Rola systemów stresu mózgowego w uzależnieniu (2008)

George F. Koob^1,*

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Uzależnienie od narkotyków jest przewlekle nawracającym schorzeniem charakteryzującym się przymusem poszukiwania i przyjmowania narkotyków oraz powiązanym z rozregulowaniem regionów mózgu, które pośredniczą w nagradzaniu i stresie. Przypuszcza się, że aktywacja systemów stresu mózgowego jest kluczem do negatywnego stanu emocjonalnego wywołanego uzależnieniem, który napędza poszukiwanie narkotyków poprzez mechanizmy wzmocnienia negatywnego. Niniejszy przegląd bada rolę systemów stresu mózgowego (czynnik uwalniający kortykotropinę, noradrenalinę, oreksynę [hipokretynę], wazopresynę, dynorfinę) i układy antystresowe mózgu (neuropeptyd Y, nocyceptyna [sierocina FQ]) w uzależnieniu od leków, ze szczególnym uwzględnieniem funkcji neurofarmakologicznej układów podwzgórzowych w rozszerzonym ciele migdałowatym. Stres mózgu i systemy antystresowe mogą odegrać kluczową rolę w przejściu i utrzymaniu uzależnienia od narkotyków po zainicjowaniu. Zrozumienie roli stresu mózgowego i systemów antystresowych w uzależnieniu zapewnia nowe cele leczenia i zapobiegania uzależnieniom oraz wgląd w organizację i funkcję podstawowych obwodów emocjonalnych mózgu.

1.2. Dynamika uzależnienia

Uzależnienie od narkotyków jest przewlekle nawracającym zaburzeniem charakteryzującym się kompulsywnym zażywaniem narkotyków i utratą kontroli nad przyjmowaniem leków. Uzależnienie składa się z trzech etapów: zaabsorbowanie / oczekiwanie, binge / intoksykacja, wycofanie / negatywny wpływ, w którym impulsywność często dominuje na wczesnych etapach, a kompulsywność dominuje na końcowych etapach. W miarę jak jednostka przechodzi od impulsywności do kompulsywności, następuje przesunięcie od pozytywnego wzmocnienia kierującego zmotywowanym zachowaniem do negatywnego wzmocnienia napędzającego motywowane zachowanie (Koob, 2004). Te trzy etapy są konceptualizowane jako zasilające się nawzajem, stają się bardziej intensywne i ostatecznie prowadzą do stanu patologicznego znanego jako uzależnienie (Koob i Le Moal, 1997). zaabsorbowanie / oczekiwanie (głód) cyklu uzależnienia od dawna jest uważany za kluczowy element nawrotu u ludzi i definiuje uzależnienie jako przewlekłe nawracające zaburzenie (Tabele 1 i I 22).

 

Tabela 1

Definicje

 

Tabela 2

Etapy cyklu uzależnień

Różne leki wywołują różne wzorce uzależnień, które angażują różne składniki cyklu uzależnień, w zależności od dawki, długości stosowania, a nawet czynników kulturowych. W przypadku opioidów, klasycznych leków uzależniających, rozwija się wzorzec kompulsywnego przyjmowania leków dożylnych lub wędzonych, który obejmuje intensywne zatrucie, rozwój tolerancji, eskalację spożycia i głęboką dysforię, dyskomfort fizyczny oraz objawy odstawienia somatycznego i emocjonalnego podczas abstynencji. Rozwija się wzór, w którym należy uzyskać lek, aby uniknąć ciężkiej dysforii i dyskomfortu doświadczanego podczas abstynencji. Uzależnienie od alkoholu lub alkoholizm może przebiegać według podobnej trajektorii, ale schemat przyjmowania doustnego leku często charakteryzuje się nadmiernym spożyciem alkoholu, które mogą być codziennymi epizodami lub przedłużającymi się dniami intensywnego picia i charakteryzuje się ciężkim zespołem odstawienia somatycznego i emocjonalnego. Uzależnienie od nikotyny kontrastuje z powyższymi wzorami, z niewielkimi oczywistymi oznakami binge / intoksykacja stadium i ma wzór spożycia charakteryzujący się wysoce miareczkowanym spożyciem leku, z wyjątkiem okresów snu i negatywnych stanów emocjonalnych podczas abstynencji, w tym dysforii, drażliwości i intensywnego pragnienia. Uzależnienie od marihuany przebiega według wzoru podobnego do opioidów i tytoniu, ze znacznym stadium zatrucia, ale wraz z ciągłym stosowaniem, pacjenci zaczynają wykazywać wzorzec używania charakteryzujący się chronicznym zatruciem w czasie czuwania, po którym następuje wycofanie obejmujące dysforię, drażliwość i sen zakłócenia. Uzależnienie psychostymulujące (kokaina i amfetamina) wykazuje wzorzec z wyraźnym binge / intoksykacja etap. Takie bingo może trwać wiele godzin lub dni i często następuje wycofanie („zawieszenie”) charakteryzujące się ekstremalną dysforią i bezczynnością. Intensywne pragnienie dla wszystkich leków może przewidywać odstawienie (tj. Z opioidami, alkoholem, nikotyną) lub często występuje po ostrym odstawieniu, gdy głód jest napędzany zarówno przez sygnały środowiskowe, oznaczające dostępność leku, jak i stany wewnętrzne związane z negatywnymi stanami emocjonalnymi i stresem.

