Neuropsychofarmakologia. 2011 listopad; 36 (12): 2431 – 2440.
Opublikowano online 2011 Jul 20. doi: 10.1038 / npp.2011.129
PMCID: PMC3194070
Alessandro Gozzi,1,2,* Michela Tessari,2 Lisa Dacome,2 Federica Agosta,2 Stefano Lepore,2 Anna Lanzoni,2 Patrizia Cristofori,3 Emilio M. Pich,2 Mauro Corsi,2 i Angelo Bifone1,2
Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.
Abstrakcyjny
Uzależnienie od kokainy jest często modelowane w eksperymentalnych paradygmatach, w których gryzonie uczą się samokontrolować (SA) lek. Jednak zakres, w jakim modele te replikują zmiany funkcjonalne obserwowane w klinicznych badaniach neuroobrazowych uzależnienia od kokainy, pozostaje nieznany. Wykorzystaliśmy obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do oceny podstawowej i wywołanej funkcji mózgu u szczurów poddanych przedłużonemu schematowi kokainy SA o rozszerzonym dostępie. W szczególności zmierzyliśmy podstawową objętość krwi mózgowej (bCBV), ustaloną korelację z podstawowym metabolizmem, i oceniliśmy reaktywność układu dopaminergicznego poprzez mapowanie odpowiedzi farmakologicznej MRI (phMRI) wywołanej przez amfetaminę uwalniającą dopaminę. Pacjenci narażeni na kokainę wykazywali zmniejszone bCBV w obszarach czołowo-korowych, jądrze półleżącym, hipokampie brzusznym i wzgórzu. Grupa kokainowa wykazywała również osłabioną odpowiedź funkcjonalną na amfetaminę w obszarach brzuszno-prążkowanych, co było istotnie skorelowane z całkowitym spożyciem kokainy. Odwrotna zależność między bCBV we wzgórzu siatkowatym a odpowiedzią czołową wywołaną przez amfetaminę została stwierdzona u osób kontrolnych, ale nie w grupie kokainowej, co sugeruje, że lek hamuje wzajemne oddziaływanie hamujące w tym obwodzie uwagi. Co ważne, analiza histopatologiczna nie ujawniła znaczących zmian łożyska mikronaczyniowego w mózgu osobników narażonych na kokainę, co sugeruje, że wyników obrazowania nie można jedynie przypisać uszkodzeniu naczyń indukowanemu kokainą. Wyniki te dokumentują, że przewlekła kokaina SA o przedłużonym dostępie u szczura wywołuje ogniskowe zmiany czołowo-korowe i prążkowia, które służą jako wiarygodny substrat neurobiologiczny dla behawioralnej ekspresji kompulsywnego przyjmowania leków u zwierząt laboratoryjnych.
WPROWADZENIE
Przewlekłe zażywanie kokainy powoduje długotrwałe zmiany neurobiologiczne, które, jak się uważa, stanowią podstawę utraty kontroli nad przyjmowaniem leków, która określa uzależnienie od kokainy (Koob i wsp, 1998). Badania neuroobrazowe u ludzi zaczęły rzucać światło na naturę tych zmian i ich związek z konkretnymi zachowaniami lub objawami. Wielu badaczy zgłosiło zmniejszenie perfuzji czołowo-czołowej i metabolizmu abstynentów nadużywających kokainy (Strickland i wsp, 1993; Londyn i wsp, 1999; Volkow i wsp, 1992). Zakłócona funkcja obszarów czołowych została powiązana z utrzymującymi się deficytami neuropsychologicznymi i zaburzoną kontrolą nad zażywaniem narkotyków, co często wywołuje nawrót (Strickland i wsp, 1993; Kalivas, 2004). Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z selektywnym D2 ligandy dopaminy (DA) wykazały, że osoby z uzależnieniem od kokainy wykazują trwałe zmniejszenie D2 Dostępność receptora DA (Volkow i wsp, 1993; Martinez i wsp, 2004) i zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna w jądrze półleżącym i innych elementach `` obwodu nagrody '' (Volkow i wsp, 1997), co odpowiada zmniejszonej wrażliwości na naturalne wzmocnienia obserwowane u tych osób (Volkow i wsp, 2007). Ostatnie badania sugerują, że zmieniona funkcjonalna łączność obwodów katecholamin może leżeć u podstaw upośledzonego hamowania funkcji korowej obserwowanego u osób nadużywających kokainy, co ukazuje nowe ścieżki procesów neuroadaptacyjnych związanych ze stanami uzależniającymi (Tomasi i wsp, 2010; Gu i wsp, 2010).
Nadużywanie kokainy jest często modelowane przedklinicznie w eksperymentalnych paradygmatach, w których szczury są szkolone do samodzielnego podawania (SA) leku. Wykorzystując różne wzorce SA, eksperymentatorzy byli w stanie odtworzyć kilka charakterystycznych cech uzależnienia od narkotyków, w tym kompulsywne poszukiwanie narkotyków (Vanderschuren i Everitt, 2004), niekontrolowane używanie narkotyków (Ahmed i Koob, 1998) i zwiększona motywacja do SA leku (Paterson i Markou, 2003). Te cechy czynią te modele eksperymentalnym narzędziem o doskonałej trafności twarzy do badania zdarzeń neuroplastycznych związanych z dobrowolnym przyjmowaniem leków (Roberts i wsp, 2007). Jednak specyficzne kliniczne korelaty uzależnienia od kokainy, takie jak osłabiona reakcja DA na obszary prążkowia obserwowana w badaniach PET (Volkow i wsp, 1993; Martinez i wsp, 2004), nie wydają się być odpowiednio modelowane przez tradycyjne krótkoterminowe paradygmaty SA dla kokainy o ograniczonym dostępie, gdzie zamiast tego zwykle obserwuje się `` uczulone '' (tj. zwiększone) odpowiedzi dopaminergiczne (Narendran i Martinez, 2008). Ponadto zakres, w jakim modele te replikują zmiany wielu funkcji neurofunkcyjnych obserwowane w badaniach neuroobrazowania u ludzi, pozostaje nieznany.
W niniejszym badaniu wykorzystaliśmy obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do odwzorowania podstawowej i wywołanej funkcji mózgu w szczurzym modelu kokainy SA. Zastosowano przedłużony (dni 52), rozszerzony dostęp (12 h) SA, aby modelować charakterystykę przewlekłego nadużywania kokainy u ludzi w dużych dawkach (Gawin i Ellinwood, 1988; Briand i wsp, 2008). Powtarzające się okresy abstynencji zostały wprowadzone, aby zminimalizować ostre toksyczne działanie leku i zapewnić stałą motywację do samodzielnego podawania dużych dawek kokainy (Roberts i wsp, 2007). Po okresie detoksykacji 10 w dniu, mierzyliśmy podstawową objętość krwi mózgowej w mikrokrążeniu (bCBV), pośredni wskaźnik spoczynkowej funkcji mózgu (Gaisler-Salomon i wsp, 2009; Mały i wsp, 2004) i ocenił reaktywność układu dopaminergicznego poprzez mapowanie odpowiedzi funkcjonalnej wywołanej przez amfetaminę DA-uwalniającą przy użyciu protokołu MRI (phMRI) opartego na CBV (Gozzi i wsp, 2010; Czarny i wsp, 2004). Analizy korelacji pomiędzy reakcjami spoczynkowymi (bCBV) i wywołanymi amfetaminą (rCBV) przeprowadzono w celu zidentyfikowania rozregulowania obwodów, które kontrolują rekrutację i reaktywność funkcjonalną określonych obszarów mózgu. Wreszcie, sekcja zwłok przeprowadzono badania histopatologiczne w celu oceny potencjalnego wpływu bezpośrednich efektów naczyniowych i neurotoksycznych przedłużonego kokainy SA na wyniki obrazowania.
