Annu Rev Pharmacol Toxicol. Rękopis autora; dostępny w PMC 2012 Feb 10.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Annu Rev Pharmacol Toxicol
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Oreksyna-A i -B (znana również jako hipokretyna-1 i -2) to neuropeptydy wytwarzane w bocznym podwzgórzu, które promują wiele aspektów pobudzenia przez receptory OX1 i OX2. W rzeczywistości są one niezbędne do normalnego czuwania, ponieważ utrata neuronów wytwarzających oreksynę powoduje narkolepsję u ludzi i gryzoni. Stworzyło to znaczne zainteresowanie opracowaniem małocząsteczkowych antagonistów receptora oreksyny jako nowej terapii w leczeniu bezsenności. Antagoniści oreksyny, zwłaszcza te, które blokują OX2 lub oba receptory OX1 i OX2, wyraźnie promują sen u zwierząt, a wyniki kliniczne są zachęcające: kilka związków znajduje się w badaniach fazy III. Ponieważ system oreksynowy promuje głównie pobudzenie, te nowe związki prawdopodobnie poprawią bezsenność bez ponoszenia wielu skutków ubocznych napotykanych przy obecnych lekach.
WPROWADZENIE
W 1998 dwie grupy poszukujące nowych cząsteczek sygnałowych niezależnie odkryły neuropeptydy oreksynowe i ich receptory. Sakurai, Yanagisawa i współpracownicy (1) nazwał te peptydy oreksyną-A i -B, ponieważ pierwotnie uważano, że promują karmienie (termin oreksyna pochodzi od oreksja, greckie słowo oznaczające apetyt). Zespół kierowany przez de Lecea i Sutcliffe (2) nazwał peptydy hipokretyną-1 i -2, ponieważ są one wytwarzane w podwzgórzu i mają pewne podobieństwa do rodziny peptydów inkretynowych. W ciągu ostatniej dekady stało się jasne, że chociaż peptydy oreksynowe mają niewielki wpływ na karmienie i apetyt, ich wpływ na pobudzenie i sen jest głęboki. W rzeczywistości, narkolepsja, jedna z najczęstszych przyczyn senności, jest spowodowana utratą neuronów wytwarzających oreksynę, co spowodowało duże zainteresowanie rozwojem antagonistów oreksyny jako nowego podejścia do promowania snu i leczenia bezsenności.
Prawie wszystkie leki nasenne stosowane w klinice zwiększają sygnalizację kwasu γ-aminomasłowego (GABA) lub zmieniają sygnalizację monoaminy, ale te neuroprzekaźniki wpływają na wiele funkcji mózgu, co może powodować działania niepożądane, takie jak chwiejny chód i dezorientacja. Przeciwnie, oczekuje się, że antagoniści oreksyny będą promować sen przy mniejszej liczbie działań niepożądanych, a ostatnie duże badania kliniczne wyglądają obiecująco. W tym artykule dokonujemy przeglądu neurobiologii sygnalizacji oreksyny, ostatnich badań przedklinicznych i klinicznych z antagonistami oreksyny oraz potencjalnych zastosowań tych związków w leczeniu bezsenności i innych zaburzeń.
PRZEGLĄD SYGNALIZACJI OREXIN
Peptydy oreksynowe
Oreksyna-A i -B pochodzą z rozszczepienia prepro-oreksyny (1, 2). Oreksyna-A składa się z aminokwasów 33 z dwoma mostkami dwusiarczkowymi, a oreksyna-B jest liniowym peptydem aminokwasów 28, który prawdopodobnie tworzy dwie helisy alfa (3). Każdy peptyd jest amidowany na C-końcu, a koniec N oreksyny-A jest również cyklizowany z resztą piroglutamylową. Peptydy są pakowane w gęste pęcherzyki rdzeniowe i najprawdopodobniej uwalniane synaptycznie (2). Niewiele wiadomo na temat kinetyki oreksyn, ale wydaje się, że oreksyna-A wywołuje długotrwałe efekty behawioralne, być może z powodu modyfikacji potranslacyjnych (1, 4). Peptydy oreksynowe są wysoce konserwatywne między ludźmi i myszami, z identycznymi sekwencjami oreksyny-A i tylko dwiema substytucjami aminokwasowymi w oreksynie-B (1). Wiele innych kręgowców, w tym danio pręgowany, również wytwarza oreksyny, ale wydaje się, że bezkręgowcom brakuje peptydów podobnych do oreksyny.
Peptydy oreksynowe są wytwarzane przez skupisko neuronów w podwzgórzu, które otacza fornix i rozciąga się w poprzek podwzgórza. Ludzki mózg zawiera neurony wytwarzające oreksynę 50,000 – 80,000 (5, 6), a te komórki mają obszerne prognozy dla wielu regionów mózgu (7). Niektóre z najcięższych projekcji dotyczą jąder, które regulują pobudzenie i motywację, w tym neuronów noradrenergicznych locus coeruleus, neuronów histaminergicznych jądra tuberomammillary (TMN), neuronów serotonergicznych jąder szwu i neuronów dopaminergicznych brzusznej części nakrywkowej obszar (VTA) (Rysunek 1). Neurony oreksynowe unerwiają również neurony cholinergiczne i niecholinergiczne w części podstawnej przodomózgowia i kierują się bezpośrednio do kory. Dzięki tym projekcjom system oreksynowy jest dobrze przygotowany do koordynowania aktywacji wielu systemów nerwowych biorących udział w różnych aspektach pobudzenia.
Neurony oreksynowe są również dobrze usytuowane, aby reagować na różne sygnały neuronowe (8, 9). Otrzymują silny wkład z obszarów mózgu, które pośredniczą w odpowiedziach na stres i ton autonomiczny, takich jak ciało migdałowate i kora wyspowa, a także z jąder, które regulują nagrodę i motywację, takie jak jądro półleżące i VTA. Informacje dotyczące rytmów okołodobowych i czasu czuwania mogą wpływać na neurony oreksyny poprzez grzbietowo-przyśrodkowe jądro podwzgórza (DMH) (10). Integrując informacje z tych różnorodnych danych wejściowych, neurony oreksynowe mogą odpowiednio promować pobudzenie w różnych warunkach. Chociaż nie wykazano tego jeszcze, niewłaściwa aktywacja neuronów oreksynowych w nocy może przyczyniać się do bezsenności, ponieważ osoby z bezsennością często wykazują oznaki nadmiernego pobudzenia, takie jak zwiększona przemiana materii i napięcie współczulne (11, 12).
Receptory Oreksyny
Peptydy oreksynowe wiążą się selektywnie z receptorami OX1 i OX2 (OX1R i OX2R, znanymi również jako HCRTR1 i HCRTR2) (1). Są to receptory sprzężone z białkiem G, które mają domeny transbłonowe 7 i pewne podobieństwo do innych receptorów neuropeptydowych. OX1R i OX2R są silnie konserwowane u ssaków, z identycznością 94% w sekwencjach aminokwasowych między ludźmi i szczurami (1).
