Biol Psychiatry. 2008 February 1; 63(3): 256-262. Opublikowane online 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstrakcyjny
Badania z wykorzystaniem metod obrazowania mózgu wykazały, że aktywność neuronów w korze oczodołowo-czołowej, obszarze mózgu, który uważa się za promujący zdolność kontrolowania zachowania zgodnie z prawdopodobnymi wynikami lub konsekwencjami, zmienia się u osób uzależnionych od narkotyków. Te wyniki obrazowania na ludziach doprowadziły do hipotezy, że w podstawowych cechach uzależnienia, takich jak kompulsywne zażywanie narkotyków i nawrót narkotyków, pośredniczą częściowo indukowane przez lek zmiany funkcji orbitofontalnej. W tym miejscu omawiamy wyniki badań laboratoryjnych na szczurach i małpach dotyczące wpływu ekspozycji na leki w zadaniach uczenia się za pośrednictwem orbity czołowej oraz struktury i aktywności neuronów w korze oczodołowo-czołowej. Omawiamy również wyniki badań dotyczących roli kory oczodołowo-czołowej w samoleczeniu i nawrotach leku. Nasz główny wniosek jest taki, że chociaż istnieją wyraźne dowody na to, że narażenie na lek upośledza zadania edukacyjne zależne od orbity czołowej i zmienia aktywność neuronów w korze oczodołowo-czołowej, dokładna rola, jaką te zmiany odgrywają w kompulsywnym używaniu narkotyków i nawrotach, nie została jeszcze ustalona.
Wprowadzenie
Uzależnienie od narkotyków charakteryzuje się kompulsywnym poszukiwaniem narkotyków i wysoką częstością nawrotów do zażywania narkotyków 1-3. Przez dziesięciolecia podstawowe badania nad uzależnieniem od narkotyków były w dużej mierze poświęcone zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw nagłego, satysfakcjonującego działania leków 4. Te badania wskazują, że mezolimbiczny układ dopaminowy oraz jego połączenia odprowadzające i aferentne są neuronowym substratem dla nagradzających efektów nadużywania narkotyków 4-7. W ostatnich latach stało się jednak jasne, że ostre, satysfakcjonujące efekty narkotyków nie mogą tłumaczyć kilku głównych cech uzależnienia, w tym nawrotu zażywania narkotyków po przedłużającej się abstynencji 8-10 oraz przejścia od kontrolowanego przyjmowania narkotyków do nadmiernego i kompulsywnego zażywania narkotyków 11-14.
Opierając się na kilku liniach dowodowych, postawiono hipotezę, że kompulsywne poszukiwanie narkotyków i nawrót leku pośredniczą częściowo w wyniku indukowanych przez lek zmian w korze oczodołowo-czołowej (OFC) 14-18. Aktywność hipermetaboliczna w OFC jest powiązana z etiologią zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) 19-22, i istnieją dowody, że częstość występowania OCD u osób nadużywających narkotyków jest większa niż w ogólnej populacji 23-25. Badania obrazowe kokainy 26; 27, metamfetamina 28; Użytkownicy 29 i heroiny 15 ujawniają zmieniony metabolizm w OFC i zwiększoną aktywację neuronów w odpowiedzi na sygnały związane z lekiem 15; 30. Chociaż trudno jest ustalić, czy zmiany metaboliczne odzwierciedlają wzmocnioną, czy zakłóconą funkcję nerwową, zmieniona sygnalizacja neuronowa zarówno u pacjentów z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, jak i narkomanów prawdopodobnie odzwierciedla nieprawidłową integrację danych wejściowych z obszarów doprowadzających. Zgodnie z tą spekulacją osoby uzależnione od narkotyków, podobnie jak pacjenci z uszkodzeniem OFC 31, nie reagują odpowiednio w kilku wariantach zadania hazardowego 32-34. Tej słabej wydajności towarzyszy nienormalna aktywacja OFC 35. Wyniki tych badań klinicznych wskazują, że funkcjonowanie OFC jest upośledzone u uzależnionego od narkotyków, ale co ważne, dane te nie pozwalają rozróżnić, czy zmiany funkcji OFC są indukowane przez ekspozycję na lek, czy reprezentują wcześniej istniejący stan predysponujący osoby do uzależnienia od narkotyków. Problem ten można rozwiązać w badaniach z wykorzystaniem modeli zwierzęcych.