MATERIAŁY I METODY
Eksperymenty przeprowadzono zgodnie z włoskimi przepisami regulującymi dobrostan i ochronę zwierząt. Protokoły były również weryfikowane przez lokalny komitet opieki nad zwierzętami, zgodnie z wytycznymi zasad opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi (publikacja NIH 86 – 23, poprawiona 1985).
Cocaine SA
Aparatura do kokainy SA
Szczury poddane kokainie SA badano w komorach operacyjnych, jak opisano wcześniej (Moretti i wsp, 2010). Każda komora eksperymentalna (Med Associates, St Albans, VT) była wyposażona w lampkę sygnalizacyjną umieszczoną nad każdą dźwignią i moduł tonowy 2900-Hz. Pompę infuzyjną podłączono za pomocą zewnętrznego cewnika do jednokanałowego krętlika cieczowego (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Pozyskiwanie danych i parametry harmonogramu operacyjnego były kontrolowane przez oprogramowanie Med-PC (Med Associates).
Procedura Cocaine SA
Łącznie samce szczurów Lister-Hooded 30 (Charles-River, Margate, Kent, UK) o wadze 275 – 300 g umieszczono indywidualnie w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze i wilgotności z dostępną wodą ad libitum. Zwierzęta były poddawane ograniczeniom pokarmowym podczas eksperymentu, aby utrzymać stałą masę ciała 300 g (± 10 g).
Po przybyciu szczury aklimatyzowano do tygodnia 1, a następnie wszczepiono cewnikiem do żyły szyjnej, jak opisano wcześniej (Moretti i wsp, 2010). Po 7-dniowym okresie rekonwalescencji szczury przeniesiono do komory operacyjnej. Procedura dotycząca Cocaine SA została wszczęta według harmonogramu wzmocnień o stałej proporcji (FR) 1. Każde naciśnięcie dźwigni aktywnej wiązało się z wlewem 0.1 ml roztworu chlorowodorku kokainy (3 mg / ml, co odpowiada 300 μg na infuzję i 1 mg / kg u szczurów o masie 300 g) oraz jednoczesnym naświetleniem bodźca (sygnał ) zapalanie się i wygaszanie światła komory na 20 s. Naciśnięcie „nieaktywnej” dźwigni nie miało zaprogramowanych konsekwencji. Po każdym wlewie leku („dostarczenie nagrody”) następowało 20-sekundowe cofanie dźwigni. Pierwsze trzy sesje „treningowe” przerywano po 50 wlewach lub 2 h od rozpoczęcia sesji. W kolejnych 30 sesjach czas dostępu kokainy wydłużono do 12 h (1800–0600 h), dawkę jednostkową zmniejszono do 0.150 μg / wlew (0.1 ml 1.5 mg / ml roztworu kokainy, co odpowiada 0.5 mg / kg u szczurów o wadze 300 g), a FR stopniowo wzrastał do 3 (sesje 4-6), a ostatecznie do 5 (pozostałe 27 sesji).
Pacjenci, którzy utracili drożność cewnika lub wyglądali na niezdrowych (tj. Wykazywali oznaki zakażenia) zostali usunięci z badania (uczestnicy 11 całkowicie). Powtarzające się okresy abstynencji 48 – 72 h wprowadzono w dniach 16 (sesja 14, 72 h), 23 (sesja 18, 72 h) i 31 (sesja 23, 48 h), aby zminimalizować ryzyko ostrego zatrucia wywołanego kokainą. Po sesji 30 następowała dłuższa (5 dni) abstynencja binge, a następnie dwie dodatkowe sesje. Takie odstępy zostały wprowadzone ze względu na konieczność zharmonizowania czasu skanowania MRI i protokołu SA w stosunku do stosunkowo dużej liczby zastosowanych osób. Przed eksperymentem obrazowania wprowadzono okres detoksykacji 10-day w klatce domowej.
Procedura pojazdu SA
Grupę szczurów 14 zastosowano jako wyjściową grupę odniesienia. Osobnikom wszczepiono cewnik szyjny i poddano tym samym szkoleniom i procedurom SA (w tym liczbę, czas trwania sesji SA i abstynencję), jak opisano powyżej, z wyjątkiem użycia nośnika (sól fizjologiczna, 0.1 ml) zamiast kokainy podczas operanta sesje.
Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego
Przygotowanie zwierząt
Badania obrazowe przeprowadzono 10 dni po ostatniej sesji SA. Przygotowanie zwierząt i parametry akwizycji MRI zostały wcześniej opisane bardziej szczegółowo (Gozzi i wsp, 2010; Czarny i wsp, 2004). Pokrótce, szczury znieczulono za pomocą 3% halotanu, tracheotomizowano i sztucznie wentylowano respiratorem mechanicznym. Tętnicę udową i żyłę kaniulowano, a zwierzęta sparaliżowano D-tubokuraryną. Po zabiegu poziom halotanu został ustawiony na 0.8%. Temperaturę ciała wszystkich pacjentów utrzymywano w zakresie fizjologicznym, a średnie ciśnienie tętnicze krwi (MABP) monitorowano w sposób ciągły przez tętnicę udową.
Akwizycja obrazu MR
Serie czasowe anatomiczne i fMRI uzyskano za pomocą systemu Bruker Avance 4.7 Tesla. Zwierzęta ułożono na brzuchu w wykonanym na zamówienie wsporniku do trzymania, a zakrzywioną kwadratową cewkę odbiorczą z dwoma pętlami „Rat Brain” (Bruker, Ettlingen, Niemcy) zamocowano na szczycie czaszki zwierzęcia i zamocowano do uchwytu zwierzęcia. Uchwyt dla zwierząt został następnie dopasowany do rezonatora klatki dla ptaków o średnicy 72 mm (Bruker), który był używany wyłącznie do transmisji częstotliwości radiowej. Obie cewki to standardowe komponenty dostarczane przez producenta.
W2ważoną objętość anatomiczną uzyskano za pomocą sekwencji RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE współczynnik 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matryca, 20 przylegające 1 mm plasterki) a następnie akwizycja szeregów czasowych (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE czynnik 32, dt = 27) z tym samym zasięgiem przestrzennym, uzyskując funkcjonalną objętość piksela ≈1 mm3. Całkowity czas akwizycji serii MRI wynosił 58 min (powtórzenia 128) dla obu grup.
