze, w jaki sposób możemy wykorzystać te wyniki laboratoryjne w funkcjonowaniu PFC w uzależnieniu od informacji o projektowaniu skutecznych interwencji terapeutycznych?

Podsumowanie i wnioski

Ogólnie rzecz biorąc, badania neuroobrazowe ujawniły pojawiający się wzorzec uogólnionej dysfunkcji PFC u osób uzależnionych od narkotyków, który wiąże się z bardziej negatywnymi skutkami - większym zażywaniem narkotyków, gorszą wydajnością zadań związanych z PFC i większym prawdopodobieństwem nawrotu. U osób uzależnionych od narkotyków powszechna aktywacja PFC po zażyciu kokainy lub innych narkotyków oraz po pojawieniu się sygnałów związanych z narkotykami jest zastępowana powszechną hipoaktywnością PFC podczas ekspozycji na wyzwania emocjonalne i poznawcze wyższego rzędu i / lub podczas przedłużającego się odstawienia, gdy nie jest stymulowana. Role PFC, które są najbardziej istotne dla uzależnienia, obejmują samokontrolę (to znaczy regulację emocji i kontrolę hamującą) w celu zakończenia działań, które nie są korzystne dla jednostki, przypisywanie istotności i utrzymywanie pobudzenia motywacyjnego, które jest niezbędne do zaangażowania się w dążenie do celu zachowania i samoświadomość. Chociaż aktywność wśród regionów PFC jest wysoce zintegrowana i elastyczna, tak że każdy region jest zaangażowany w wiele funkcji, grzbietowa PFC (w tym dACC, DLPFC i dolny zakręt czołowy) jest głównie zaangażowana w kontrolę odgórną i funkcje metapoznawcze brzuszno-przyśrodkową PFC (w tym subgenualne ACC i mOFC) w regulacji emocji (w tym warunkowanie i przypisywanie bodźców istotności lekom i wskazówkom związanym z lekami) oraz brzuszno-boczną PFC i boczną OFC w automatycznej odpowiedzi i impulsywności (tab.1). Dysfunkcja tych regionów PFC może przyczyniać się do rozwoju głodu, kompulsywnego używania i „zaprzeczania” chorobie oraz konieczności leczenia - charakterystycznych objawów narkomanii. Ta dysfunkcja PFC może w niektórych przypadkach poprzedzać używanie narkotyków i zwiększać podatność na rozwój zaburzeń związanych z używaniem substancji (ramka 3). Niezależnie od kierunku przyczynowości, wyniki badań neuroobrazowania, które są tu omówione, sugerują możliwość, że określone biomarkery mogą być ukierunkowane na cele interwencyjne. Na przykład, być może te nieprawidłowości w PFC mogłyby zostać wykorzystane do zidentyfikowania dzieci i młodzieży, które odniosłyby największe korzyści z intensywnych wysiłków w zakresie profilaktyki narkomanii, a być może leki mogą złagodzić te deficyty i pomóc osobom uzależnionym w podjęciu leczenia rehabilitacyjnego.

Box 3 | Podatność i predyspozycje do zażywania narkotyków

Badania nad tym, w jaki sposób przedchorobowe luki - takie jak narażenie prenatalne na leki, wywiad rodzinny lub wybrane polimorfizmy genów i ich interakcje - wpływają na funkcję kory przedczołowej (PFC) mają kluczowe znaczenie dla projektowania przyszłej interwencji i ewentualnych działań zapobiegawczych; badania te podkreślają znaczenie ukierunkowania wyraźnych biomarkerów podatności na zażywanie narkotyków i uzależnienia. Na przykład, obniżony bezwzględny globalny przepływ krwi mózgowej (CBF) (-10%) i wzmocniony względny CBF w grzbietowo-bocznej PFC (DLPFC) (9%) i przedniej obręczy obręczy (ACC) (12%) odnotowano u młodzieży z ciężkim prenatalna ekspozycja na kokainę²⁰¹. Hiperaktywny PFC odnotowano również u młodych użytkowników MDMA²⁰², marihuana²⁰³ lub alkohol²⁰⁴ podczas zadania go / no-go, w którym wykonywali normalnie (Informacje uzupełniające S6 (tabela)). Podobnie, w porównaniu z dziećmi kontrolnymi i dziećmi, które miały rodziców alkoholików, ale były odporne, dzieci, które miały rodziców alkoholików i były podatne na picie alkoholu (sklasyfikowane na podstawie poziomu problemowego picia w okresie dojrzewania) miały nadpobudliwą prawostronną PFC, podczas gdy obustronna kora oczodołowo-czołowa (OFC) była hipoaktywna, pomimo braku różnic behawioralnych podczas cichego czytania emocjonalnych słów. W całej próbie taka dorsomedialna hiperaktywność PFC była związana z większą liczbą objawów eksternalizacyjnych i agresją²⁰⁵ (Informacje uzupełniające S5 (tabela)). Tak więc, takie zmiany w aktywności PFC mogą być kompensacyjne w krótkim okresie (o czym świadczy równe wykonywanie zadań), ale w dłuższej perspektywie mogą promować nadużywanie substancji i uzależnienia u tych osób, chociaż pozostaje to do ustalenia.

Mechanizm, który leży u podstaw takiej podatności na rozwijające się uzależnienie lub zapewnia ochronę przed nim, może obejmować zmienioną neurotransmisję dopaminergiczną. Na przykład dostępność dopaminy D2 w prążkowiu i regionalny metabolizm PFC były wyższe u młodych, nienaruszonych członków rodzin alkoholowych niż u osób bez takiej historii rodziny, co jest przeciwieństwem wyników powszechnie zgłaszanych u osób uzależnionych (Box 2; widzieć Informacje uzupełniające S7 (tabela))²⁰⁶. Osoby z rodzinną historią nadużywania alkoholu zgłaszały niższą emocjonalność pozytywną, co wiązało się zarówno z dostępnością receptora dopaminy D2 w prążkowiu, jak i niższym metabolizmem OFC. Jest zatem możliwe, że większa dostępność receptora dopaminy D2 i zwiększona aktywność metaboliczna w PFC u osób z nadużywaniem alkoholu w rodzinie zwiększyły poziom pozytywnej emocjonalności - chociaż to jednak pozostało poniżej poziomu zdrowych kontroli - do poziomów, które mogą mieć chronił te osoby przed rozwojem uzależnienia. Możliwe jest również, że do utrzymania takiej ochrony potrzebne są optymalne warunki, a warunki suboptymalne (na przykład przewlekły stres) mogą narazić te same osoby na uzależnienie w późniejszym życiu, ale pozostaje to do ustalenia w badaniach podłużnych. Inne mechanizmy, takie jak dysmorfologia mózgu²⁰⁷, może być również ważny w nadawaniu podatności na uzależnienie.

