Erotyczne przetwarzanie bodźców pod amisulprydem i reboksetyną: kontrolowane placebo badanie fMRI u zdrowych osób (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 ust. 2. pii: pyu004. doi: 10.1093/ijnp/pyu004.

Graf H¹, Wiegers M², Płyta Metzgera², Walter M², Groen G², Abler B².

Abstrakcyjny

Wstęp:

Coraz częściej jako skutek uboczny leczenia psychofarmakologicznego uznawane są zaburzenia funkcji seksualnych. Jednakże podstawowe mechanizmy działania różnych leków na przetwarzanie seksualne nadal wymagają zbadania. Za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego badaliśmy wcześniej wpływ leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym (paroksetyna) i dopaminergicznym (bupropion) na funkcjonowanie seksualne (Abler i in., 2011). Tutaj zbadaliśmy wpływ leków noradrenergicznych i antydopaminergicznych na neuronalne korelaty wizualnej stymulacji seksualnej w nowej próbie osób.

METODY:

Do badania włączono dziewiętnastu zdrowych heteroseksualnych mężczyzn (średni wiek 24 lata, SD 3.1) przyjmujących subchronicznie (7 dni) lek noradrenergiczny reboksetynę (4 mg/dzień), lek przeciwdopaminergiczny amisulpryd (200 mg/dzień) i placebo i badano je z użyciem rezonans magnetyczny w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo projektu wewnątrzobiektowego podczas ustalonego zadania związanego z erotycznym klipem wideo. Subiektywne funkcjonowanie seksualne oceniano za pomocą kwestionariusza funkcjonowania seksualnego szpitala Massachusetts General Hospital.

WYNIKI:

W porównaniu z placebo, pod wpływem reboksetyny subiektywne funkcjonowanie seksualne uległo osłabieniu wraz ze zmniejszoną aktywacją neuronów w jądrze ogoniastym. Zmieniona aktywacja neuronów koreluje ze zmniejszonym zainteresowaniem seksualnym. Pod wpływem amisulprydu aktywacja neuronów i subiektywne funkcjonowanie seksualne pozostały niezmienione.

WNIOSKI:

Zgodnie z wcześniejszymi interpretacjami roli jądra ogoniastego w kontekście pierwotnego przetwarzania nagrody, osłabiona aktywacja ogoniastego może odzwierciedlać szkodliwy wpływ na motywacyjne aspekty przetwarzania bodźców erotycznych pod wpływem środków noradrenergicznych.

SŁOWA KLUCZOWE:

amisulpryd; przetwarzanie bodźców erotycznych; fMRI; zaburzenia funkcji seksualnych; reboksetyna

Wprowadzenie

Coraz częściej uznaje się, że upośledzenie funkcjonowania seksualnego jest efektem ubocznym leczenia psychofarmakologicznego wpływającym na jakość życia i przestrzeganie schematów leczenia (Taylor i wsp., 2005; Park i wsp., 2012; Baldwin i in., 2013; La Torre i in., 2013) przy rosnącym zainteresowaniu mechanizmami leżącymi u ich podstaw. Ponieważ dysfunkcje seksualne są również częstym objawem zaburzeń psychicznych, takich jak duża depresja, same w sobie, u pacjentów dotkniętych tą chorobą trudno jest zbadać skutki czysto związane z leczeniem (Baldwina i Mayersa, 2003), wymagające zbadania skutków leczenia u zdrowych osób kontrolnych (Graf i in., 2014).

Nienaruszone funkcjonowanie seksualne opiera się na złożonym współdziałaniu ośrodków mózgowych i rdzeniowych, a także funkcji hormonalnych, obwodowych i autonomicznych. Wpływ różnych neuroprzekaźników i zasad farmakologicznych na te interakcje jest nadal w dużej mierze niejasny. Zbadaliśmy już neuronalne korelaty stymulacji seksualnej u zdrowych osób za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) w leczeniu podprzewlekłym (7 dni) selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), paroksetyną oraz bupropionem, selektywną dopaminą i noradrenaliną ( NA) inhibitor wychwytu zwrotnego. Wykazaliśmy, że subiektywnie zaburzonemu funkcjonowaniu seksualnemu pod wpływem SSRI towarzyszyła zmniejszona aktywacja neuronów w obszarach mózgu związanych z układem limbicznym i nagrodami (Abler i in., 2011), potencjalnie związany ze zwiększonymi wzajemnymi interakcjami między korą oczodołowo-czołową a prążkowiem brzusznym (Abler i in., 2012). Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z obserwacji klinicznych (Coleman i in., 2001; Taylor i wsp., 2013), po podaniu bupropionu nie zaobserwowano zaburzeń funkcjonowania seksualnego, co doprowadziło do jeszcze zwiększonej aktywacji neuronów w obszarach mózgu związanych z przetwarzaniem bodźców istotnych i emocjonalnych (tj. podsoczewkowego rozszerzonego ciała migdałowatego). Podczas gdy wykazano przeciwstawne skutki SSRI oraz terapii inhibitorami wychwytu zwrotnego dopaminy i NA w przypadku bezpośredniej stymulacji erotycznej, zmniejszona aktywacja sieci uwagi czołowo-ciemieniowej i obręczowo-korowej była widoczna zarówno w przypadku bupropionu, jak i paroksetyny w okresach oczekiwania poprzedzających bodźce obrazowe o charakterze erotycznym (Graf i in., 2013). Zatem leki serotoninergiczne i noradrenergiczne/dopaminergiczne wykazały rozbieżne i zgodne działanie w zależności od badanych aspektów przetwarzania bodźców erotycznych. Zgodnie z wcześniejszymi hipotezami (Pessiglione i in., 2006), uznano, że dopaminergiczny składnik bupropionu jest odpowiedzialny za zwiększoną aktywację po bezpośredniej wzrokowej stymulacji erotycznej (Abler i in., 2011), a składnik noradrenergiczny został zinterpretowany jako pośredniczący w wpływie na oczekiwanie stymulacji erotycznej (Graf i in., 2013). Uzupełniając nasze poprzednie badanie nową próbą pacjentów, zamierzaliśmy dalej rozwikłać działanie neuronalne leków monoaminergicznych, stosując obecnie selektywne leczenie noradrenergiczne i antydopaminergiczne.