Po pięciu obrazach referencyjnych wstrzyknięto 2.67 ml / kg środka kontrastowego Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francja), aby zmiany sygnału fMRI były wrażliwe na objętość krwi mózgowej (rCBV) (Mandeville i wsp, 1998; Czarny i wsp, 2003). D-amfetaminę (0.5 mg / kg) podawano dożylnie 25 min po wstrzyknięciu środka kontrastowego, a dane MRI uzyskano przez okres 25 min po prowokacji. Dawka -amfetaminy została wybrana w oparciu o poprzednie in vivo studia (Czarny i wsp, 2004; Gozzi i wsp, 2011). Dawka zapewnia silną aktywację mózgu, nie wywołuje odpowiedzi „górnych” rCBV (Micheli i wsp, 2007) i wywołuje przejściowe odpowiedzi MABP, które są kompensowane homeostatycznie w znieczuleniu halotanem (Gozzi i wsp, 2007; Zaharchuk i wsp, 1999).
Analiza danych
Podstawowy CBV
Dane obrazu szeregów czasowych bCBV dla każdego eksperymentu analizowano w ramach ogólnego modelu liniowego (Worsley i wsp, 1992). Poszczególne osobniki znormalizowano przestrzennie do zestawu szablonów MRI stereotaktycznego mózgu szczura (Czarny i wsp, 2006a). Zmiany intensywności sygnału zostały przekształcone w bCBV (t) w oparciu o piksele, jak opisano wcześniej (Chen i wsp, 2001; Mandeville i wsp, 1998). Szeregi czasowe bCBV obliczono w oknie czasowym 4.5-min, rozpoczynając 6.8 min po wstrzyknięciu środka kontrastowego. Średnie objętości bCBV dla poszczególnych osobników utworzono przez uśrednienie czasowych punktów czasowych 10. Wprowadzono liniowe detrendowanie, aby uwzględnić wymywanie środka kontrastowego (Czarny i wsp, 2003). Statystyki grupowe wokseli zostały przeprowadzone przy użyciu FSL (Kowal i wsp, 2004) przy użyciu wielopoziomowego wnioskowania Bayesa, z wygładzaniem przestrzennym 0.7 mm, a Z próg> 1.6 oraz skorygowany próg istotności klastra wynoszący p= 0.01.
odpowiedź phMRI na D-amfetaminę
Zmiany intensywności sygnału MRI przekształcono w ułamkowy CBV (rCBV), jak opisano wcześniej (Mandeville i wsp, 1998) i zniechęciłem się do rozliczenia eliminacji środka kontrastowego z puli krwi (Czarny i wsp, 2003). Niewyrównane, szeregi czasowe rCBV dla prowokacji amfetaminą obliczono, pokrywając okno przed wyzwaniem 12.5-min i okno po wyzwaniu 24-min. Statystyki dotyczące wokselu przeprowadzono za pomocą FEAT z wygładzaniem przestrzennym 0.7 mm i wykorzystując funkcję modelu (rysunek uzupełniający S1) wychwytującą profil czasowy odpowiedzi rCBV indukowanej amfetaminą (Czarny i wsp, 2006b). Porównania grupowe na wyższym poziomie przeprowadzono z wielopoziomowym wnioskowaniem bayesowskim i progowano na Z> 1.6 ze skorygowanym progiem istotności klastra wynoszącym p= 0.01. W celu specyficznego przetestowania hipotezy o zmienionej reaktywności prążkowia na D-amfetaminę u szczurów kokainowych, wygenerowano podwójną maskę 3D dużego obszaru podkorowego (prążkowie, wzgórze, hipokamp, podwzgórze prążkowia, bladość brzuszna, BNST i ciało migdałowate) cyfrowa rekonstrukcja atlasu mózgu szczura (Czarny i wsp, 2006a) i używany do wstępnego progowania szeregów czasowych rCBV przed analizą FSL wyższego poziomu. Ta procedura zwiększa statystyczną moc analizy poprzez zmniejszenie liczby wielokrotnych porównań (Huettel i wsp, 2004). Aby zbadać regionalną specyficzność efektu w sposób wolny od hipotez i wykluczyć ogólne zmniejszenie odpowiedzi amfetaminy w całym mózgu, tę samą analizę powtórzono na nie zamaskowanych zestawach danych rCBV (rysunek uzupełniający S5). Średnią wartość procentową (VOI) średnie wartości bCBV i przedziały czasowe dla prowokacji amfetaminą ekstrahowano jak opisano wcześniej (Czarny i wsp, 2006a; Gozzi i wsp, 2008). Statystyczne różnice w średniej bCBV oceniano za pomocą jednostronnego testu ANOVA, a następnie testu Fishera dla porównań wielokrotnych.
Analiza korelacji
Mapy skorelowanych odpowiedzi rCBV indukowanych przez bCBV i D-amfetaminę wśród pacjentów obliczono w ramach GLM na poziomie grupy w odniesieniu do bCBV w reprezentatywnych regionach przy użyciu FSL (Czarny i wsp, 2007a, 2007b). Wybrano wiele reprezentatywnych VOI na podstawie wyników międzygrupowych map bCBV (środkowa przedczołowa, wyspowa, oczodołowo-czołowa, kora somatosensoryczna, skorupa ogoniasta, jądro półleżące, wzgórze siatkowate i wzgórze tylno-centralne). Dla każdego VOI matryca projektowa zawierała regresor wychwytujący średni sygnał bCBV grupy w strukturze anatomicznej i inny zawierający zero-średni wektor bCBV w całym N tematy w grupie z wybranej struktury odniesienia. The Z-statystyczne obrazy zostały obliczone za pomocą kontrastów wychwytujących dodatnie i ujemne korelacje z odpowiedzią odniesienia i zostały progowane Z> 1.6 i skorygowany próg istotności klastra wynoszący p= 0.01. Wykresy regresji liniowej skorelowanych odpowiedzi bCBV i rCBV obliczono przez wykreślenie bCBV i średniej odpowiedzi rCBV na amfetaminę u poszczególnych osobników, przy czym te ostatnie wyrażono jako średnią odpowiedź w oknie czasowym 20 min (4 – 24 min po wstrzyknięciu).
Histopatologia
Ocenę histopatologiczną przeprowadzono na osobniku z kokainą 10 i losowo wybranych kontrolach 8, jak opisano wcześniej (Barroso-Moguel i wsp, 2002). Po eksperymencie MRI szczury utrzymywano w głębokim znieczuleniu (halotan 5%) i przeprowadzono perfuzję aorty 15-min pożywki utrwalającej (10% buforowana formalina), poprzedzoną wlewem soli fizjologicznej 5-min. Perfuzji mózgi usunięto i przechowywano w roztworze utrwalającym do dalszego 24 – 72 h. Następnie wykonano przycinanie mózgu za pomocą macierzy mózgu (ASI Instruments) zaprojektowanej dla szczurów ważących 200 – 400 g. Próbki tkanek zatopiono w parafinie, podzielono na cienkie plasterki 5-μm i zabarwiono kombinacją hematoksyliny-eozyny i Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Skrawki i analizowane obszary mózgu to kora obręczy i przedczołowy, skorupa ogoniasta, ciało modzelowate, hipokamp (C2), móżdżek (komórki purkinje) i istota czarna. Badanie zostało przeprowadzone przez dwóch niewidomych patologów weterynaryjnych.