OX1R wiąże oreksynę-A z wysokim powinowactwem (IC50 20 nM w teście wiązania konkurencyjnego), ale ma znacznie mniejsze powinowactwo do oreksyny-B (IC50 420 nM) (Rysunek 2). Ta selektywność dla oreksyny-A jest jeszcze bardziej widoczna w pomiarze stanów przejściowych wapnia w komórkach CHO transfekowanych OX1R (EC50 30 nM dla oreksyny-A wobec 2,500 nM dla oreksyny-B) (1). OX2R dzieli homologię 64% aminokwasów z OX1R, ale jest mniej selektywna, wiążąc zarówno oreksynę-A, jak i -B z wysokim powinowactwem (IC50 38 nM i 36 nM, odpowiednio) (1). Chociaż mają pewne podobieństwa strukturalne do innych receptorów neuropeptydowych, ani OX1R, ani OX2R nie wykazują znaczącego powinowactwa do neuropeptydu Y, sekretyny lub podobnych peptydów (1, 13).
MRNA OX1R i OX2R jest szeroko eksprymowany w mózgu w sposób podobny do wzoru zakończeń nerwowych oreksyny (14). Niektóre jądra, takie jak locus coeruleus, eksprymują tylko mRNA OX1R, a inne, takie jak TMN, eksprymują tylko mRNA OX2R. Wiele regionów, takich jak jądra szwu, VTA, ciało migdałowate i kora, wytwarza oba receptory, ale to, czy OX1R i OX2R są wyrażane przez te same neurony, pozostaje nieznane. Najbardziej wiarygodne badania mapujące receptory oreksyny zbadały rozkład mRNA; badania z zastosowaniem immunobarwienia w celu wykrycia białek receptora oreksyny powinny być postrzegane ostrożnie, ponieważ wiele z obecnych surowic odpornościowych może powodować nieswoiste barwienie.
Większość badań skupia się na mózgu, ale małe ilości oreksyn i ich receptorów mogą być wytwarzane gdzie indziej. Jądra zawierają umiarkowane ilości mRNA prepro-oreksyny, ale ekspresja receptora wydaje się niska (1, 15). MRNA Orexin i OX2R wykryto w korze nadnerczy (15, 16). Neurony wytwarzające oreksynę opisano również w splotach podśluzówkowych i ośrodkowych w żołądku i jelicie cienkim (17), ale to twierdzenie jest kontrowersyjne, ponieważ może reprezentować peptyd oreksynopodobny, który reaguje krzyżowo z surowicą odpornościową oreksyny (18). Ponieważ wydaje się, że ekspresja peptydu oreksynowego poza mózgiem jest niska, jest mało prawdopodobne, aby antagoniści oreksyny powodowali istotne efekty obwodowe.
Mechanizmy sygnalizacji receptora oreksynowego
Liczne badania wykazały, że oreksyny depolaryzują neurony i zwiększają pobudliwość i szybkość wypalania przez wiele minut (19-22). Ogólnie uważa się, że OX1R łączy się z Gq, a OX2R może sygnalizować przez Gq lub Gi/Go, ale mechanizmy sprzęgania wydają się różnić w zależności od typu komórki i nie zostały dokładnie zbadane w neuronach (16, 23).
W ostrych skutkach oreksyn pośredniczy kilka mechanizmów jonowych. Niektóre neurony mogą stać się bardziej pobudliwe dzięki hamowaniu kanałów potasowych, w tym kanałów GIRK (regulowany przez białko G prostownik wewnętrzny) (24). Ponadto, przekazywanie sygnałów przez receptory oreksyny może wywołać szybki i trwały wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia przez bramkowane napięciem kanały wapniowe, przez kanały potencjalnych receptorów przejściowych lub z magazynów wewnątrzkomórkowych (1, 25-27). Wreszcie aktywacja wymiennika sodowo-wapniowego może przyczynić się do wzbudzenia docelowych neuronów (28, 29). Oprócz tych efektów postsynaptycznych, oreksyny mogą działać presynaptycznie na zakończeniach nerwowych, aby wywołać uwalnianie GABA lub glutaminianu, generując w ten sposób bardziej skomplikowane efekty na neurony znajdujące się poniżej (21, 25). Sygnalizacja oreksyną może również powodować długotrwałe wzrosty pobudliwości neuronalnej: w VTA oreksyny zwiększają liczbę N-metyl-Dreceptory asparaginianowe (NMDA) w błonie komórkowej, dzięki czemu neurony lepiej reagują na pobudzające działanie glutaminianu przez kilka godzin (30, 31). Uważa się, że dzięki tym mechanizmom oreksyny generalnie pobudzają neurony, które promują wiele aspektów pobudzenia.
Neurony wytwarzające oreksynę wytwarzają także glutaminian, dynorfinę i prawdopodobnie inne neuropeptydy pochodzące z prepro-dynorphin (32, 33). Znacznie mniej wiadomo na temat roli tych ko-neurotransmiterów lub warunków, w których są one uwalniane, ale mogą być znaczące fizjologicznie. Na przykład oreksyny pobudzają neurony TMN, a jednoczesne podawanie dynorfiny zmniejsza również hamujące potencjały postsynaptyczne, synergistycznie wzmacniając pobudzenie neuronów TMN (34). Ponadto, w porównaniu z myszami pozbawionymi tylko peptydów oreksynowych, myszy pozbawione neuronów oreksynowych mają silniejsze tendencje do otyłości i rozregulowania snu szybkich ruchów gałek ocznych (REM) (35, 36). Zatem antagoniści oreksyny mogą blokować działanie oreksyn, ale neuroprzekaźniki rdzeniowane mogą nadal mieć działanie fizjologiczne.
FUNKCJE SYSTEMU OREXIN
Oreksyny i kontrola snu i czuwania
Oreksyny wywierają niektóre ze swoich najsilniejszych skutków behawioralnych na pobudzenie i sen (Rysunek 1). Wstrzyknięcie oreksyny-A lub -B do mózgów gryzoni znacznie zwiększa czuwanie na kilka godzin, prawdopodobnie przez bezpośrednie wzbudzenie neuronów w locus coeruleus, TMN, jądrze szwu, podstawnej części przodomózgowia i kory mózgowej (4, 20, 37-40). Neurony oreksynowe są fizjologicznie aktywne podczas czuwania - zwłaszcza czuwania z aktywnością ruchową - a następnie zamierają podczas snu nie REM i REM (41-43). W związku z tym pozakomórkowe poziomy oreksyny-A są wysokie podczas aktywnego, czuwania u szczurów i spadają do około połowy ich szczytowych poziomów podczas snu (44). Podobny wzór obserwuje się u małp wiewiórczych; najwyższe poziomy występują pod koniec dnia i utrzymują się na wysokim poziomie, jeśli małpa nie zasypia w nocy (45). Tak więc oreksyny prawdopodobnie wywołują pobudzenie podczas normalnego okresu aktywności u gryzoni i naczelnych. U ludzi dzienna zmienność poziomów oreksyny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) wydaje się znacznie mniejsza (46, 47), ale jest to prawdopodobnie spowodowane tym, że CSF jest generalnie pobierany z okolicy lędźwiowej, z dala od głównych miejsc uwolnienia.