Modele zwierzęce objawów uzależnienia od określonych leków, takich jak stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna i Δ⁹-tetrahydrokannabinol można zdefiniować za pomocą modeli odpowiednich dla różnych etapów cyklu uzależnień (Shippenberg i Koob, 2002) (Tabela 2). Modele zwierzęce dla binge / intoksykacja etap cyklu uzależnień można określić jako pomiar ostrej nagrody lekowej, w której nagrodę można zdefiniować jako pozytywny wzmacniacz z dodatkową wartością emocjonalną, taką jak przyjemność (Tabela 1). Modele zwierzęce nagrody i wzmocnienia są obszerne i dobrze zwalidowane i obejmują samopodawanie leku dożylnie, warunkową preferencję miejsca i obniżone progi nagrody za mózg. Modele zwierzęce wycofanie / negatywny wpływ etap obejmuje uwarunkowaną awersję do miejsca (a nie preferencję) do przyspieszonego odstawienia lub spontanicznego wycofania się z chronicznego podawania leku, wzrost progów nagrody w mózgu i wzrost uzależnienia od narkotyków (Tabela 2). Gryzonie zwiększą dożylne lub doustne samopodawanie leków o przedłużonym dostępie do leków i podczas wycofywania ze stanu zależnego, mierzone zarówno przez zwiększone podawanie leku, jak i zwiększoną pracę w celu uzyskania leku. Takie zwiększone samopodawanie u zwierząt zależnych obserwowano w przypadku kokainy, metamfetaminy, nikotyny, heroiny i alkoholu (Ahmed i wsp., 2000; Ahmed i Koob, 1998; Kitamura i in., 2006; O'Dell i Koob, 2007; Roberts i wsp., 2000). Model ten będzie kluczowym elementem oceny roli systemów stresu mózgowego w uzależnieniu opisanych poniżej.

Zwierzęce modele głodu (zaabsorbowanie / oczekiwanie etap) polega na przywróceniu leków poszukujących po wymarciu z samych leków, sygnałami związanymi z lekiem i narażeniem na stresory (Shaham i in., 2003) (Tabela 1). Przywrócenie wywołane przez narkotyki obejmuje najpierw wygaszenie, a następnie pierwotne wstrzyknięcie leku. Oczekuje się, że opóźnienie w ponownym rozpoczęciu odpowiedzi lub ilość odpowiedzi na wcześniej wygaszoną dźwignię będą odzwierciedlać motywację do poszukiwania narkotyków. Podobnie bodźce sparowane lekami lub związane z lekami mogą ponownie zainicjować poszukiwanie leku (przywrócenie wywołane przez cue). Przywrócenie wywołane stresem wiąże się z zastosowaniem ostrych czynników stresogennych, które wznawiają poszukiwanie narkotyków u zwierząt, które zostały zgaszone z leku. Te stresory mogą obejmować stresory fizyczne, takie jak wstrząsy stóp, stresory psychologiczne, takie jak ograniczenie lub stresory farmakologiczne, takie jak johimbina (Shaham i in., 2003). U szczurów z historią uzależnienia przedłużającą się abstynencję można zdefiniować jako okres po ustąpieniu ostrego odstawienia fizycznego, w którym wzrost spożycia etanolu w stosunku do wartości wyjściowych i zwiększona reakcja na stres utrzymuje się (np. 2-8 po wycofaniu z chronicznego etanolu). Przedłużająca się abstynencja była związana ze zwiększonymi progami nagrody w mózgu i wzrostem wrażliwości na zachowania podobne do lęku, które, jak wykazano, utrzymują się po ostrym odstawieniu u zwierząt z historią uzależnienia. W niniejszym przeglądzie zostanie wykorzystane przywrócenie stresu wywołane poszukiwaniem narkotyków i wywołane stresem przywrócenie stanów lękowych podczas przedłużającej się abstynencji w celu zbadania roli systemów stresu mózgowego w troska o oczekiwanie (głód) etap cyklu uzależnień (Tabela 2).

Tezą tego przeglądu jest to, że kluczowym elementem procesu uzależnienia jest głęboka interakcja z systemami stresu mózgowego i rozregulowanie systemów antystresowych mózgu w celu wytworzenia negatywnego stanu emocjonalnego, który staje się silną motywacją do poszukiwania narkotyków związaną z kompulsywnym używaniem w wycofanie / negatywny wpływ i zaabsorbowanie / oczekiwanie (głód) etapy cyklu uzależnień. Przewlekłe stosowanie narkotyków od dawna wiąże się z przesadnymi reakcjami na stresory, a te przesadne reakcje przyczyniają się do uzależnienia (Himmelsbach, 1941). Wyodrębnienie kluczowych elementów nie tylko hormonalnych, ale także neurokrążków stresowych mózgu położyło podwaliny pod nowe spojrzenie na patofizjologię uzależnienia.

1.3. Motywacja, proces przeciwnika i stres

Motywacja to stan, który kieruje zachowaniem w związku ze zmianami w środowisku (Hebb, 1949) i dzieli kluczowe cechy wspólne z naszymi koncepcjami pobudzenia (Pfaff, 2006). Stany motywacyjne zyskują energię zarówno ze środowiska zewnętrznego (zachęty), jak i środowiska wewnętrznego (centralne stany motywacyjne lub napędy). Jako takie, motywacja lub stany motywacyjne nie są stałe i zmieniają się w czasie, ale od dawna zakładano, że mają ograniczenia homeostatyczne. W kontekście dynamiki czasowej Solomon i Corbit nierozerwalnie wiązali koncepcję motywacji ze stanem hedonicznym, afektywnym lub emocjonalnym w uzależnieniu przez teorię motywacji procesu przeciwnika (Solomon i Corbit, 1974) (Tabela 1).