Ważny jest również wkład genetyczny w podatność na uzależnienia. Na przykład regularni użytkownicy marihuany z allelami ryzyka genów kodujących receptor kanabinoidowy 1 (CB1) lub aminokwasową hydrolazę kwasów tłuszczowych 1 (FAAH; enzym metabolizujący endogenne kannabinoidy) wykazywali większą reaktywność sygnalizacyjną związaną z lekiem w limbicznych obszarach PFC²⁰⁸. Co ważne, taki gen poprzez interakcje środowiskowe można wykorzystać do przewidywania przyszłych niekorzystnych zachowań. Na przykład wzrost masy ciała 1 u zdrowych nastolatków można przewidzieć poprzez aktywację bocznego OFC indukowanego przez sygnały związane z pokarmem, ale tylko u nosicieli alleli dopaminergicznych ryzyka receptora dopaminy D4 (DRD4) Allel powtórzeń 7 lub DRD2 TaqIA A1 allel²⁰⁹. Ostatnie badania sugerują również, że interakcje między niektórymi polimorfizmami a rodzinnym - w tym prenatalnym - narażeniem na leki mogą wpływać na rozwój OFC^{210, 211}. Na przykład ostatnie badanie wykazało, że przyśrodkowa objętość istoty szarej OFC (mOFC) była modulowana przez genotyp oksydazy monoaminowej, tak że wariant tej genu o niskiej aktywności kierował spadkiem masy szarej mOFC u osób uzależnionych od kokainy²¹²i było to skorelowane z dłuższym używaniem kokainy przez całe życie.

Linki

DALSZA INFORMACJA

• Strona domowa Rity Z. Goldstein

• Strona główna Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• Strona domowa National Institute on Drug Abuse

• Strona internetowa University of Colorado CANLab Software

Podziękowania

Badanie było wspierane przez granty z amerykańskiego Narodowego Instytutu ds. Nadużywania Narkotyków (R01DA023579 dla RZG), program Intramural NIAAA oraz Departament Energii, Office of Biological and Environmental Research (w zakresie wsparcia infrastruktury). Jesteśmy wdzięczni za wkład firmy AB Konova w projekt rysunku 2. Jesteśmy wdzięczni naszym recenzentom, których komentarze zostały bardzo docenione i pomogły nam w rewizji oryginalnego manuskryptu.

Konkurencyjne oświadczenie o zainteresowaniach

Autorzy deklarują brak konkurencyjnych interesów finansowych.

Dodatkowa informacja

Dodatkowa informacja towarzyszy temu dokumentowi.

Referencje

1. Mądry, RA Neurobiologia uzależnienia. Curr. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Neuropsychologiczne podstawy zachowań uzależniających. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129-138 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. i Imperato, A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w układzie mezolimbicznym swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl Acad. Sci. USA 85-5274 (5278).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Uzależnienie, choroba kompulsji i popędu: zajęcie kory oczodołowo-czołowej. Cereb. Cortex10, 318-325 (2000).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. Samo-podawanie kokainy zmienia morfologię dendrytów i kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym i korze nowej. Synapse39, 257–266 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE i Kolb, B. Zmiany w morfologii dendrytów i kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym i korze przedczołowej po wielokrotnym leczeniu amfetaminą lub kokainą. Eur. J. Neurosci, 11, 1598-1604 (1999).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ i Volkow, ND Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: dowody neuroobrazowania na zajęcie kory czołowej. Jestem. J. Psychiatry 159, 1642-1652 (2002).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS i Wang, GJ Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J. Clin. Invest. 111, 1444–1451 (2003).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Uzależnienie od narkotyków: neurobiologia zachowań poszła na marne. Nature Rev. Neurosci, 5, 963-970 (2004).

o Artykuł

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA i Takahashi, YK Nowe spojrzenie na rolę kory oczodołowo-czołowej w zachowaniach adaptacyjnych. Nature Rev. Neurosci, 10, 885-892 (2009).

o Artykuł

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ. Dostosowanie behawioralne wywołane konfliktem: wskazówka do funkcji wykonawczych kory przedczołowej. Nature Rev. Neurosci, 10, 141-152 (2009).

o Artykuł

12. Kufahl, PR i in. Odpowiedzi neuronalne na ostre podawanie kokainy w ludzkim mózgu wykrywane przez fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Oczekiwanie moduluje odpowiedzi ludzkiego mózgu na ostrą kokainę: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Biol. Psychiatry63, 222 – 230 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND i in. Oczekiwanie zwiększa regionalny metabolizm mózgu i wzmacniające działanie stymulantów u osób nadużywających kokainy. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Badanie to pokazuje, że na regionalną aktywację mózgu wywołaną dożylnym MPH wpływa oczekiwanie, jakie pacjenci mają, gdy lek jest podawany, co wskazuje, że działanie leku u uzależnionego nie jest jedynie funkcją właściwości farmakologicznych leku, ale przeszłości doświadczenia i oczekiwania, które one generują.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Aktywacja korowa podczas używania kokainy i wygaszania u małp rezusów. Psychopharmacology 208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL i in. Indukowana kokainą aktywacja mózgu określona za pomocą neuroobrazowania pozytronowej tomografii emisyjnej u przytomnych małp rezus. Psychopharmacology159, 154 – 160 (2002).