Konieczność oreksyn w regulacji normalnej czuwania jest widoczna u ludzi i myszy pozbawionych sygnalizacji oreksyny. Osoby cierpiące na narkolepsję mają przewlekłą, często ciężką senność, a osoby z fenotypem pełnej narkolepsji mają mniej więcej 90% utraty neuronów wytwarzających oreksynę oprócz znacznego zmniejszenia poziomu oreksyny-A w CSF (5, 33, 48, 49). Myszy z nokautem peptydowym Orexin wydają się również mieć ciężką senność, z niezdolnością do utrzymywania długich napadów czuwania podczas ich aktywnego okresu (50, 51). Co ciekawe, myszy te mają prawie normalną całkowitą ilość czuwania, ale ich przebudzenia są znacznie krótsze niż normalnie i szybko przechodzą od czuwania do snu (52). Szczury i psy z zaburzoną sygnalizacją oreksyny mają również podobne zachowanie, z krótkimi atakami czuwania przerwanymi przez krótkie okresy snu (53, 54). Obserwacje te dostarczają przekonujących dowodów na to, że peptydy oreksynowe są niezbędne do normalnego utrzymania i stabilizacji czuwania.
Oprócz przewlekłej senności w ciągu dnia, narkolepsja wywołuje objawy, które prawdopodobnie odzwierciedlają rozregulowanie snu REM. Normalnie sen REM występuje tylko w zwykłym okresie snu, ale u ludzi i zwierząt z narkolepsją sen REM może wystąpić o każdej porze dnia (Rysunek 3) (36, 55, 56). Ponadto, osoby cierpiące na narkolepsję często mają żywe halucynacje hipnagogiczne lub paraliż snu przez minutę lub dwie, gdy drzemią lub po przebudzeniu, chociaż objawy te mogą również wystąpić u normalnych osób, które zostały pozbawione snu. Co najbardziej uderzające, osoby cierpiące na narkolepsję często mają krótkie epizody paraliżu zwane katapleksją, które są wywoływane przez silne, pozytywne emocje, takie jak te związane ze śmiechem lub słyszeniem żartu. Łagodne epizody mogą objawiać się jako subtelne osłabienie twarzy lub szyi trwające zaledwie kilka sekund, ale w ciężkich epizodach jednostka może rozpadać się na ziemię i pozostawać nieruchoma, choć w pełni świadoma przez jedną lub dwie minuty (57). Myszy i psy z genetycznie zaburzoną sygnalizacją oreksyny mają także nagłe epizody katapleksji w trakcie czuwania (50, 51, 54). Około połowa wszystkich osób cierpiących na narkolepsję nie ma katapleksji i często ma mniej poważne halucynacje hipnagogiczne i paraliż senny. Większość z tych mniej dotkniętych osób ma normalny poziom oreksyny w płynie mózgowo-rdzeniowym, co sugeruje, że mogą one mieć mniej rozległe obrażenia neuronów wytwarzających oreksynę (49, 58). Konieczne są dalsze badania kliniczne w celu ustalenia, czy antagoniści oreksyny mogą powodować halucynacje, paraliż lub inne objawy dysregulacji snu REM, ponieważ ostra blokada sygnalizacji oreksyny może mieć różny wpływ na te, które wynikają z przewlekłej utraty peptydów oreksynowych.
Mniej wiadomo o specyficznych rolach OX1R i OX2R w kontrolowaniu pobudzenia i snu. Genetyczna delecja OX1R u myszy nie ma oczywistego wpływu na czuwanie i sen (59), ale zakłócenie OX2R powoduje umiarkowaną senność bez katapleksji (60). Myszy pozbawione obu receptorów mają ciężką senność podobną do obserwowanej u myszy z nokautem peptydowym oreksyny, a także wykazują pewną katapleksję (61). Uwzględnione razem, obserwacje te sugerują, że leki blokujące OX2R powinny być umiarkowanie skuteczne w promowaniu snu, a leki blokujące zarówno OX1R, jak i OX2R powinny być bardzo skuteczne.
Oreksyny i kontrola apetytu, nagrody i innych zachowań
Jak sugeruje ich nazwa, uważa się, że peptydy oreksynowe odgrywają pewną rolę w kontrolowaniu apetytu. Podczas podawania w okresie światła oreksyny zwiększają spożycie pokarmu u szczurów, chociaż odpowiedź jest znacznie mniejsza niż obserwowana w przypadku klasycznych peptydów stymulujących apetyt, takich jak neuropeptyd Y (1, 62). Jednakże, gdy oreksyna-A jest podawana w ciemnym okresie, kiedy szczury normalnie jedzą, nie zwiększa to spożycia pokarmu, co sugeruje, że wzrost karmienia w okresie światła może wynikać ze wzrostu pobudzenia (63). Jednak neurony oreksynowe wyraźnie odpowiadają na sygnały apetytu: Kilka badań wykazało, że dni postu 1 – 2 aktywują neurony oreksynowe i z grubsza podwajają mRNA prepro-oreksyny (1, 64). Po części sygnały apetytu mogą być pośredniczone przez sygnały nerwowe z łukowatych i brzuszno-przyśrodkowych jąder podwzgórza (8, 9). Ponadto neurony oreksynowe reagują bezpośrednio na sygnały metaboliczne: są wzbudzane przez grelinę lub niskie poziomy glukozy (wskazujące na głód) i hamowane przez leptynę (wskaźnik dużych zapasów energii) (65-67). Po pozbawieniu pokarmu więcej niż 12 h, myszy mają znacznie więcej czuwania i aktywności ruchowej, co może być odpowiedzią na głód, który pobudza żerowanie. Jednak myszy pozbawione neuronów oreksynowych wykazują znacznie mniejsze odpowiedzi, gdy jedzenie jest pozbawione, co sugeruje, że sygnały związane z głodem działają poprzez neurony oreksynowe, aby napędzać pobudzenie, żerowanie i inne zachowania adaptacyjne (66).
Podniecenie w odpowiedzi na głód może być częścią znacznie szerszej roli systemu oreksynowego w reagowaniu na istotne i potencjalnie nagradzające bodźce. Neurony dopaminergiczne VTA silnie unerwiają neurony jądra półleżącego, a ten szlak mezolimbiczny odgrywa główną rolę w uzależnieniu od większości narkotyków. Ta ścieżka może również przyczynić się do hedonicznych i motywujących aspektów codziennych bodźców, takich jak jedzenie i zachowania seksualne. Neurony oreksynowe są aktywowane przez nagrody, takie jak żywność lub morfina (64, 68), a oreksyny bezpośrednio wzbudzają neurony VTA i jądra półleżącego poprzez OX1R i OX2R (69, 70). Oreksyny zwiększają pobudliwość neuronów VTA, zwiększając ekspresję receptorów NMDA na powierzchni komórki przez wiele godzin (30, 31). Ta forma długotrwałego wzmocnienia może leżeć u podstaw uczulenia narządu ruchu u szczurów leczonych wielokrotnie kokainą, ponieważ obie odpowiedzi można zablokować przez wstępne leczenie antagonistą OX1R (30, 71). Tak więc oreksyny mogą ostro i chronicznie zwiększać aktywność na ścieżkach, które motywują zwierzęta do poszukiwania narkotyków, jedzenia lub innych nagród.
