Dowody neuroobrazowania zmienionej funkcji czołowo-korowej i prążkowia po przedłużonym samopodawaniu kokainy u szczura (2011)

Neuropsychofarmakologia. 2011 listopad; 36 (12): 2431 – 2440.

Opublikowano online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.

Idź do:

Abstrakcyjny

Uzależnienie od kokainy jest często modelowane w eksperymentalnych paradygmatach, w których gryzonie uczą się samokontrolować (SA) lek. Jednak zakres, w jakim modele te replikują zmiany funkcjonalne obserwowane w klinicznych badaniach neuroobrazowych uzależnienia od kokainy, pozostaje nieznany. Wykorzystaliśmy obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do oceny podstawowej i wywołanej funkcji mózgu u szczurów poddanych przedłużonemu schematowi kokainy SA o rozszerzonym dostępie. W szczególności zmierzyliśmy podstawową objętość krwi mózgowej (bCBV), ustaloną korelację z podstawowym metabolizmem, i oceniliśmy reaktywność układu dopaminergicznego poprzez mapowanie odpowiedzi farmakologicznej MRI (phMRI) wywołanej przez amfetaminę uwalniającą dopaminę. Pacjenci narażeni na kokainę wykazywali zmniejszone bCBV w obszarach czołowo-korowych, jądrze półleżącym, hipokampie brzusznym i wzgórzu. Grupa kokainowa wykazywała również osłabioną odpowiedź funkcjonalną na amfetaminę w obszarach brzuszno-prążkowanych, co było istotnie skorelowane z całkowitym spożyciem kokainy. Odwrotna zależność między bCBV we wzgórzu siatkowatym a odpowiedzią czołową wywołaną przez amfetaminę została stwierdzona u osób kontrolnych, ale nie w grupie kokainowej, co sugeruje, że lek hamuje wzajemne oddziaływanie hamujące w tym obwodzie uwagi. Co ważne, analiza histopatologiczna nie ujawniła znaczących zmian łożyska mikronaczyniowego w mózgu osobników narażonych na kokainę, co sugeruje, że wyników obrazowania nie można jedynie przypisać uszkodzeniu naczyń indukowanemu kokainą. Wyniki te dokumentują, że przewlekła kokaina SA o przedłużonym dostępie u szczura wywołuje ogniskowe zmiany czołowo-korowe i prążkowia, które służą jako wiarygodny substrat neurobiologiczny dla behawioralnej ekspresji kompulsywnego przyjmowania leków u zwierząt laboratoryjnych.

Słowa kluczowe: kokaina, fMRI, phMRI, dopamina, uzależnienie, szczur

WPROWADZENIE

Przewlekłe zażywanie kokainy powoduje długotrwałe zmiany neurobiologiczne, które, jak się uważa, stanowią podstawę utraty kontroli nad przyjmowaniem leków, która określa uzależnienie od kokainy (Koob i wsp, 1998). Badania neuroobrazowe u ludzi zaczęły rzucać światło na naturę tych zmian i ich związek z konkretnymi zachowaniami lub objawami. Wielu badaczy zgłosiło zmniejszenie perfuzji czołowo-czołowej i metabolizmu abstynentów nadużywających kokainy (Strickland i wsp, 1993; Londyn i wsp, 1999; Volkow i wsp, 1992). Zakłócona funkcja obszarów czołowych została powiązana z utrzymującymi się deficytami neuropsychologicznymi i zaburzoną kontrolą nad zażywaniem narkotyków, co często wywołuje nawrót (Strickland i wsp, 1993; Kalivas, 2004). Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z selektywnym D2 ligandy dopaminy (DA) wykazały, że osoby z uzależnieniem od kokainy wykazują trwałe zmniejszenie D2 Dostępność receptora DA (Volkow i wsp, 1993; Martinez i wsp, 2004) i zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna w jądrze półleżącym i innych elementach `` obwodu nagrody '' (Volkow i wsp, 1997), co odpowiada zmniejszonej wrażliwości na naturalne wzmocnienia obserwowane u tych osób (Volkow i wsp, 2007). Ostatnie badania sugerują, że zmieniona funkcjonalna łączność obwodów katecholamin może leżeć u podstaw upośledzonego hamowania funkcji korowej obserwowanego u osób nadużywających kokainy, co ukazuje nowe ścieżki procesów neuroadaptacyjnych związanych ze stanami uzależniającymi (Tomasi i wsp, 2010; Gu i wsp, 2010).

Nadużywanie kokainy jest często modelowane przedklinicznie w eksperymentalnych paradygmatach, w których szczury są szkolone do samodzielnego podawania (SA) leku. Wykorzystując różne wzorce SA, eksperymentatorzy byli w stanie odtworzyć kilka charakterystycznych cech uzależnienia od narkotyków, w tym kompulsywne poszukiwanie narkotyków (Vanderschuren i Everitt, 2004), niekontrolowane używanie narkotyków (Ahmed i Koob, 1998) i zwiększona motywacja do SA leku (Paterson i Markou, 2003). Te cechy czynią te modele eksperymentalnym narzędziem o doskonałej trafności twarzy do badania zdarzeń neuroplastycznych związanych z dobrowolnym przyjmowaniem leków (Roberts i wsp, 2007). Jednak specyficzne kliniczne korelaty uzależnienia od kokainy, takie jak osłabiona reakcja DA na obszary prążkowia obserwowana w badaniach PET (Volkow i wsp, 1993; Martinez i wsp, 2004), nie wydają się być odpowiednio modelowane przez tradycyjne krótkoterminowe paradygmaty SA dla kokainy o ograniczonym dostępie, gdzie zamiast tego zwykle obserwuje się `` uczulone '' (tj. zwiększone) odpowiedzi dopaminergiczne (Narendran i Martinez, 2008). Ponadto zakres, w jakim modele te replikują zmiany wielu funkcji neurofunkcyjnych obserwowane w badaniach neuroobrazowania u ludzi, pozostaje nieznany.

W niniejszym badaniu wykorzystaliśmy obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) do odwzorowania podstawowej i wywołanej funkcji mózgu w szczurzym modelu kokainy SA. Zastosowano przedłużony (dni 52), rozszerzony dostęp (12 h) SA, aby modelować charakterystykę przewlekłego nadużywania kokainy u ludzi w dużych dawkach (Gawin i Ellinwood, 1988; Briand i wsp, 2008). Powtarzające się okresy abstynencji zostały wprowadzone, aby zminimalizować ostre toksyczne działanie leku i zapewnić stałą motywację do samodzielnego podawania dużych dawek kokainy (Roberts i wsp, 2007). Po okresie detoksykacji 10 w dniu, mierzyliśmy podstawową objętość krwi mózgowej w mikrokrążeniu (bCBV), pośredni wskaźnik spoczynkowej funkcji mózgu (Gaisler-Salomon i wsp, 2009; Mały i wsp, 2004) i ocenił reaktywność układu dopaminergicznego poprzez mapowanie odpowiedzi funkcjonalnej wywołanej przez amfetaminę DA-uwalniającą przy użyciu protokołu MRI (phMRI) opartego na CBV (Gozzi i wsp, 2010; Czarny i wsp, 2004). Analizy korelacji pomiędzy reakcjami spoczynkowymi (bCBV) i wywołanymi amfetaminą (rCBV) przeprowadzono w celu zidentyfikowania rozregulowania obwodów, które kontrolują rekrutację i reaktywność funkcjonalną określonych obszarów mózgu. Wreszcie, sekcja zwłok przeprowadzono badania histopatologiczne w celu oceny potencjalnego wpływu bezpośrednich efektów naczyniowych i neurotoksycznych przedłużonego kokainy SA na wyniki obrazowania.