o Artykuł

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Ostre efekty metaboliczne kokainy w mózgu u małp rezus z historią używania kokainy. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Science 282, 298–300 (1998).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. i in. Obrazowanie indukowanych kokainą zmian w mezokortykolimbicznym układzie dopaminergicznym przytomnych szczurów. J. Neurosci. Methods139, 167 – 176 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB i in. FMRI samopodawania kokainy w makakach ujawnia funkcjonalne zahamowanie zwojów podstawnych. Neuropsychofarmakologia 36, 1187 – 1198 (2011).

o Artykuł

21. Zubieta, JK i in. Regionalne reakcje mózgowego przepływu krwi na palenie tytoniu po nocnej abstynencji. Rano. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

22. Sprzedaj, LA i in. Odpowiedzi neuronalne związane z sygnalizacją wywołały stany emocjonalne i heroinę u osób uzależnionych od opiatów. Drug Alcohol Depend.60, 207 – 216 (2000).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF i in. Wpływ nikotyny na regionalny metabolizm glukozy w mózgu u obudzonych odpoczywających palaczy tytoniu. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. i in. Różnicowa aktywność mózgu u alkoholików i osób pijących w spoiwach alkoholowych: związek z pragnieniem. Neuropsychofarmakologia 29, 393 – 402 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. i in. Zmniejszona aktywność neuronalna w obwodach nagród podczas osobistych odniesień u abstynentów alkoholików - badanie fMRI. Szum. Brain Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Neurobiological substrates of cue-elicited craving and anhedonia u ostatnio abstynentów uzależnionych od opioidów mężczyzn. Uzależnienie od narkotyków i alkoholu.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Regiony mózgu związane z używaniem narzędzi i wiedzą o działaniu odzwierciedlają uzależnienie od nikotyny. J. Neurosci 29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. i in. Aktywacja mózgu wywołana przez afektywnie pozytywne bodźce wiąże się z mniejszym ryzykiem nawrotu u detoksyfikowanych osób alkoholowych. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM i in. Wywołana przez cue aktywacja prążkowia i przyśrodkowej kory przedczołowej jest związana z późniejszym nawrotem abstynencji alkoholików. Psychopharmacology175, 296 – 302 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Głód kokainy wywołany przez sygnał: specyficzność neuroanatomiczna dla osób zażywających narkotyki i bodźce narkotykowe. Rano. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

U osób zażywających kokainę oglądanie filmu związanego z kokainą wywołało większą aktywację ACC niż oglądanie filmu o charakterze seksualnym. Badanie to sugeruje, że sygnały związane z lekiem u osób uzależnionych od narkotyków aktywują podobne substraty neuroanatomiczne jako naturalne bodźce wywołujące w zdrowych grupach kontrolnych.

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL i in. Zmiany metaboliczne mózgu podczas głodu papierosowego. Łuk. Gen. Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Narażenie na sygnały palenia podczas zadania rozpoznawania emocji może modulować limbiczną aktywację fMRI u palaczy papierosów. Nałogowiec. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. i in. Zamaskowane obrazy związane z paleniem modulują aktywność mózgu u palaczy. Szum. Brain Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR i in. Preludium do pasji: aktywacja limbiczna przez „niewidzialne” narkotyki i wskazówki seksualne. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM i in. Narażenie na smak alkoholu wywołuje aktywację nerwowo-obwodów mezokortykolimbicznych. Neuropsychofarmakologia 33, 1391 – 1401 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB i in. Różnice płciowe w uwalnianiu dopaminy z prążkowia u młodych dorosłych po doustnym prowokacji alkoholowej: badanie obrazowania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej z zastosowaniem [11C] raclopopride. Biol. Psychiatry68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Neuronalne substraty popędu do palenia wywołanego alkoholem u palaczy intensywnie pijących i niecodziennych. Neuropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o Artykuł

38. Volkow, ND i in. Aktywacja oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH i in. Działania związane z mózgiem związane z uzależnieniem od gier online. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-induced brain activity u patologicznych hazardzistów. Biol. Psychiatry58, 787–795 (2005).

o Artykuł

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Wzorce aktywacji mózgu związane z reaktywnością cue i głodem u abstynentów problemowych hazardzistów, nałogowych palaczy i zdrowych kontrolnych: badanie fMRI. Nałogowiec. Biol. 15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Patologiczny hazard wiąże się ze zmniejszoną aktywacją mezolimbicznego systemu nagrody. Natura Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Artykuł

43. Raichle, ME i in. Domyślny tryb pracy mózgu. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS i Telang, F. Nakładające się obwody neuronalne w uzależnieniu i otyłości: dowody patologii systemów. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191-3200 (2008).

45. Wang, GJ i in. Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. i in. Medialna aktywność kory przedczołowej związana z prowokacją objawów w zaburzeniach odżywiania. Rano. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Artykuł

o PubMed

47. Miyake, Y. i in. Neuronowe przetwarzanie negatywnych bodźców wyrazowych dotyczących obrazu ciała u pacjentów z zaburzeniami odżywiania: badanie fMRI. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS i in. Wpływ leczenia bupropionem na aktywację mózgu wywołaną przez sygnały związane z papierosami u palaczy. Łuk. Gen. Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. i in. Wpływ warenikliny na reakcje nerwowe i głodowe wywołane przez palenie. Łuk. Gen. Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. i in. Neuronowe substraty wywołanych abstynencją głodu papierosowego u przewlekłych palaczy. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC i in. Mózg reaktywności fMRI na obrazy związane z paleniem przed i podczas przedłużonej abstynencji od palenia. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Artykuł

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24-godzinna abstynencja od palenia nasila aktywację fMRI-BOLD do sygnałów palenia w korze mózgowej i prążkowiu grzbietowym. Psychopharmacology 204, 25–35 (2009).

o Artykuł

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. Wpływ oczekiwania i abstynencji na odpowiedź nerwową na sygnały palenia u palaczy papierosów: badanie fMRI. Neuropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR i Fiez, JA Instructed smoking spodziewany moduluje aktywność neuronową wywołaną przez sygnał: badanie wstępne. Nicotine Tob. Res. 7, 637–645 (2005).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND i in. Poznawcza kontrola głodu narkotykowego hamuje regiony nagradzania mózgu u osób nadużywających kokainy. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Badanie to pokazuje, że gdy osoby nadużywające kokainy próbują powstrzymać głód, powoduje to hamowanie limbicznych obszarów mózgu, które są odwrotnie związane z aktywacją prawej dolnej części kory czołowej (obszar Brodmanna 44), który jest kluczowym regionem dla kontroli hamującej.