WYNIKI
Chronic Cocaine SA
Wszyscy badani ukończyli sesje 33 cocaine SA z powodzeniem przez okres 52 dni. Zastosowany harmonogram SA zapewniał przedłużone i długotrwałe przyjmowanie kokainy w trakcie badania (Rysunek 1). Średnie łączne spożycie kokainy SA na osobnika to 1138.4 ± 33.3 mg / szczura. Wydaje się, że zarówno prasy o poziomie aktywnym, jak i spożycie kokainy były raczej stabilne w trakcie eksperymentu, chociaż regresja liniowa uwydatniła słabą, ale istotną (p<0.03, F = 4.62) trend w kierunku ogólnego zwiększonego spożycia kokainy w czasie, gdy porównywano wszystkie jednorodne sesje (sesje 4–31, FR 3–5, okresy abstynencji z napadami 48–72 h) (Rysunek uzupełniający S2).
Podstawowy CBV
W celu zbadania wpływu przewlekłego podawania kokainy na podstawową czynność mózgu, zmierzyliśmy bCBV w kokainie SA i osobnikach kontrolnych i zmapowaliśmy regiony wykazujące statystycznie istotne różnice między grupami. Szczury z kokainą SA wykazywały znacznie zmniejszone stężenie bCBV w kilku obszarach mózgu w porównaniu ze szczurami kontrolnymi (Ryciny 2 i I 3) .3). Efekt był wyraźny w przyśrodkowo-przedczołowej, obręczy, korze oczodołowo-czołowej, przegrodzie, hipokampie brzusznym, regionie jądra półleżącego, jak również w jądrach gwałtu i obszarach wzgórza siatkowatego. Nie zaobserwowano różnicy w całkowitej CBV między grupami (p= 0.23, studenta t-test). Nie stwierdzono korelacji między wartością bCBV a całkowitym spożyciem kokainy we wszystkich badanych VOI (P> 0.16, wszystkie VOI).
Odpowiedź funkcjonalna na D-amfetaminę
W celu zbadania reaktywności dopaminergicznej prążkowia, kokainę SA i szczury kontrolne prowokowano amfetaminą DA-uwalniającą, a obecność funkcjonalnych zmian w wielkości odpowiedzi rCBV wywołanej przez lek oceniano za pomocą statystyk wokseli. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami (Czarny i wsp, 2004), amfetamina wytwarzała silną aktywację obszarów podkorowych i korowych w obu grupach osobników (rysunek uzupełniający S3). Szczury przewlekle narażone na kokainę wykazywały osłabioną odpowiedź funkcjonalną na amfetaminę w prążkowiu w porównaniu ze szczurami kontrolnymi (Rysunek 4 i rysunek uzupełniający S3). Efekt był również widoczny w nieskrępowanych profilach czasowych rCBV (rysunek uzupełniający S4). U szczurów, którym podano samodzielnie kokainę, wielkość odpowiedzi prążkowia na amfetaminę okazała się odwrotnie skorelowana ze skumulowanym spożyciem kokainy (p= 0.03, Rysunek 4). Dodatkowe ogniska zmniejszonej odpowiedzi funkcjonalnej na amfetaminę obserwowano w korze czuciowo-motorycznej i oczodołowo-czołowej (figury uzupełniające S3 i S5).
Podawanie amfetaminy powodowało przejściowy wzrost MABP (rysunek uzupełniający S6). Efekt nie był czasowo skorelowany z odpowiedzią funkcjonalną i mieścił się w zakresie autoregulacyjnym przepływu krwi, w którym odpowiedzi wazopresyjne są kompensowane homeostatycznie bez powodowania znaczących zmian rCBV (Gozzi i wsp, 2007; Zaharchuk i wsp, 1999). Gazy krwi tętniczej (straCO2 i paO2) zmierzono przed i po szeregu czasowym fMRI (tabela uzupełniająca S1). Brak istotnej statystycznie różnicy w średniej przed i po przejęciu paCO2 znaleziono wartości między grupami (p> 0.1, wszystkie grupy; jednokierunkowa ANOVA).
Korelacja między aktywnością podstawową a wywołaną
W próbie ustalenia korelacji między podstawową i wywołaną aktywnością funkcjonalną a badaniem dysregulacji w kontroli tych dwóch stanów, zmierzyliśmy korelację między bCBV a odpowiedzią indukowaną amfetaminą u zwierząt kontrolnych i zwierząt, którym podawano kokainę samodzielnie. Nie stwierdzono korelacji między odpowiedziami rCBV wywołanymi przez bCBV i amfetaminą w żadnej z badanych regionów, z wyjątkiem wzgórza siatkowatego i tylno-brzusznego, które ujawniły, w grupie kontrolnej, odwrotny związek z rCBV indukowanym amfetaminą w froncie czołowym - obszary korowe (rysunki uzupełniające S7 i S8). Nie stwierdzono takiej korelacji w grupie kokainy SA (rysunek uzupełniający S8).
Histopatologia
Ocena histopatologiczna istoty białej i szarej mózgu, przedziałów glejowych i śródmiąższowych, a także struktur makro- i mikronaczyniowych, wyściółkowych i oponowych nie wykazała żadnych zmian neurokomórkowych, śródmiąższowych ani mikronaczyniowych w żadnej z grup. W szczególności nie zaobserwowano żadnych objawów piknozy lub atrofii komórek, zmiany włókien, martwicy i obrzęku śródmiąższowego w żadnym z badanych obszarów mózgu, ani zmian w obrębie mikronaczyń i naczyń włosowatych (tj. Poszerzenie błony podstawnej lub pęknięcie, krwotok, pogrubienie śródbłonka lub zwłóknienie ściany, skrzep lub okluzje, martwica lub wakuolizacja komórek śródbłonka).
DYSKUSJA
Niniejsze badanie dokumentuje, że przewlekła kokaina SA o przedłużonym dostępie u szczura powoduje zmiany neuroobrazowe, które naśladują charakterystyczne wyniki obrazowania u osób uzależnionych od kokainy. W szczególności zaobserwowaliśmy znacząco zmniejszone bCBV, marker spoczynkowej funkcji mózgu, w regionach, które mają kluczowy wpływ na wyższe funkcje poznawcze i kontrolę hamowania (obszary czołowo-korowe), głód i oczekiwanie (obszary przednio-hipokampowe) i nagrody (mezolimbiczne obszary). Co więcej, kokaina SA była związana ze zmniejszoną reaktywnością prążkowia na stymulację dopaminergiczną i obecnością domniemanych zmian funkcjonalnych w hamującym oddziaływaniu między wzgórzem siatkowatym a aktywacją obszarów czołowo-korowych. Nasze wyniki dostarczają neuroobrazowych dowodów wielokrotnych zmian w funkcjonowaniu mózgu szczura po przewlekłym i dobrowolnym spożyciu kokainy, które służą jako wiarygodny substrat neurobiologiczny dla behawioralnej ekspresji kompulsywnego przyjmowania leku u zwierząt laboratoryjnych.