W tym przeglądzie najpierw omawiamy przypuszczalną funkcję OFC w zachowaniu przewodnim. Następnie omawiamy dowody z badań laboratoryjnych dotyczące wpływu ekspozycji na leki na zachowania, w których pośredniczy OFC oraz na strukturę i aktywność neuronów w OFC. Następnie omawiamy ograniczoną literaturę na temat roli OFC w samoleczeniu i nawrotach leku w modelach zwierzęcych. Dochodzimy do wniosku, że chociaż istnieją wyraźne dowody na to, że narażenie na lek powoduje długotrwałe zmiany w strukturze neuronalnej i aktywności OFC oraz upośledza zachowania zależne od OFC, dokładna rola, jaką te zmiany odgrywają w kompulsywnym zażywaniu narkotyków i nawrotach nie została jeszcze ustalona. Tabela 1 zawiera słownik terminów używanych w naszej recenzji (kursywą w tekście).
Rola OFC w zachowaniu przewodnim
Mówiąc ogólnie, w zachowaniu może pośredniczyć chęć uzyskania określonego wyniku, który obejmuje aktywne przedstawianie wartości tego wyniku lub nawyki, które dyktują określoną reakcję w określonych okolicznościach, niezależnie od wartości lub pożądania (lub niepożądanej) wyniku. Wiele dowodów pokazuje teraz, że obwód zawierający OFC ma szczególne znaczenie dla promowania zachowania opartego na aktywnej reprezentacji wartości oczekiwanego wyniku 36. Ta funkcja jest widoczna w zdolności zwierząt do szybkiego dostosowywania odpowiedzi, gdy przewidywane wyniki zmienią 37-39. U szczurów i małp zdolność tę często ocenia się w zadaniach polegających na odwracaniu uczenia się, w których wskaźnik przewidywania nagrody staje się wskaźnikiem braku nagrody (lub kary), a wskaźnik przewidywania braku nagrody (lub kary) staje się wskaźnikiem nagrody. Badania obrazowe wskazują na OFC w uczeniu się na odwrót 40-42, a szczury i naczelne z uszkodzeniem OFC są upośledzone podczas cofania uczenia się, nawet jeśli uczenie się oryginalnych materiałów jest nienaruszone 38; 43-51. Ten deficyt zilustrowano u szczurów na rycinie 1A. Zmiany OFC mogą zakłócać podobną funkcję w zadaniach „hazardowych”, w których nienaruszeni badani uczą się zmieniać swoje reakcje na sygnał, który początkowo przewiduje wysoką wartość, ale później przychodzi przewidywać wysokie ryzyko strat 31. Chociaż jest to obecnie kontrowersyjny temat w neuronauce kognitywnej, istnieją dowody na to, że rolę OFC w zadaniu hazardowym w dużej mierze uwzględnia wymóg uczenia się wstecznego, który jest nieodłącznym elementem projektowania większości zadań hazardowych 51.