o Artykuł

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL i in. Neuronowe substraty odporne na głód podczas ekspozycji na sygnał papierosowy. Biol. Psychiatry62, 642 – 651 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Ścieżka przedczołowo-prążkowia leży u podstaw poznawczej regulacji głodu. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Biorąc pod uwagę długofalowe konsekwencje spożywania papierosów, wiązało się to ze zmniejszeniem głodu i zmniejszonej aktywności w regionach PFC związanych z głodem, oraz ze zwiększoną aktywnością w regionach PFC związanych z kontrolą poznawczą. Badanie to oferuje specyficzną interwencję poznawczo-behawioralną w celu zmniejszenia głodu indukowanego cue.

o Artykuł

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD Obrazy pożądania: aktywacja głodu pokarmowego podczas fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine w narkomanii i uzależnieniu: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Mol. Psychiatry9, 557–569 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL i Corbit, JD. Teoria motywacji przeciwnik-proces. I. Czasowa dynamika afektu. Psychol. Rev 81, 119-145 (1974).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL i Corbit, JD Teoria motywacji przeciwstawiającej się procesowi. II. Uzależnienie od papierosów. J. Abnorm. Psychol. 81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis of the mózgu i emocji. Behav. Mózg Sci.23, 177 – 191; dyskusja 192 – 233 (2000).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. in Drugs and Drug Dependence (red. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in Substance Abuse: A Comprehensive Textbook (red. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB i Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Rola afektywnej dysregulacji w uzależnieniu od narkotyków. Clin. Psychol. Wersja 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Rola stresu w nawrocie uzależnienia. Curr. Psychiatria Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Artykuł

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Doświadczenie emocji u osób nadużywających substancji narażonych na obrazy zawierające neutralne, pozytywne i negatywne bodźce afektywne. Uzależnienie od narkotyków, alkoholu, 78, 159-167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. Dysfunkcja wykonawcza u osób uzależnionych od narkotyków podczas używania narkotyków i abstynencji: badanie behawioralnych, poznawczych i emocjonalnych korelatów uzależnienia. J. Int. Neuropsychol. Soc, 12, 405-415 (2006).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ i in. Czy zmniejszona wrażliwość kory przedczołowej na nagrodę pieniężną związana z upośledzoną motywacją i samokontrolą w uzależnieniu od kokainy? J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

Trwała nagroda pieniężna była związana z silnym wzorcem aktywacji neuronów u zdrowych osób kontrolnych, ale nie u osób uzależnionych od kokainy. Ponadto w tym badaniu odnotowano wyniki, które są zgodne z upośledzoną samoświadomością w uzależnieniu od kokainy.

o Artykuł

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Względna preferencja nagrody w korze oczodołowo-czołowej naczelnych. Naturę 398, 704-708 (1999).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA i Deakin, JF Różnicowe wzorce odpowiedzi w prążkowiu i korze oczodołowo-czołowej na nagrodę finansową u ludzi: parametryczne badanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. J. Neurosci, 23, 303-307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funkcjonalne obrazowanie odpowiedzi neuronowych na oczekiwanie i doświadczenie zysków i strat pieniężnych. Neuron30, 619–639 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET i Andrews, C. Aktywacja ludzkiej kory oczodołowo-czołowej na płynny bodziec pokarmowy jest skorelowana z jej subiektywną przyjemnością. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI wizualizacja aktywności mózgu podczas zadania opóźnienia zachęty pieniężnej. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstrakcyjne reprezentacje nagrody i kary w ludzkiej korze oczodołowo-czołowej. Nature Neurosci. 4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. i in. Odwracalne uczenie się związane z nagrodami po chirurgicznych wycięciach kory przedczołowej czołowo-czołowej lub grzbietowo-bocznej u ludzi. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ i in. Subiektywna wrażliwość na gradienty monetarne jest związana z aktywacją frontolimbiczną, która nagradza osoby zażywające kokainę. Drug Alcohol Depend.87, 233 – 240 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR i Schoenbaum, G. Kodowanie zdyskontowanych w czasie nagród w korze oczodołowo-czołowej jest niezależne od reprezentacji wartości. Neuron51, 509–520 (2006).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Heroina i osoby nadużywające kokainy mają wyższe stawki dyskontowe dla opóźnionych nagród niż alkoholicy lub osoby z grupy kontrolnej nieużywającej narkotyków. Addiction99, 461–471 (2004).

o Artykuł

o PubMed

81. Monterosso, JR i in. Aktywność kory czołowej u osób zależnych od metamfetaminy i porównawczych wykonujących zadanie dyskontowania opóźnienia. Szum. Brain Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Co nowego w leczeniu uzależnienia od kokainy? Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ i in. Hipoaktywacja przedniej obręczy obręczy do emocjonalnie istotnego zadania w uzależnieniu od kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Artykuł

o PubMed

84. Goldstein, RZ i in. Odpowiedź dopaminergiczna na słowa leku w uzależnieniu od kokainy. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM i Bevins, RA Konkurencja między warunkowymi, nagradzającymi efektami kokainy a nowością. Behav. Neurosci.122, 140-150 (2008).

o Artykuł

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS i Morrell, JI Porównanie dwóch pozytywnych bodźców wzmacniających: szczeniąt i kokainy w okresie poporodowym. Behav. Neurosci.115-683 (694).

87. Zombeck, JA i in. Neuroanatomiczna specyficzność uwarunkowanych odpowiedzi na kokainę w porównaniu z pokarmem u myszy. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG i Balster, RL Wybór zachowania u małp rezus: kokaina versus pożywienie. Science 201, 534–535 (1978).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL i Anderson, KG Wpływ opóźnienia wzmocnienia na wybór między kokainą a pokarmem u małp rezusów. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. i in. Uzależnienie od nikotyny charakteryzuje się nieuporządkowanym przetwarzaniem nagród w motywacji sieciowej. Biol. Psychiatry67, 745 – 752 (2010).