Ostatnio teoria procesu przeciwnika została rozszerzona z dziedziny fizjologii i neurobiologii uzależnienia od narkotyków z perspektywy fizjologicznej (Koob i Le Moal, 2008). Przypuszcza się, że procesy przeciwadaptacyjne, takie jak proces przeciwnika, które są częścią normalnego homeostatycznego ograniczenia funkcji nagrody, nie powracają do normalnego zakresu homeostatycznego, a tym samym powodują deficyty nagradzające, które są widoczne w uzależnieniu. Przypuszcza się, że te procesy przeciwadaptacyjne są mediowane przez dwa procesy: neuroadaptacje wewnątrz systemu i neuroadaptacje między systemami (Koob and Bloom, 1988) (Tabela 1).

W niniejszym przeglądzie zakłada się, że systemy aktywowane jako neuroadaptacje między systemami obejmują systemy stresu mózgowego i systemy antystresowe mózgu. Obwody te można również konceptualizować jako mechanizm homeostatyczny antireward (Koob i Le Moal, 2008). W tym kontekście uzależnienie jest rozumiane jako cykl gwałtownego rozregulowania mechanizmów nagradzania / przeciwdziałania chorobom mózgu, który stopniowo wzrasta, powodując kompulsywne stosowanie leku. Celem tego przeglądu jest zbadanie zmian neuroadaptacyjnych, które występują w stresie mózgowym i systemach antystresowych, aby wyjaśnić negatywny stan emocjonalny, który zapewnia motywację do nałogu uzależnienia.

1.4 Oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) jest definiowana przez trzy główne struktury: jądro przykomorowe podwzgórza, przedni płat przysadki mózgowej i nadnercza (do przeglądu, patrz Turnbull i Rivier, 1997). Neurony neurosekrecyjne w przyśrodkowej podkomórkowej części jądra przykomorowego syntetyzują i uwalniają CRF do naczyń krwionośnych wrotnych, które wchodzą do przedniego przysadki mózgowej. Wiązanie CRF do CRF₁ receptor na kortykotropach przysadkowych indukuje uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) do krążenia ogólnego. ACTH z kolei stymuluje syntezę i wydzielanie glukokortykoidów z kory nadnerczy. Wazopresyna uwalniana z neuronów okołokomórkowych jądra okołokomorowego wywołuje synergistyczne działanie na uwalnianie ACTH, w którym pośredniczy wazopresyna V_1b receptory. Oś HPA jest precyzyjnie dostrojona poprzez negatywne sprzężenie zwrotne z krążących glukokortykoidów, które działają na receptor glukokortykoidowy, białko cytozolowe, które działa poprzez jądro i mechanizmy transkrypcyjne, w dwóch głównych obszarach mózgu: jądrze przykomorowym i hipokampie. Hipofizotropowe neurony jądra przykomorowego podwzgórza są unerwione przez liczne projekcje aferentne, w tym od pnia mózgu, innych jąder podwzgórza i struktur limbicznych przodomózgowia.

1.5. Rozszerzony Amygdala: interfejs stresu i uzależnienia

Nowe obserwacje funkcjonalne dostarczyły wsparcia dla hipotezy, że substraty neuroanatomiczne dla wielu motywacyjnych efektów procesów przeciwnika związanych z uzależnieniem od narkotyków mogą obejmować wspólny obwód nerwowy, który tworzy oddzielną jednostkę w obrębie podstawnego przodomózgowia, zwaną „rozszerzonym ciałem migdałowatym” (Koob i Le Moal, 2001). Wydłużone ciało migdałowate reprezentuje makrostrukturę złożoną z kilku podstawowych struktur przodomózgowia: jądra łożyska terminalnego, środkowego ciała migdałowatego środkowego i strefy przejściowej w tylnej części jądra przyśrodkowego półleżącego (tj. Tylnej skorupy) (Heimer i Alheid, 1991). Struktury te mają podobieństwa w morfologii, immunohistochemii i łączności, i otrzymują połączenia aferentne z kory limbicznej, hipokampa, podstawno-bocznego ciała migdałowatego, śródmózgowia i bocznego podwzgórza. Połączenia odprowadzające z tego kompleksu obejmują tylną przyśrodkową (sublentularną) bladość brzuszną, brzuszną powierzchnię nakrywkową, różne projekcje pnia mózgu, i być może najbardziej intrygujące z funkcjonalnego punktu widzenia, znaczną projekcję do bocznego podwzgórza (Heimer i Alheid, 1991). Kluczowe elementy rozszerzonego ciała migdałowatego obejmują nie tylko neuroprzekaźniki związane z pozytywnymi efektami wzmacniającymi narkotyków, ale także główne elementy systemów stresu mózgowego związanych z negatywnym wzmocnieniem uzależnienia (Koob i Le Moal, 2005). Rola określonych mechanizmów neurofarmakologicznych związanych z systemami stresu mózgowego i rozszerzonym ciałem migdałowatym zostanie zbadana w poniższych sekcjach.

2.1. Czynnik uwalniający kortykotropinę

Czynnik uwalniający kortykotropinę to polipeptyd aminokwasowy 41, który kontroluje odpowiedzi hormonalne, współczulne i behawioralne na stresory. Znacząca immunoreaktywność podobna do CRF występuje w korze nowej, rozszerzonym ciele migdałowatym, przegrodzie przyśrodkowej, podwzgórzu, wzgórzu, móżdżku i autonomicznym jądrze śródmózgowia i jądrze tylnego mózgu (Swanson i in., 1983) (Rysunek 1). CRF₁ receptor ma obfite, szerokie ekspresje w mózgu, które pokrywają się znacząco z dystrybucją CRF i urokortyny 1. Odkrycie innych peptydów o homologii strukturalnej, w szczególności rodziny urokortyny (urokortyny 1, -2 i -3), zasugerowało szerokie role neuroprzekaźników w układach CRF w behawioralnych i autonomicznych reakcjach na stres (Bale and Vale, 2004) (patrz Dane dodatkowe dostępne online). Urocortin 1 wiąże się z CRF₁ i CRF₂ receptory i ma inną dystrybucję neuroanatomiczną niż CRF. Urokortyny typu 2, urokortyna 2 (Reyes i in., 2001) i urokortyna 3 (Lewis i in., 2001), różnią się od urokortyny 1 i CRF w ich profilach neuroanatomicznych, neurofarmakologicznych i dystrybucyjnych i są endogennymi selektywnymi CRF₂ agoniści.