MATERIAŁY I METODY

Eksperymenty przeprowadzono zgodnie z włoskimi przepisami regulującymi dobrostan i ochronę zwierząt. Protokoły były również weryfikowane przez lokalny komitet opieki nad zwierzętami, zgodnie z wytycznymi zasad opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi (publikacja NIH 86 – 23, poprawiona 1985).

Cocaine SA

Aparatura do kokainy SA

Szczury poddane kokainie SA badano w komorach operacyjnych, jak opisano wcześniej (Moretti i wsp, 2010). Każda komora eksperymentalna (Med Associates, St Albans, VT) była wyposażona w lampkę sygnalizacyjną umieszczoną nad każdą dźwignią i moduł tonowy 2900-Hz. Pompę infuzyjną podłączono za pomocą zewnętrznego cewnika do jednokanałowego krętlika cieczowego (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Pozyskiwanie danych i parametry harmonogramu operacyjnego były kontrolowane przez oprogramowanie Med-PC (Med Associates).

Procedura Cocaine SA

Łącznie samce szczurów Lister-Hooded 30 (Charles-River, Margate, Kent, UK) o wadze 275 – 300 g umieszczono indywidualnie w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze i wilgotności z dostępną wodą ad libitum. Zwierzęta były poddawane ograniczeniom pokarmowym podczas eksperymentu, aby utrzymać stałą masę ciała 300 g (± 10 g).

Po przybyciu szczury aklimatyzowano do tygodnia 1, a następnie wszczepiono cewnikiem do żyły szyjnej, jak opisano wcześniej (Moretti i wsp, 2010). Po 7-dniowym okresie rekonwalescencji szczury przeniesiono do komory operacyjnej. Procedura dotycząca Cocaine SA została wszczęta według harmonogramu wzmocnień o stałej proporcji (FR) 1. Każde naciśnięcie dźwigni aktywnej wiązało się z wlewem 0.1 ml roztworu chlorowodorku kokainy (3 mg / ml, co odpowiada 300 μg na infuzję i 1 mg / kg u szczurów o masie 300 g) oraz jednoczesnym naświetleniem bodźca (sygnał ) zapalanie się i wygaszanie światła komory na 20 s. Naciśnięcie „nieaktywnej” dźwigni nie miało zaprogramowanych konsekwencji. Po każdym wlewie leku („dostarczenie nagrody”) następowało 20-sekundowe cofanie dźwigni. Pierwsze trzy sesje „treningowe” przerywano po 50 wlewach lub 2 h od rozpoczęcia sesji. W kolejnych 30 sesjach czas dostępu kokainy wydłużono do 12 h (1800–0600 h), dawkę jednostkową zmniejszono do 0.150 μg / wlew (0.1 ml 1.5 mg / ml roztworu kokainy, co odpowiada 0.5 mg / kg u szczurów o wadze 300 g), a FR stopniowo wzrastał do 3 (sesje 4-6), a ostatecznie do 5 (pozostałe 27 sesji).

Pacjenci, którzy utracili drożność cewnika lub wyglądali na niezdrowych (tj. Wykazywali oznaki zakażenia) zostali usunięci z badania (uczestnicy 11 całkowicie). Powtarzające się okresy abstynencji 48 – 72 h wprowadzono w dniach 16 (sesja 14, 72 h), 23 (sesja 18, 72 h) i 31 (sesja 23, 48 h), aby zminimalizować ryzyko ostrego zatrucia wywołanego kokainą. Po sesji 30 następowała dłuższa (5 dni) abstynencja binge, a następnie dwie dodatkowe sesje. Takie odstępy zostały wprowadzone ze względu na konieczność zharmonizowania czasu skanowania MRI i protokołu SA w stosunku do stosunkowo dużej liczby zastosowanych osób. Przed eksperymentem obrazowania wprowadzono okres detoksykacji 10-day w klatce domowej.

Procedura pojazdu SA

Grupę szczurów 14 zastosowano jako wyjściową grupę odniesienia. Osobnikom wszczepiono cewnik szyjny i poddano tym samym szkoleniom i procedurom SA (w tym liczbę, czas trwania sesji SA i abstynencję), jak opisano powyżej, z wyjątkiem użycia nośnika (sól fizjologiczna, 0.1 ml) zamiast kokainy podczas operanta sesje.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

Przygotowanie zwierząt

Badania obrazowe przeprowadzono 10 dni po ostatniej sesji SA. Przygotowanie zwierząt i parametry akwizycji MRI zostały wcześniej opisane bardziej szczegółowo (Gozzi i wsp, 2010; Czarny i wsp, 2004). Pokrótce, szczury znieczulono za pomocą 3% halotanu, tracheotomizowano i sztucznie wentylowano respiratorem mechanicznym. Tętnicę udową i żyłę kaniulowano, a zwierzęta sparaliżowano D-tubokuraryną. Po zabiegu poziom halotanu został ustawiony na 0.8%. Temperaturę ciała wszystkich pacjentów utrzymywano w zakresie fizjologicznym, a średnie ciśnienie tętnicze krwi (MABP) monitorowano w sposób ciągły przez tętnicę udową.

Akwizycja obrazu MR

Serie czasowe anatomiczne i fMRI uzyskano za pomocą systemu Bruker Avance 4.7 Tesla. Zwierzęta ułożono na brzuchu w wykonanym na zamówienie wsporniku do trzymania, a zakrzywioną kwadratową cewkę odbiorczą z dwoma pętlami „Rat Brain” (Bruker, Ettlingen, Niemcy) zamocowano na szczycie czaszki zwierzęcia i zamocowano do uchwytu zwierzęcia. Uchwyt dla zwierząt został następnie dopasowany do rezonatora klatki dla ptaków o średnicy 72 mm (Bruker), który był używany wyłącznie do transmisji częstotliwości radiowej. Obie cewki to standardowe komponenty dostarczane przez producenta.

W2ważoną objętość anatomiczną uzyskano za pomocą sekwencji RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE współczynnik 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matryca, 20 przylegające 1 mm plasterki) a następnie akwizycja szeregów czasowych (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE czynnik 32, dt = 27) z tym samym zasięgiem przestrzennym, uzyskując funkcjonalną objętość piksela ≈1 mm3. Całkowity czas akwizycji serii MRI wynosił 58 min (powtórzenia 128) dla obu grup.

Po pięciu obrazach referencyjnych wstrzyknięto 2.67 ml / kg środka kontrastowego Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francja), aby zmiany sygnału fMRI były wrażliwe na objętość krwi mózgowej (rCBV) (Mandeville i wsp, 1998; Czarny i wsp, 2003). D-amfetaminę (0.5 mg / kg) podawano dożylnie 25 min po wstrzyknięciu środka kontrastowego, a dane MRI uzyskano przez okres 25 min po prowokacji. Dawka -amfetaminy została wybrana w oparciu o poprzednie in vivo studia (Czarny i wsp, 2004; Gozzi i wsp, 2011). Dawka zapewnia silną aktywację mózgu, nie wywołuje odpowiedzi „górnych” rCBV (Micheli i wsp, 2007) i wywołuje przejściowe odpowiedzi MABP, które są kompensowane homeostatycznie w znieczuleniu halotanem (Gozzi i wsp, 2007; Zaharchuk i wsp, 1999).