Okazjonalni palacze wykazywali większe reakcje behawioralne i reaktywność mezokortykolimbiczną na bodźce przewidujące nagrody pieniężne w porównaniu z nagrodami papierosowymi, podczas gdy u palących zależnych odpowiedzi te były równe dla obu typów nagrody. Sugeruje to brak równowagi w zachętach motywacyjnych przypisywanych przewidywaniu nagród za narkotyki w porównaniu z przewidywaniem nagród za lek w uzależnieniu od narkotyków.

91. Moeller, SJ i in. Lepszy wybór do oglądania zdjęć kokainy w uzależnieniu od kokainy. Biol. Psychiatry66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ i in. Zaburzenia wglądu w uzależnienie od kokainy: dowody laboratoryjne i wpływ na zachowanie poszukujące kokainy. Brain.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT i in. Zmiany aktywności korowej mężczyzn nadużywających metamfetaminę wykonujących zadanie empatii: badanie fMRI. Szum. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX i in. Zmiany w przetwarzaniu bodźców afektywnych niezwiązanych z narkotykami u abstynentów uzależnionych od heroiny. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB i in. Stępiona przednia reakcja obręczy dziobowej podczas uproszczonego zadania dekodowania negatywnych emocjonalnych wyrazów twarzy u pacjentów alkoholowych. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. i in. Zmieniona odpowiedź nerwowa apetycznego systemu emocjonalnego w uzależnieniu od kokainy: badanie fMRI. Nałogowiec. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Zmieniona reakcja afektywna u palaczy marihuany: badanie FMRI. Uzależnienie od narkotyków, alkoholu, 105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE i in. Różnice w aktywności korowej między osobami uzależnionymi od metamfetaminy i zdrowymi wykonującymi zadanie dopasowania twarzy. Drug Alcohol Depend.93, 93 – 102 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Dowody na zachowania podobne do uzależnienia u szczurów. Science 305, 1014–1017 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB i in. Wytrwałość odpowiedzi i brzuszna przedczołowa wrażliwość na nagrodę i karę u męskich hazardzistów i palaczy. Neuropsychofarmakologia 34, 1027 – 1038 (2009).

o Artykuł

101. Goldstein, RZ i in. Wpływ praktyki na zadanie ciągłej uwagi osób nadużywających kokainy. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ i in. Nasilenie zaburzeń neuropsychologicznych w uzależnieniu od kokainy i alkoholu: związek z metabolizmem w korze przedczołowej. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Artykuł

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. Rola kontroli poznawczej w uzależnieniu od kokainy. Neuropsychol. Wersja 17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Upośledzenie funkcji poznawczych, retencja i abstynencja wśród osób nadużywających kokainy w leczeniu poznawczo-behawioralnym. Uzależnienie od narkotyków, alkoholu, 71, 207–211 (2003).

o Artykuł

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Deficyty poznawcze przewidują niskie zatrzymanie leczenia u pacjentów uzależnionych od kokainy. Drug Alcohol Depend.81, 313 – 322 (2006).

o Artykuł

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. w Neuroimaging in the Addictions (red. Adinoff, B. & Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE i in. Odhamowanie neurobehawioralne w dzieciństwie przewiduje wczesny wiek wystąpienia zaburzeń związanych z używaniem substancji. Rano. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Artykuł

o PubMed

108. Moffitt, TE i in. Gradient samokontroli w dzieciństwie przewiduje zdrowie, bogactwo i bezpieczeństwo publiczne. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA i Garavan, H. Cingulate hipoaktywność u osób używających kokainy podczas zadania GO-NOGO, co ujawniło związane ze zdarzeniami funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. J. Neurosci, 23, 7839-7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Dysfunkcja wykonawcza w uzależnieniu od kokainy: dowody na niezgodną aktywność czołową, zakrętu obręczy i móżdżku. J. Neurosci, 24-11017 (11022).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP i in. Upośledzona funkcja hamowania odpowiedzi u abstynentów uzależnionych od heroiny: badanie fMRI. Neurosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS i in. Neuronowe korelaty kontroli impulsów podczas hamowania sygnału zatrzymania u mężczyzn uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia 33, 1798 – 1806 (2008).

o Artykuł

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. i Sinha, R. Zmieniona kontrola impulsu w uzależnieniu od alkoholu: neuronalne miary działania sygnału stop. Alkohol. Clin. Exp. Res. 33, 740–750 (2009).

o Artykuł

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Odstawienie tytoniu moduluje prawą dolną korę czołową, ale nie powoduje wstępnej aktywacji obszaru motorycznego podczas kontroli hamowania. Neuropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o Artykuł

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA i Paulus, MP Przednia kora zakrętu obręczy i korzyści z predykcyjnego wskazywania na hamowanie odpowiedzi u osób zależnych od stymulantów. Biol. Psychiatry63, 184–190 (2008).

Pouczająca informacja o wzmocnionej kontroli hamowania w zadaniu go / no-go, co było skorelowane ze zwiększoną aktywacją ACC u osób uzależnionych od metamfetaminy. Badanie to oferuje specyficzną interwencję poznawczo-behawioralną, która może być wykorzystana do zwiększenia kontroli hamowania w uzależnieniu.