 

Rysunek 1

Lokalizacje i projekcje systemów stresu mózgowego - czynnik uwalniający kortykotropinę

CRF w jądrze przykomorowym podwzgórza kontroluje nadnerczową reakcję nadnerczy na stres (Turnbull i Rivier, 1997). Postępujące zmiany w osi HPA obserwuje się podczas przejścia od ostrego podawania do przewlekłego podawania narkotyków. Ostre podawanie większości nadużywanych leków u zwierząt aktywuje oś HPA i może w pierwszej kolejności ułatwiać aktywność w obwodach motywacyjnych mózgu, ułatwiać nagradzanie leków, aw rezultacie ułatwiać nabywanie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza i Le Moal, 1997; Fahlke i in., 1996). Przy wielokrotnym podawaniu kokainy, opiatów, nikotyny i alkoholu, te ostre zmiany są stępione lub rozregulowane (Kreek i Koob, 1998; Rasmussen i in., 2000; Goeders, 2002; Koob and Kreek, 2007; Sharp i Matta, 1993; Semba i in., 2004). Wczesna hipoteza głosiła, że ​​atypowa reakcja na stresory przyczynia się do utrzymywania się i nawrotu do cykli uzależnienia od opioidów, a następnie ta hipoteza została rozszerzona na inne narkotyki (Kreek i Koob, 1998).

Co ważne dla obecnej tezy, wysokie poziomy glikokortykosteroidów w krążeniu mogą być sprzężone zwrotnie w celu odcięcia osi HPA, ale mogą „uwrażliwić” układy CRF w jądrze centralnym układu migdałowatego i noradrenaliny w podstawno-bocznej części ciała migdałowatego, o których wiadomo, że biorą udział w reakcjach behawioralnych na stresory (Imaki i in., 1991; Makino i in., 1994; Swanson i Simmons, 1989; Schulkin i in., 1994; Shepard i in., 2000). Tak więc, podczas gdy aktywacja osi HPA może charakteryzować początkowe zażywanie narkotyków i binge / intoksykacja etap uzależnienia, aktywacja HPA może również prowadzić do późniejszej aktywacji systemów stresu mózgowego pozagałkowego, które charakteryzują wycofanie / negatywny wpływ etap uzależnienia (Kreek i Koob, 1998; Koob i Le Moal, 2005; Koob and Kreek, 2007) (Rysunek 2).

 

Rysunek 2

Skutki wycofania leku na poziomy CRF w Amygdali

Istotne dowody sugerują obecnie, że mózgowe układy pozawałkowe CRF są aktywowane podczas rozwoju uzależnienia od alkoholu i ta aktywacja ma znaczenie motywacyjne. Podczas wycofywania etanolu uwalnianie CRF zwiększa się w obrębie jądra centralnego ciała migdałowatego i jądra łożyska terminalnej szczęki zależnych szczurów (Funk i in., 2006; Merlo-Pich i in., 1995; Olive i in., 2002) (Rysunki 1B i I 2), 2) i przypuszcza się, że ta dysregulacja systemów CRF mózgu leży u podstaw zarówno wzmożonych zachowań lękowych i zwiększonego samopodawania etanolu związanego z odstawieniem etanolu. Wspieranie tej hipotezy, systemowy CRF₁ antagoniści (Overstreet i in., 2004) lub nieselektywni antagoniści receptora CRF α-helikalny CRF_9-41 i D-Phe CRF_12-41 po wstrzyknięciu do komór mózgowych (Baldwin i in., 1991) lub bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego (Rassnick i in., 1993) zmniejszone zachowanie lękowe wywołane odstawieniem etanolu.

Narażenie na powtarzające się cykle przewlekłych par etanolu w celu wywołania uzależnienia znacznie zwiększyło spożycie etanolu u szczurów, zarówno podczas ostrego odstawienia, jak i podczas przedłużającej się abstynencji (tygodnie 2 po odstawieniu ostry) (O'Dell i in., 2004; Rimondini i in., 2002). Podawanie do komór mózgowych i bezpośrednie podawanie domózgowe do jądra centralnego ciała migdałowatego CRF₁/ CRF₂ antagonista peptydowy selektywnie blokował zależny od zależności wzrost samo-podawania etanolu podczas ostrego odstawienia (Valdez i in., 2004). Układowe wstrzyknięcia małocząsteczkowego CRF₁ antagoniści blokowali również zwiększone spożycie etanolu związane z ostrym odstawieniem etanolu (Knapp i in., 2004; Funk i in., 2007; Richardson i in., 2008) (Rysunek 3). CRF₂ agonista wstrzyknięty do jądra centralnego ciała migdałowatego miał podobny wpływ na zmniejszenie wzrostu samo-podawania etanolu związanego z ostrym odstawieniem, co sugeruje rolę CRF₂ receptory przeciwne do CRF₁ receptory w modulowaniu spożycia etanolu u zwierząt zależnych (Funk and Koob, 2007). Antagoniści CRF wstrzykiwani do komór mózgowych lub ogólnoustrojowo blokowali także nasilone lękowe odpowiedzi na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji (Breese i in., 2005; Valdez i in., 2003) i zwiększone samopodawanie etanolu związane z przedłużającą się abstynencją (Valdez i in., 2004; Funk i in., 2006). Żaden z antagonistów CRF nie miał żadnego wpływu na samopodawanie etanolu u niezależnych szczurów (Valdez i in., 2004). Dane te sugerują ważną rolę CRF, głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego, w pośredniczeniu w zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem.