Analiza danych

Podstawowy CBV

Dane obrazu szeregów czasowych bCBV dla każdego eksperymentu analizowano w ramach ogólnego modelu liniowego (Worsley i wsp, 1992). Poszczególne osobniki znormalizowano przestrzennie do zestawu szablonów MRI stereotaktycznego mózgu szczura (Czarny i wsp, 2006a). Zmiany intensywności sygnału zostały przekształcone w bCBV (t) w oparciu o piksele, jak opisano wcześniej (Chen i wsp, 2001; Mandeville i wsp, 1998). Szeregi czasowe bCBV obliczono w oknie czasowym 4.5-min, rozpoczynając 6.8 min po wstrzyknięciu środka kontrastowego. Średnie objętości bCBV dla poszczególnych osobników utworzono przez uśrednienie czasowych punktów czasowych 10. Wprowadzono liniowe detrendowanie, aby uwzględnić wymywanie środka kontrastowego (Czarny i wsp, 2003). Statystyki grupowe wokseli zostały przeprowadzone przy użyciu FSL (Kowal i wsp, 2004) przy użyciu wielopoziomowego wnioskowania Bayesa, z wygładzaniem przestrzennym 0.7 mm, a Z próg> 1.6 oraz skorygowany próg istotności klastra wynoszący p= 0.01.

odpowiedź phMRI na D-amfetaminę

Zmiany intensywności sygnału MRI przekształcono w ułamkowy CBV (rCBV), jak opisano wcześniej (Mandeville i wsp, 1998) i zniechęciłem się do rozliczenia eliminacji środka kontrastowego z puli krwi (Czarny i wsp, 2003). Niewyrównane, szeregi czasowe rCBV dla prowokacji amfetaminą obliczono, pokrywając okno przed wyzwaniem 12.5-min i okno po wyzwaniu 24-min. Statystyki dotyczące wokselu przeprowadzono za pomocą FEAT z wygładzaniem przestrzennym 0.7 mm i wykorzystując funkcję modelu (rysunek uzupełniający S1) wychwytującą profil czasowy odpowiedzi rCBV indukowanej amfetaminą (Czarny i wsp, 2006b). Porównania grupowe na wyższym poziomie przeprowadzono z wielopoziomowym wnioskowaniem bayesowskim i progowano na Z> 1.6 ze skorygowanym progiem istotności klastra wynoszącym p= 0.01. W celu specyficznego przetestowania hipotezy o zmienionej reaktywności prążkowia na D-amfetaminę u szczurów kokainowych, wygenerowano podwójną maskę 3D dużego obszaru podkorowego (prążkowie, wzgórze, hipokamp, ​​podwzgórze prążkowia, bladość brzuszna, BNST i ciało migdałowate) cyfrowa rekonstrukcja atlasu mózgu szczura (Czarny i wsp, 2006a) i używany do wstępnego progowania szeregów czasowych rCBV przed analizą FSL wyższego poziomu. Ta procedura zwiększa statystyczną moc analizy poprzez zmniejszenie liczby wielokrotnych porównań (Huettel i wsp, 2004). Aby zbadać regionalną specyficzność efektu w sposób wolny od hipotez i wykluczyć ogólne zmniejszenie odpowiedzi amfetaminy w całym mózgu, tę samą analizę powtórzono na nie zamaskowanych zestawach danych rCBV (rysunek uzupełniający S5). Średnią wartość procentową (VOI) średnie wartości bCBV i przedziały czasowe dla prowokacji amfetaminą ekstrahowano jak opisano wcześniej (Czarny i wsp, 2006a; Gozzi i wsp, 2008). Statystyczne różnice w średniej bCBV oceniano za pomocą jednostronnego testu ANOVA, a następnie testu Fishera dla porównań wielokrotnych.

Analiza korelacji

Mapy skorelowanych odpowiedzi rCBV indukowanych przez bCBV i D-amfetaminę wśród pacjentów obliczono w ramach GLM na poziomie grupy w odniesieniu do bCBV w reprezentatywnych regionach przy użyciu FSL (Czarny i wsp, 2007a, 2007b). Wybrano wiele reprezentatywnych VOI na podstawie wyników międzygrupowych map bCBV (środkowa przedczołowa, wyspowa, oczodołowo-czołowa, kora somatosensoryczna, skorupa ogoniasta, jądro półleżące, wzgórze siatkowate i wzgórze tylno-centralne). Dla każdego VOI matryca projektowa zawierała regresor wychwytujący średni sygnał bCBV grupy w strukturze anatomicznej i inny zawierający zero-średni wektor bCBV w całym N tematy w grupie z wybranej struktury odniesienia. The Z-statystyczne obrazy zostały obliczone za pomocą kontrastów wychwytujących dodatnie i ujemne korelacje z odpowiedzią odniesienia i zostały progowane Z> 1.6 i skorygowany próg istotności klastra wynoszący p= 0.01. Wykresy regresji liniowej skorelowanych odpowiedzi bCBV i rCBV obliczono przez wykreślenie bCBV i średniej odpowiedzi rCBV na amfetaminę u poszczególnych osobników, przy czym te ostatnie wyrażono jako średnią odpowiedź w oknie czasowym 20 min (4 – 24 min po wstrzyknięciu).

Histopatologia

Ocenę histopatologiczną przeprowadzono na osobniku z kokainą 10 i losowo wybranych kontrolach 8, jak opisano wcześniej (Barroso-Moguel i wsp, 2002). Po eksperymencie MRI szczury utrzymywano w głębokim znieczuleniu (halotan 5%) i przeprowadzono perfuzję aorty 15-min pożywki utrwalającej (10% buforowana formalina), poprzedzoną wlewem soli fizjologicznej 5-min. Perfuzji mózgi usunięto i przechowywano w roztworze utrwalającym do dalszego 24 – 72 h. Następnie wykonano przycinanie mózgu za pomocą macierzy mózgu (ASI Instruments) zaprojektowanej dla szczurów ważących 200 – 400 g. Próbki tkanek zatopiono w parafinie, podzielono na cienkie plasterki 5-μm i zabarwiono kombinacją hematoksyliny-eozyny i Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Skrawki i analizowane obszary mózgu to kora obręczy i przedczołowy, skorupa ogoniasta, ciało modzelowate, hipokamp (C2), móżdżek (komórki purkinje) i istota czarna. Badanie zostało przeprowadzone przez dwóch niewidomych patologów weterynaryjnych.