Rysunek 1
Rysunek 1
Narażenie na kokainę wywołuje zależne od OFC odwrócenie deficytów uczenia się, które są podobne do deficytów uczenia się wywołanych przez zmiany OFC
Zaangażowanie OFC w reprezentowanie wartości przewidywanych wyników można odizolować w zadaniach dewaluacji wzmacniacza, w których wartość wyniku jest bezpośrednio manipulowana poprzez powiązanie z chorobą lub selektywnym nasyceniem 52. W tych ustawieniach normalne zwierzęta będą mniej reagować na sygnały predykcyjne po dewaluacji przewidywanego wyniku. Szczury i ssaki naczelne z uszkodzeniem OFC nie wykazują tego efektu dewaluacji wyniku 37; 38; 53. Badania te ujawniają specyficzny deficyt zdolności zwierząt z uszkodzeniem OFC do wykorzystania reprezentacji bieżącej wartości wyniku do kierowania ich zachowaniem, szczególnie w odpowiedzi na sygnały warunkowe. W rezultacie zachowanie wywoływane przez wskazówki staje się mniej zależne od wartości oczekiwanego wyniku i domyślnie bardziej przypomina nawyki. Chociaż badania te przeprowadzono na zwierzętach laboratoryjnych, badania obrazowe wykazały, że wywołane wskazówką odpowiedzi BOLD w OFC są bardzo wrażliwe na dewaluację żywności, którą przewidująt 54. Poniżej omawiamy dowody, że powtarzana ekspozycja na lek indukuje zmiany w neuronalnych i molekularnych markerach funkcji w OFC; zmiany te prawdopodobnie pośredniczą w obserwowanych zaburzeniach zachowań, w których pośredniczy OFC u zwierząt laboratoryjnych doświadczonych w przyjmowaniu leków. Takie zmiany mogą również częściowo prowadzić do nawykowych wzorców reakcji widocznych w zachowaniu uzależnionych i zwierząt doświadczonych z narkotykami.
Wpływ ekspozycji na lek na OFC
Pozostaje otwarte pytanie, jakie obszary mózgu i zmiany pośredniczą w niezdolności uzależnionych do kontrolowania ich zachowania. Jednym ze sposobów odpowiedzi na to pytanie jest zbadanie, czy na normalne zachowania, które zależą od określonych regionów lub obwodów mózgu, ma wpływ ekspozycja na lek, oraz powiązanie zmian w normalnym uczeniu się z zachowaniami polegającymi na poszukiwaniu narkotyków w odpowiednim modelu zwierzęcym. Jeśli utrata kontroli nad poszukiwaniem narkotyków odzwierciedla wywołane przez narkotyki zmiany w poszczególnych obwodach mózgu, wówczas wpływ tych zmian powinien być widoczny w zachowaniach zależnych od tych obwodów. Pod tym względem wykazano, że ekspozycja na lek wpływa na kilka wyuczonych zachowań, w których pośredniczą regiony przedczołowe, ciało migdałowate i prążkowia u szczurów 55-58. Ekspozycja na lek zmienia również sposób, w jaki neurony przetwarzają poznane informacje w tych obszarach mózgu 59; 60. Wśród tych badań są obecnie dowody na to, że ekspozycja na kokainę zakłóca zachowanie ukierunkowane na wyniki, które zależy od OFC. Na przykład szczury wcześniej narażone na kokainę przez dni 14 (30 mg / kg / dzień, dootrzewnowo) nie modyfikowały warunkowanej odpowiedzi po dewaluacji wzmacniacza około 1 miesiąc po odstawieniu 57. Szczury doświadczające kokainy reagują również impulsywnie, gdy wielkość nagrody i czas jej nagradzania są manipulowane w zadaniach wyboru kilka miesięcy po wycofaniu 61; 62. Deficyty te są podobne do tych spowodowanych przez zmiany OFC 37; 63.
Nauka nawracania jest również upośledzona po ekspozycji na kokainę. Po raz pierwszy wykazali to Jentsch i Taylor 64 u małp poddawanych przewlekłej sporadycznej ekspozycji na kokainę przez dni 14 (2 lub 4 mg / kg / dzień, dootrzewnowo). Te małpy wolniej uzyskiwały odwrócenie dyskryminacji obiektów, gdy testowano 9 i 30 dni po odstawieniu kokainy. Podobnie, stwierdziliśmy, że szczury uprzednio narażone na kokainę (30 mg / kg / dzień ip przez dni 14) wykazują upośledzoną zdolność odwracania około 1 miesiąc po odstawieniu leku 65. Jak pokazano na rycinie 1B, deficyt w uczeniu się przez odwrócenie ma podobną skalę jak u szczurów ze zmianami OFC 50; 65; 66.