 

Rysunek 3

Wpływ CRF₁ Antagonista receptora na samopodawanie alkoholu i nikotyny u szczurów zależnych

Zwiększona ekspresja CRF₁ receptory są związane z indukowanym stresem spożyciem etanolu u szczurów preferujących alkohol Marchigian Sardinian (msP) (Hansson i in., 2006), jak również u nieselekcjonowanych zwierząt w stanie po uzależnieniu (Sommer i in., 2008). W genetycznie dobranej linii szczura msP wysoka preferencja etanolu była skorelowana z genetycznym polimorfizmem crhr1 promotor i wzrost CRF₁ gęstość ciała migdałowatego, jak również zwiększona wrażliwość na stres i zwiększona wrażliwość na CRF₁ antagonista (Hansson i in., 2006). U nieselekcjonowanych szczurów narażonych na powtarzające się cykle zatrucia etanolem i uzależnienia, CRF₁ antagonista zablokował zwiększone spożycie etanolu związane z przedłużającą się abstynencją, co zbiegło się z regulacją poziomu CRF₁ gen i obniżenie poziomu CRF₂ gen w ciele migdałowatym (Sommer i in., 2008). Młodzież homozygotyczna pod względem allelu C R1876831 zlokalizowanego na intronie, który może potencjalnie wpływać na transkrypcję CRF₁ gen receptora wypił więcej alkoholu na okazję i miał wyższe wskaźniki życia przy intensywnym piciu w stosunku do negatywnych zdarzeń życiowych niż pacjenci z allelem TBlomeyer i in., 2008). Wyniki te sugerują ekscytującą możliwość, że pewne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w populacji ludzkiej mogą przewidywać podatność na pewne podtypy zespołów nadmiernego picia i, być może bardziej ekscytujące, mogą przewidywać reakcję na stosowanie antagonistów receptora CRF w leczeniu alkoholizmu.

Podobne interakcje z CRF zaobserwowano w związku z uzależnieniem od kokainy, heroiny i nikotyny. Przewlekłe podawanie kokainy wywołuje reakcję podobną do lęku, która jest blokowana przez podawanie CRF do komory mózgowej₁/ CRF₂ antagonista (Sarnyai i in., 1995; Basso i in., 1999). CRF₁/ CRF₂ antagonista peptydu wstrzyknięty do centralnego jądra ciała migdałowatego i ogólnoustrojowe podawanie CRF₁ antagoniści zablokowali niechęć do uwarunkowanego miejsca związaną z przyspieszonym odstawieniem opiatów (Heinrichs i in., 1995; Stinus i in., 2005). Odstawienie opioidów zwiększyło także uwalnianie CRF w ciele migdałowatym, mierzone metodą mikrodializy in vivo (Weiss i in., 2001). CRF₁ myszy z nokautem nie wykazały uwarunkowanej niechęci do wycofania opioidów i nie wykazały indukowanego opioidami wzrostu mRNA dynorfiny w jądrze półleżącym (Contarino i Papaleo, 2005). Antagonista CRF wstrzyknięty do komór mózgowych zablokował podobne do lęku efekty odstawienia nikotyny w bolusie (Tucci i in., 2003). Anksjogenne skutki przyspieszonego odstawienia od przewlekłej nikotyny były również blokowane przez CRF₁ antagonista receptora (George i in., 2007) (Rysunek 2). CRF₁/ CRF₂ antagonista peptydu blokował również indukowany przez nikotynę wzrost progów nagrody w mózgu (Bruijnzeel i in., 2007). Ciągły dostęp do dożylnego samodzielnego podawania kokainy dla 12 hr, przyspieszone odstawienie opioidów i przyspieszone odstawienie nikotyny zwiększyło uwalnianie CRF w ciele migdałowatym podczas odstawienia, mierzone przez mikrodializę in vivo (Richter i Weiss, 1999; Weiss i in., 2001; George i in., 2007) (Rysunek 2). Systemowe podawanie CRF₁ antagoniści odwrócili zwiększone samopodawanie kokainy, heroiny i nikotyny związane z przedłużonym dostępem (Specio i in., 2008; George i in., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla i GFK, dane niepublikowane).

Rola CRF w wywołanym stresem przywróceniu poszukiwania leków wynika z wyników podobnych do jego roli w podobnych do lęku skutkach ostrego odstawienia leku i wywołanego uzależnieniem wzrostu spożycia leku (w przypadku przeglądów patrz Shaham i in., 2003; Lu i wsp., 2003) (Rysunek 1B). Mieszane CRF₁/ CRF₂ antagonistom wstrzyknięto do komór mózgowych i / lub CRF₁ małocząsteczkowi antagoniści zablokowali wywołane stresem przywrócenie kokainy, opiatów, alkoholu i nikotyny (Erb i in., 1998; Lu i wsp., 2001; Shaham i in., 1997, 1998; Shalev i in., 2006; Le i in., 2000; Liu i Weiss, 2002; Gehlert i in., 2007; Hansson i in., 2006; Zislis i in., 2007). Efekty te zostały powtórzone przy zastrzykach domózgowych mieszanego CRF₁/ CRF₂ antagonista lub CRF o małej cząsteczce₁ antagonistę do jądra złoża terminalnego, środkowego szwu i brzusznego obszaru nakrywkowego, ale nie ciała migdałowatego lub jądra półleżącego (Le i in., 2002; Erb i in., 2001; Erb i Stewart, 1999; Wang i wsp., 2006, 2007), sugerując, że różne miejsca, takie jak jądro łóżka w terminalnej końcówce, mediana zgryzu i brzuszny obszar nakrywkowy, mogą być ważne dla wywołanego stresem nawrotu, w przeciwieństwie do roli CRF w samopodawaniu zależnym od leku, które został zlokalizowany w centralnym jądrze ciała migdałowatego (Funk i in., 2006).