Neurony oreksynowe mogą również przyczyniać się do behawioralnych i autonomicznych reakcji na niektóre formy stresu (72). Stresujące bodźce, takie jak szok stopy, aktywują neurony oreksynowe, najprawdopodobniej przez czynnik uwalniający kortykotropinę (73). W konfrontacji ze stresem myszy intruzów w klatce, myszy z nokautem peptydów oreksyny mają mniejsze wzrosty ciśnienia krwi i ruchów niż myszy typu dzikiego (WT) (74). Ponadto antagonista OX1R / OX2R almorexant zmniejsza odpowiedzi autonomiczne na różne stresory, zwłaszcza te, które wymagają wysokiego poziomu czujności (75). Mimo to istnieje niewiele dowodów na to, że antagoniści oreksyny zmniejszają lęk i pozostaje otwarte pytanie, czy oreksyny regulują reakcje na stres niezależnie od ich wpływu na pobudzenie.
Peptydy oreksynowe wpływają również na kontrolę autonomiczną i metabolizm. Oreksyny bezpośrednio pobudzają neurony regulujące ton autonomiczny (76, 77), a oreksyny zwiększają ciśnienie krwi, tętno, ton współczulny i noradrenalinę w osoczu (78). W normalnych warunkach oreksyny prawdopodobnie mają niewielki wpływ na podstawowy ton autonomiczny i tempo metabolizmu, ponieważ myszy z nokautem peptydu oreksyny mają nieco niższe ciśnienie krwi, a myszy pozbawione neuronów oreksynowych mają niższy wydatek energetyczny w okresie odpoczynku i są lekko otyłe (35, 79, 80). W rzeczywistości wiele osób cierpiących na narkolepsję ma umiarkowaną nadwagę pomimo jedzenia mniej niż normalnie (81, 82). Może to wynikać z niższego tempa metabolizmu lub być może mniejszej aktywności fizycznej, ponieważ myszy z nokautem peptydowym oreksyny mają znacznie mniejszą aktywność lokomotoryczną niż normalnie (51, 83).
Biorąc pod uwagę łącznie, te zachowania behawioralne i fizjologiczne sugerują, że neuropeptydy oreksyny koordynują wiele aspektów pobudzenia. Oreksyny promują i stabilizują czuwanie, hamują i regulują sen REM oraz zwiększają ruchliwość i ton współczulny. Najprawdopodobniej system oreksynowy jest zaangażowany przez cały czas czuwania i może być szczególnie aktywny, gdy jest napędzany przez wewnętrzne sygnały, takie jak stres lub zewnętrzne sygnały, takie jak perspektywa nagrody. Te obserwacje w połączeniu z ograniczeniami obecnych terapii stanowią główne uzasadnienie dla opracowania antagonistów oreksyny jako nowego i selektywnego podejścia do zmniejszania pobudzenia i poprawy bezsenności.
BEZSENNOŚĆ
Przegląd bezsenności
Bezsenność jest częstym problemem klinicznym, który ma liczne skutki dla jednostek i społeczeństwa. Osoby z bezsennością często mają trudności z inicjowaniem lub utrzymaniem snu, a konsekwencje w ciągu dnia obejmują zmęczenie, nieuwagę i trudności ze szkołą lub pracą. Większość osób doświadczyła przejściowej bezsenności związanej ze stresem, chorobą lub zmianami w harmonogramie, ale 10 – 20% osób cierpi na przewlekłą bezsenność - tj. Uporczywe kłopoty ze snem więcej niż 3 w każdy tydzień84, 85). Osoby z bezsennością często doświadczają zmęczenia w ciągu dnia, złego samopoczucia i pogorszonej jakości życia w stopniu porównywalnym z osobami z zastoinową niewydolnością serca lub depresją (86). Osoby cierpiące na bezsenność mają również obniżoną wydajność, wyższy odsetek zaginionych i zwiększone ryzyko rozwoju depresji lub nadużywania substancji (87, 88). W 1995 bezpośrednie koszty związane z bezsennością w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 14 miliardów dolarów rocznie, a 2 miliardów dolarów na leki (89), a koszty są teraz zdecydowanie wyższe.
Bezsenność jest zaburzeniem, w którym jednostka jest podatna na zaburzenia snu, a wiele czynników może pogorszyć sen (90). Bezsenność występuje częściej u kobiet i osób starszych i jest powszechna u osób z depresją, lękiem, demencją, uzależnieniem i innymi zaburzeniami psychicznymi. Zachowania nieprzystosowawcze, takie jak nieregularne łóżka nocne, intensywne stosowanie kofeiny i uzależnienie od alkoholu często przyczyniają się do tego. Bezsenność występuje również w zaburzeniach, które zakłócają sen, takich jak ból, bezdech senny, zespół niespokojnych nóg i zaburzenia rytmu okołodobowego, w których wewnętrzny zegar ciała nie jest zsynchronizowany z pożądanym snem. Czasami bezsenność nie ma oczywistej przyczyny medycznej lub psychicznej i jest uważana za bezsenność pierwotną. Dlatego wielu klinicystów skupia się przede wszystkim na leczeniu depresji pacjenta, zachowań przeciwproduktywnych lub innych czynników obciążających (91), ale te podejścia są czasami niewystarczające lub niepraktyczne, a wielu pacjentów korzysta z leków pobudzających sen.
Aktualne zabiegi na bezsenność
Lekarze często leczą bezsenność agonistami receptora benzodiazepinowego (BzRA), które są pozytywnymi allosterycznymi modulatorami GABAA sygnalizacja, która szeroko hamuje aktywność neuronalną. Non-benzo-diazepiny (np. Zolpidem, zaleplon) różnią się budową od tradycyjnych benzodiazepin (np. Lorazepam, diazepam), a niektóre preferencyjnie wiążą α1 podjednostka GABAA chwytnik. Nie wiadomo, w jaki sposób promują sen, ale mogą zwiększać hamowanie GABAergiczne neuronów promujących przebudzenie i globalnie zmniejszać aktywność korową. BzRA często przyspieszają sen, zmniejszają liczbę pobudzeń ze snu i mogą zwiększyć całkowitą ilość snu. Kilka badań wykazało również poprawę czujności i samopoczucia w ciągu dnia (92). Tolerancja na BzRA jest rzadka, a dwa badania na nonbenzodiazepinach wykazały dobrą skuteczność przez okres do 6 miesięcy (92, 93).
Leki uspokajające o działaniu uspokajającym, takie jak trazodon, amitryptylina i doksepina, są również popularne w leczeniu bezsenności, być może dlatego, że mogą poprawić towarzyszącą depresję i mogą być mniej podatne na tolerancję i uzależnienie. Sposób, w jaki te leki promują sen, nie jest dobrze poznany, ale mogą to zrobić, blokując działanie neuroprzekaźników promujących przebudzenie, takich jak serotonina, histamina, noradrenalina i acetylocholina. Chociaż leki przeciwdepresyjne należą do najpopularniejszych leków nasennych, niewiele jest badań klinicznych na temat ich skuteczności i bezpieczeństwa w bezsenności (94).
W leczeniu bezsenności stosuje się wiele innych leków. Melatonina i agonista melatoniny ramelteon są umiarkowanie skuteczne w poprawie początku snu i mają niewiele skutków ubocznych oprócz sporadycznego bólu głowy (95). Ramelteon nie był tak powszechnie przepisywany, jak przewidywano, być może dlatego, że poprawa snu jest skromna, a pacjenci doświadczają niewielkiej dawki środków uspokajających oferowanych przez BzRA. Leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina, mogą być bardzo uspokajające, ale mają stosunkowo dużą częstość występowania działań niepożądanych. Antyhistaminowa difenhydramina jest popularna w bezsennych środkach do spania, ale podobnie jak w przypadku leków przeciwdepresyjnych, niewiele badań dotyczyło skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa tego i innych starszych leków.