Przewlekłe nadużywanie kokainy jest często wzorowane na paradygmatach behawioralnych, w których gryzonie są szkolone do dobrowolnego samodzielnego podawania leku. Tutaj wdrożyliśmy przedłużony, rozszerzony dostęp do kokainy SA z powtarzającymi się okresami abstynencji (Parsons i wsp, 1995; Wilson i wsp, 1994; Wilson i Kish, 1996) naśladować charakterystykę przewlekłego nadużywania kokainy u ludzi. Doniesiono, że przedłużone paradygmaty SA odtwarzają kluczowe kliniczne cechy uzależnienia od kokainy, w tym kompulsywne zażywanie narkotyków, pomimo występowania przeciwdziałania środowisku (Vanderschuren i Everitt, 2004) oraz duża skłonność do nawrotów w poszukiwaniu narkotyków (Deroche-Gamonet i wsp, 2004). Zastosowano chroniczny protokół (obejmujący N10% długości życia dorosłego szczura, Sharp i La Regina, 1998) pozwala na naśladowanie populacji pacjentów ze znaczącą historią (> 6 miesięcy) uzależnienia od kokainy, takich jak te typowo włączane do badań neuroobrazowania na ludziach, maksymalizując w ten sposób znaczenie translacyjne naszych ustaleń. Ponadto wiadomo, że stosowanie rozszerzonego dostępu do kokainy (tj. Około 6 godzin) specyficznie modeluje specyficzne neurobehawioralne cechy uzależnienia, takie jak trwałe zmiany funkcji poznawczych (Briand i wsp, 2008; George i wsp, 2007), zwiększona motywacja do kokainy (Paterson i Markou, 2003) i eskalacja spożycia narkotyków (Ahmed i Koob, 1998). Powtarzające się okresy wymuszonej abstynencji wprowadzono w celu zmniejszenia ostrego toksycznego działania leku i zapewnienia trwałej motywacji do samodzielnego podawania dużych dawek kokainy (Roberts i wsp, 2007). Chociaż całkowite spożycie kokainy osiągnięte dzięki niniejszemu protokołowi jest wyższe niż obserwowane w przypadku modeli o krótkim dostępie, uzyskane wartości są wystarczająco odległe od granicy ostrej toksyczności (Mantsch i wsp, 2004; Maleńki i wsp, 2007), co wyjaśnia brak śmiertelności obserwowany w tym badaniu.
W porównaniu z protokołami nieograniczonego dostępu, w których przyjmowanie leków wykazuje dużą i niską liczbę naparów w zmieniających się dniach (Wilson i wsp, 1994), zastosowany tutaj protokół rozszerzonego dostępu zapewnił trwałe SA wysokie dawki kokainy. W przeciwieństwie do tego, co zgłaszały inne grupy (Ahmed i Koob, 1998; Ferrario i wsp, 2005; Maleńki i wsp, 2007), nie zaobserwowaliśmy jednoznacznego dowodu na eskalację dawki, chociaż widoczna była tendencja do zwiększonego spożycia kokainy w kolejnych sesjach (Rysunek uzupełniający S2).
Jednym z ograniczeń zastosowanego modelu jest to, że nie obejmował on behawioralnych pomiarów używania narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji (np. „Odporność na karę” Deroche-Gamonet i wsp, 2004), cecha behawioralna uważana za podstawowe kryterium diagnostyczne uzależnienia u ludzi (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2008). Ponieważ ta funkcja jest dostępna w ok. 20% szczurów narażonych na kokainę (Deroche-Gamonet i wsp, 2004; Ahmed, 2010) zmiany obrazowania odwzorowane w niniejszej pracy prawdopodobnie obejmują wkłady z podzbiorów podmiotów wykazujących to zachowanie. Jednak to, czy cecha ta charakteryzuje się specyficznymi zmianami funkcjonalnymi odrębnymi od tych wyróżnionych w tym badaniu, pozostaje do ustalenia.
Przed badaniem obrazowym wprowadzono okres wymywania 10-day, aby wykluczyć ostre skutki przenoszenia kokainy i zminimalizować potencjalne zakłócenia ostrych objawów abstynencji w pomiarach funkcji mózgu. Większość zmian neurochemicznych i behawioralnych, które mogą być związane z ostrą abstynencją, ma niemal natychmiastowy początek, szczyt między 6 a 72 h po zakończeniu dostępu do narkotyków i zazwyczaj ustaje w ciągu 2 – 7 dni od ostatniej sesji kokainowej (Baumann i Rothman, 1998; Harris i Aston-Jones, 1993; Malin i wsp, 2000; Mutschler i Miczek, 1998; Markou i Koob, 1992). Jest zatem mało prawdopodobne, aby wyniki obrazowania zawierały poważne zakłócenia spowodowane przejściowymi zjawiskami neurobiologicznymi związanymi z ostrą abstynencją kokainową. Z drugiej strony, obserwowane zmiany funkcjonalne powinny zawierać wkład w długotrwałe procesy neuroadaptacyjne (tj. Inkubację głodu kokainowego), które, jak wykazano, narastają po odstawieniu kokainy (Lu i wsp, 2004), które mają znaczenie translacyjne, ponieważ mogą być związane z skłonnością do nawrotów.
MRI bCBV umożliwia mapowanie w wysokiej rozdzielczości funkcji spoczynkowego mózgu, które ściśle korelują z regionalnym metabolizmem energii i mózgowym przepływem krwi (Gaisler-Salomon i wsp, 2009; Hajdar i wsp, 2001; Gonzalez i wsp, 1995). Nasze dane pokazały obecność zredukowanego bCBV w zakręcie zakrętu obręczy, korze przedczołowej, korze oczodołowo-czołowej, jak również w obszarach prążkowia i hipokampa osób z kokainą SA. Efekt frontostriatalny jest w doskonałej zgodzie z klinicznymi badaniami neuroobrazowymi uzależnienia od kokainy, gdzie konsekwentnie obserwowano zmniejszoną aktywność czołową i prążkowia (Strickland i wsp, 1993; Tumeh i wsp, 1990; Londyn i wsp, 1999; Volkow i wsp, 1992, 1988) i stwierdzono, że koreluje z zaburzeniami poznawczymi, przymusem i utratą kontroli hamowania nad zażywaniem narkotyków, co może prowadzić do nawrotu (Goldstein i wsp, 2010; Kalivas i wsp, 2005; Kalivas, 2004; Hong i wsp, 2010; Strickland i wsp, 1993). Co ważne, u szczurów zaobserwowano deficyty poznawcze, pozwalając na rozszerzony (ale nie ograniczony) dostęp do kokainy (Briand i wsp, 2008; George i wsp, 2007), zjawisko, które obejmowało pamięć roboczą i zadania ciągłej uwagi (dwa zadania zależne od kory przedczołowej), jak również miary rozpoznawania obiektów (zadanie zależne od hipokampa). Zaangażowanie systemów hipokampowych jest również zgodne z rolą odgrywaną przez tę strukturę mózgu w warunkowaniu kontekstowym i pamięci, dwiema funkcjami, które są zmieniane przez używanie kokainy i uważa się, że odgrywają rolę w wywoływanym przez cue pragnieniu (przegląd przez Koob i Volkow, 2010). Podobnie, zredukowane bCBV w jądrze półleżącym nie było nieoczekiwane, biorąc pod uwagę ustalone powiązanie między aktywnością czołowo-korową a wypalaniem i uwalnianiem komórek prokomórkowych VentrostriatalKalivas i wsp, 2005; Peoples i wsp, 2007). Zgodnie z tym, ostatnie badania obrazowania PET wykazały niższe poziomy endogennej DA u osób uzależnionych od kokainy w porównaniu z osobami porównanymi (Martinez i wsp, 2009) i badania na naczelnych ujawniły zmniejszone wykorzystanie glukozy w obszarach prążkowia po przewlekłym zażywaniu kokainy, co stało się bardziej widoczne przy zwiększonej ekspozycji na kokainę (Porrino i wsp, 2007).