Ten odwrotny deficyt uczenia się jest związany z tym, że neurony OFC nie są w stanie odpowiednio zasygnalizować oczekiwanych wyników 59. Neurony zarejestrowano z OFC w zadaniu podobnym do tego zastosowanego powyżej w celu wykazania upośledzenia uczenia się przez odwrócenie; każdego dnia szczury uczyły się nowatorskiej dyskryminacji nieprzyjemnego zapachu, w której reagowały na sygnały zapachowe w celu uzyskania sacharozy i uniknięcia chininy. Neurony OFC, zarejestrowane u szczurów narażonych na kokainę ponad miesiąc wcześniej, wystrzeliły normalnie do wyników w sacharozie i chininie, ale nie uzyskały odpowiedzi wybiórczych po wskazaniu po nauce. Innymi słowy, neurony u szczurów traktowanych kokainą nie sygnalizowały wyników podczas próbkowania zapachu, kiedy ta informacja może być wykorzystana do kierowania odpowiedzią. Utrata tego sygnału była szczególnie widoczna podczas próbkowania wskazówki, która przewidywała awersyjny wynik chininy i była związana z nieprawidłowymi zmianami opóźnień odpowiedzi w tych awersyjnych próbach. Ponadto, po odwróceniu skojarzeń wynik-wskazanie, neurony OFC u szczurów traktowanych kokainą z trwałymi upośledzeniami odwrócenia nie odwróciły ich selektywności względem wskazówki. Wyniki te są zgodne z hipotezą, że neuroadaptacje indukowane kokainą zakłócają normalną funkcję sygnalizowania wyników OFC, zmieniając w ten sposób zdolność zwierzęcia do angażowania adaptacyjnych procesów decyzyjnych, które zależą od tej funkcji 14; 67. Wyniki te sugerują również, że nieprawidłowe funkcjonowanie OFC obserwowane u uzależnionych prawdopodobnie odzwierciedla raczej zmiany wywołane przez leki, a nie uzupełnienie wcześniej istniejącej dysfunkcji OFC.
Oczywiście korzystanie z wyników badań zmian chorobowych wiąże się z poważnymi zagrożeniami w celu ustalenia, na jakie obszary narażone są leki. Skutki ekspozycji na lek wyraźnie nie są równoważne zmianie, a efekty dystalne w innych strukturach mogą dobrze naśladować skutki zmian. Jednak praca na zwierzętach laboratoryjnych pokazuje, że narażenie psychostymulujące powoduje zmiany w markerach funkcji w OFC. Na przykład szczury przeszkolone do samodzielnego podawania amfetaminy wykazują długotrwałe zmniejszenie gęstości dendrytycznej OFC 68. Ponadto szczury doświadczające amfetaminy wykazują mniejszą plastyczność w swoich polach dendrytycznych w OFC po treningu instrumentalnym w porównaniu do kontrolnych 68. W szczególności wyniki te stoją w sprzeczności z odkryciami w większości innych badanych obszarów mózgu, w tym w innych częściach kory przedczołowej, gdzie ekspozycja psychostymulująca zwykle zwiększa gęstość kręgosłupa dendrytycznego, prawdopodobnie odzwierciedlając zwiększoną plastyczność neuronową 69-71. Wyniki te określają OFC jako obszar, który wykazuje trwały spadek plastyczności - lub zdolność do kodowania nowych informacji - w wyniku narażenia na środki psychostymulujące. Zgodnie z tym uzależnieni od kokainy wykazują zmniejszone stężenie substancji szarej w OFC 72.