WYNIKI

Chronic Cocaine SA

Wszyscy badani ukończyli sesje 33 cocaine SA z powodzeniem przez okres 52 dni. Zastosowany harmonogram SA zapewniał przedłużone i długotrwałe przyjmowanie kokainy w trakcie badania (Rysunek 1). Średnie łączne spożycie kokainy SA na osobnika to 1138.4 ± 33.3 mg / szczura. Wydaje się, że zarówno prasy o poziomie aktywnym, jak i spożycie kokainy były raczej stabilne w trakcie eksperymentu, chociaż regresja liniowa uwydatniła słabą, ale istotną (p<0.03, F = 4.62) trend w kierunku ogólnego zwiększonego spożycia kokainy w czasie, gdy porównywano wszystkie jednorodne sesje (sesje 4–31, FR 3–5, okresy abstynencji z napadami 48–72 h) (Rysunek uzupełniający S2).

Rysunek 1 

(a) Liczba aktywnych pras dźwigniowych zarejestrowanych w grupie cocaine SA (N= 19) i kontrola (saline SA, N= 14) w sesjach SA. Procedura Cocaine SA została zainicjowana zgodnie ze stałym harmonogramem wzmocnienia (FR) 1. Pierwsze trzy sesje treningowe ...

Podstawowy CBV

W celu zbadania wpływu przewlekłego podawania kokainy na podstawową czynność mózgu, zmierzyliśmy bCBV w kokainie SA i osobnikach kontrolnych i zmapowaliśmy regiony wykazujące statystycznie istotne różnice między grupami. Szczury z kokainą SA wykazywały znacznie zmniejszone stężenie bCBV w kilku obszarach mózgu w porównaniu ze szczurami kontrolnymi (Ryciny 2 i I 3) .3). Efekt był wyraźny w przyśrodkowo-przedczołowej, obręczy, korze oczodołowo-czołowej, przegrodzie, hipokampie brzusznym, regionie jądra półleżącego, jak również w jądrach gwałtu i obszarach wzgórza siatkowatego. Nie zaobserwowano różnicy w całkowitej CBV między grupami (p= 0.23, studenta t-test). Nie stwierdzono korelacji między wartością bCBV a całkowitym spożyciem kokainy we wszystkich badanych VOI (P> 0.16, wszystkie VOI).

Rysunek 2 

Anatomiczny rozkład regionów wykazujących znacznie niższy poziom bCBV u szczurów z przewlekłą samo-podającą kokainą (kokaina SA; N= 20) vs podmioty kontrolne (pojazd SA; N= 14; Z> 1.6, korekta klastra p= 0.001) w reprezentatywnym poziomie ...
Rysunek 3 

Średnie bCBV w reprezentatywnych objętościach anatomicznych 3D (VOI, Czarny i wsp, 2006a) dla kokainy SA (N= 20) i podmioty kontrolne (solanka SA; N= 14). AcbC, rdzeń jądra półleżącego; AcbSh, powłoka jądra półleżącego; Amy, ciało migdałowate; Cg, kora zakrętu obręczy; ...

Odpowiedź funkcjonalna na D-amfetaminę

W celu zbadania reaktywności dopaminergicznej prążkowia, kokainę SA i szczury kontrolne prowokowano amfetaminą DA-uwalniającą, a obecność funkcjonalnych zmian w wielkości odpowiedzi rCBV wywołanej przez lek oceniano za pomocą statystyk wokseli. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami (Czarny i wsp, 2004), amfetamina wytwarzała silną aktywację obszarów podkorowych i korowych w obu grupach osobników (rysunek uzupełniający S3). Szczury przewlekle narażone na kokainę wykazywały osłabioną odpowiedź funkcjonalną na amfetaminę w prążkowiu w porównaniu ze szczurami kontrolnymi (Rysunek 4 i rysunek uzupełniający S3). Efekt był również widoczny w nieskrępowanych profilach czasowych rCBV (rysunek uzupełniający S4). U szczurów, którym podano samodzielnie kokainę, wielkość odpowiedzi prążkowia na amfetaminę okazała się odwrotnie skorelowana ze skumulowanym spożyciem kokainy (p= 0.03, Rysunek 4). Dodatkowe ogniska zmniejszonej odpowiedzi funkcjonalnej na amfetaminę obserwowano w korze czuciowo-motorycznej i oczodołowo-czołowej (figury uzupełniające S3 i S5).

Rysunek 4 

Widok ortogonalny (a: poziomy, b: koronalny, c: strzałkowy) podkorowych regionów mózgu wykazujących osłabioną odpowiedź rCBV na D-amfetaminę u szczurów z przewlekłą samo-podającą kokainą (kokaina SA; N= 20) vs podmioty kontrolne (pojazd SA; N= 14; ...

Podawanie amfetaminy powodowało przejściowy wzrost MABP (rysunek uzupełniający S6). Efekt nie był czasowo skorelowany z odpowiedzią funkcjonalną i mieścił się w zakresie autoregulacyjnym przepływu krwi, w którym odpowiedzi wazopresyjne są kompensowane homeostatycznie bez powodowania znaczących zmian rCBV (Gozzi i wsp, 2007; Zaharchuk i wsp, 1999). Gazy krwi tętniczej (straCO2 i paO2) zmierzono przed i po szeregu czasowym fMRI (tabela uzupełniająca S1). Brak istotnej statystycznie różnicy w średniej przed i po przejęciu paCO2 znaleziono wartości między grupami (p> 0.1, wszystkie grupy; jednokierunkowa ANOVA).

Korelacja między aktywnością podstawową a wywołaną

W próbie ustalenia korelacji między podstawową i wywołaną aktywnością funkcjonalną a badaniem dysregulacji w kontroli tych dwóch stanów, zmierzyliśmy korelację między bCBV a odpowiedzią indukowaną amfetaminą u zwierząt kontrolnych i zwierząt, którym podawano kokainę samodzielnie. Nie stwierdzono korelacji między odpowiedziami rCBV wywołanymi przez bCBV i amfetaminą w żadnej z badanych regionów, z wyjątkiem wzgórza siatkowatego i tylno-brzusznego, które ujawniły, w grupie kontrolnej, odwrotny związek z rCBV indukowanym amfetaminą w froncie czołowym - obszary korowe (rysunki uzupełniające S7 i S8). Nie stwierdzono takiej korelacji w grupie kokainy SA (rysunek uzupełniający S8).

Histopatologia

Ocena histopatologiczna istoty białej i szarej mózgu, przedziałów glejowych i śródmiąższowych, a także struktur makro- i mikronaczyniowych, wyściółkowych i oponowych nie wykazała żadnych zmian neurokomórkowych, śródmiąższowych ani mikronaczyniowych w żadnej z grup. W szczególności nie zaobserwowano żadnych objawów piknozy lub atrofii komórek, zmiany włókien, martwicy i obrzęku śródmiąższowego w żadnym z badanych obszarów mózgu, ani zmian w obrębie mikronaczyń i naczyń włosowatych (tj. Poszerzenie błony podstawnej lub pęknięcie, krwotok, pogrubienie śródbłonka lub zwłóknienie ściany, skrzep lub okluzje, martwica lub wakuolizacja komórek śródbłonka).