Ograniczenia obecnych hipnotycznych
Większość leków stosowanych w leczeniu bezsenności zmienia neurotransmisję w szeroko działających układach GABA, monoaminergicznych i cholinergicznych, więc fakt, że te leki mogą wywoływać wiele niekorzystnych skutków, nie jest zaskakujący (Tabela 1). GABA jest głównym hamującym neuroprzekaźnikiem w mózgu i wpływa na prawie każdy układ behawioralny, w tym na procesy poznawcze, chód, równowagę i nastrój. BzRA są na ogół dobrze tolerowane, ale uspokojenie i mglistość umysłowa rano mogą być uciążliwe, szczególnie w przypadku leków działających dłużej. Czasami pacjenci mogą mieć amnezję w przypadku zdarzeń w czasie dawkowania, a rzadko BzRA mogą prowadzić do lunatycy i podobnych zachowań. Po zatrzymaniu BzRA może wystąpić nawrót bezsenności przez jedną lub dwie noce, głównie za pomocą krótko działających leków. Depresja oddechowa nie jest powszechnym problemem przy normalnych dawkach, ale te środki uspokajające mogą pogorszyć bezdech senny. U osób starszych upadki, urazy i splątanie występują częściej w przypadku BzRA i leków przeciwdepresyjnych (96, 97). Uzależnienie i nadużywanie BzRA może być problemem, szczególnie u pacjentów z historią uzależnień (98, 99).
Niektórzy lekarze uważają, że leki przeciwdepresyjne są bezpieczniejsze niż BzRA, ale na ogół skutki uboczne są bardziej powszechne u tych pierwszych. Podobnie jak w przypadku BzRA, działania niepożądane mogą obejmować sedację i dezorientację w ciągu dnia. Leki przeciwdepresyjne o właściwościach antycholinergicznych mogą powodować suchość w ustach lub zatrzymanie moczu, a te, które blokują sygnalizację noradrenergiczną, czasami powodują niedociśnienie ortostatyczne. Obawy dotyczą także przyrostu masy ciała i arytmii. Leki przeciwpsychotyczne mogą powodować niedociśnienie, przyrost masy ciała i reakcje pozapiramidowe, a leki przeciwhistaminowe mogą powodować utrzymującą się sedację, zaburzenia funkcji poznawczych i przyrost masy ciała.
Ponieważ układ oreksynowy głównie promuje pobudzenie, antagoniści oreksyny mają potencjał selektywnego promowania snu i powodowania mniejszej liczby skutków ubocznych. Uzależnienie i nadużywanie powinny być mniejszym problemem, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że antagoniści oreksyny faktycznie ograniczają poszukiwanie narkotyków (69, 100-102). Nierównowaga i upadki nie powinny stanowić problemu, ponieważ nie ma dowodów na to, że układ oreksyny wpływa bezpośrednio na równowagę lub chód. Konsekwencje przedawkowania nie powinny być zbyt niepokojące, ponieważ antagoniści oreksyny nie powinni znacząco obniżać oddychania ani wpływać na ciśnienie krwi. Potencjalne skutki uboczne antagonistów oreksyny, w tym hamowanie snu REM, omówiono poniżej, ale ogólnie rzecz biorąc, wielu badaczy przewiduje, że leki te powinny promować sen bez wielu skutków ubocznych występujących przy obecnych lekach. Ponadto, ponieważ antagoniści oreksyny mają nowy mechanizm działania, mają potencjał do poprawy bezsenności u pacjentów, którzy znaleźli inne środki nieskuteczne. Prowadzone obecnie badania kliniczne powinny lepiej określać korzyści i ograniczenia antagonistów receptora oreksyny.
FARMAKOLOGIA ANTAGONISTÓW OREXIN
Kilka grup szybko opracowało i scharakteryzowało małocząsteczkowych antagonistów oreksyny (recenzje, patrz: Literatura 103-106). Wiele z tych związków silnie zwiększa sen u gryzoni i psów, a antagoniści OX1R / OX2R almorexant i MK-4305 promują sen u ludzi (107, 107).
Farmakologia przedkliniczna
Zaraz po odkryciu oreksyn, GlaxoSmithKline (GSK) zaczął opracowywać antagonistów, w tym serię heterocyklicznych związków mocznikowych (108-110). Wśród nich, antagonista OX1R SB-334867 był szeroko badany, ponieważ ma korzystną przedkliniczną farmakokinetykę i jest łatwo dostępny (Tabela 2). Jego powinowactwo do OX1R jest ~ 50-krotnie większe niż do OX2R, ale niektóre badania in vivo z użyciem dużych dawek należy traktować ostrożnie, ponieważ dawki te mogą blokować oba receptory. Ponadto GSK opisał innych selektywnych antagonistów, w tym SB-408124 i SB-410220, które wykazują ~ 50-krotną selektywność względem ludzkiego OX1R w badaniach wiązania, oraz SB-674042, który jest> 100-krotnie selektywny (108, 109, 111, 112). W 2009 GSK ogłosił, że SB-649868, podwójny antagonista OX1R / OX2R, promuje sen REM i nie-REM u szczurów i marmozet (113). Dogłębne dane przedkliniczne dotyczące farmakologii tej cząsteczki nie zostały opublikowane, ale SB-649868 wszedł w II fazę badań klinicznych (114).
W 2007 Actelion opublikował szczegółowy opis almorexantu (ACT-078573), silnego antagonisty podwójnego receptora oreksyny, z IC50 wartości 13 nM i 8 nM w testach opartych na komórkach odpowiednio dla ludzkich OX1R i OX2R (103, 107). Almorexant wydaje się być konkurencyjnym antagonistą OX1R i niekompetycyjnym antagonistą OX2R (115). Jest wysoce selektywny przy niewielkim powinowactwie do innych potencjalnych celów 90; jest to wiązanie białka ~ 99% u szczura i człowieka; ma niską lub umiarkowaną biodostępność przy dawkowaniu doustnym u szczurów (8 – 34%) i psów (18 – 49%); i dobrze penetruje mózg. Almorexant ma dobre wchłanianie u psów (Tmax = 0.5 – 2 h) z okresem połowicznej eliminacji 8 – 9 h. Doustne podawanie almorexantu u szczurów w sposób zależny od dawki zwiększało sen nie REM i REM, gdy podawano je w okresie aktywnym, bez utraty skuteczności w ciągu nocy leczenia 5 (107, 116). W przeciwieństwie do tego, szczury leczone zolpidemem miały więcej snu bez REM, ale mniej snu REM i rozwijały tolerancję przez kilka nocy dawkowania (107). Jednakże, gdy almorexant był podawany w okresie odpoczynku, miał mniejszy wpływ na sen, co sugeruje, że lek jest najbardziej skuteczny, gdy ton oreksyny i pobudzenie są wysokie (107, 117) (ale patrz także Reference 112). Wpływ almoreksantu na ton autonomiczny jest stosunkowo niewielki; u szczurów, które mogły badać, nieznacznie zmniejszyło tętno i ciśnienie krwi, ale miało niewielki wpływ na okres odpoczynku (75). U psów zmniejszyło to aktywność lokomotoryczną bez znaczącego wpływu na temperaturę ciała, ciśnienie krwi lub tętno (107). Dzięki tej korzystnej farmakologii i silnym efektom pobudzającym sen u zwierząt, Actelion kontynuował badania kliniczne almorexantu, które opisano poniżej.