116. Stroop, JR Badania ingerencji w szeregowe reakcje werbalne. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Artykuł

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Związane ze zdarzeniami funkcjonalne badanie MRI zadania polegającego na interferencji słów w kolorze stroop. Cereb. Cortex, 10, 552–560 (2000).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW i Raichle, ME Przednia kora zakrętu obręczy pośredniczy w selekcji przetwarzania w paradygmacie konfliktu uwagi Stroopa. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256-259 (1990).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Badania funkcjonalnej anatomii uwagi za pomocą testu Stroopa. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Przednia kora zakrętu obręczy i wykrywanie konfliktów: aktualizacja teorii i danych. Cogn. Oddziaływać. Behav. Neurosci, 7, 367–379 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. i in. Zaburzenia kory przedczołowej u abstynentnych osób nadużywających kokainy. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Nieprawidłowa aktywność mózgu w przedczołowych obszarach mózgu u abstynentów używających marihuany. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Artykuł

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Upośledzona funkcja kory przedczołowej i zakłócona adaptacyjna kontrola poznawcza u osób nadużywających metamfetaminy: badanie czynnościowego rezonansu magnetycznego. Biol. Psychiatry65, 706–709 (2009).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. i in. Palenie zmniejsza związaną z konfliktem aktywność przedniego zakrętu obręczy u abstynentnych palaczy papierosów wykonujących zadanie rzucania palenia. Neuropsychofarmakologia 35, 775 – 782 (2010).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Przed leczeniem aktywacja mózgu podczas zadania stropowania jest związana z wynikami u pacjentów uzależnionych od kokainy. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD i in. Wpływ kompulsywności nadużywania leków na modulację dopaminergiczną nastawienia uwagi w zależności od stymulantów. Łuk. Gen. Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

Osoby uzależnione od stymulantów wykazywały tendencję do zwracania uwagi na słowa związane z narkotykami, co było skorelowane z większą aktywacją związaną ze wskazówkami w lewej korze przedczołowej; tendencyjność uwagi była większa u osób z wysoce kompulsywnymi wzorcami nadużywania środków pobudzających. Badanie to sugeruje również, że wpływ wyzwań dopaminergicznych na zakłócenia uwagi i związaną z nią aktywację mózgu zależy od wyjściowego poziomu kompulsywności danej osoby.

127. Luijten, M. i in. Neurobiologiczny substrat związany z paleniem. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC i in. Neuronowe substraty nastawienia uwagi na sygnały związane z paleniem: badanie fMRI. Neuropsychofarmakologia 35, 2339 – 2345 (2010).

o Artykuł

129. Goldstein, RZ i in. Rola przedniej obręczy i środkowej kory oczodołowo-czołowej w przetwarzaniu sygnałów leku w uzależnieniu od kokainy. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Różnice w „oddolnej” i „odgórnej” aktywności neuronalnej u obecnych i byłych palaczy papierosów: dowody na substraty neuronalne, które mogą promować abstynencję nikotynową poprzez zwiększoną kontrolę poznawczą. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Hipoteza samoleczenia zaburzeń uzależniających: koncentracja na uzależnieniu od heroiny i kokainy. Rano. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Hipoteza dotycząca samoleczenia zaburzeń używania substancji: ponowne rozpatrzenie i ostatnie zastosowania. Harv. Rev. Psychiatry4, 231 – 244 (1997).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD i in. Ostry wpływ dawki podtrzymującej metadonu na odpowiedź FMRI mózgu na sygnały związane z heroiną. Rano. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o Artykuł

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN i Hester, R. Ostre skutki kokainy w neurobiologii kontroli poznawczej. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS i in. Biologiczne markery wpływu dożylnego metylofenidatu na poprawę kontroli hamowania u pacjentów uzależnionych od kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND i in. Metylofenidat łagodzi hamowanie limbicznego mózgu po ekspozycji na kokainę u osób nadużywających kokainy. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ i in. Doustny metylofenidat normalizuje aktywność zakrętu w uzależnieniu od kokainy podczas najistotniejszych zadań poznawczych. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Doustny MPH zmniejszył impulsywność w emocjonalnym zadaniu Stroopa związanym z lekiem, a spadek ten był związany z normalizacją aktywacji w rostroventralnym ACC (przedłużającym się do mOFC) i dACC u osób uzależnionych od kokainy. Wyniki te sugerują, że doustny MPH może mieć korzyści terapeutyczne w poprawie funkcji poznawczo-behawioralnych u osób uzależnionych od kokainy.

o Artykuł

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Zmienione układy neuronalnych receptorów cholinergicznych u osób uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia 35, 1485 – 1499 (2010).

o Artykuł

139. Goldstein, RZ i in. Neurochirurgia zaburzyła wgląd w narkomanię. Trendy Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS i Roberts, AC Uncoupling of behawioralnych i autonomicznych odpowiedzi po uszkodzeniach kory oczodołowo-czołowej naczelnych. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 9787–9792 (2008).

o Artykuł

o PubMed

141. Goldstein, RZ i in. Upośledzona wrażliwość na nagrodę pieniężną u obecnych użytkowników kokainy: badanie ERP. Psychophysiology45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM i Montague, PR Mózgi palaczy obliczają, ale ignorują, fikcyjny sygnał błędu w kolejnym zadaniu inwestycyjnym. Nature Neurosci.11, 514-520 (2008).

o Artykuł

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR Addiction denial and cognitive dysfunction: wstępne dochodzenie. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci, 14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. i Garavan, H. Upośledzona świadomość błędów i hipoaktywność przedniej kory zakrętu obręczy u przewlekłych użytkowników konopi indyjskich. Neuropsychopharmacology34, 2450–2458 (2009).

Użytkownicy konopi wykazali deficyt w świadomości błędów związanych z prowizją, co wiązało się z hipoaktywnością w ACC i prawej wyspie w zadaniu go / no-go. Badanie to wskazuje na braki w roli ACC i wyspy w monitorowaniu świadomości interoceptywnej w uzależnieniu od narkotyków.

o Artykuł

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD i London, ED Neural korelatów przetwarzania afektu i agresji w zależności od metamfetaminy. Łuk. Gen. Psychiatry.68, 271–282 (2010).

PFC przewlekły był hipoaktywny podczas dopasowywania afektu u osób uzależnionych od metamfetaminy i było to związane z większą liczbą zgłaszanych przez siebie aleksytymii, wskazując na mechanizm, który ogranicza wgląd emocjonalny i prawdopodobnie przyczynia się do zwiększonej agresji w uzależnieniu.