DYSKUSJA

Niniejsze badanie dokumentuje, że przewlekła kokaina SA o przedłużonym dostępie u szczura powoduje zmiany neuroobrazowe, które naśladują charakterystyczne wyniki obrazowania u osób uzależnionych od kokainy. W szczególności zaobserwowaliśmy znacząco zmniejszone bCBV, marker spoczynkowej funkcji mózgu, w regionach, które mają kluczowy wpływ na wyższe funkcje poznawcze i kontrolę hamowania (obszary czołowo-korowe), głód i oczekiwanie (obszary przednio-hipokampowe) i nagrody (mezolimbiczne obszary). Co więcej, kokaina SA była związana ze zmniejszoną reaktywnością prążkowia na stymulację dopaminergiczną i obecnością domniemanych zmian funkcjonalnych w hamującym oddziaływaniu między wzgórzem siatkowatym a aktywacją obszarów czołowo-korowych. Nasze wyniki dostarczają neuroobrazowych dowodów wielokrotnych zmian w funkcjonowaniu mózgu szczura po przewlekłym i dobrowolnym spożyciu kokainy, które służą jako wiarygodny substrat neurobiologiczny dla behawioralnej ekspresji kompulsywnego przyjmowania leku u zwierząt laboratoryjnych.

Przewlekłe nadużywanie kokainy jest często wzorowane na paradygmatach behawioralnych, w których gryzonie są szkolone do dobrowolnego samodzielnego podawania leku. Tutaj wdrożyliśmy przedłużony, rozszerzony dostęp do kokainy SA z powtarzającymi się okresami abstynencji (Parsons i wsp, 1995; Wilson i wsp, 1994; Wilson i Kish, 1996) naśladować charakterystykę przewlekłego nadużywania kokainy u ludzi. Doniesiono, że przedłużone paradygmaty SA odtwarzają kluczowe kliniczne cechy uzależnienia od kokainy, w tym kompulsywne zażywanie narkotyków, pomimo występowania przeciwdziałania środowisku (Vanderschuren i Everitt, 2004) oraz duża skłonność do nawrotów w poszukiwaniu narkotyków (Deroche-Gamonet i wsp, 2004). Zastosowano chroniczny protokół (obejmujący N10% długości życia dorosłego szczura, Sharp i La Regina, 1998) pozwala na naśladowanie populacji pacjentów ze znaczącą historią (> 6 miesięcy) uzależnienia od kokainy, takich jak te typowo włączane do badań neuroobrazowania na ludziach, maksymalizując w ten sposób znaczenie translacyjne naszych ustaleń. Ponadto wiadomo, że stosowanie rozszerzonego dostępu do kokainy (tj. Około 6 godzin) specyficznie modeluje specyficzne neurobehawioralne cechy uzależnienia, takie jak trwałe zmiany funkcji poznawczych (Briand i wsp, 2008; George i wsp, 2007), zwiększona motywacja do kokainy (Paterson i Markou, 2003) i eskalacja spożycia narkotyków (Ahmed i Koob, 1998). Powtarzające się okresy wymuszonej abstynencji wprowadzono w celu zmniejszenia ostrego toksycznego działania leku i zapewnienia trwałej motywacji do samodzielnego podawania dużych dawek kokainy (Roberts i wsp, 2007). Chociaż całkowite spożycie kokainy osiągnięte dzięki niniejszemu protokołowi jest wyższe niż obserwowane w przypadku modeli o krótkim dostępie, uzyskane wartości są wystarczająco odległe od granicy ostrej toksyczności (Mantsch i wsp, 2004; Maleńki i wsp, 2007), co wyjaśnia brak śmiertelności obserwowany w tym badaniu.

W porównaniu z protokołami nieograniczonego dostępu, w których przyjmowanie leków wykazuje dużą i niską liczbę naparów w zmieniających się dniach (Wilson i wsp, 1994), zastosowany tutaj protokół rozszerzonego dostępu zapewnił trwałe SA wysokie dawki kokainy. W przeciwieństwie do tego, co zgłaszały inne grupy (Ahmed i Koob, 1998; Ferrario i wsp, 2005; Maleńki i wsp, 2007), nie zaobserwowaliśmy jednoznacznego dowodu na eskalację dawki, chociaż widoczna była tendencja do zwiększonego spożycia kokainy w kolejnych sesjach (Rysunek uzupełniający S2).

Jednym z ograniczeń zastosowanego modelu jest to, że nie obejmował on behawioralnych pomiarów używania narkotyków pomimo niekorzystnych konsekwencji (np. „Odporność na karę” Deroche-Gamonet i wsp, 2004), cecha behawioralna uważana za podstawowe kryterium diagnostyczne uzależnienia u ludzi (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2008). Ponieważ ta funkcja jest dostępna w ok. 20% szczurów narażonych na kokainę (Deroche-Gamonet i wsp, 2004; Ahmed, 2010) zmiany obrazowania odwzorowane w niniejszej pracy prawdopodobnie obejmują wkłady z podzbiorów podmiotów wykazujących to zachowanie. Jednak to, czy cecha ta charakteryzuje się specyficznymi zmianami funkcjonalnymi odrębnymi od tych wyróżnionych w tym badaniu, pozostaje do ustalenia.

Przed badaniem obrazowym wprowadzono okres wymywania 10-day, aby wykluczyć ostre skutki przenoszenia kokainy i zminimalizować potencjalne zakłócenia ostrych objawów abstynencji w pomiarach funkcji mózgu. Większość zmian neurochemicznych i behawioralnych, które mogą być związane z ostrą abstynencją, ma niemal natychmiastowy początek, szczyt między 6 a 72 h po zakończeniu dostępu do narkotyków i zazwyczaj ustaje w ciągu 2 – 7 dni od ostatniej sesji kokainowej (Baumann i Rothman, 1998; Harris i Aston-Jones, 1993; Malin i wsp, 2000; Mutschler i Miczek, 1998; Markou i Koob, 1992). Jest zatem mało prawdopodobne, aby wyniki obrazowania zawierały poważne zakłócenia spowodowane przejściowymi zjawiskami neurobiologicznymi związanymi z ostrą abstynencją kokainową. Z drugiej strony, obserwowane zmiany funkcjonalne powinny zawierać wkład w długotrwałe procesy neuroadaptacyjne (tj. Inkubację głodu kokainowego), które, jak wykazano, narastają po odstawieniu kokainy (Lu i wsp, 2004), które mają znaczenie translacyjne, ponieważ mogą być związane z skłonnością do nawrotów.