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI), reboksetyna, jest lekiem przeciwdepresyjnym o wysokiej selektywności w stosunku do transportera noradrenaliny i stosunkowo niskim powinowactwie do transporterów serotoniny, receptorów monoaminowych, histaminowych i acetylocholinowych.Hajos i in., 2004). Dlatego stanowi dobrze dopasowany pojazd do badania wpływu NA na neuronalne korelaty stymulacji seksualnej. Donoszono już o wpływie reboksetyny na niektóre aspekty funkcjonowania seksualnego u pacjentów (Clayton i in., 2003b), z mniej szkodliwymi skutkami w porównaniu z SSRI (Whisky i Taylor, 2013), zwłaszcza jeśli chodzi o satysfakcję seksualną, zdolność do podniecenia seksualnego (Baldwin i in., 2006) i osiągnięcie orgazmu (Langworth i in., 2006). Jednakże, zgodnie z opisami przypadków (O'Flynn i Michael, 2000; Haberfellnera, 2002; Sivrioglu i in., 2007), w informacjach zawodowych dotyczących produktu donoszono o powszechnie zwiększonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych na tle seksualnym w postaci zaburzeń erekcji oraz przedłużonego/opóźnionego i bolesnego wytrysku w aż do 10% leczonych przypadków, przy czym ryzyko wystąpienia takich skutków ubocznych jest zwiększone w przypadku większych dawek u pacjentów z depresją pacjenci (Tanum, 2000).

Atypowy lek przeciwpsychotyczny amisulpryd ma wysokie i selektywne powinowactwo do postsynaptycznego D₂ i D₃ receptory (Perrault i in., 1997; Castelli i in., 2001; Hartter i in., 2003). Najczęstszą hipotezą wyjaśniającą dysfunkcje seksualne po lekach przeciwpsychotycznych (patrz La Torre i in., 2013 do przeglądu) jest blokadą dopaminy D₂ receptory (Haddad i Sharma, 2007) w szlaku tuberoinfundibularnym, z wtórnym wzrostem poziomu prolaktyny (Park i wsp., 2012). W związku z tym spodziewaliśmy się zmniejszonej aktywacji dopaminergicznych neuronalnych korelatów stymulacji seksualnej, szczególnie w przypadku tego konkretnego leku.

Badając neuronalne korelaty przetwarzania bodźców seksualnych pod wpływem leków noradrenergicznych (reboksetyna) i antydopaminergicznych (amisulpryd) u zdrowych osób, zamierzaliśmy uzupełnić wyniki naszych poprzednich badań dotyczących neuronalnego wpływu zasad serotoninergicznych i dopaminergicznych na funkcjonowanie seksualne (Abler i in., 2011) oraz dalsze scharakteryzowanie mechanizmów monoaminergicznych dotyczących funkcjonowania seksualnego i przetwarzania bodźców w nowej próbie zdrowych mężczyzn.

Materiały i metody

Uczestnicy

Zbadaliśmy 20 zdrowych, heteroseksualnych, praworęcznych mężczyzn, którzy otrzymywali subchroniczne leki zawierające amisulpryd (AMS), reboksetynę (REB) i placebo (PLA) w losowej, zrównoważonej kolejności. Wyłączenie 1 osoby z dalszej analizy ze względu na patologię mózgu (zmiany glejowe) doprowadziło do ostatecznej próby składającej się z 19 uczestników (średni wiek 24.0 lat, SD 3.1; zakres 20–32). Rekrutacja uczestników odbywała się poprzez komunikację osobistą lub pisemne ogłoszenia na kampusie Uniwersytetu w Ulm. Przed badaniem każdy uczestnik przeszedł pełną ocenę medyczną, obejmującą wywiad lekarski, badanie fizykalne i ustrukturyzowany wywiad kliniczny w kierunku zaburzeń psychicznych z osi I DSM-IV. Uczestnicy cierpiący na jakiekolwiek obecne lub przeszłe zaburzenie psychiczne zaobserwowane podczas eksploracji psychiatrycznej, z pytaniami otwartymi zadanymi przez jednego z lekarzy biorących udział w badaniu (HG lub BA) lub z objawami zakodowanymi jako „obecne” lub „podprogowe” w którymkolwiek z modułów „Zaburzenia psychiczne osi I” DSM-IV zostaliby wykluczeni z badania. Przeprowadzono laboratoryjne badania krwi i elektrokardiogramy, aby wykluczyć patologię nerek, wątroby lub serca. Dalszymi kryteriami wykluczenia były wszelkie poważne ogólne schorzenia, obecna lub przebyta choroba neurologiczna, istotne wyjściowe dysfunkcje seksualne lub zaburzenia seksualne, używanie nielegalnych narkotyków oraz nadmierne spożycie kofeiny lub alkoholu. Po rekrutacji podstawowe objawy depresji oceniano w wersji niemieckiej (Hautzingera i Bailera, 1993) Skali Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych (Radloffa, 1977). Kwestionariusz funkcjonowania seksualnego szpitala Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ; Labbate i Lare, 2001) podawano w celu oceny wyjściowych zainteresowań seksualnych, podniecenia seksualnego, zdolności do osiągnięcia orgazmu, zdolności do osiągnięcia i utrzymania erekcji oraz ogólnej satysfakcji seksualnej przed badaniem. Zgodnie z protokołem badania kwestionariusz został zmodyfikowany tak, aby oceniać zmiany w subiektywnym funkcjonowaniu seksualnym jedynie w ciągu ostatniego tygodnia leczenia (Abler i in., 2011). Po włączeniu pacjenci uzyskali sumaryczne wyniki tego szczegółowego kwestionariusza w okolicach 10 (średnia 10.7; SD 1.7), co wskazuje na nienaruszone subiektywne funkcjonowanie seksualne.

Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną Uniwersytetu w Ulm, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę zgodną z Deklaracją Helsińską.