Podsumowując, układy pozaszpikowe CRF odgrywają rolę w pośredniczeniu w podobnych do lęku skutkach ostrego odstawienia leku, wzroście zażywania narkotyków związanego z uzależnieniem oraz przywróceniu wywołanym stresem w przypadku wszystkich głównych narkotyków, w tym psychostymulantów, opioidów, etanolu, nikotyna i (z ograniczonymi badaniami) kannabinoidy. Wiele z tych efektów zostało zlokalizowanych w rozszerzonym ciele migdałowatym, a ostre wycofanie ze wszystkich głównych leków nadużywania zwiększyło uwalnianie CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego, mierzone metodą mikrodializy in vivo (Rysunki 1B i I 2) .2). Ten wzorzec wyników sugeruje główną rolę CRF w pośredniczeniu w negatywnych stanach emocjonalnych, które mają znaczenie motywacyjne w utrzymaniu stanu zależnego (Koob i Le Moal, 2005; Bruijnzeel i Gold, 2005).

2.2. Noradrenalina

Norepinefryna jest dobrze znanym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym z rozległą dystrybucją w całym mózgu (Rysunek 4) i postawił hipotezę o funkcjach pobudzenia, uwagi, stresu, lęku i zaburzeń afektywnych (patrz Dane uzupełniające). Ciała komórkowe dla układu noradrenaliny w mózgu pochodzą z moście grzbietowym i pnia mózgu. Locus coeruleus w moście grzbietowym jest źródłem grzbietowego szlaku noradrenergicznego do kory i hipokampa, a projekcje pnia mózgu zbiegają się w brzusznej noradrenergicznej wiązce do unerwienia podstawnego przodomózgowia i podwzgórza.

 

Rysunek 4

Lokalizacje i projekcje systemów stresu mózgowego - noradrenalina

Norepinefryna wiąże się z trzema odrębnymi rodzinami receptorów - α₁, α₂i β-adrenergiczny - każdy z trzema podtypami receptorów (Rohrer i Kobilka, 1998). Α₁ Rodzina receptorów obejmuje α_1a, α_1bi α_1d. Każdy podtyp aktywuje fosfolipazę C i α₂ i są sprzężone z drugim systemem przekaźnikowym fosforanu inozytolu przez białko G G._q. Środkowo aktywny α₁ antagonistą receptora stosowanym w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków jest prazosyna. Α₂ rodzina obejmuje α_2a, α_2bi α_2c. Każdy podtyp hamuje cyklazę adenylanową poprzez sprzęganie z hamującym białkiem G G._i. Dwa α₂ lekami powszechnie stosowanymi w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków są α₂ agonista klonidyna i α₂ antagonista johimbina. Ponieważ α₂ Przypuszcza się, że receptor jest presynaptyczny, leki te hamują i ułatwiają funkcję noradrenergiczną, odpowiednio. Rodzina receptorów β-adrenergicznych obejmuje β₁, β₂i β₃. Każdy podtyp aktywuje cyklazę adenylanową poprzez sprzęganie z białkiem G G._s. W badaniach nad uzależnieniem od narkotyków zbadano niewiele leków β-adrenergicznych, z wyjątkiem propranololu, antagonisty β-adrenergicznego, prawdopodobnie z powodu słabej biodostępności mózgu.

Wytrącone odstawienie morfiny zwiększa uwalnianie norepinefryny w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyska w stria terminalis (Watanabe i in., 2003; Fuentealba i in., 2000). Noradrenergiczny α₂ agonista klonidyna, funkcjonalny antagonista noradrenaliny z działaniami presynaptycznymi, blokował supresję w odpowiedzi na pokarm podczas odstawienia opioidów, co jest miarą motywacyjnego składnika wycofania opioidów (Sparber i Meyer, 1978) i niepożądane efekty bodźców (uwarunkowane awersje miejsc) do wycofania opioidów (Schulteis i in., 1998). Zwiększone zachowanie podobne do lęku obserwowano podczas odstawienia kokainy i morfiny u szczurów i było ono blokowane przez antagonistów receptorów β-adrenergicznych, propranolol i atenolol (Harris i Aston-Jones, 1993; Gold i in., 1980). Podobne efekty obserwowano przy bezpośrednim wstrzyknięciu antagonisty β-adrenergicznego bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego (Rudoy i van Bockstaele, 2007). Antagoniści funkcjonalni noradrenaliny (β₁ antagonista i α₂ agonistą) wstrzykniętym w jądro boczne złoża terminalnego zaciągnięcia blokuje wytrącone awersje miejscowe wywołane odstawieniem opiatów (Delfs i in., 2000), a antagoniści β-adrenergiczni wywołali podobne działanie po wstrzyknięciu do centralnego jądra ciała migdałowatego (Watanabe i in., 2003). Badania, które dodatkowo lokalizowały wpływ noradrenaliny w prowadzeniu odstawienia opioidów, wykazały, że brzuszne zmiany noradrenergiczne osłabiają wycofywanie opioidów (Delfs i in., 2000), ale praktycznie kompletne uszkodzenia grzbietowej noradrenergicznej wiązki z miejsca locus z neurotoksyną 6-hydroksydopaminą nie zablokowały awersji miejsca wywołanej przez wywołaną przez opioidy niechęć do wywołania abstynencji (Caille i in., 1999). Zgodnie z badaniami niepożądanych efektów wycofywania opioidów, α₁ antagonista norepinefryny, prazosyna, zmniejszał samopodawanie heroiny u zależnych szczurów z wydłużonym dostępem (Greenwell i in., 2008). Prazosin wybiórczo blokował również zwiększoną motywację do dożylnego samodzielnego podawania kokainy w schemacie progresywnego stosunku u szczurów z przedłużonym dostępem do leku (procedura, która ma hipotezę, że powoduje uzależnienie) (Wee i in., 2008). Szczury o wydłużonym dostępie wykazywały zmniejszoną liczbę neuronów z α₁ immunoreaktywność podobna do adrenergicznej w jądrze łożyska terminalnego, sugerując, że α₁ układ noradrenergiczny w jądrze łożyska terminalnego może również być zaangażowany w uzależnienie od kokainy (Wee i in., 2008).