Merck opracował szereg antagonistów receptora oreksyny w kilku różnych klasach strukturalnych (104, 105, 118, 119). DORA-1 jest silnym, podwójnym antagonistą receptora oreksyny z serii proliny bis-amidu (120). Ma korzystne właściwości farmakologiczne u zwierząt, ma wysokie powinowactwo zarówno do OX1R, jak i OX2R, ma dobrą penetrację mózgu i jest umiarkowanie biodostępny u szczurów. In vivo, DORA-1 blokuje wzrost ruchów indukowanych przez oreksynę i zależnie od dawki promuje sen u szczurów (121). Inny doustnie dostępny biologicznie podwójny antagonista receptora oreksyny, DORA-5, pochodzi z a N, N-podstawione-1,4-diazepanowe rusztowanie (118, 122). Związek ten jest silny w testach opartych na komórkach i antagonizuje indukowane przez oreksynę A spalanie neuronów w szczurzych neuronach grzbietowych. DORA-5 zmniejszył również aktywność lokomotoryczną szczura i skutecznie zmniejszył aktywny ślad, jednocześnie zwiększając sen REM i nie REM (122). MK-4305 jest silnym i selektywnym antagonistą podwójnego receptora oreksyny z serii diazepanu, wykazującym nanomolarny antagonizm w testach komórkowych (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) i> 6,000-krotną selektywność wobec panelu 170 receptorów i enzymów. Związek ten jest biodostępny po podaniu doustnym, ma dobrą penetrację mózgu i wykazuje zajęcie receptora oreksyny w mózgu szczura. W badaniach snu gryzoni, MK-4305 zależnie od dawki zmniejszał aktywne czuwanie i zwiększał sen REM i nie-REM, gdy podawano go doustnie w dawkach 10, 30 i 100 mg kg.1. Wspierany przez te zachęcające wyniki przedkliniczne, MK-4305 przeszedł do rozwoju klinicznego (123).
Hoffmann – La Roche opracował silnego antagonistę OX2R znanego jako EMPA, który wykazuje> 900-krotną selektywność w wiązaniu z OX2R w porównaniu z OX1R (124). Związek ten zmniejsza spontaniczne poruszanie się i blokuje wzrost lokomocji indukowanej przez fragment oreksyny-B, ale jego działania promujące sen nie zostały ujawnione.
Naukowcy z Johnson & Johnson opisali silnie podstawione 4-fenylo- [1,3] dioksany o> 800-krotnej selektywności do antagonizowania OX2R (125). Ta grupa ostatnio doniosła, że JNJ-10397049 (antagonista OX2R) i almorexant znacząco zwiększyły sen REM i nie-REM oraz zmniejszyły aktywny ślad (112). Przeciwnie, antagonista OX1R, SB-408124, nie wywierał znaczącego wpływu na sen u szczurów, co potwierdza ogólną obserwację, że działanie oreksyn sprzyjające czuciu zachodzi głównie za pośrednictwem OX2R lub kombinacji OX1R i OX2R.
Inne firmy zidentyfikowały antagonistów oreksyny, ale dostępne dane ograniczają się głównie do charakterystyki in vitro (patrz odniesienia 105 i 106 dla recenzji). Banyu Tsukuba Research Institute opisał serię związków amidowych tetrahydroizochinoliny o 45- do 250-krotnej selektywności względem OX2R w porównaniu z OX1R, o dobrej rozpuszczalności i selektywności wobec panelu> 50 receptorów i enzymów (126). Sanofi-Aventis przedstawił patenty dla kilku antagonistów o selektywności od 20 do 600-krotnie dla OX1R, a także bardziej zrównoważonych antagonistów z selektywnością 5-do 20 dla OX1R w porównaniu z OX2R. Biovitrum doniósł o związkach o mocy od 30 nM do 2 mM dla OX1R.
Farmakologia kliniczna
Żaden antagonista receptora oreksyny nie został przedłożony do zatwierdzenia przez agencje regulacyjne, ale Actelion, GlaxoSmithKline i Merck zgłosiły aktywny rozwój kliniczny antagonistów receptora oreksyny na bezsenność.
Actelion przedstawił zachęcające dane I fazy dotyczące działania almorexantu na sen w 2007 (107). U zdrowych młodych mężczyzn almorexant był dobrze tolerowany do 1000 mg bez poważnych działań niepożądanych (107). Związek wykazywał szybką absorpcję (Tmax = 1.0 do 2.3 godzin) i proporcjonalne zwiększenie ekspozycji w oparciu o pomiary AUC w osoczu w dawkach od 100 mg do 1000 mg. Almorexant miał dwufazową kinetykę eliminacji, z okresem półtrwania 6.1 do 19.0 godzin. Dawki 200 aż do 1000 mg znacząco zmniejszały opóźnienie w wejściu w sen nie-REM, zwiększały ilość snu i zwiększały subiektywne uczucie senności (107).
W badaniu II fazy z podwójnie ślepą próbą pacjentów z 147 z bezsennością pierwotną, 200 lub 400 mg almoreksantem podawanym tuż przed okresem snu zależnie od dawki zwiększona wydajność snu od wartości wyjściowej ~ 75% do ~ 85% w nocy (127). Te same dawki miały również tendencję do poprawiania stanu czuwania po zasypianiu przez minuty 35-55 i skracały czas oczekiwania na uporczywy sen. Subiektywne wrażenia opóźnienia snu i ilości snu również ulegały poprawie. Zgodnie z oczekiwaniami, opóźnienie w wejściu w sen REM było nieco skrócone, a ilość snu REM nieznacznie zwiększona. Od 2008 Actelion prowadzi badania III fazy z Almorexantem w dawkach 100 mg i 200 mg.
GlaxoSmithKline poinformował, że ich antagonista OX1R / OX2R SB-649868 w sposób zależny od dawki zwiększył sen w 10 i 30 mg w modelu bezsenności, w którym sen zdrowych ochotników został zakłócony przez hałas (113). Związek ten wydawał się również pozbawiony resztkowej sedacji porannej. Badania u pacjentów z bezsennością wykazały, że SB-649868 zmniejszał opóźnienie w uporczywym śnie i budził się po zaśnięciu, a także wydłużał całkowity czas snu114). Ze względu na nieopisaną toksyczność przedkliniczną, rozwój SB-649868 został wstrzymany pod koniec 2007, ale obecnie jest wymieniony jako będący w fazie II rozwoju (128). GSK współpracowało z Actelion w 2008, aby opracować almorexant na bezsenność.
MK-4305 to antagonista OX1R / OX2R opracowywany przez Merck w leczeniu bezsenności. Związek ten ma korzystne właściwości farmakokinetyczne i dobrą skuteczność przedkliniczną (123). W 2009 Merck przeprowadził badania II fazy przy użyciu MK-4305 u pacjentów z bezsennością, aw 2010 ogłosili, że MK-4305 wszedł w fazę III rozwoju.
Te ulepszenia w inicjowaniu i utrzymywaniu snu przy użyciu antagonistów oreksyny zapewniają ważne wsparcie dla rozwoju antagonistów oreksyny jako nowego leczenia bezsenności. Kilka niezależnie opracowanych związków wykazuje podobne efekty, ze wzrostem snu nie REM i REM, które różnią się od wzorca obserwowanego w przypadku konwencjonalnych środków nasennych.