Projekt badania i procedury

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, wewnątrzosobniczego projektu krzyżowego, pacjenci otrzymywali 200 mg AMS (100 mg dwa razy dziennie), 4 mg REB (2 mg dwa razy dziennie) i PLA (dwa razy dziennie) przez 7 dni każdy. oddzielone fazą wypłukiwania trwającą co najmniej 2 tygodnie. Podobnie jak w przypadku naszego poprzedniego protokołu badania (Abler i in., 2011), tę nową próbę pacjentów badano 3 razy, a badania fMRI wykonano w siódmym dniu leczenia, 2 godziny po przyjęciu ostatniej kapsułki. Uczestników poproszono o powstrzymanie się od spożywania alkoholu równolegle z przyjmowaniem badanego leku, a szczególnie przez 3 dni przed badaniem fMRI. Poproszono ich także o powstrzymanie się od kawy w dniu badań. Aby zagwarantować ekspozycję na lek i przestrzeganie zaleceń, po każdym badaniu (około 3 godziny po przyjęciu leku) pobierano próbki krwi i analizowano je po zakończeniu całego badania. Średni poziom amisulprydu w osoczu wyniósł 137.7 ng/ml (SD 54.8), a średni poziom reboksetyny w osoczu 75.7 ng/ml (SD 28.9). U każdego z 19 pacjentów wykryto poziomy we krwi obu leków w oczekiwanym zakresie, co wskazuje, że przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leku było spójne u wszystkich pacjentów.

Dodatkowe kwestionariusze

Funkcjonowanie seksualne w ciągu ostatniego tygodnia po przyjęciu leku lub placebo oceniano za pomocą MGH-SFQ po każdym badaniu. MGH-SFQ składa się z 5 pytań z oceną od 1 do 6. Łączne oceny wahają się od 5 (wartość minimalna: poprawa funkcjonowania seksualnego) powyżej 10 (funkcjonowanie seksualne bez zmian w porównaniu z normalnym) do 30 (wartość maksymalna: funkcjonowanie seksualne znacznie upośledzone w porównaniu z normalnością). Oceny <2 dla pojedynczych pytań lub skumulowany wynik >10 wskazują na subiektywnie upośledzone funkcjonowanie seksualne (szczegóły zob. Labbate i in., 2001; Abler i in., 2011). Skutki uboczne leków oceniane były przez jednego z lekarzy biorących udział w badaniu (HG lub BA) w ramach wywiadu lekarskiego składającego się z pytań otwartych i części ustrukturyzowanej (skala skutków ubocznych UKU, Lingjaerde i in., 1987) na każdej sesji. Działanie uspokajające leku oceniano za pomocą skali senności Stanforda (SSS; Hodes i in., 1973). W celu analizy wyników kwestionariusza obliczono analizę wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) i testy post hoc Newmana Keulsa.

Bodźce fMRI

Do przedłużonej stymulacji wizualnej w ramach standardowego projektu blokowego, podobnie jak w naszym poprzednim eksperymencie, wykorzystano erotyczne i neutralne klipy wideo (Abler i in., 2011). Erotyczne klipy wideo zostały pobrane z komercyjnych filmów dla dorosłych i przedstawiały interakcję seksualną (głaskanie, seks oralny, stosunek pochwowy) pomiędzy 1 mężczyzną i 1 lub 2 kobietami. Neutralne klipy wideo pokazywały mężczyzn i kobiety w emocjonalnie neutralnych, nieerotycznych interakcjach. Bodźce erotyczne i neutralne dopasowywano pod względem koloru, liczby i płci osób wchodzących w interakcję, długości interakcji oraz tego, czy przedstawiane osoby były ubrane czy nagie. Zaprezentowano dziewięć klipów wideo każdego z 2 stanów, każdy po 20 sekund, oddzielonych 20-sekundowym okresem utrwalania, co dało całkowitą długość paradygmatu wynoszącą 720 sekund. Klipy wideo były prezentowane przez gogle wideo kompatybilne z rezonansem magnetycznym w pseudolosowej kolejności, z maksymalnie 2 kolejnymi klipami o tym samym stanie. Kolejność tych samych segmentów wideo została zrównoważona w zależności od badanych i leków.

Pozyskanie fMRI

Obrazy objętości anatomicznej T1 (woksele 1x1x1 mm) i funkcjonalne obrazy rezonansu magnetycznego uzyskano przy użyciu systemu obrazowania metodą rezonansu magnetycznego 3T z głowicą (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Niemcy). Uzyskano dwadzieścia trzy przekroje poprzeczne o rozmiarze obrazu 64×64 pikseli i polu widzenia 192 mm. Grubość plastra wynosiła 3 mm ze szczeliną 0.75 mm, co dało woksel o wymiarach 3x3x3.75 mm.

Plasterki ułożono bardziej stromo niż linia dwuspoidłowa pod kątem -15° pomiędzy płaszczyzną poprzeczną i czołową, aby zminimalizować ryzyko podatności w podstawnych strukturach mózgu, w tym podkorowych obszarach zainteresowania (ciało migdałowate, zwoje podstawy i dolne obszary przedczołowe). Ze względu na zmniejszoną liczbę przekrojów w wyniku raczej krótkiego czasu powtarzania (TR) wynoszącego 1.5 sekundy, nie udało się uzyskać pełnego pokrycia mózgu. Obrazy funkcjonalne rejestrowano przy użyciu obrazowania echoplanarnego z wykorzystaniem echa gradientowego czułego na T2*, mierzącego zmiany kontrastu BOLD. W sumie uzyskano 487 objętości podczas oglądania klipów wideo przy TR wynoszącym 1500 milisekund (TE 35 milisekund, kąt odchylenia 90°). Pierwsze 7 obrazów uzyskano, aby uwzględnić efekty nasycenia T1, a następnie odrzucono. Dwie dodatkowe akwizycje obrazów na samym początku każdej sekwencji, niezapisane na dysku, doliczane są do czasu równoważenia T1 (3 sekundy). Na koniec skanowania uzyskano obraz strukturalny ważony T1 o wysokiej rozdzielczości poprzez podanie przygotowanej za pomocą namagnesowania sekwencji echa gradientowego o szybkiej akwizycji (TR = 2300 milisekund, TE = 3.93 milisekundy, czas inwersji = 1100 milisekund, kąt odwrócenia = 12°, FoV = 256mm, wielkość matrycy: 256 x 256, objętość woksela = 1mm³, orientacja plasterka: strzałkowa; czas skanowania = 517 sekund).

Analiza fMRI

Wstępne przetwarzanie obrazu i analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu statystycznego mapowania parametrycznego (Wellcome Department, Londyn, Wielka Brytania) z modelem efektów losowych do analiz grupowych. Dane z każdej sesji zostały wstępnie przetworzone, łącznie z określeniem czasu wycinka, ponownym wyrównaniem i normalizacją, do standardowego szablonu (Instytut Neurologii w Montrealu) o rozdzielczości przestrzennej 2x2x2mm³. Wygładzanie zastosowano za pomocą izotropowego jądra Gaussa FWHM o średnicy 8 mm. Wewnętrzne autokorelacje uwzględniono za pomocą AR(1), a dryfty niskich częstotliwości usunięto poprzez filtrowanie górnoprzepustowe.