Obserwowano także ogniskową redukcję bCBV w jąderkach siatkówki i wzgórza. Pierwsze odkrycie jest zgodne z wynikami badań neuroobrazowych u ludzi, wykazujących zmienioną neurotransmisję GABAergiczną w wzgórzu abstynentów nadużywających kokainy (Volkow i wsp, 1998) i ostatnie dowody elektrofizjologiczne stanu przewlekłego nadmiernego hamowania obszarów wzgórza siatkowatego po obfitym podaniu kokainy (Urban i wsp, 2009). Co ciekawe, ponieważ serotonina wywiera bezpośrednie działanie pobudzające na neurony GABAergiczne we wzgórzu siatkowatym (McCormick i Wang, 1991), zmniejszona aktywność tych jąder i obserwowana w obszarach szwu może być funkcjonalnie powiązana i stanowić część pojedynczego wadliwego obwodu.
Nie stwierdzono korelacji między całkowitym spożyciem kokainy i bCBV w żadnym z badanych VOI. Brak korelacji może odzwierciedlać różną indywidualną podatność na działanie leku lub może być związany z dużą ilością kokainy podawanej samodzielnie, która może przekroczyć ilość wymaganą do uzyskania maksymalnych zmian bCBV.
W próbie identyfikacji fMRI koreluje ze zmniejszoną odpowiedzią dopaminergiczną prążkowia obserwowaną w badaniach PET u ludzi (Volkow i wsp, 1990, 1993; Martinez i wsp, 2004), zmapowaliśmy również odpowiedź funkcjonalną wywołaną przez amfetaminę DA-uwalniającą przy użyciu protokołu phMRI (Czarny i wsp, 2004; Bifone i Gozzi, 2010). Kilka badań phMRI dostarczyło przekonujących dowodów na to, że odpowiedź hemodynamiczna w prążkowiu wywołana przez amfetaminę odzwierciedla głównie efekty dopaminergiczne (opisane w Knutson i Gibbs, 2007). Na przykład wykazano, że amfetamina wywołuje wzrost BOLD lub rCBV w bogatych w DA obszarach brzusznych, które są liniowo skorelowane ze stężeniami synaptycznego DA (Dixon i wsp, 2005; Ren i wsp, 2009; Choi i wsp, 2006; Czarny i wsp, 2007b; Preece i wsp, 2007). Ponadto odpowiedzi rCBV indukowane amfetaminą są zniesione w obszarach rozwarstwionych DA (Chen i wsp, 1997, 1999), efekt, który można później przywrócić po transplantacji płodu lub komórek macierzystych (Bjorklund i wsp, 2002; Chen i wsp, 1999). Zatem suma tych danych wskazuje, że odpowiedzi rCBV indukowane amfetaminą można wiarygodnie stosować jako marker neurotransmisji DA prążkowia. W tym kontekście obecność osłabionej odpowiedzi rCBV w prążkowiu na amfetaminę w grupie kokainy SA wskazuje na zmniejszoną odpowiedź funkcji dopaminergicznych brzuszno-prążkowanych analogicznie do obserwowanej w badaniach PET u ludzi (Narendran i Martinez, 2008). Odkrycie to po raz pierwszy dostarcza wiarygodnego przedklinicznego neuroobrazowania korelatu jednego z najczęściej powtarzanych klinicznych objawów uzależnienia od kokainy, który, jak się uważa, odgrywa kluczową rolę w `` hipohedonii '' i braku motywacji zgłaszanych przez osoby uzależnione od narkotyków podczas przedłużającego się odstawienia (Volkow i wsp, 1997). Wynik ten dokumentuje potencjalnie istotną zgodność między klinicznymi i przedklinicznymi zmianami neuroadaptacyjnymi wywołanymi przez kokainę w układach DA, aspekt, który nie wydaje się być odpowiednio modelowany przez tradycyjne paradygmaty ekspozycji na kokainę, gdzie zwykle obserwuje się `` uczulone '' (tj. Zwiększone) odpowiedzi dopaminergiczne (zrecenzowany przez Narendran i Martinez, 2008). Ponieważ podobnie osłabionych odpowiedzi prążkowia nie obserwowano w badaniach neuroobrazowania gryzoni przy użyciu protokołów podawania leków krótkoterminowych (dni 5) (Febo i wsp, 2005; Reese i wsp, 2004; oraz A Gozzi, niepublikowane wyniki), nasze dane sugerują, że aby ta cecha była modelowana u gryzoni, może być wymagany przedłużony i przedłużony dostęp do wysokich dawek kokainy. Co ważne, nie zaobserwowano znaczących zmian mikroskopowych w przedziałach naczyniowych, nerwowo-komórkowych i śródmiąższowych mózgów narażonych na kokainę. Wynik ten jest ważny, ponieważ pozwala wykluczyć potencjalny udział nieprawidłowych procesów naczyniowo-mózgowych w pomiarach hemodynamicznych funkcji mózgu (tj. BCBV i rCBV).
Analiza korelacji między odpowiedziami spoczynkowymi i wywołanymi amfetaminą (rCBV) ujawniła odwrotną zależność między bCBV w obszarach siatkowatego wzgórza i aktywacją czołową indukowaną amfetaminą u osób kontrolnych, ale nie w grupie kokainy. Wcześniejsze badania wykazały, że hamowanie aktywności wzgórza siatkowatego może nasilać przednio-korową neurotransmisję dopaminergiczną (Jones i wsp, 1988), stwierdzenie zgodne z funkcjonalną łącznością tych regionów (Paxinos, 2008) i wysoka gęstość GABA jądra siatkowatego wzgórza (Paxinos, 2008). Ponieważ projekcje przedczołowe do jądra siatkowatego wzgórza odgrywają unikalny obwód mechanizmów uważności (Zikopoulos i Barbas, 2006), postawiliśmy hipotezę, że utrata korelacji między podstawową i wywołaną funkcją obserwowaną w grupie kokainy SA może być związana z deficytem uwagi obserwowanym u szczurów, który zezwala na przedłużony dostęp do kokainy (Briand i wsp, 2008; George i wsp, 2007). Przypuszczalną rolę dysfunkcji wzgórzowo-czołowych w uzależnieniu od kokainy potwierdzają najnowsze badania neuroobrazowe wykazujące zmienioną łączność wzgórzowo-korową u osób nadużywających kokainy w warunkach spoczynku (Gu i wsp, 2010) i wykonując zadanie poznawcze (Tomasi i wsp, 2007). Jednakże, ponieważ pomiary korelacji nie odzwierciedlają związku przyczynowego, konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia dokładnego charakteru tego odkrycia.