Potencjalne niekorzystne skutki
Jak dotąd niewiele informacji jest dostępnych publicznie na temat działań niepożądanych antagonistów oreksyny, ale na podstawie dostępnych dowodów i przewidywanych skutków blokady oreksyny można spodziewać się, że antagoniści oreksyny będą mieli lepszy profil zdarzeń niepożądanych niż wiele obecnie dostępnych leków nasennych (Tabela 1). Antagoniści oreksyny mogą mieć swój własny unikalny zestaw obaw i potrzebne są dodatkowe dane kliniczne. Jednakże, w przeciwieństwie do BzRA, powinny one mieć niewielki potencjał do nadużywania lub niestabilnego chodu, i w przeciwieństwie do uspokajających leków przeciwdepresyjnych, jest mało prawdopodobne, aby powodowały autonomiczne skutki uboczne, takie jak ortostaza.
Senność poranna lub dzienna może być problemem dla leków, które nadal blokują sygnalizację oreksyny po przebudzeniu. Być może ta senność przedstawiałaby się inaczej niż w przypadku BzRA, ponieważ ludzie z narkolepsją często czują się czujni po przebudzeniu, a następnie śpią później w ciągu dnia. Dlatego w badaniach klinicznych ważne będzie monitorowanie senności przez cały dzień, a nie tylko rano.
W przeciwieństwie do innych leków nasennych, antagoniści oreksyny mogą powodować pewne rozregulowanie snu REM, jak to ma miejsce w narkolepsji. Halucynacje hipnagogiczne i paraliż senny mogą wystąpić wokół początku snu lub po przebudzeniu, chociaż nie zostały zgłoszone. Ogólnie rzecz biorąc, objawy te są niepokojące, ale ulotne i powinny być możliwe do opanowania dzięki edukacji pacjentów i zmniejszeniu dawki. Potencjał katapleksji jest większym problemem, ponieważ nagły upadek może spowodować obrażenia, jednak osoby cierpiące na narkolepsję rzadko mają katapleksję w okresie snu i nie obserwowano katapleksji u almorexantu u szczurów, psów i ludzi pomimo wysokiego poziomu blokady receptora (107). Jednak badania te mogły przeoczyć tendencję do katapleksji, ponieważ zwykle wywołują ją silne, pozytywne emocje (np. Śmiech z wielkiego żartu) i trudno jest to wywołać w laboratorium (57, 129). Ponadto zwierzętom i osobnikom pozwolono spać w większości badań, co mogło maskować każdą tendencję do katapleksji. Najprawdopodobniej katapleksja będzie problemem tylko w nietypowych okolicznościach niezgodnych z zamierzonym zastosowaniem klinicznym, na przykład jeśli pacjent jest rozbudzony i towarzysko po przyjęciu wysokiej dawki antagonisty oreksyny.
Biorąc pod uwagę, że oreksyny promują czuwanie i tłumią sen REM, można uznać za dziwne i zaskakujące, że niektóre osoby z narkolepsją mogą mieć umiarkowanie rozdrobniony sen, lunatykowanie podczas snu nie REM i ruchy podczas snu REM znane jako zaburzenie zachowania snu REM (130). Możliwe, że objawy te są konsekwencją przewlekłego niedoboru oreksyny lub uszkodzenia neuronów innych niż wytwarzające oreksyny. Ponieważ objawy te są trudne do wyjaśnienia za pomocą obecnych modeli, przewidywanie, czy mogą wystąpić z antagonistami oreksyny, jest trudne. Jednak u psów almoreksant zwiększa drgania dystalnych części kończyn podczas snu (107), a badania kliniczne powinny monitorować ruchy lub inne zaburzenia snu.
Sygnalizacja oreksyną wydaje się zwiększać aktywność w szlakach mezolimbicznych, które regulują nagrodę i motywację, a zmniejszona aktywność w tym układzie może pogorszyć nastrój lub motywację. Osoby cierpiące na narkolepsję mogą częściej chorować na depresję (131), chociaż nie wiadomo, czy jest to bezpośrednią konsekwencją zmniejszonej sygnalizacji oreksyny lub odpowiedzi na wyzwanie przewlekłej choroby. Alternatywnie, lepszy sen u pacjentów z depresją może poprawić nastrój. Ponieważ wielu pacjentów cierpiących na bezsenność cierpi na depresję, lekarze powinni obserwować zmiany nastroju.
BzRA mogą osłabiać oddychanie i nasilać obturacyjny bezdech senny lub ciężką chorobę płuc, a przedawkowanie może być śmiertelne, zwłaszcza jeśli stosuje się go w połączeniu z alkoholem lub innymi środkami uspokajającymi. Jako myszy z nokautem oreksyny mają względnie normalną wentylację podstawową (132) wydaje się mało prawdopodobne, aby antagoniści oreksyny znacząco zmniejszyli napędy oddechowe. Mogą jednak zmniejszyć odpowiedź na hiperkarbię. Wysoki poziom CO2 zwiększyć częstość oddechów i objętość oddechową, a antagoniści oreksyny mogą osłabić tę reakcję, szczególnie podczas czuwania (132, 133). W związku z tym rozsądne może być dokładne zbadanie antagonistów oreksyny u pacjentów z hiperkarbią, takich jak osoby z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub osłabieniem mięśni oddechowych.
Nie wiadomo, czy oreksyna wpływa na apetyt lub metabolizm u ludzi, ale ludzie i myszy z narkolepsją mają tendencję do nieznacznej nadwagi, chociaż najwyraźniej jedzą mniej niż normalnie (35, 80, 81). Zatem niedobór oreksyny może obniżać tempo przemiany materii, a antagoniści oreksyny mogą sprzyjać łagodnemu przyrostowi masy ciała, jeśli będą podawani przewlekle. W praktyce antagoniści oreksyny będą głównie podawani w nocy, a normalna sygnalizacja oreksyny w ciągu dnia powinna zrównoważyć wszelkie zmniejszenie metabolizmu lub głodu w nocy.
BzRA i uspokajające leki przeciwdepresyjne mogą powodować niestabilny chód, zawroty głowy i upadki, ale jest mało prawdopodobne, aby dotyczyły one antagonistów oreksyny, ponieważ móżdżek i jądra przedsionkowe zasadniczo nie zawierają włókien i receptorów oreksynowych (7, 14). Myszy z nokautem oreksyny biegają z normalną prędkością (51, 83), a szczury leczone EMPA lub almoreksantem równoważą się dobrze na obracającym się pręcie (124, 134). Badania pilotażowe almorexantu u ludzi wykazały jedynie niewielki wzrost kołysania ciała 1 – 3 h po podaniu (135), więc wydaje się mało prawdopodobne, aby antagoniści oreksyny znacząco zwiększyli ryzyko upadków.
Należy unikać antagonistów oreksyny u pacjentów z narkolepsją, ponieważ mogą one pogorszyć niektóre objawy u pacjentów. Związki te mogą również mieć większe ryzyko wywołania narkolepsji w ciągu dnia w innych zaburzeniach, w których neurony wytwarzające oreksynę są uszkodzone, takie jak choroba Parkinsona i ciężkie urazowe uszkodzenie mózgu (136-138). Dlatego u tych pacjentów klinicyści mogą rozważyć rozpoczęcie leczenia niskimi dawkami.