Należy wziąć pod uwagę kilka kwestii związanych z istotnością wyników badań behawioralnych omówionych powyżej dla kondycji ludzkiej. Jednym z problemów jest to, że we wszystkich wyżej wymienionych badaniach leki podawano nieprzypadkowo, stosując schematy ekspozycji, które prowadzą do trwałego uczulenia psychomotorycznego 73; 74. Kilka badań wykazało istotne różnice w wpływie warunkowej i nieuwarunkowanej ekspozycji na lek na funkcje i zachowanie mózgu 75-78. Ponadto niewiele jest dowodów na to, że uczulenie psychoruchowe objawia się zarówno w przewlekłym uzależnieniu od kokainy, jak iu małp z długą historią samodzielnego podawania kokainy 79. Dlatego ważne jest ustalenie, że deficyty funkcji zależnych od OFC, obserwowane po nieprzewidzianych schematach narażenia na kokainę, są również obserwowane w modelach uzależnienia od narkotyków, które obejmują warunkowe zażywanie narkotyków (tj. Samodzielne podawanie narkotyków). W związku z tym niedawno informowaliśmy, że szczury przeszkolone do samodzielnego podawania kokainy w przypadku 14 d w przypadku 3 h / d (0.75 mg / kg / wlew) wykazały głęboki deficyt uczenia się w odwróceniu do trzech miesięcy po odstawieniu leku 80. Jak pokazano na rycinie 1C, deficyt ten był podobny pod względem wielkości do obserwowanego po nieuzależnionej ekspozycji na kokainę 65 lub po zmianach OFC 50.
Inną kwestią do rozważenia jest to, że we wszystkich tych badaniach wykazano deficyty OFC u zwierząt laboratoryjnych, które były abstynentalne przez pewien okres czasu. W rezultacie przebieg czasowy i czas trwania wpływu ekspozycji na lek na funkcję OFC jest w dużej mierze nieznany. Jednym wyjątkiem jest badanie przeprowadzone przez Kantaka i współpracowników 81, w którym przetestowano wpływ ciągłej ekspozycji na kokainę na zależne od OFC zadanie 82 sterowane zapachem. Autorzy ci zgłosili, że zachowanie w tym zadaniu zostało zaburzone przez przypadkową, ale nie zależną kokainę u szczurów, które były testowane natychmiast po trwających sesjach samo-podawania kokainy. Ten wynik pokazuje, że ekspozycja na kokainę może mieć bezpośredni wpływ na funkcje zależne od OFC. Co ciekawe, niepowodzenie nieprzewidzianej ekspozycji na kokainę na zachowania pośredniczone przez OFC w tym badaniu w porównaniu z raportami opisanymi powyżej sugeruje, że wpływ ekspozycji na lek na funkcję OFC może wzrosnąć po odstawieniu leku.
Podsumowując, ekspozycja na kokainę (warunkowa lub nieokresowa) prowadzi do długotrwałego deficytu zachowań zależnych od OFC, które są podobne pod względem wielkości do obserwowanych po zmianach OFC. Nieprzewidziane narażenie na kokainę prowadzi również do zmian strukturalnych w neuronach OFC, prawdopodobnie odzwierciedlając zmniejszoną plastyczność w tych neuronach, a także nieprawidłowe kodowanie neuronów w OFC. Następnie opisujemy wyniki badań, które badały rolę OFC w nagradzaniu i nawrotach leku, mierzone w modelach 83 do samodzielnego podawania leku i przywracania modeli 84.