Podsumowując, przedstawiamy dowody na zmienioną czynność mózgu u szczurów, które przeszły przedłużoną i dostępną kokainę SA. Zgodnie z wynikami badań neuroobrazowania klinicznego, zwierzęta eksponowane na kokainę ujawniły zmniejszoną podstawową funkcję mózgu w obszarach czołowo-korowych i wzgórzowych oraz osłabioną reaktywność w regionach prążkowia po prowokacji amfetaminą DA-uwalniającą, efekt ten był znacząco skorelowany z całkowitym spożyciem kokainy. Spójność tych wyników ze środkami neuroobrazowania u pacjentów uzależnionych od kokainy wspiera stosowanie u szczurów paradygmatów SA o przedłużonym i przedłużonym dostępie do badania neuroadaptacji leżących u podstaw uzależnienia od kokainy.
Podziękowanie
Dziękujemy Valerio Crestanowi i Giuliano Turrini za ich doskonałe wsparcie techniczne dla środków phMRI, a Pameli Rodegher z Histolab, Werona, Włochy, za preparaty histologiczne.
Uwagi
Wszyscy autorzy są pracownikami GlaxoSmithKline. Autorzy oświadczają, że z wyjątkiem dochodów uzyskiwanych od głównego pracodawcy, żadne wsparcie finansowe ani rekompensata nie zostały otrzymane od jakiejkolwiek osoby fizycznej lub korporacyjnej w ciągu ostatnich lat 3 za badania lub profesjonalną obsługę i nie ma osobistych udziałów finansowych, które mogłyby być postrzegane jako potencjalny konflikt interesów.
Przypisy
Informacje uzupełniające towarzyszą dokumentowi na stronie internetowej Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)
Materiał uzupełniający
Rysunek uzupełniający S1
Rysunek uzupełniający S2
Rysunek uzupełniający S3
Rysunek uzupełniający S4
Rysunek uzupełniający S5
Rysunek uzupełniający S6
Rysunek uzupełniający S7
Rysunek uzupełniający S8
Dodatkowe legendy rysunku
Tabela dodatkowa S1
Referencje
- Ahmed SH. Kryzys walidacyjny w modelach zwierzęcych uzależnienia od narkotyków: poza nieuporządkowanym używaniem narkotyków w kierunku narkomanii. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
- Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, zrewidowane). Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne: Waszyngton
- Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Uszkodzenia mózgu wywołane przewlekłym podawaniem kokainy szczurom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
- Baumann MH, Rothman RB. Zmiany w odpowiedzi serotonergicznej podczas odstawienia kokainy u szczurów: podobieństwa do dużej depresji u ludzi. Biol Psychiatry. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
- Bifone A, Gozzi A. 2010 Funkcjonalny i farmakologiczny MRI w zrozumieniu funkcji mózguIn: Hagan J (red.). Modele cząsteczkowe i funkcjonalne w Springer Neuropsychiatrii
- Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Zarodkowe komórki macierzyste rozwijają się w funkcjonalne neurony dopaminergiczne po przeszczepie w modelu szczura Parkinsona. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344 – 2349. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Trwałe zmiany funkcji poznawczych i receptorów dopaminy D2 przedczołowej po rozszerzonym, ale nieograniczonym dostępie do kokainy podawanej samodzielnie. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 2969 – 2980. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Wykrywanie aktywności neurotransmiterów dopaminergicznych za pomocą farmakologicznego MRI: korelacja z PET, mikrodializa i dane behawioralne. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
- Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, i in. Wykrywanie utraty komórek dopaminergicznych i przeszczepu nerwowego za pomocą farmakologicznej MRI, PET i oceny behawioralnej. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
- Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Ulepszone mapowanie farmakologicznie indukowanej aktywacji neuronalnej za pomocą techniki IRON z superparamagnetycznymi środkami puli krwi. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
- Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Zmiany hemodynamiczne mózgu, w których pośredniczą receptory dopaminy: rola mikronaczyń mózgowych w sprzęganiu neuronaczyniowym za pośrednictwem dopaminy. Neuroimage. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
- Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulacja antagonisty dopaminy odpowiedzi amfetaminy wykrywana przy użyciu farmakologicznego MRI. Neuropharmakologia. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
- Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Neuronalne konsekwencje powtarzanej ekspozycji na kokainę ujawniły się w funkcjonalnym MRI u obudzonych szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 936 – 943. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Plastyczność neuronalna i behawioralna związana z przejściem od kontrolowanego do eskalowanego zażywania kokainy. Biol Psychiatry. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
- Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Jak obrazowanie funkcjonalne o wysokiej rozdzielczości w stanie podstawowym może kierować rozwojem nowych farmakoterapii schizofrenii. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037 – 1044. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Gawin FH, Ellinwood EH. Kokaina i inne środki pobudzające. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe zaburzenia pamięci operacyjnej zależne od kory przedczołowej. Neuropsychofarmakologia. 2007; 33: 2474 – 2482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J i in. Doustny metylofenidat normalizuje aktywność zakrętu w uzależnieniu od kokainy podczas najistotniejszego zadania poznawczego. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667 – 16672. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funkcjonalny MR w ocenie otępienia: korelacja nieprawidłowych pomiarów dynamicznej objętości krwi mózgowej ze zmianami metabolizmu mózgowego na pozytronowej tomografii emisyjnej z fludeoksyglukozą F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
- Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Multimodalne badanie hemodynamiki mózgu i autoregulacji w phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
- Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizm na receptorach serotoniny 5HT2a moduluje funkcjonalną aktywność obwodu czołowo-hipokampowego. Psychofarmakologia. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
- Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Różnicujące działanie środków przeciwpsychotycznych i glutaminergicznych na odpowiedź phMRI na fencyklidynę. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
- Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, i in. Funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ujawnia różne substraty neuronowe dla działania antagonistów receptora oreksyny-1 i oreksyny-2. PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Obwody mezokortykolimbiczne są upośledzone u osób przewlekle zażywających kokainę, o czym świadczy łączność funkcjonalna w stanie spoczynku. Neuroimage. 2010; 53: 593 – 601. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Harris G, Aston-Jones G. Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych łagodzą lęk przed odstawieniem u szczurów zależnych od kokainy i morfiny. Psychofarmakologia. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
- Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Genetycznie zmodowany, wewnętrzny obwód obręczy wspiera uzależnienie od nikotyny u ludzi. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509 – 13514. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Huettel S, Song AW, McCarthy G. Obrazowanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Sinauer: Sunderland; 2004.
- Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Ilościowe obrazowanie czynnościowe mózgu: w kierunku mapowania aktywności neuronowej przez BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
- Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Funkcja dopaminy w korze przedczołowej szczura jest wrażliwa na zmniejszenie tonicznego zahamowania GABA w jądrze śródokresowym wzgórza. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
- Kalivas PW. Systemy glutaminianowe w uzależnieniu od kokainy. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23 – 29. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Niewykonalna motywacja w uzależnieniu: patologia w przekazywaniu glutaminianu przedczołowo-półleżącego. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]
- Knutson B, Gibbs S. Łączenie jądra półleżącego dopaminę i dotlenienie krwi. Psychofarmakologia. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
- Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurobiologia uzależnienia. Neuron. 1998; 21: 467 – 476. [PubMed]
- Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 217 – 238. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- London ED, Bonson KR, Ernst M., Grant S. Badania nad obrazowaniem nadużywania kokainy przez mózg: implikacje dla rozwoju leków. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
- Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacja głodu kokainowego po wycofaniu: przegląd danych przedklinicznych. Neuropharmakologia. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
- Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Model zespołu abstynencji od kokainy u gryzoni. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
- Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dynamiczne funkcjonalne obrazowanie względnej objętości krwi mózgowej podczas stymulacji przednich łap szczura. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
- Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Skutki przedłużonego dostępu do wysokich dawek w porównaniu z niskimi dawkami kokainy przy samodzielnym podawaniu, przywróceniu indukowanym kokainą i poziomie mRNA mózgu u szczurów. Psychofarmakologia. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
- Markou A, Koob GF. Bromokryptyna odwraca podwyższenie progów samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej obserwowane w szczurzym modelu odstawienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Zależność od kokainy i dostępność receptora D2 w podjednostkach funkcjonalnych prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
- Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Niższy poziom endogennej dopaminy u pacjentów z uzależnieniem od kokainy: wyniki obrazowania PET receptorów D2 / D3 po ostrym wyczerpaniu dopaminy. Am J Psychiatry. 2009; 166: 1170 – 1177. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- McCormick DA, Wang Z. Serotonina i noradrenalina pobudzają neurony GABAergiczne jądra świnki morskiej i jądra reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235 – 255. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, i in. 1,2,4-triazol-3-ylo-tiopropylotetrahydrobenzazepiny: seria silnych i selektywnych antagonistów receptora dopaminy D (3). J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
- Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Porównawcze badanie wpływu dożylnego samodzielnego podawania lub podskórnego wlewu nikotyny z minipompą na ekspresję podtypów neuronalnych receptorów nikotynowych w mózgu. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
- Mutschler NH, Miczek KA. Odstąpienie od samodzielnego lub niekontentowego napadu kokainy: różnice w ultradźwiękowych wokalizacjach dystresu u szczurów. Psychofarmakologia. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
- Narendran R, Martinez D. Nadużywanie kokainy i uczulenie na transmisję dopaminy z prążkowia: krytyczny przegląd literatury przedklinicznej i obrazowania klinicznego. Synapsa. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]
- Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Zaburzenia serotoniny w jądrze półleżącym u szczurów podczas wycofania po nieograniczonym dostępie do dożylnej kokainy. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
- Paterson NE, Markou A. Zwiększona motywacja do samodzielnego podawania kokainy po eskalacji spożycia kokainy. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
- Paxinos G. 2008 Szczur Układ nerwowy Elsevier: Londyn; 1193pp.
- Ludzie LL, Kravitz AV, Guillem K. Rola hipoaktywności półleżącej w uzależnieniu od kokainy. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
- Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Skutki kokainy: zmienny cel w trakcie uzależnienia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Specyficzne dla regionu efekty mieszaniny aminokwasów bez tyrozyny na wywołane amfetaminą zmiany sygnału BOLD fMRI w mózgu szczura. Synapsa. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
- Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Materiały z dwunastego spotkania naukowego i wystawy ISMRM. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego wykrywa różnice przestrzenno-czasowe między szczurami nieleczonymi lekowo i uczulonymi na amfetaminy; str. 228 pp.
- Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Odpowiedź dopaminergiczna na stopniowane stężenie dopaminy wywołane przez cztery dawki amfetaminy. Synapsa. 2009; 63: 764 – 772. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Jak uczynić szczura uzależnionym od kokainy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614 – 1624. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Scholtz CL. Ilościowa histochemia mieliny przy użyciu Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
- Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektywny antagonista receptora dopaminy D (3) SB-277011-A nasila odpowiedź phMRI na ostrą prowokację amfetaminą w mózgu szczura. Synapsa. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
- Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Stereotaktyczny szablon MRI ustawiony dla mózgu szczura z mapami dystrybucji klasy tkanek i zarejestrowanym atlasem anatomicznym: zastosowanie do farmakologicznego MRI. Neuroimage. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
- Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Łączność funkcjonalna w farmakologicznie aktywowanym mózgu: rozwiązywanie sieci skorelowanych odpowiedzi na d-amfetaminę. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
- Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Mapowanie in vivo połączeń funkcjonalnych w układach neuroprzekaźników z zastosowaniem farmakologicznego MRI. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
- Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcjonalny rezonans magnetyczny z zastosowaniem wewnątrznaczyniowych środków kontrastowych: zmniejszenie względnego przebiegu czasowego naczyń mózgowych (rCBV). Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
- Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Analiza klastrów falkowych na poziomie badania i modele sygnału sterowane danymi w farmakologicznym MRI. J Neurosci Methods. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
- Sharp PM, La Regina MC. 1998 The Rat Rat CRC Press: Berlin; 240 pp.
- Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Obrazowanie korelatów funkcji mózgu u małp i szczurów izoluje podregion hipokampa różnie podatny na starzenie. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181 – 7186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Postępy w funkcjonalnej i strukturalnej analizie obrazów MR i ich implementacji jako FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
- Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Perfuzja mózgu i neuropsychologiczne konsekwencje przewlekłego zażywania kokainy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, i in. Dysfunkcja wzgórzowo-korowa u osób nadużywających kokainy: implikacje uwagi i percepcji. Psychiatry Res. 2007; 155: 189 – 201. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Tomasi D, Volkow ND, Wang R., Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Zakłócenie łączności funkcjonalnej z dopaminergicznym śródmózgowiem u osób nadużywających kokainy. PLoS ONE. 2010; 5: e10815. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Tumeh SS, Nagel JS, angielski RJ, Moore M, Holman BL. Zaburzenia mózgowe u osób nadużywających kokainy: demonstracja za pomocą scyntygrafii mózgowej SPECT do perfuzji. Praca w toku. Radiologia. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
- Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Podawanie kokainy w ostrym „napadzie” powoduje u myszy zmienione interakcje wzgórzowo-korowe. Biol Psychiatry. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
- Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Nauka. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina w narkomanii i uzależnieniach: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Arch Neurol. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Wpływ przewlekłego nadużywania kokainy na postsynaptyczne receptory dopaminy. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
- Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Długoterminowe zmiany metaboliczne mózgu czołowego u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1992; 12: 86. [PubMed]
- Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Mózgowy przepływ krwi u osób przewlekle zażywających kokainę: badanie z pozytronową tomografią emisyjną. Br J Psychiatry. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Zwiększona wrażliwość na benzodiazepiny u osób aktywnych nadużywających kokainy: badanie PET. Am J Psychiatry. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
- Wee S, Specio SE, Koob GF. Wpływ dawki i czasu trwania sesji na samopodawanie kokainy u szczurów. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
- Wilson JM, Kish SJ. Pęcherzowy transporter monoamin, w przeciwieństwie do transportera dopaminy, nie jest zmieniany przez przewlekłe samopodawanie kokainy u szczura. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
- Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST i in. Heterogeniczne subregionalne wzorce wiązania 3H-WIN 35,428 i 3H-GBR 12,935 są regulowane w różny sposób przez przewlekłe samopodawanie kokainy. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
- Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Trójwymiarowa analiza statystyczna do badań aktywacji CBF w ludzkim mózgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
- Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Mózgowa dynamika autoregulacji i hipoperfuzji. Badanie MRI CBF i zmiany całkowitej i mikronaczyniowej objętości krwi mózgowej podczas niedociśnienia krwotocznego. Uderzenie. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
- Zikopoulos B, Barbas H. Projekcje przedczołowe do jądra siatkowego wzgórza stanowią unikalny obwód mechanizmów uwagi. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]