Niektórzy badacze zastanawiali się, czy istnieje wartość w tworzeniu efektów behawioralnych podobnych do narkolepsji (139), ale ogólnie wydaje się, że antagoniści oreksyny powinni promować sen przy mniejszej ilości i mniej szkodliwych skutków ubocznych niż wiele obecnych leków nasennych. Trwające badania kliniczne uważnie obserwują wszelkie objawy związane z rozregulowaniem snu REM, a obserwowanie rozdrobnionego snu, ruchów podczas snu i pogorszenie nastroju będą również ważne. Uspokojenie w ciągu dnia nie powinno stanowić większego problemu dla związków o korzystnej kinetyce, które umożliwiają normalną sygnalizację oreksyny w ciągu dnia.
PRZYSZŁY ROZWÓJ
Którzy pacjenci z bezsennością mogą odnieść największe korzyści z antagonisty oreksyny? Nie wiemy, czy ludzie z bezsennością mają nienormalnie wysoki ton oreksyny (49), ale w większości warunków jakiekolwiek zmniejszenie sygnalizacji oreksyny powinno ułatwić zasypianie i powrót do snu. Leki te mogą być szczególnie skuteczne u pracowników zmianowych lub osób z lagami, którzy próbują spać w okresie aktywności biologicznej, gdy ton oreksyny jest wysoki. Mogą być również pomocne u wielu pacjentów z bezsennością, którzy mają wysoki ton współczulny (11) ponieważ wysoki ton współczulny opóźnia początek snu (140) i aktywacja współczulna może pobudzać pobudzenie przez ekscytowanie neuronami oreksynowymi. Zwłaszcza u osób w podeszłym wieku BzRA mogą powodować zaburzenia równowagi i dezorientację (141), więc antagoniści oreksyny mogą być dobrym wyborem dla niektórych starszych pacjentów, ponieważ mogą być mniej skłonni do wywoływania tych działań niepożądanych. Z drugiej strony, leki blokujące sygnalizację oreksyny mogą być mniej skuteczne u osób cierpiących na bezsenność spowodowaną lękiem lub bólem; nie ma dowodów na to, że antagoniści oreksyny zmniejszają lęk lub podnoszą progi czuciowe w przypadku benzodiazepin.
Antagoniści oreksyny mogą również zapewnić nowe podejście do leczenia nadużywania substancji i zaburzeń odżywiania, takich jak bulimia i nocne jedzenie, ponieważ mogą one zmniejszyć aktywność w mezolimbicznym systemie nagrody. U szczurów samo-podawanie kokainy, alkoholu lub nikotyny jest zmniejszone przez antagonistę OX1R SB-334867 (100-102). Uwarunkowana preferencja miejsca (przeniesienie do miejsca podania leku) do morfiny jest znacznie zmniejszona u myszy pozbawionych neuronów oreksynowych i u myszy leczonych SB-334867 (69). Ostatnie prace sugerują również, że SB-334867 zmniejsza motywację do pracy na rzecz satysfakcjonujących, istotnych bodźców, takich jak kokaina lub wysokotłuszczowa żywność (142). Antagoniści oreksyny mogą również pomóc w odstawieniu leku i utrzymaniu abstynencji, ponieważ objawy odstawienia morfiny są zmniejszone u myszy leczonych SB-334867 i myszami z nokautem peptydowym oreksyny (143, 144). U zwierząt, u których poszukiwanie narkotyków wygasło, przywrócenie poszukiwania leków poprzez stres lub inne sygnały jest zmniejszone przez antagonistę OX1R (68, 145). SB-334867 zmniejsza również spożycie regularnych i wysokotłuszczowych pokarmów u szczurów, być może blokując te same ścieżki nagrody (146, 147). Może również zwiększać uczucie sytości, a nawet promować utratę wagi u gryzoni (148). Jeśli OX1R odgrywa podobną rolę u ludzi, wówczas selektywny antagonista OX1R może zmniejszyć głód leków lub pokarmu bez nadmiernej sedacji.
I odwrotnie, rozwój agonistów oreksyny może być niezwykle pomocny dla osób z sennością w ciągu dnia, zwłaszcza tych z narkolepsją. Opracowanie agonisty oreksyny o małej cząsteczce może być trudne, ale możliwe jest wytwarzanie modulatorów allosterycznych, które selektywnie wzmacniają sygnalizację oreksyny. Jeśli OX2R przyczynia się w niewielkim stopniu do aktywności mezolimbicznej, wówczas związek, który selektywnie wzmacnia sygnalizację OX2R, może promować czuwanie z niewielkim potencjałem uzależnienia.
Odkrycie systemu oreksynowego dostarczyło wielu informacji na temat neurobiologii pobudzenia i snu, a ostatnie badania antagonistów oreksyny u zwierząt i ludzi są zachęcające. W ciągu najbliższych kilku lat spodziewamy się dowiedzieć się znacznie więcej o skuteczności tych związków, ich bezpieczeństwie, a którzy pacjenci z bezsennością skorzystają najbardziej.
Podziękowanie
Pisanie tego przeglądu było wspierane przez granty National Institutes of Health NS055367 i HL095491. Autorzy doceniają przemyślane komentarze T. Mochizukiego, JK Walsha i JJ Rengera na temat tekstu.
Słownik
- TMN
- jądro tuberomammillary
- VTA
- brzuszny obszar nakrywki
- DMH
- grzbietowo-przyśrodkowe jądro podwzgórza
- Kanał GIRK
- Kanał prostownika wewnętrznego regulowany białkiem G
- NMDA
- N-metyl-D-aspartan
- Szybki sen ruchów gałek ocznych (REM)
- etap snu charakteryzujący się żywymi snami, aktywacją kory mózgowej, sakadycznymi ruchami oczu i ogólnym porażeniem mięśni szkieletowych
- Sen nie-REM
- etap snu z mniej żywymi myślami lub całkowitą utratą przytomności i powolną aktywnością korową
- CSF
- płyn mózgowo-rdzeniowy
- Halucynacje hipnagogiczne
- senne halucynacje wokół początku lub końca snu
- Paraliż senny
- niemożność poruszania się po przebudzeniu lub drzemania
- Katapleksja
- częściowy lub całkowity paraliż z zachowaną świadomością trwającą od kilku sekund do kilku minut; często wywołane silnymi pozytywnymi emocjami, takimi jak śmiech
- Uczulenie narządów ruchu
- zwiększona ilość ruchów w odpowiedzi na tę samą dawkę leku
- Bezsenność pierwotna
- bezsenność, która nie wynika z oczywistej przyczyny psychiatrycznej lub medycznej
- BzRA
- agoniści receptora benzodiazepinowego
- Skuteczność snu
- procent czasu spania w łóżku
- Obudź się po zaśnięciu
- ilość czasu spędzonego na przebudzeniu po rozpoczęciu snu
Przypisy
OŚWIADCZENIE O UJAWNIENIU
TES konsultował się w sprawie antagonistów oreksyny dla firm Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche i Actelion. CJW jest pracownikiem Merck Sharp & Dohme Corp. i posiada akcje i opcje na akcje tej firmy.
CYTOWANA LITERATURA