146. Kim, JS i in. Rola wglądu alkoholików w abstynencji alkoholu u koreańskich mężczyzn uzależnionych od alkoholu. J. Korean Med. Sci. 22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL i Petersen, SE Architektura podwójnych sieci sterowania odgórnego. Trends Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Artykuł

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Circular analysis in systems neuroscience: the dangers of double dip. Naturę Neurosci, 12, 535-540 (2009).

o Artykuł

149. Poldrack, RA i Mumford, JA Independence in ROI analysis: where is voodoo? Soc. Cogn. Oddziaływać. Neurosci.4, 208-213 (2009).

o Artykuł

150. Biswal, BB i in. Ku odkryciu nauki o funkcjonowaniu ludzkiego mózgu. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Artykuł

o PubMed

151. Hanlon, Kalifornia, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD i Porrino, LJ Utrata lateralności u osób przewlekle używających kokainy: badanie fMRI kontroli sensomotorycznej. Psychiatry Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. i in. Zwiększone wrażliwość na palenie związane z nasileniem depresji u osób uzależnionych od nikotyny: wstępne badanie fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Lipiec 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Artykuł

153. Woicik, PA i in. Neuropsychologia uzależnienia od kokainy: niedawne zażywanie kokainy maskuje upośledzenie. Neuropsychofarmakologia 34, 1112 – 1122 (2009).

o Artykuł

154. Dunning, JP i in. Zmotywowana uwaga na kokainę i bodźce emocjonalne u abstynentów i obecnie używających kokainy - badanie ERP. Eur. J. Neurosci, 33, 1716-1723 (2011).

155. Raichle, ME & Snyder, AZ Domyślny tryb funkcjonowania mózgu: krótka historia ewoluującego pomysłu. Neuroimage37, 1083–1090; dyskusja 1097–1089 (2007).

o Artykuł

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL i Menon, V. Funkcjonalna łączność w spoczynkowym mózgu: analiza sieciowa hipotezy trybu domyślnego. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253-258 (2003).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE i in. Związek uzależnienia od nikotyny i działania nikotyny z oddzielnymi obwodami funkcjonalnymi kory zakrętu obręczy. Łuk. Gen. Psychiatry66, 431–441 (2009).

o Artykuł

o PubMed

158. Cole, DM i in. Zastępowanie nikotyny u abstynentnych palaczy poprawia objawy odstawienia poznawczego dzięki modulacji spoczynkowej dynamiki sieci mózgowej. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. i in. Różnice anatomiczne i cechy sieci leżące u podstaw reaktywności wskazań dla palaczy. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. i in. Czynniki leżące u podstaw zmian strukturalnych przedczołowych i wyspowych u palaczy. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. i in. Zakłócenie łączności funkcjonalnej z dopaminergicznym śródmózgowiem u osób nadużywających kokainy. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Artykuł

o PubMed

162. Gu, H. et al. Obwody mezokortykolimbiczne są upośledzone u osób przewlekle zażywających kokainę, o czym świadczy łączność funkcjonalna w stanie spoczynku. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. i in. Zmiany w funkcjonalnej łączności brzusznej przedniej obręczy obręczy u osób nadużywających heroiny. Broda. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR i in. Analiza łączności funkcjonalnej obwodów nerwowych głodu opiatowego: „więcej”, a nie „inaczej” Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. i in. Łączenie informacji przestrzennych i czasowych w celu zbadania zmian w sieciach spoczynkowych u abstynujących jednostek zależnych od heroiny. Neurosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. i in. Utrata istoty szarej korowej u osób wcześniej nieleczonych alkoholem Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. i in. Morfometria mózgu i sprawność poznawcza u detoksykowanych osób uzależnionych od alkoholu z zachowanym funkcjonowaniem psychospołecznym. Neuropsychofarmakologia 32, 429 – 438 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Podwójne zadania i pamięć robocza w alkoholizmie: związek z obwodami czołowo-móżdżkowymi. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o Artykuł

169. Makris, N. i in. Zmniejszona objętość mózgowego systemu nagradzania w alkoholizmie. Biol. Psychiatry.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. i in. Wpływ abstynencji na morfologię mózgu w alkoholizmie: badanie MRI. Eur. Łuk. Klinika Psychiatryczna. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Wpływ kokainy na zmiany strukturalne w mózgu: wolumetria MRI przy użyciu morfometrii opartej na tensorach. Uzależnienie od narkotyków, alkoholu, 111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR i in. Zmniejszone stężenie istoty szarej w korach wyspowych, oczodołowo-czołowych, obręczy i skroniowych pacjentów z kokainą. Biol. Psychiatry51, 134 – 142 (2002).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Skład tkanki korowej czołowej u abstynentów nadużywających kokainy: badanie metodą rezonansu magnetycznego. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME i in. Objętość szarej substancji móżdżkowej koreluje z czasem trwania kokainy u osób uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia 32, 2229 – 2237 (2007).

o Artykuł

175. Schwartz, DL i in. Globalne i lokalne różnice morfometryczne u niedawno abstynujących osób zależnych od metamfetaminy. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. i in. Gęstość szarej substancji ujemnie koreluje z czasem trwania heroiny w młodym życiu osób uzależnionych od heroiny. Brain Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK i in. Gęstość istoty szarej przedczołowej zmniejsza się w zależności od opiatów. Psychopharmacology184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. et al. Zmniejszenie objętości frakcji szarej i zakrętu czołowego w zależności od heroiny: zoptymalizowana morfometria oparta na wokselu. Klinika Psychiatryczna. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL i in. Różnice między palaczami i niepalącymi w regionalnych objętościach i gęstościach szarości. Biol. Psychiatry55, 77 – 84 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. Zmniejszona grubość środkowej kory oczodołowo-czołowej u palaczy. Biol. Psychiatry68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL i in. Objętość kory przedczołowej u młodzieży z zaburzeniami używania alkoholu: unikalne efekty płciowe. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL i in. Morfometria kory przedczołowej u abstynentnych użytkowników marihuany: subtelne efekty płciowe. Nałogowiec. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Istota szara przyśrodkowa kory oczodołowo-czołowej jest zmniejszona u osób abstynujących zależnych od substancji. Biol. Psychiatry65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND i in. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Rano. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND i in. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksyfikowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołowo-czołowe. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND i in. Receptory D2 prążkowia o niskiej zawartości dopaminy są związane z metabolizmem przedczołowym u otyłych osób: możliwe czynniki przyczyniające się. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. i in. Dostępność receptora dopaminy D2 w prążkowiu przewiduje trzykrotną odpowiedź przedczołową wzgórza i przyśrodka na nagrodę u osób nadużywających kokainy. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. i in. Związek dostępności receptora dopaminy d2 w prążkowiu z uzależnieniem od nikotyny, podobnie jak w przypadku innych narkotyków. Rano. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o Artykuł