Analogicznie do Abler i in. (2011)dla każdego przedmiotu przeprowadzono analizy pierwszego stopnia. Zgodnie z ogólnym modelem liniowym zdefiniowaliśmy 2 regresory do analizy każdego z 2 typów bodźców wideo (erotyczny i nieerotyczny). Bloki wideo modelowano jako zdarzenia wydłużone w czasie trwające 20 sekund i powiązano z funkcją odpowiedzi hemodynamicznej. W poszczególnych modelach uwzględniono także 6 parametrów ponownego ustawienia modelujących ruch resztkowy. Żadna z serii czasowych nie zawierała przesunięć o 1 mm lub więcej w dowolnym kierunku ani rotacji o > 1 stopień pomiędzy kolejnymi objętościami. Poszczególne obrazy kontrastowe dla warunków erotycznych i nieerotycznych włączono następnie do analizy grupowej drugiego poziomu przy użyciu modelu ANOVA ze stanem (erotyczny/nieerotyczny) jako pierwszym czynnikiem. Dodano leczenie (PLA/AMS/REB) jako drugi czynnik z 3 poziomami w celu zbadania znaczących efektów interakcji leczenia na kontrast bodźców erotycznych i nieerotycznych. Trzeci czynnik modelował wariancję związaną z przedmiotem.

Efekty leczenia analizowano poprzez obliczenie jednostronnych interakcji między stanami leczenia, aby uwzględnić 1 związek aktywny i 1 stan aktywny w porównaniu z 1 placebo i 1 stanem kontrolnym (erotyczny, nieerotyczny; placebo, verum). Biorąc pod uwagę jednostronność kontrastów t, efekty uznano za istotne przy statystycznym progu wynoszącym P<0.0025, nieskorygowane na poziomie wokseli i zasięg klastra co najmniej 419 sąsiadujących ze sobą wokseli odpowiadających poziomowi P<0.05, błąd rodzinny (FWE) skorygowany na poziomie klastra.

Aby zbadać istotne korelacje między efektami leczenia fMRI a indywidualnym subiektywnym funkcjonowaniem seksualnym, przeprowadziliśmy dalsze obliczenia analizy regresji wielokrotnej obejmującej każdą z 5 podskal MHG-SFQ w ramach maski znaczącej interakcji między stanami a leczeniem. Zmiennymi zależnymi były indywidualne szacunki parametrów interakcji między stanem a leczeniem na podstawie porównania placebo z reboksetyną. Regresorami były indywidualne różnice między placebo i reboksetyną w każdej z 5 podskal. Do testowania znaczących efektów regresji wykorzystano jednostronne kontrasty t. Skutki uznano za znaczące na poziomie P<0.0025 na poziomie woksela i zasięg klastra co najmniej 16 sąsiadujących ze sobą wokseli w masce, odpowiadający poziomowi P<0.05, FWE skorygowane na poziomie klastra.

Efekt

kwestionariusze

Średni sumaryczny wynik w Skali Depresji Centrum Badań Epidemiologicznych wynoszący 8.0 (SD 6.04) wskazywał na brak istotnych objawów depresyjnych u uczestników.

Działania niepożądane oceniane za pomocą skali skutków ubocznych UKU nie wystąpiły dla następujących zmiennych: wydłużony czas snu, zwiększona aktywność snów, dystonia, sztywność, hipokineza/akinezja, hiperkinezja logiczna, drżenie, akatyzja, napady padaczkowe, parestezje, zwiększone wydzielanie śliny, biegunka, zaburzenia oddawania moczu, wielomocz/polidypsja, ortostatyczne zawroty głowy, kołatanie serca/tachykardia, zwiększona skłonność do pocenia się, wysypka, świąd, nadwrażliwość na światło, zwiększona pigmentacja, przyrost masy ciała, utrata masy ciała, mlekotok i ginekomastia. Co najmniej jedno wskazanie działania niepożądanego któregokolwiek leku podano w przypadku następujących punktów, podczas gdy różnice pomiędzy sposobami leczenia nie były istotne: trudności z koncentracją (F(2,36)=0.55; P=0.582), osłabienie/zmęczenie/zwiększona męczliwość (F(2,36)=2.15; P=0.131), senność/sedacja (F(2,36)=1.61; P=0.214), awaria pamięci (F(2,36)=1.00; P=0.378), depresja (F(2,36)=1.31; P=0.283), obojętność emocjonalna (F(2,36)=1.18; P=0.320), zaburzenia zakwaterowania (F(2,36)=0.19; P=0.827), nudności/wymioty (F(2,36)=0.24; P=0.788), zaparcie (F2,36)=0.08; P=0.924) i (napięciowy) ból głowy (F2,36)=0.12; P=0.888). Zaobserwowano istotne różnice pomiędzy sposobami leczenia w przypadku 3 działań niepożądanych: zmniejszonego wydzielania śliny (F(2,36)=4.58; P=0.017), niepokój wewnętrzny (F(2,36)=3.71; P=0.034) i skrócony czas snu (F(2,36)=6.87; P=0.003). Badania post-hoc wykazały zmniejszone wydzielanie śliny po podaniu reboksetyny (REB) w porównaniu z placebo (P=0.033) i amisulpryd (P=0.013), natomiast amisulpryd (AMS) nie różnił się od placebo (P>0.05). Wewnętrzne niepokoje były również bardziej widoczne w REB w porównaniu z AMS (P=0.032), ale nie w porównaniu z placebo (P=0.067); ponownie, AMS i placebo nie różniły się (P>0.05). W przypadku stosowania REB zgłaszano skrócenie czasu snu w porównaniu z placebo (P=0.006) i AMS (P=0.004), podczas gdy czas trwania snu nie różnił się istotnie w grupie AMS w porównaniu z placebo (P>0.05). Warto w tym kontekście zauważyć, że analiza ANOVA dla powtarzanych pomiarów nie wykazała znaczącego wpływu leczenia na sedację lub senność bezpośrednio po skanowaniu fMRI (SSS; F(2,36)=1.47; P=0.244; szczegółowe informacje można znaleźć w tabeli S1).