MRI bCBV umożliwia mapowanie w wysokiej rozdzielczości funkcji spoczynkowego mózgu, które ściśle korelują z regionalnym metabolizmem energii i mózgowym przepływem krwi (Gaisler-Salomon i wsp, 2009; Hajdar i wsp, 2001; Gonzalez i wsp, 1995). Nasze dane pokazały obecność zredukowanego bCBV w zakręcie zakrętu obręczy, korze przedczołowej, korze oczodołowo-czołowej, jak również w obszarach prążkowia i hipokampa osób z kokainą SA. Efekt frontostriatalny jest w doskonałej zgodzie z klinicznymi badaniami neuroobrazowymi uzależnienia od kokainy, gdzie konsekwentnie obserwowano zmniejszoną aktywność czołową i prążkowia (Strickland i wsp, 1993; Tumeh i wsp, 1990; Londyn i wsp, 1999; Volkow i wsp, 1992, 1988) i stwierdzono, że koreluje z zaburzeniami poznawczymi, przymusem i utratą kontroli hamowania nad zażywaniem narkotyków, co może prowadzić do nawrotu (Goldstein i wsp, 2010; Kalivas i wsp, 2005; Kalivas, 2004; Hong i wsp, 2010; Strickland i wsp, 1993). Co ważne, u szczurów zaobserwowano deficyty poznawcze, pozwalając na rozszerzony (ale nie ograniczony) dostęp do kokainy (Briand i wsp, 2008; George i wsp, 2007), zjawisko, które obejmowało pamięć roboczą i zadania ciągłej uwagi (dwa zadania zależne od kory przedczołowej), jak również miary rozpoznawania obiektów (zadanie zależne od hipokampa). Zaangażowanie systemów hipokampowych jest również zgodne z rolą odgrywaną przez tę strukturę mózgu w warunkowaniu kontekstowym i pamięci, dwiema funkcjami, które są zmieniane przez używanie kokainy i uważa się, że odgrywają rolę w wywoływanym przez cue pragnieniu (przegląd przez Koob i Volkow, 2010). Podobnie, zredukowane bCBV w jądrze półleżącym nie było nieoczekiwane, biorąc pod uwagę ustalone powiązanie między aktywnością czołowo-korową a wypalaniem i uwalnianiem komórek prokomórkowych VentrostriatalKalivas i wsp, 2005; Peoples i wsp, 2007). Zgodnie z tym, ostatnie badania obrazowania PET wykazały niższe poziomy endogennej DA u osób uzależnionych od kokainy w porównaniu z osobami porównanymi (Martinez i wsp, 2009) i badania na naczelnych ujawniły zmniejszone wykorzystanie glukozy w obszarach prążkowia po przewlekłym zażywaniu kokainy, co stało się bardziej widoczne przy zwiększonej ekspozycji na kokainę (Porrino i wsp, 2007).

Obserwowano także ogniskową redukcję bCBV w jąderkach siatkówki i wzgórza. Pierwsze odkrycie jest zgodne z wynikami badań neuroobrazowych u ludzi, wykazujących zmienioną neurotransmisję GABAergiczną w wzgórzu abstynentów nadużywających kokainy (Volkow i wsp, 1998) i ostatnie dowody elektrofizjologiczne stanu przewlekłego nadmiernego hamowania obszarów wzgórza siatkowatego po obfitym podaniu kokainy (Urban i wsp, 2009). Co ciekawe, ponieważ serotonina wywiera bezpośrednie działanie pobudzające na neurony GABAergiczne we wzgórzu siatkowatym (McCormick i Wang, 1991), zmniejszona aktywność tych jąder i obserwowana w obszarach szwu może być funkcjonalnie powiązana i stanowić część pojedynczego wadliwego obwodu.

Nie stwierdzono korelacji między całkowitym spożyciem kokainy i bCBV w żadnym z badanych VOI. Brak korelacji może odzwierciedlać różną indywidualną podatność na działanie leku lub może być związany z dużą ilością kokainy podawanej samodzielnie, która może przekroczyć ilość wymaganą do uzyskania maksymalnych zmian bCBV.

W próbie identyfikacji fMRI koreluje ze zmniejszoną odpowiedzią dopaminergiczną prążkowia obserwowaną w badaniach PET u ludzi (Volkow i wsp, 1990, 1993; Martinez i wsp, 2004), zmapowaliśmy również odpowiedź funkcjonalną wywołaną przez amfetaminę DA-uwalniającą przy użyciu protokołu phMRI (Czarny i wsp, 2004; Bifone i Gozzi, 2010). Kilka badań phMRI dostarczyło przekonujących dowodów na to, że odpowiedź hemodynamiczna w prążkowiu wywołana przez amfetaminę odzwierciedla głównie efekty dopaminergiczne (opisane w Knutson i Gibbs, 2007). Na przykład wykazano, że amfetamina wywołuje wzrost BOLD lub rCBV w bogatych w DA obszarach brzusznych, które są liniowo skorelowane ze stężeniami synaptycznego DA (Dixon i wsp, 2005; Ren i wsp, 2009; Choi i wsp, 2006; Czarny i wsp, 2007b; Preece i wsp, 2007). Ponadto odpowiedzi rCBV indukowane amfetaminą są zniesione w obszarach rozwarstwionych DA (Chen i wsp, 1997, 1999), efekt, który można później przywrócić po transplantacji płodu lub komórek macierzystych (Bjorklund i wsp, 2002; Chen i wsp, 1999). Zatem suma tych danych wskazuje, że odpowiedzi rCBV indukowane amfetaminą można wiarygodnie stosować jako marker neurotransmisji DA prążkowia. W tym kontekście obecność osłabionej odpowiedzi rCBV w prążkowiu na amfetaminę w grupie kokainy SA wskazuje na zmniejszoną odpowiedź funkcji dopaminergicznych brzuszno-prążkowanych analogicznie do obserwowanej w badaniach PET u ludzi (Narendran i Martinez, 2008). Odkrycie to po raz pierwszy dostarcza wiarygodnego przedklinicznego neuroobrazowania korelatu jednego z najczęściej powtarzanych klinicznych objawów uzależnienia od kokainy, który, jak się uważa, odgrywa kluczową rolę w `` hipohedonii '' i braku motywacji zgłaszanych przez osoby uzależnione od narkotyków podczas przedłużającego się odstawienia (Volkow i wsp, 1997). Wynik ten dokumentuje potencjalnie istotną zgodność między klinicznymi i przedklinicznymi zmianami neuroadaptacyjnymi wywołanymi przez kokainę w układach DA, aspekt, który nie wydaje się być odpowiednio modelowany przez tradycyjne paradygmaty ekspozycji na kokainę, gdzie zwykle obserwuje się `` uczulone '' (tj. Zwiększone) odpowiedzi dopaminergiczne (zrecenzowany przez Narendran i Martinez, 2008). Ponieważ podobnie osłabionych odpowiedzi prążkowia nie obserwowano w badaniach neuroobrazowania gryzoni przy użyciu protokołów podawania leków krótkoterminowych (dni 5) (Febo i wsp, 2005; Reese i wsp, 2004; oraz A Gozzi, niepublikowane wyniki), nasze dane sugerują, że aby ta cecha była modelowana u gryzoni, może być wymagany przedłużony i przedłużony dostęp do wysokich dawek kokainy. Co ważne, nie zaobserwowano znaczących zmian mikroskopowych w przedziałach naczyniowych, nerwowo-komórkowych i śródmiąższowych mózgów narażonych na kokainę. Wynik ten jest ważny, ponieważ pozwala wykluczyć potencjalny udział nieprawidłowych procesów naczyniowo-mózgowych w pomiarach hemodynamicznych funkcji mózgu (tj. BCBV i rCBV).