Rola OFC w samoleczeniu i nawrotach leku
Dane przejrzane powyżej wskazują, że funkcja OFC jest zmieniana przez powtarzane narażenie na lek. Z tych danych wynika pytanie, jaką rolę odgrywa OFC w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z przyjmowaniem narkotyków w modelach zwierzęcych. Zaskakująco niewiele artykułów bezpośrednio oceniło to pytanie. We wczesnych badaniach Phillips i in. 85 poinformował, że cztery małpy rezus niezawodnie samodzielnie podawały amfetaminę (10-6 M) do OFC. Nieoczekiwanie te same małpy nie podawały amfetaminy do jądra półleżącego, obszaru, o którym wiadomo, że bierze udział w satysfakcjonującym działaniu amfetaminy u szczurów 86. Hutcheson i Everitt 87 oraz Fuchs i in. 88 poinformował, że neurotoksyczne zmiany OFC nie zaburzają nabywania samozastosowania kokainy zgodnie ze schematem wzmacniania 1 o ustalonym stosunku u szczurów. Hutcheson i Everitt 87 poinformowali także, że zmiany OFC nie miały wpływu na krzywą dawka-odpowiedź dla kokainy podawanej samodzielnie (od 0.01 do 1.5 mg / kg). Chociaż trudno jest porównać badania na szczurach i małpach ze względu na różnice w stosowanym leku i drogach podawania oraz potencjalne różnice gatunkowe w anatomii OFC 89, wyniki badań na szczurach sugerują, że OFC nie jest krytyczny dla satysfakcjonujących efektów samego siebie - podawany dożylnie kokaina. Ta obserwacja jest podobna do wyników w normalnych badaniach uczenia się, które pokazują, że zmiany OFC zazwyczaj nie mają wpływu na naukę reagowania na nagrody nielekowe w różnych ustawieniach 37; 50; 90.
W przeciwieństwie do tego Hutcheson i Everitt 87 stwierdzili, że OFC był wymagany do warunkowego wzmacniającego działania wskazówek związanych z kokainą, jak zmierzono w harmonogramie procedury wzmacniania 91 drugiego rzędu; 92. Poinformowali, że neurotoksyczne zmiany OFC upośledzają zdolność kokainowych sygnałów kokainy do utrzymania odpowiedzi instrumentalnej. Podobnie Fuchs i in. 88 poinformował, że odwracalna inaktywacja bocznego (ale nie przyśrodkowego) OFC mieszaniną agonistów GABAa + GABAb (musimol + baklofen) osłabiła warunkowane działanie wzmacniające błon kokainowych, mierzone w dyskretnej procedurze przywracania wywołanej przez wskazania. Dodatkowym potencjalnym dowodem na rolę OFC w poszukiwaniem kokainy indukowanej przez kij jest to, że ekspozycja na sygnały uprzednio sparowane z samodzielnym podawaniem kokainy zwiększa ekspresję bezpośrednio wczesnego genu Zif268 (marker aktywacji neuronów) w tym regionie 93. Razem dane te wskazują, że OFC odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w specyficznej zdolności wskazówek związanych z narkotykami do motywowania zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Taka rola może odzwierciedlać wcześniej opisaną rolę OFC w pozyskiwaniu i stosowaniu asocjacji wyników-wskazówek 37; 38; 53. Rzeczywiście, zmiany OFC upośledzają odpowiedź na warunkowe wzmocnienie w warunkach nielekowych 94-96, a ostatnio również zgłaszano, że wpływają na transfer Pavlovian na instrumentalny 90, co wskazuje, że OFC wspiera zdolność sygnałów Pavlovian do kierowania odpowiedzią instrumentalną.
Co ciekawe, Fuchs i in. 88 zgłosił inny wzorzec wyników, kiedy dokonywał zmian w bocznym lub środkowym OFC przed treningiem. Okazało się, że te zmiany przedtreningowe nie miały wpływu na wywołane przez wskazówkę przywrócenie kokainy. Ponieważ zmiany te zostały wykonane przed szkoleniem w zakresie samodzielnego administrowania, OFC nie był dostępny do uczestnictwa w nabywaniu stowarzyszeń cue-cocaine. W rezultacie uszkodzone szczury mogły nauczyć się polegać bardziej na innych obszarach mózgu, które biorą udział w indukowanym przez koks poszukiwaniu 97.