Średni ogólny wynik w MHG-SFQ po włączeniu do badania wyniósł 10.7 (SD 1.70) i 11.7 (SD 2.50) w grupie placebo. Sparowany test t nie ujawnił istotnej różnicy pomiędzy wynikami placebo i wynikami włączenia (t(18)=-1.55; P= 0.138), a dane MGH-SFQ po włączeniu nie były dalej rozważane. Wpływ leczenia na sumaryczne wyniki w MHG-SFQ był znaczący (F(2,36)=8.10; P=0.001). Testy post-hoc (Newman Keuls) potwierdziły większe zaburzenia funkcji seksualnych po zastosowaniu reboksetyny SNRI w porównaniu z obydwoma placebo (P=0.002) i amisulpryd (P=0.003). Funkcjonowanie seksualne po podaniu leku przeciwdopaminergicznego amisulprydu nie różniło się od placebo (P=0.850). Biorąc pod uwagę różne podskale (Tabela 1), reboksetyna miała szkodliwy wpływ w porównaniu z placebo lub amisulprydem na podniecenie seksualne, orgazm i zdolność do osiągnięcia/utrzymania erekcji. Zmniejszoną satysfakcję seksualną zaobserwowano również w przypadku stosowania reboksetyny w porównaniu z amisulprydem, ale nie w porównaniu z placebo. Porównania amisulprydu i placebo nie wykazały istotnych różnic w żadnej z podskal (Rysunek 1A-B).

Wyniki analizy ANOVA z czynnikiem „Leczenie” (reboksetyna/amisulpryd/placebo) dla uśrednionych ocen grupy dla każdej podskali MGH-SFQ.

Rysunek 1.

A, Średnie wyniki całkowite (SD) w kwestionariuszu funkcjonowania seksualnego szpitala Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ). Ogólnie rzecz biorąc, subiektywne funkcjonowanie seksualne było znacząco (P<0.05) upośledzone pod wpływem reboksetyny w porównaniu z placebo i amisulprydem. Seksualny ...

Wyniki fMRI

Główne efekty

Powielanie poprzednich wyników (Abler i in., 2011), główne efekty erotycznej stymulacji wzrokowej w warunkach placebo (erotyczne minus nieerotyczne klipy wideo) w niniejszej próbie wykazały istotnie (P< 0.05 FWE skorygowany poziom klastra) wzmożona aktywacja nerwowa w zakręcie skroniowym górnym i dolnym, zakręcie potylicznym środkowym, płaciku ciemieniowym dolnym, zakręcie czołowym dolnym, zakręcie przedśrodkowym, wyspie, hipokampie, śródmózgowiu (obejmującym części istoty czarnej), skorupie i jądro ogoniaste.

Efekty leczenia

Stwierdzono istotne interakcje między stanami a leczeniem dla skupiska obejmującego prawe jądro ogoniaste i części prawej przedniej skorupy oraz jądro soczewkowate. Testy post-hoc potwierdziły, że efekty te były związane z osłabioną aktywacją neuronów pod wpływem reboksetyny w porównaniu z placebo (patrz Tabela 2; Rysunek 2A-B). Test odwróconego kontrastu t dotyczący zwiększonej aktywacji neuronów pod wpływem reboksetyny w porównaniu z placebo nie ujawnił żadnych znaczących efektów. Co więcej, nie uzyskano znaczących wyników porównując placebo z amisulprydem lub amisulpryd z reboksetyną, nawet przy łagodniejszym statystycznie progu P< 0.025 i bez poprawek skupień.

Znacząca interakcja między poszczególnymi stanami podczas kontrastowania placebo minus reboksetyna w celu uzyskania kontrastu stymulacji erotycznej minus nieerotycznej (ANOVA; P < 0.0025, nieskorygowane na poziomie woksela i zasięg skupienia co najmniej 419 w sposób ciągły ...

Rysunek 2.

A, Znacząca interakcja placebo z reboksetyną w obrębie prawego jądra ogoniastego przedstawiona w przekrojach strzałkowych i poprzecznych na szczycie woksela (P<0.0025, nieskorygowane na poziomie woksela i zasięgu klastrów co najmniej 419 w sposób ciągły znaczący ...

Analizy korelacji

Przeprowadzono analizę regresji wielokrotnej w celu sprawdzenia związku subiektywnie odczuwanych zmian w funkcjonowaniu seksualnym i różnicowych aktywacji fMRI pod wpływem reboksetyny SNRI w porównaniu z placebo. Stwierdziliśmy istotną częściową korelację w obrębie brzusznej części prawego jądra ogoniastego (średni współczynnik częściowej korelacji). r= 0.709, P = 0.05 FWE skorygowane na poziomie klastra; liczba wokseli: 22; szczytowa wartość Z: 3.10; x, y, z =10, 22, 4) z podskalą „zainteresowania seksualnego” MGH-SFQ wskazującą, że zmniejszonej aktywacji nerwów towarzyszyło zmniejszone zainteresowanie seksem (Rysunek 3). Żadna z pozostałych podskal MGH-SFQ nie korelowała istotnie z różnicami w aktywacji fMRI.

Rysunek 3.

Wyniki analizy regresji wielokrotnej danych fMRI i podskal MGH-SFQ jako regresorów w masce zawierającej woksele ze znaczącą interakcją placebo z reboksetyną (rzeczywisty rozmiar klastra: 565). Istotna korelacja (średnia korelacja częściowa ...