Analiza korelacji między odpowiedziami spoczynkowymi i wywołanymi amfetaminą (rCBV) ujawniła odwrotną zależność między bCBV w obszarach siatkowatego wzgórza i aktywacją czołową indukowaną amfetaminą u osób kontrolnych, ale nie w grupie kokainy. Wcześniejsze badania wykazały, że hamowanie aktywności wzgórza siatkowatego może nasilać przednio-korową neurotransmisję dopaminergiczną (Jones i wsp, 1988), stwierdzenie zgodne z funkcjonalną łącznością tych regionów (Paxinos, 2008) i wysoka gęstość GABA jądra siatkowatego wzgórza (Paxinos, 2008). Ponieważ projekcje przedczołowe do jądra siatkowatego wzgórza odgrywają unikalny obwód mechanizmów uważności (Zikopoulos i Barbas, 2006), postawiliśmy hipotezę, że utrata korelacji między podstawową i wywołaną funkcją obserwowaną w grupie kokainy SA może być związana z deficytem uwagi obserwowanym u szczurów, który zezwala na przedłużony dostęp do kokainy (Briand i wsp, 2008; George i wsp, 2007). Przypuszczalną rolę dysfunkcji wzgórzowo-czołowych w uzależnieniu od kokainy potwierdzają najnowsze badania neuroobrazowe wykazujące zmienioną łączność wzgórzowo-korową u osób nadużywających kokainy w warunkach spoczynku (Gu i wsp, 2010) i wykonując zadanie poznawcze (Tomasi i wsp, 2007). Jednakże, ponieważ pomiary korelacji nie odzwierciedlają związku przyczynowego, konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia dokładnego charakteru tego odkrycia.

Podsumowując, przedstawiamy dowody na zmienioną czynność mózgu u szczurów, które przeszły przedłużoną i dostępną kokainę SA. Zgodnie z wynikami badań neuroobrazowania klinicznego, zwierzęta eksponowane na kokainę ujawniły zmniejszoną podstawową funkcję mózgu w obszarach czołowo-korowych i wzgórzowych oraz osłabioną reaktywność w regionach prążkowia po prowokacji amfetaminą DA-uwalniającą, efekt ten był znacząco skorelowany z całkowitym spożyciem kokainy. Spójność tych wyników ze środkami neuroobrazowania u pacjentów uzależnionych od kokainy wspiera stosowanie u szczurów paradygmatów SA o przedłużonym i przedłużonym dostępie do badania neuroadaptacji leżących u podstaw uzależnienia od kokainy.

Podziękowanie

Dziękujemy Valerio Crestanowi i Giuliano Turrini za ich doskonałe wsparcie techniczne dla środków phMRI, a Pameli Rodegher z Histolab, Werona, Włochy, za preparaty histologiczne.

Uwagi

Wszyscy autorzy są pracownikami GlaxoSmithKline. Autorzy oświadczają, że z wyjątkiem dochodów uzyskiwanych od głównego pracodawcy, żadne wsparcie finansowe ani rekompensata nie zostały otrzymane od jakiejkolwiek osoby fizycznej lub korporacyjnej w ciągu ostatnich lat 3 za badania lub profesjonalną obsługę i nie ma osobistych udziałów finansowych, które mogłyby być postrzegane jako potencjalny konflikt interesów.

Przypisy

Informacje uzupełniające towarzyszą dokumentowi na stronie internetowej Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Materiał uzupełniający