o PubMed

189. Narendran, R. i in. Zmieniona funkcja dopaminergiczna przedczołowa u osób z przewlekłą rekreacyjną ketaminą. Rano. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. i in. Uwolnienie dopaminy wywołane przez amfetaminę: wyraźnie ograniczone w uzależnieniu od kokainy i przewidywanie wyboru samopodawania kokainy. Rano. J. Psychiatry164, 622 – 629 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA i in. Obrazowanie receptorów opioidowych mózgu u abstynentnych osób zażywających kokainę: przebieg czasowy i związek z pragnieniem kokainy. Biol. Psychiatry57, 1573 – 1582 (2005).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE i in. Wiązanie receptora opioidowego Mózgu przewiduje wynik leczenia ambulatoryjnych pacjentów nadużywających kokainy. Biol. Psychiatry68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM i in. Wiązanie receptora opioidowego mózgu we wczesnej abstynencji od uzależnienia od alkoholu i związku z głodem: badanie PET [11C] diprenorfiny. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA i in. Obrazowanie receptorów opioidowych za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej i cyklofoksylu [18F] u długoterminowych uzależnionych od heroiny uzależnionych od metadonu. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. i in. Gęstość transportera serotoniny w mózgu i agresja u abstynentów nadużywających metamfetaminy. Łuk. Gen. Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD i in. Pozytonowe badania tomograficzne transporterów dopaminy i serotoniny w mózgu u abstynentnych (±) 3,4-metylenodioksymetamfetamin („ecstasy”) użytkowników: związek z wydajnością poznawczą. Psychopharmacology200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. i in. Obrazowanie pozytonowej tomografii transportera serotoniny u osób z historią alkoholizmu. Biol. Psychiatry55, 766 – 771 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Hipoteza homeostazy glutaminianowej uzależnienia. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Artykuł

199. Laviolette, SR i Grace, AA Role kannabinoidów i receptorów dopaminy w neuronowych obwodach uczenia się emocjonalnego: implikacje dla schizofrenii i uzależnienia. Komórka. Mol. Life Sci.63, 1597-1613 (2006).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. i Navarro, M. Farmakologia układu endokannabinoidowego: interakcje funkcjonalne i strukturalne z innymi układami neuroprzekaźnikowymi i ich reperkusje w uzależnieniu behawioralnym. Nałogowiec. Biol, 13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Zmieniony spoczynkowy przepływ krwi mózgowej u młodzieży z ekspozycją na kokainę w macicy ujawnioną przez MRI z funkcjonalną perfuzją. Pediatrics120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Dowody na zwiększoną aktywację leżącą u podstaw kontroli poznawczej u użytkowników ecstasy i konopi. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Artykuł

o PubMed

203. Tapert, SF i in. Funkcjonalny MRI przetwarzania hamującego u abstynentnych nastolatków używających marihuany. Psychopharmacology194, 173 – 183 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK Striatal dysfunkcja oznacza istniejące wcześniej ryzyko, a medialna dysfunkcja przedczołowa jest związana z problemowym piciem u dzieci alkoholików. Biol. Psychiatry68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Obwody afektywne i ryzyko alkoholizmu w późnym okresie dojrzewania: różnice w reakcjach frontostriatalnych między wrażliwymi i odpornymi dziećmi rodziców alkoholików. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND i in. Wysoki poziom receptorów dopaminy D2 u nienaruszonych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER i in. Nieprawidłowe wzorce korelacji grubości korowej i zachowania mózgu u osób z ciężką ekspozycją na alkohol w okresie prenatalnym. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, US, Chavez, RS & Hutchison, KE Indywidualny i addytywny wpływ genów CNR1 i FAAH na odpowiedź mózgu na sygnały marihuany. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o Artykuł

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. i Smolen, A. Reakcja obwodów nagród na żywność przewiduje przyszły wzrost masy ciała: łagodzące skutki DRD2 i DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. i in. Kora oczodołowo-czołowa i zażywanie narkotyków w okresie dojrzewania: rola prenatalnej ekspozycji na palenie matek i genotyp BDNF. Łuk. Gen. Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY i in. Zakłócenie bocznej części kory oczodołowo-czołowej u potomstwa z rodzin uzależnionych od alkoholu. Biol. Psychiatry65, 129 – 136 (2009).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. i in. Interakcja choroby z genem x na istocie oczodołowo-czołowej w uzależnieniu od kokainy. Łuk. Gen. Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Metaanaliza funkcjonalnych danych neuroobrazowych: obecne i przyszłe kierunki. Soc. Cogn. Oddziaływać. Neurosci.2, 150-158 (2007).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Ocena spójności i swoistości danych neuroobrazowych za pomocą metaanalizy. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ i Volkow, ND Doustny metylofenidat normalizuje aktywność zakrętów obręczy i zmniejsza impulsywność w uzależnieniu od kokainy podczas ważnego emocjonalnie zadania poznawczego. Neuropsychopharmacology36, 366–367 (2011).

o Artykuł

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET. Funkcjonalna neuroanatomia ludzkiej kory oczodołowo-czołowej: dowody z neuroobrazowania i neuropsychologii. Wałówka. Neurobiol.72, 341-372 (2004).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Ciało migdałowate i brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa: wkład czynnościowy i dysfunkcja psychopatii. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Artykuł

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR i in. Spożycie alkoholu utrudnia wykrywanie błędów wydajności w korze czołowej. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Cytoarchitektoniczna definicja obszarów przedczołowych w prawidłowej korze człowieka: II. Zmienność lokalizacji obszarów 9 i 46 oraz związek z systemem współrzędnych Talairach. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Artykuł

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Boczna kora przedczołowa: organizacja architektoniczna i funkcjonalna. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).