Dyskusja

Rozszerzając nasze poprzednie dochodzenie (Abler i in., 2011) na temat neuronalnych korelatów stymulacji seksualnej w przypadku stosowania leków serotoninergicznych i dopaminergicznych, w niniejszym badaniu skupiliśmy się na wpływie leków noradrenergicznych i antydopaminergicznych w nowej próbie pacjentów. W ramach podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo, naprzemiennej, zbadaliśmy 19 zdrowych ochotników płci męskiej, stosując ustalone zadanie dotyczące erotycznych klipów wideo pod podaniem reboksetyny leku noradrenergicznego, leku przeciwdopaminergicznego amisulprydu i placebo. Reboksetyna obniżyła subiektywną ocenę funkcjonowania seksualnego w porównaniu zarówno z placebo, jak i amisulprydem, podczas gdy ocena funkcjonowania seksualnego nie uległa zmianie po podaniu amisulprydu. W szczególności reboksetyna wpływała na podniecenie seksualne oraz zdolność do osiągnięcia orgazmu oraz osiągnięcia i utrzymania erekcji w porównaniu z placebo i amisulprydem.

fMRI podczas stymulacji erotycznej replikowało znaczące aktywacje obszarów mózgu, które odnotowano już w poprzednich badaniach (Redoute i in., 2000; Park i wsp., 2001; Arnow i wsp., 2002; Walter i in., 2008; Metzger i in., 2010; Abler i in., 2011; Georgiadis i Kringelbach, 2012), wspierając w ten sposób niezawodność wyzwania funkcjonalnego. Znaczące interakcje między leczeniem a stanem dotyczyły wyłącznie reboksetyny (SNRI) pod względem zmniejszonej aktywacji prawego jądra ogoniastego w porównaniu z placebo i amisulprydem. Co więcej, zmiany aktywacyjne w brzusznej części jądra ogoniastego zostały skorelowane ze zmianami w subiektywnych ocenach zainteresowania seksualnego. Oprócz niezmienionych danych behawioralnych, nie zaobserwowano znaczącego wpływu leczenia na aktywację nerwów po stymulacji erotycznej w przypadku AMS w porównaniu z PLA.

Biorąc pod uwagę rolę dopaminy w przetwarzaniu bodźców seksualnych (Abler i in., 2011; Oei i in., 2012) i właściwości antydopaminergiczne (Castelli i in., 2001; Assem-Hilger i Kasper, 2005) amisulprydu, oczekiwano bardziej wyraźnych efektów niż obserwowane (Rysunek 2B). Ten brak większych efektów może najprawdopodobniej wiązać się z zależnymi od dawki właściwościami farmakologicznymi leku (Andrade, 2013). Zgłaszano działanie przeciwpsychotyczne amisulprydu w przypadku dużych dawek od około 400 do 600 mg/d, co skutkowało niezawodnym D₂ zajęcie receptora (Perrault i in., 1997). Jednakże doniesienia sugerują skuteczność leków przeciwdepresyjnych w niższych dawkach od 50 do 200 mg/d (jak zastosowano w naszym badaniu) poprzez blokowanie presynaptycznych autoreceptorów dopaminy (Perrault i in., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Te łagodne efekty prodopaminergiczne mogą wyjaśniać brak zaburzeń funkcjonowania seksualnego w naszej próbce. Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że obecna dawka amisulprydu może nie powodować dostatecznie zwiększonego poziomu prolaktyny w osoczu, co jest powszechnie powiązane z zaburzeniami seksualnymi związanymi z amisulprydem (Hartter i in., 2003) i mogą wywierać działanie poprzez obwodowe, a nie ośrodkowe szlaki dopaminergiczne.

Ponieważ donoszono o korzystnym działaniu reboksetyny, środka noradrenergicznego, w odniesieniu do zaburzeń seksualnych związanych ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych (Clayton i Zajecka, 2003a; Baldwin i in., 2006), spodziewaliśmy się raczej mniej szkodliwego działania tego leku niż zaobserwowano. Jednakże wcześniejsze doniesienia o przedłużonym orgazmie (Haberfellnera, 2002), zaburzenia erekcji i spontaniczny wytrysk (O'Flynn i in., 2000; Sivrioglu i in., 2007) oraz anorgazmię (Langworth i in., 2006) w przypadku reboksetyny są zgodne z obecnymi wynikami. Zakładając odwróconą zależność krzywej U, wzrost neurotransmisji noradrenergicznej powyżej optymalnego już zrównoważonego, zdrowego układu NA może wiązać się z pogorszeniem funkcjonowania seksualnego, podobnie jak w poprzednich wynikach, w których nadmierna stymulacja NA negatywnie wpływała na funkcjonowanie poznawcze u zdrowych osób (Graf i in., 2011).

Funkcjonalnie, znaczący wpływ leczenia na aktywację nerwów był ograniczony do prawego jądra ogoniastego z osłabioną aktywacją nerwów pod wpływem reboksetyny SNRI w porównaniu z placebo lub amisulprydem. Aktywacja jądra ogoniastego jest konsekwentnie powiązana z aspektami zachowań społecznych, miłości romantycznej i przetwarzania bodźców erotycznych (Redoute i in., 2000; Bartels i Zeki, 2004; Aron i in., 2005; Walter i in., 2008) z lateralizacją w prawo jak w naszym badaniu (Aron i in., 2005; Walter i in., 2008). Co więcej, w poprzednich badaniach pomiary zwiększonej turgorności prącia i erekcji powiązano ze zwiększoną aktywacją nerwową jądra ogoniastego (Park i wsp., 2001; Arnow i wsp., 2002). Podczas stymulacji erotycznej aktywację jądra ogoniastego powiązano z zachowaniem ukierunkowanym na cel i nagrodą (Arnow i wsp., 2002). Chociaż aktywność w najbardziej brzusznej części prążkowia, szczególnie w jądrze półleżącym, jest powszechnie kojarzona z oczekiwaniem i otrzymywaniem bodźców, niedawne badanie przeprowadzone na zdrowych osobach (Miller i in., 2014) może powiązać różne aspekty przetwarzania nagrody i motywacji z różnicową aktywacją wzdłuż jądra ogoniastego. Aktywacja prążkowia grzbietowego wzrosła wraz z motywacją, podczas gdy aktywacja bardziej brzusznych części jądra wzrosła wraz z nagrodą. Dlatego nasze odkrycie zmniejszonej aktywacji ogoniastej pod wpływem reboksetyny i korelacji zmniejszonej aktywacji ze zmniejszonym zainteresowaniem seksualnym może wyrażać głównie motywacyjne aspekty stymulacji erotycznej. Zgodnie z tą interpretacją, niedawne badanie wpływu reboksetyny w podobnych dawkach, również u zdrowych osób, wykazało niezmienioną aktywność prążkowia brzusznego po przetwarzaniu nagradzających bodźców pokarmowych (McCabe i in., 2010).

Ponieważ prążkowie u ludzi nie są znacząco unerwione przez neurony noradrenergiczne (Wallman i in., 2011), osłabiona aktywacja neuronów w obrębie jądra ogoniastego pod wpływem SNRI najprawdopodobniej odzwierciedla pośredni wpływ podwyższonych poziomów NA. Wzajemne interakcje między układem dopaminy i NA (Guard i in., 2008) i hamujące działanie NA na neurony dopaminergiczne (El Mansari i in., 2010) może tutaj znaleźć wyjaśnienie.