Wreszcie, OFC wydaje się być również ważne w przypadku przywracania poszukiwania narkotyków przez stres. Poprzednie badania z wykorzystaniem procedury przywracania 10; 98 wykazał, że narażenie na przejściowy stres spowodowany wstrząsami stóp przywraca poszukiwanie narkotyków po szkoleniu do samodzielnego podawania leku, a następnie wygaszeniu wzmocnionej odpowiedzi 99; 100. Ostatnio Capriles i in. 101 porównał rolę OFC w przywróceniu wywołanym stresem i przywróceniu wywołanym przez zastrzyki z kokainy. Okazało się, że odwracalna dezaktywacja OFC tetrodotoksyną zmniejszyła stres związany ze wstrząsami stóp, ale nie wywołane przez kokainę przywrócenie kokainy. Poinformowali również, że zastrzyki antagonisty receptora D1 podobnego SCH 23390, ale nie raclopridu antagonisty receptora D2, do OFC zablokowały przywrócenie wywołane stresem.
Podsumowując, przegląd ograniczonej literatury powyżej sugeruje, że OFC prawdopodobnie nie pośredniczy w ostrym, satysfakcjonującym działaniu samozastosowanej kokainy, ale bierze udział w zdolności bodźców kokainowych i stresorów do promowania poszukiwania narkotyków. Ponadto receptory dopaminopodobne D1 w OFC biorą udział w wywołanym stresem nawrocie do poszukiwania kokainy.
Wnioski i przyszłe kierunki
Wyniki badań z zastosowaniem procedur samodzielnego podawania i przywracania sugerują złożoną rolę OFC w nagradzaniu i nawrotach narkotyków. Wyciągnęlibyśmy kilka wstępnych wniosków z tych badań przedklinicznych. Po pierwsze, wydaje się, że OFC nie odgrywa istotnej roli w ostrym nagradzającym działaniu kokainy lub w nawrocie wywołanym przez ostrą ekspozycję na lek. Wynik ten jest zgodny z danymi pokazującymi, że OFC rzadko jest konieczne, aby zwierzęta nauczyły się reagować na nagrodę, prawdopodobnie ze względu na działanie wielu równoległych systemów uczenia 37; 50; 90.
Po drugie, OFC wydaje się odgrywać ważną rolę w zdolności sygnałów związanych z narkotykami do wywoływania poszukiwania kokainy. Odkrycia te są zgodne z wynikami badań obrazowych wykazujących silną aktywację OFC przez sygnały związane z lekiem 15. Uszkodzenia lub odwracalna inaktywacja OFC mogą zmniejszać poszukiwania leku indukowanego sygnałem, z powodu niepowodzenia normalnej aktywacji informacji dotyczących oczekiwanej wartości leku 36. Jednym z pytań do przyszłych badań jest przebieg zmian OFC wywołanych lekami oraz to, czy OFC bierze udział w zależnym od czasu wzroście indukowanej przez kokainę poszukiwania kokainy po odstawieniu 102-104, zjawisko określane jako inkubacja głodu.
Po trzecie, OFC wydaje się również być istotny dla spowodowanego stresem przywracania kokainy. Doniesiono, że wpływ stresu wywołanego wstrząsami na przywrócenie poszukiwania kokainy zależy od obecności dyskretnego sygnału tonowo-świetlnego 105. Zatem rola OFC w pośredniczeniu w przywracaniu spowodowanym stresem może być drugorzędna w stosunku do wpływu manipulacji stresem na odpowiedź kontrolowaną przez sygnał.
Należy podkreślić, że nasze wnioski dotyczące roli OFC w samoleczeniu i nawrotach są nieco spekulatywne, biorąc pod uwagę bardzo ograniczone dane. Jedną kwestią do rozważenia jest to, że udział OFC w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków może odzwierciedlać zmiany w OFC spowodowane wcześniejszą ekspozycją na lek. Z tego powodu interpretacja wpływu zmian chorobowych lub innych manipulacji farmakologicznych OFC na poszukiwanie leku wywołane przez sygnały lub stres u szczurów z historią samodzielnego podawania leku musi być wykonana z ostrożnością.