Rysunek uzupełniający S1

Rysunek uzupełniający S2

Rysunek uzupełniający S3

Rysunek uzupełniający S4

Rysunek uzupełniający S5

Rysunek uzupełniający S6

Rysunek uzupełniający S7

Rysunek uzupełniający S8

Dodatkowe legendy rysunku

Referencje

  • Ahmed SH. Kryzys walidacyjny w modelach zwierzęcych uzależnienia od narkotyków: poza nieuporządkowanym używaniem narkotyków w kierunku narkomanii. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, zrewidowane). Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne: Waszyngton
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Uszkodzenia mózgu wywołane przewlekłym podawaniem kokainy szczurom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Zmiany w odpowiedzi serotonergicznej podczas odstawienia kokainy u szczurów: podobieństwa do dużej depresji u ludzi. Biol Psychiatry. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 Funkcjonalny i farmakologiczny MRI w zrozumieniu funkcji mózguIn: Hagan J (red.). Modele cząsteczkowe i funkcjonalne w Springer Neuropsychiatrii
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Zarodkowe komórki macierzyste rozwijają się w funkcjonalne neurony dopaminergiczne po przeszczepie w modelu szczura Parkinsona. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344 – 2349. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Trwałe zmiany funkcji poznawczych i receptorów dopaminy D2 przedczołowej po rozszerzonym, ale nieograniczonym dostępie do kokainy podawanej samodzielnie. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 2969 – 2980. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Wykrywanie aktywności neurotransmiterów dopaminergicznych za pomocą farmakologicznego MRI: korelacja z PET, mikrodializa i dane behawioralne. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, i in. Wykrywanie utraty komórek dopaminergicznych i przeszczepu nerwowego za pomocą farmakologicznej MRI, PET i oceny behawioralnej. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Ulepszone mapowanie farmakologicznie indukowanej aktywacji neuronalnej za pomocą techniki IRON z superparamagnetycznymi środkami puli krwi. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Zmiany hemodynamiczne mózgu, w których pośredniczą receptory dopaminy: rola mikronaczyń mózgowych w sprzęganiu neuronaczyniowym za pośrednictwem dopaminy. Neuroimage. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulacja antagonisty dopaminy odpowiedzi amfetaminy wykrywana przy użyciu farmakologicznego MRI. Neuropharmakologia. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Neuronalne konsekwencje powtarzanej ekspozycji na kokainę ujawniły się w funkcjonalnym MRI u obudzonych szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 936 – 943. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Plastyczność neuronalna i behawioralna związana z przejściem od kontrolowanego do eskalowanego zażywania kokainy. Biol Psychiatry. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Jak obrazowanie funkcjonalne o wysokiej rozdzielczości w stanie podstawowym może kierować rozwojem nowych farmakoterapii schizofrenii. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037 – 1044. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokaina i inne środki pobudzające. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Rozszerzony dostęp do samodzielnego podawania kokainy powoduje długotrwałe zaburzenia pamięci operacyjnej zależne od kory przedczołowej. Neuropsychofarmakologia. 2007; 33: 2474 – 2482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J i in. Doustny metylofenidat normalizuje aktywność zakrętu w uzależnieniu od kokainy podczas najistotniejszego zadania poznawczego. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667 – 16672. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funkcjonalny MR w ocenie otępienia: korelacja nieprawidłowych pomiarów dynamicznej objętości krwi mózgowej ze zmianami metabolizmu mózgowego na pozytronowej tomografii emisyjnej z fludeoksyglukozą F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Multimodalne badanie hemodynamiki mózgu i autoregulacji w phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizm na receptorach serotoniny 5HT2a moduluje funkcjonalną aktywność obwodu czołowo-hipokampowego. Psychofarmakologia. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Różnicujące działanie środków przeciwpsychotycznych i glutaminergicznych na odpowiedź phMRI na fencyklidynę. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, i in. Funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ujawnia różne substraty neuronowe dla działania antagonistów receptora oreksyny-1 i oreksyny-2. PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Obwody mezokortykolimbiczne są upośledzone u osób przewlekle zażywających kokainę, o czym świadczy łączność funkcjonalna w stanie spoczynku. Neuroimage. 2010; 53: 593 – 601. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych łagodzą lęk przed odstawieniem u szczurów zależnych od kokainy i morfiny. Psychofarmakologia. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Genetycznie zmodowany, wewnętrzny obwód obręczy wspiera uzależnienie od nikotyny u ludzi. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509 – 13514. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Obrazowanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Ilościowe obrazowanie czynnościowe mózgu: w kierunku mapowania aktywności neuronowej przez BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Funkcja dopaminy w korze przedczołowej szczura jest wrażliwa na zmniejszenie tonicznego zahamowania GABA w jądrze śródokresowym wzgórza. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Systemy glutaminianowe w uzależnieniu od kokainy. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23 – 29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Niewykonalna motywacja w uzależnieniu: patologia w przekazywaniu glutaminianu przedczołowo-półleżącego. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Łączenie jądra półleżącego dopaminę i dotlenienie krwi. Psychofarmakologia. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurobiologia uzależnienia. Neuron. 1998; 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 217 – 238. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M., Grant S. Badania nad obrazowaniem nadużywania kokainy przez mózg: implikacje dla rozwoju leków. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacja głodu kokainowego po wycofaniu: przegląd danych przedklinicznych. Neuropharmakologia. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Model zespołu abstynencji od kokainy u gryzoni. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dynamiczne funkcjonalne obrazowanie względnej objętości krwi mózgowej podczas stymulacji przednich łap szczura. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Skutki przedłużonego dostępu do wysokich dawek w porównaniu z niskimi dawkami kokainy przy samodzielnym podawaniu, przywróceniu indukowanym kokainą i poziomie mRNA mózgu u szczurów. Psychofarmakologia. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokryptyna odwraca podwyższenie progów samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej obserwowane w szczurzym modelu odstawienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Zależność od kokainy i dostępność receptora D2 w podjednostkach funkcjonalnych prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Niższy poziom endogennej dopaminy u pacjentów z uzależnieniem od kokainy: wyniki obrazowania PET receptorów D2 / D3 po ostrym wyczerpaniu dopaminy. Am J Psychiatry. 2009; 166: 1170 – 1177. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonina i noradrenalina pobudzają neurony GABAergiczne jądra świnki morskiej i jądra reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235 – 255. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, i in. 1,2,4-triazol-3-ylo-tiopropylotetrahydrobenzazepiny: seria silnych i selektywnych antagonistów receptora dopaminy D (3). J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Porównawcze badanie wpływu dożylnego samodzielnego podawania lub podskórnego wlewu nikotyny z minipompą na ekspresję podtypów neuronalnych receptorów nikotynowych w mózgu. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Odstąpienie od samodzielnego lub niekontentowego napadu kokainy: różnice w ultradźwiękowych wokalizacjach dystresu u szczurów. Psychofarmakologia. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Nadużywanie kokainy i uczulenie na transmisję dopaminy z prążkowia: krytyczny przegląd literatury przedklinicznej i obrazowania klinicznego. Synapsa. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Zaburzenia serotoniny w jądrze półleżącym u szczurów podczas wycofania po nieograniczonym dostępie do dożylnej kokainy. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Zwiększona motywacja do samodzielnego podawania kokainy po eskalacji spożycia kokainy. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Szczur Układ nerwowy Elsevier: Londyn; 1193pp.
  • Ludzie LL, Kravitz AV, Guillem K. Rola hipoaktywności półleżącej w uzależnieniu od kokainy. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Skutki kokainy: zmienny cel w trakcie uzależnienia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Specyficzne dla regionu efekty mieszaniny aminokwasów bez tyrozyny na wywołane amfetaminą zmiany sygnału BOLD fMRI w mózgu szczura. Synapsa. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Materiały z dwunastego spotkania naukowego i wystawy ISMRM. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego wykrywa różnice przestrzenno-czasowe między szczurami nieleczonymi lekowo i uczulonymi na amfetaminy; str. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Odpowiedź dopaminergiczna na stopniowane stężenie dopaminy wywołane przez cztery dawki amfetaminy. Synapsa. 2009; 63: 764 – 772. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Jak uczynić szczura uzależnionym od kokainy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614 – 1624. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL. Ilościowa histochemia mieliny przy użyciu Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektywny antagonista receptora dopaminy D (3) SB-277011-A nasila odpowiedź phMRI na ostrą prowokację amfetaminą w mózgu szczura. Synapsa. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Stereotaktyczny szablon MRI ustawiony dla mózgu szczura z mapami dystrybucji klasy tkanek i zarejestrowanym atlasem anatomicznym: zastosowanie do farmakologicznego MRI. Neuroimage. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Łączność funkcjonalna w farmakologicznie aktywowanym mózgu: rozwiązywanie sieci skorelowanych odpowiedzi na d-amfetaminę. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Mapowanie in vivo połączeń funkcjonalnych w układach neuroprzekaźników z zastosowaniem farmakologicznego MRI. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcjonalny rezonans magnetyczny z zastosowaniem wewnątrznaczyniowych środków kontrastowych: zmniejszenie względnego przebiegu czasowego naczyń mózgowych (rCBV). Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Analiza klastrów falkowych na poziomie badania i modele sygnału sterowane danymi w farmakologicznym MRI. J Neurosci Methods. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 The Rat Rat CRC Press: Berlin; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Obrazowanie korelatów funkcji mózgu u małp i szczurów izoluje podregion hipokampa różnie podatny na starzenie. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181 – 7186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Postępy w funkcjonalnej i strukturalnej analizie obrazów MR i ich implementacji jako FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Perfuzja mózgu i neuropsychologiczne konsekwencje przewlekłego zażywania kokainy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, i in. Dysfunkcja wzgórzowo-korowa u osób nadużywających kokainy: implikacje uwagi i percepcji. Psychiatry Res. 2007; 155: 189 – 201. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R., Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Zakłócenie łączności funkcjonalnej z dopaminergicznym śródmózgowiem u osób nadużywających kokainy. PLoS ONE. 2010; 5: e10815. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, angielski RJ, Moore M, Holman BL. Zaburzenia mózgowe u osób nadużywających kokainy: demonstracja za pomocą scyntygrafii mózgowej SPECT do perfuzji. Praca w toku. Radiologia. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Podawanie kokainy w ostrym „napadzie” powoduje u myszy zmienione interakcje wzgórzowo-korowe. Biol Psychiatry. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Nauka. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ i in. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina w narkomanii i uzależnieniach: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Arch Neurol. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Wpływ przewlekłego nadużywania kokainy na postsynaptyczne receptory dopaminy. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Długoterminowe zmiany metaboliczne mózgu czołowego u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Mózgowy przepływ krwi u osób przewlekle zażywających kokainę: badanie z pozytronową tomografią emisyjną. Br J Psychiatry. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Zwiększona wrażliwość na benzodiazepiny u osób aktywnych nadużywających kokainy: badanie PET. Am J Psychiatry. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Wpływ dawki i czasu trwania sesji na samopodawanie kokainy u szczurów. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Pęcherzowy transporter monoamin, w przeciwieństwie do transportera dopaminy, nie jest zmieniany przez przewlekłe samopodawanie kokainy u szczura. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST i in. Heterogeniczne subregionalne wzorce wiązania 3H-WIN 35,428 i 3H-GBR 12,935 są regulowane w różny sposób przez przewlekłe samopodawanie kokainy. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Trójwymiarowa analiza statystyczna do badań aktywacji CBF w ludzkim mózgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Mózgowa dynamika autoregulacji i hipoperfuzji. Badanie MRI CBF i zmiany całkowitej i mikronaczyniowej objętości krwi mózgowej podczas niedociśnienia krwotocznego. Uderzenie. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Projekcje przedczołowe do jądra siatkowego wzgórza stanowią unikalny obwód mechanizmów uwagi. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]