Zgromadzono również znaczące dowody sugerujące, że u zwierząt i ludzi centralne układy noradrenergiczne są aktywowane podczas ostrego odstawienia etanolu i mogą mieć znaczenie motywacyjne. Odstawienie alkoholu u ludzi wiąże się z aktywacją funkcji noradrenergicznej, a objawy odstawienia alkoholu u ludzi są blokowane przez postsynaptyczną blokadę β-adrenergiczną (Romach and Sellers, 1991). Objawy odstawienia alkoholu są również blokowane u zwierząt przez podawanie α₁ antagoniści i antagoniści β-adrenergiczni i selektywna blokada syntezy noradrenaliny (Trzaskowska i Kostowski, 1983). U zależnych szczurów α₁ antagonista prazosyna selektywnie blokował zwiększone picie związane z ostrym odstawieniem (Walker i wsp., 2008). Zatem zbieżne dane sugerują, że zaburzenie funkcji noradrenergicznej blokuje wzmocnienie etanolu, że neurotransmisja noradrenergiczna jest zwiększona podczas wycofywania etanolu i że antagoniści funkcjonalni noradrenergiczni mogą blokować aspekty wycofywania etanolu.

Przewlekłe samopodawanie nikotyny (dostęp 23 hr) zwiększa uwalnianie norepinefryny w jądrze przykomorowym podwzgórza i ciała migdałowatego, mierzone metodą mikrodializy in vivo (Fu i in., 2001, 2003). Jednakże, podczas późnej fazy utrzymywania dostępu 23 do nikotyny, uwalnianie norepinefryny nie było już podwyższone w ciele migdałowatym, co sugeruje pewien efekt odczulania / tolerancji (Fu i in., 2003).

Rola noradrenaliny w przywróceniu wywołanym stresem jest również zgodna z wzorcem wyników podobnych do jej roli w podobnych do lęku skutkach ostrego odstawienia i wywołanego uzależnieniem wzrostu spożycia leku (w przypadku przeglądów patrz Shaham i in., 2003; Lu i wsp., 2003). Α₂ klonidyna, agonista adrenergiczny, zmniejszał wywołane stresem przywrócenie kokainy, opiatów, alkoholu i poszukiwanie nikotyny (Le i in., 2005; Erb i in., 2000; Shaham i in., 2000; Zislis i in., 2007). Α₂ antagonista Johimbina przywrócił poszukiwanie narkotyków (Lee i wsp., 2004). Ograniczone badania z zastrzykami domózgowymi umiejscowiły również wpływ funkcjonalnej blokady układu noradrenaliny na wywołane stresem przywrócenie preferencji miejsca uwarunkowanego morfiną do jądra złoża stria terminalis (Wang i wsp., 2001). Podawani ogólnoustrojowo antagoniści β-adrenergiczni również blokowali wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy (Leri i in., 2002).

2.3. System opioidowy Dynorphin / κ

Dynorfiny są peptydami opioidowymi, które pochodzą z prekursora prodynorfiny i zawierają sekwencję leucyny (leu) -enkefaliny w N-końcowej części cząsteczki i są przypuszczalnymi endogennymi ligandami receptora opioidowego κ (Chavkin i in., 1982). Dynorfiny są szeroko rozpowszechnione w ośrodkowym układzie nerwowym (Watson i wsp., 1982) (Rysunek 5) i odgrywać rolę w wielu różnych układach fizjologicznych, w tym regulacji neuroendokrynnej, regulacji bólu, aktywności ruchowej, czynności układu sercowo-naczyniowego, oddychaniu, regulacji temperatury, zachowaniu żywieniowym i reakcji na stres (Fallon i Leslie, 1986) (patrz Dane uzupełniające). Możliwe produkty przetwarzania prodynorfiny obejmują dynorfinę A (1-17), dynorfinę A (1-8) i dynorfinę B (1-29). Immunocytochemiczna dystrybucja dynorfiny A i -B pokazuje znaczące ciała komórek i końcówki w obszarach mózgu związanych z uzależnieniem, takich jak jądro półleżące, centralne jądro ciała migdałowatego, jądro korzeniowe kończyn stromych i podwzgórze (Fallon i Leslie, 1986). Dynorfiny wiążą się ze wszystkimi trzema receptorami opioidowymi, ale wykazują preferencję dla receptorów κ (Chavkin i in., 1982). Aktywacja układu receptorowego dynorfiny / κ wywołuje działania podobne do innych opioidów, ale często działania przeciwne do receptorów opioidowych μ w domenie motywacyjnej, w których dynorfiny wywołują niepożądane efekty podobne do dysforycznych u zwierząt i ludzi (Shippenberg i wsp., 2007).