Drugim i być może bardziej fundamentalnym zagadnieniem do rozważenia jest to, że obecne modele zwierzęce samopodawania i nawrotów mogą nie być odpowiednie do oceny roli OFC w uzależnieniu od narkotyków u ludzi. Poza ogólną rolą w pośredniczeniu w zachowaniach ukierunkowanych na wyniki OFC wydaje się szczególnie ważne w rozpoznawaniu i reagowaniu na zmiany w oczekiwanych wynikach 38; 43; 50. Jest to szczególnie widoczne, gdy wyniki zmieniają się z dobrych na złe lub gdy stają się opóźnione lub probabilistyczne 37; 50; 63; 106-108. Tutaj sprawdziliśmy dowody, że ta szczególna funkcja OFC jest zakłócona przez ekspozycję na uzależniające leki, co prowadzi do nieprzystosowawczego i impulsywnego podejmowania decyzji 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Biorąc pod uwagę, że zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków u ludzi są prawdopodobnie konsekwencją równowagi między chwilowym zapotrzebowaniem na lek a oceną typowo probabilistycznych i często opóźnionych konsekwencji poszukiwania leku 109-111, wpływ leków na zdolność OFC do prawidłowo sygnalizowany opóźniony lub probabilistyczny wynik może być przyczyną niezdolności uzależnionych do rezygnacji z krótkoterminowej i natychmiastowej satysfakcji z zażywania narkotyków. Jednak takie efekty nie byłyby widoczne w większości obecnych modeli zażywania narkotyków i nawrotów, które zazwyczaj nie modelują konfliktu uzależnionego między natychmiastowymi i opóźnionymi skutkami.
Chociaż wcześniejsze badania obejmowały procedury karania w celu oceny wzmocnienia leku 112; 113, dopiero niedawno kilku badaczy uzależnień powróciło do tych modeli. Ci badacze donoszą, że niektóre szczury z długą historią narażenia na leki będą nadal angażować się w zachowania związane z przyjmowaniem narkotyków, w obliczu kary lub negatywnych konsekwencji, które normalnie tłumiłyby odpowiedź 114-116 na przyjmowanie narkotyków lub jedzenia. Niedawno wprowadzono również procedury oparte na karach lub konfliktach w celu oceny nawrotu 117 w poszukiwaniu narkotyków i uzależnienia od narkotyków. Procedury te mogą być lepiej dostosowane do izolowania roli OFC w uzależnieniu od narkotyków, ponieważ dokładniej modelują znane role OFC w zachowaniu, a także w zachowaniu człowieka uzależnionego od narkotyków. Dlatego ocena roli OFC w modelach kar lub konfliktów jest ważnym obszarem przyszłych badań. W związku z tym, w oparciu o ustalenia dotyczące odwracalnego deficytu uczenia się po ekspozycji na kokainę, przewidujemy, że wywołane kokainą zmiany w funkcjonowaniu OFC będą związane ze zmniejszoną zdolnością do tłumienia reakcji w przypadku niekorzystnych konsekwencji.
Materiał uzupełniający
01
Kliknij tutaj, aby wyświetlić. (27K, doc)
Idź do:
Podziękowanie
Pisanie tego przeglądu było wspierane przez R01-DA015718 (GS) i Intramural Research Program National Institute on Drug Abuse (YS).
Idź do:
Przypisy
Informacje finansowe: dr. Schoenbaum i Shaham nie ujawniają żadnych finansowych konfliktów interesów.
Zastrzeżenie wydawcy: jest to plik PDF z nieedytowanym rękopisem, który został przyjęty do publikacji. W ramach usług dla naszych klientów udostępniamy tę wczesną wersję manuskryptu. Manuskrypt zostanie zredagowany, zredagowany i zredagowany oraz przejrzy wynikowy dowód, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowanej. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na zawartość, i dotyczą wszystkich zastrzeżeń prawnych dotyczących czasopisma.
;