Ograniczenia

W niniejszym badaniu wzięto pod uwagę wyłącznie mężczyzn, aby uniknąć zafałszowania wyników ze względu na różnice hormonalne związane z cyklem menstruacyjnym u kobiet (np. Abler i in., 2013). Dlatego obecnych wyników nie można łatwo przenieść na próbkę żeńską, co wymagałoby dodatkowego badania jednoznacznie kontrolującego stan hormonalny. Skrócony czas snu po podaniu reboksetyny, jako oczekiwany efekt uboczny środka noradrenergicznego, może stanowić potencjalny czynnik zakłócający gromadzenie danych w przypadku wyzwania funkcjonalnego. Jednakże wyniki SSS uzyskane bezpośrednio po badaniu fMRI nie wykazały, że senność lub sedacja odgrywałyby znaczącą rolę. W porównaniu z subiektywnymi ocenami po włączeniu, zaobserwowaliśmy niewielki, choć nieistotny wzrost sumy wyników MGH-SFQ już w przypadku placebo, co może wskazywać, że informacja o domniemanych skutkach ubocznych mogła wywołać jakąś formę efektów oczekiwań nawet w przypadku placebo. Jednakże takie efekty oczekiwań wpłynęłyby oportunistycznie na różnice między verum a placebo tylko wtedy, gdyby te efekty zmniejszyły punktację MGH-SFQ w porównaniu z placebo, prowadząc do stronniczego wzrostu pomiędzy verum i placebo. Niewielki wzrost punktacji MGH-SFQ przemawia przeciwko tej możliwości.

Chociaż dane zawarte w kwestionariuszu mogą dostarczać informacji na temat subiektywnych doświadczeń związanych z funkcjonowaniem seksualnym, w przyszłych badaniach na ten sam temat należy dodatkowo uwzględnić obiektywne pomiary aspektów reakcji seksualnych, np. turgorności prącia. W podobny sposób obiektywny pomiar spożycia alkoholu mógłby być przydatny w uzupełnieniu ustnych raportów na temat przestrzegania protokołu badania, szczególnie w przypadku badania przeprowadzonego z udziałem młodych i zdrowych studentów uniwersytetu. Wreszcie w dalszych badaniach można rozważyć różne dawki tego samego leku w jednym eksperymencie, aby zbadać skutki zależne od dawki, które mogłyby wyjaśnić brak efektu interakcji przy stosunkowo niskiej dawce amisulprydu.

Wnioski

W ramach podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo, naprzemiennej, badaliśmy neuronalne korelaty przetwarzania bodźców erotycznych u zdrowych osób przyjmujących noradrenergiczny lek przeciwdepresyjny reboksetynę i amisulpryd, antagonistę dopaminy, aby zbadać działanie leku niezależne od związanych z chorobą zmian w funkcjonowaniu seksualnym pod wpływem te leki. Amisulpryd w małych dawkach nie zmienił subiektywnej oceny funkcjonowania seksualnego, w związku z czym aktywacja neuronów pozostała niezmieniona, co może wiązać się z możliwym działaniem prodopaminergicznym przy małych dawkach tego leku. W przypadku reboksetyny, środka noradrenergicznego, zaobserwowaliśmy subiektywnie upośledzone funkcjonowanie seksualne u zdrowych osób, któremu towarzyszyły osłabione aktywacje nerwowe w jądrze ogoniastym, co może odzwierciedlać zmniejszone aspekty motywacyjne przetwarzania bodźców erotycznych pod wpływem środków noradrenergicznych.

Materiał uzupełniający

Dodatkowe materiały dołączone do tego artykułu można znaleźć na stronie http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Deklaracja Zainteresowania

Wszyscy autorzy oświadczają, że nie istnieją konkurencyjne interesy finansowe ani finansowanie w związku z opisaną pracą. C. Metzgera i M. Waltera wspierali SFB-779.

Podziękowanie

Dziękujemy prof. dr C. Hiemke i jego pracownikom z Katedry Psychiatrii i Psychoterapii Uniwersytetu w Moguncji (Niemcy) za zmierzenie poziomu leku w surowicy.

Referencje

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Neuronowe korelaty dysfunkcji seksualnych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi: kontrolowane placebo badanie FMRI na zdrowych mężczyznach pod przewlekłą paroksetyną i bupropionem. Neuropsychofarmakologia 36: 1837–1847. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulacja interakcji czołowo-prążkowiowej jest zgodna ze zmniejszonym przetwarzaniem pierwotnej nagrody pod wpływem leków serotoninergicznych. J. Neurosci 32: 1329–1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Neuronowe korelaty stymulacji erotycznej przy różnych poziomach żeńskich hormonów płciowych. PLoS One 8:e54447. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Andrade C. (2013). Niska dawka amisulprydu i podwyższenie poziomu prolaktyny w surowicy. J Clin Psychiatry 74: e558–560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Aktywacja mózgu i podniecenie seksualne u zdrowych, heteroseksualnych mężczyzn. Mózg 125:1014–1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Systemy nagród, motywacji i emocji związane z intensywną miłością romantyczną na wczesnym etapie. J Neurofizjol 94: 327–337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Dysfunkcja psychofarmaceutyczna i seksualna. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6:30–36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Seksualne skutki uboczne leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych. Adv Psychiatr Treat 0: 202–210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Ustąpienie zaburzeń seksualnych podczas podwójnie ślepej próby leczenia ciężkiej depresji reboksetyną lub paroksetyną. J. Psychopharmacol 20:91–96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Zmniejszone zaburzenia seksualne wynikające z leczenia jako potencjalny cel w opracowywaniu nowych leków przeciwdepresyjnych. Depresja Res Treat 2013:256841. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). Neuronowe korelaty miłości macierzyńskiej i romantycznej. Neuroobraz 21: 1155–1166. [PubMed]
Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-)S amisulpryd wiąże się z dużym powinowactwem ze sklonowanymi receptorami dopaminy D(3) i D(2). Eur J. Pharmacol 432:143–147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Brak dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny reboksetyny podczas leczenia dużych zaburzeń depresyjnych. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Brak dysfunkcji seksualnych po zastosowaniu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny, reboksetyny, podczas leczenia dużych zaburzeń depresyjnych. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Kontrolowane placebo porównanie wpływu bupropionu o przedłużonym uwalnianiu i fluoksetyny na funkcjonowanie seksualne. Clin Ther 23: 1040–1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Znaczenie interakcji noradrenaliny i dopaminy w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych. CNS Neurosci Ther 16: e1–17. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Cykl reakcji seksualnych człowieka: dowody obrazowania mózgu łączące seks z innymi przyjemnościami. Prog. Neurobiol 98:49–81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Neuronowe korelaty monitorowania błędów modulowane przez atomoksetynę u zdrowych ochotników. Biol Psychiatry 69: 890–897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modulacja aktywacji sieci uwagi pod wpływem leków przeciwdepresyjnych u zdrowych osób. Int J. Neuropsychopharmacol 16:1219–1230. [PubMed]
Graf H., Walter M., Metzger CD, Abler B. (2014). Dysfunkcje seksualne związane z lekami przeciwdepresyjnymi: perspektywy neuroobrazowania. Pharmacol Biochem Behav 121: 138–145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Rozmowa między układami dopaminergicznym i noradrenergicznymi w brzusznym obszarze nakrywkowym szczura, locus ceruleus i hipokampie grzbietowym. Mol Pharmacol 74: 1463–1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). Zaburzenia seksualne spowodowane reboksetyną. Farmakopsychiatria 35:77–78. [PubMed]
Premier Haddad, Sharma SG. (2007). Ryzyko różnicowe skutków ubocznych atypowych leków przeciwpsychotycznych i implikacje kliniczne. Leki CNS 21: 911–936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, lek przeciwdepresyjny reboksetyna: profil farmakologiczny i kliniczny. Lek CNS Rev 10:23–44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). W jaki sposób benzamidowy lek przeciwpsychotyczny, amisulpryd, dostaje się do mózgu? Podejście in vitro porównujące amisulpryd z klozapiną. Neuropsychofarmakologia 28: 1916–1922. [PubMed]
Hautzinger M., Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberga, Niemcy.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kwantyfikacja senności: nowe podejście. Psychofizjologia 10: 431–436. [PubMed]
Labbate Los Angeles, Lare SB. (2001). Dysfunkcje seksualne u mężczyzn ambulatoryjnych psychiatrycznie: ważność kwestionariusza funkcjonowania seksualnego szpitala Massachusetts General Hospital. Psychoter Psychosom 70: 221–225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Skuteczność i tolerancja reboksetyny w porównaniu z citalopramem: badanie z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. J Clin Psychopharmacol 26: 121–127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Dysfunkcje seksualne związane z lekami psychotropowymi: recenzja krytyczna, część II: Leki przeciwpsychotyczne. Farmakopsychiatria 46: 201–208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Skala oceny skutków ubocznych UKU. Nowa kompleksowa skala oceny leków psychotropowych i przekrojowe badanie skutków ubocznych u pacjentów leczonych neuroleptykami. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1–100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Zmniejszone przetwarzanie nerwowe bodźców awersyjnych i nagradzających podczas leczenia selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. Biol Psychiatry 67: 439–445. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). FMRI o wysokim polu ujawnia integrację wzgórzowo-korową oddzielnych procesów poznawczych i emocjonalnych w jądrach wzgórza przyśrodkowego i śródlaminarnego. Przód Neuroanat 1:138 1–17. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Oddzielenie motywacji od nagrody w ludzkiej aktywności prążkowia. J Cogn Neurosci 26: 1075–1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Niedobór dopaminergiczny i rola amisulprydu w leczeniu zaburzeń nastroju. Int Clin Psychopharmacol 17:S9–15; dyskusja S16–17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Obaj S. (2012). Dopamina moduluje aktywność układu nagrody podczas podświadomego przetwarzania bodźców seksualnych. Neuropsychofarmakologia 37: 1729–1737. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
O'Flynn R, Michael A. (2000). Spontaniczny wytrysk wywołany reboksetyną. Br J. Psychiatry 177: 567–568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Nowy potencjał funkcjonalnego rezonansu magnetycznego zależnego od poziomu utlenowania krwi (BOLD) w ocenie mózgowych ośrodków wzwodu prącia. Int J. Impot Res. 13:73–81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Dysfunkcje seksualne wywołane lekami przeciwpsychotycznymi i ich leczenie. Świat J Mens Health 30: 153–159. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Profil psychofarmakologiczny amisulprydu: leku przeciwpsychotycznego o działaniu antagonistycznym na presynaptyczne receptory dopaminy D2/D3 i selektywności limbicznej. J Pharmacol Exp Ther 280:73–82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Błędy przewidywania zależne od dopaminy leżą u podstaw zachowań związanych z poszukiwaniem nagrody u ludzi. Natura 442: 1042–1045. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Radloff L. (1977). Skala CES-D: skala depresji samoopisowa do badań w populacji ogólnej. Appl Pomiar psycholu 1: 385–401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Przetwarzanie mózgu wizualnych bodźców seksualnych u mężczyzn. Hum Brain Mapp 11: 162–177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboksetyna wywoływała zaburzenia erekcji i spontaniczny wytrysk podczas defekacji i mikcji. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548–550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulpryd w porównaniu z fluoksetyną u pacjentów z dystymią lub dużą depresją w częściowej remisji: badanie porównawcze z podwójnie ślepą próbą. J. Wpływ na zaburzenie 48:47–56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Reboksetyna: tolerancja i profil bezpieczeństwa u pacjentów z dużą depresją. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37–40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategie leczenia dysfunkcji seksualnych wywołanych lekami przeciwdepresyjnymi: systematyczny przegląd randomizowanych, kontrolowanych badań. J. Wpływ na zaburzenie 88:241–254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategie leczenia dysfunkcji seksualnych wywołanych lekami przeciwdepresyjnymi. System baz danych Cochrane Rev 5:CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, rodzic M. (2011). Unerwienie serotoninowe ludzkich zwojów podstawy mózgu. Eur J. Neurosci 33:1519–1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Wysoka rozdzielczość fMRI obszarów podkorowych podczas wizualnej stymulacji erotycznej przy 7 T. MAGMA 21:103–111. [PubMed]
Whisky E, Taylor D. (2013). Przegląd działań niepożądanych i bezpieczeństwa noradrenergicznych leków przeciwdepresyjnych. J Psychopharmacol 27: 732–739. [PubMed]