 

Rysunek 5

Lokalizacje i projekcje systemów stresu mózgowego - Dynorfina

Od dawna hipoteza Dynorfiny pośredniczy w negatywnych stanach emocjonalnych. Agoniści receptora κ wytwarzają niechęć do miejsc (Shippenberg i wsp., 2007) i depresja i dysforia u ludzi (Pfeiffer i in., 1986). Aktywacja układów dynorfiny w jądrze półleżącym od dawna wiąże się z aktywacją układów dopaminowych za pomocą kokainy i amfetaminy. Aktywacja dopaminy D₁ Receptory stymulują kaskadę zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do fosforylacji białka wiążącego odpowiedź cAMP (CREB) i późniejszych zmian w ekspresji genów, zwłaszcza aktywacji ekspresji mRNA protachykininy i prodynorfiny. Późniejsza aktywacja systemów dynorfinowych może przyczynić się do zespołu dysforycznego związanego z uzależnieniem od kokainy, a także do sprzężenia zwrotnego w celu zmniejszenia uwalniania dopaminy (Nestler, 2005). Aktywacja systemów dynorfinowych może również pośredniczyć w dysforycznym składniku stresu (Land i in., 2008; McLaughlin i in., 2003).

Dowody na rolę układu opioidowego dynorfiny / κ w neuroadaptacyjnych działaniach innych narkotyków opierają się zarówno na badaniach biochemicznych, jak i antagonistycznych. Znaczące dowody sugerują, że peptyd dynorfiny i ekspresja genów są aktywowane w prążkowiu, prążkowiu brzusznym i ciele migdałowatym podczas ostrego i przewlekłego podawania kokainy i alkoholu (Spangler i in., 1993; Daunais i in., 1993; Lindholm i in., 2000). Przewlekłe wzory nadużywania kokainy zwiększają gęstość receptorów opioidowych μ i κ w jądrze półleżącym, korze zakrętu obręczy i jądrze podstawy ciała bocznego (Unterwald i in., 1994).

Wysoce selektywny agonista κ, podawany przewlekle przez minipompę, nasilał efekt deprywacji alkoholu u szczurów z długotrwałym doświadczeniem związanym z etanolem, ale ostra iniekcja antagonisty κ nie miała wpływu, co sugeruje, że picie etanolu może być próbą przezwyciężenia awersyjne działanie agonistów κ (Holter i in., 2000). Bezpośrednim wsparciem dla hipotezy, że dynorfina jest częścią negatywnych systemów emocjonalnych rekrutowanych w zależności, jest obserwacja, że ​​norbinaltorfimina, po wstrzyknięciu do komory mózgowej lub układowo, zablokowała samodzielne podawanie etanolu u zwierząt zależnych, ale nie u zwierząt niezależnych (Walker i Koob, 2008; BM Walker i GFK, dane niepublikowane). Myszy z nokautem κ pili również mniej etanolu w teście wyboru dwóch butelek, stosując rosnące dawki etanolu (Kovacs i in., 2005).

Wykazano, że odstawienie opiatów zwiększa poziom dynorfiny w ciele migdałowatym (Rattan i in., 1992) i jądro półleżące (Turchan i in., 1997). Zwierzęta z historią samopodawania heroiny wykazywały zwiększony poziom dynorfiny A i -B w prążkowiu w punkcie czasowym tuż przed następną zaplanowaną sesją samo-podawania (Cappendijk i in., 1999). Leczenie dynorfiny wewnątrzmózgowej zmniejszyło stymulowane heroiną uwalnianie dopaminy i znacząco zwiększyło samopodawanie heroiny w codziennych sesjach 5 hr, podczas gdy antagonista κ miał przeciwne skutki (Xi i in., 1998).

Stres zwiększa aktywność dynorfiny, co sugeruje potencjalną interakcję z systemami CRF. Blokada aktywności dynorfiny, poprzez antagonizm receptora κ lub przerwanie genu prodynorfiny, blokowała wywołane stresem przywrócenie preferencji miejsca indukowanej kokainą u myszy (McLaughlin i in., 2003) i zablokował wywołane stresem przywrócenie zachowania poszukiwania kokainy (Beardsley i in., 2005). Wymuszony stres pływowy i nieunikniony wstrząs stopy powodowały awersje u myszy, które były blokowane przez antagonistę κ i nokaut dynorfiny, i tutaj postawiono hipotezę, że CRF wywołuje swój awersyjny efekt za pośrednictwem CRF₂ oddziaływanie receptor-dynorfina (Land i in., 2008). Istnieją również dowody wskazujące, że przywrócenie zachowania polegającego na poszukiwaniu leków poprzez aktywację receptorów opioidowych κ jest mediowane przez CRF, a przywrócenie poszukiwania kokainy wywołane agonistą κ zostało zablokowane przez CRF₁ antagonista (Valdez i in., 2007). Tak więc układ dynorfiny / κ naśladuje podawanie stresora u zwierząt, wywołując niepożądane efekty i wywołując zachowania związane z poszukiwaniem leku, a ta reakcja awersyjna może obejmować wzajemne interakcje z jądrem półleżącym dopaminy i mózgowym układem CRF.

2.4. Oreksyna

Oreksyna (znana również jako hipokretyna) zawierająca neurony pochodzi wyłącznie z bocznego podwzgórza i rozprzestrzenia się szeroko w całym mózgu (Peyron i in., 1998), z gęstym unerwieniem miejsc anatomicznych zaangażowanych w regulację pobudzenia, motywacji i stanów stresowych (Baldo i in., 2003) (Rysunek 6) (patrz Dane uzupełniające). Oreksyna A i oreksyna B mają działania, w których pośredniczą dwa receptory sprzężone z białkiem G, OX₁ i OX₂ (określane także jako hipokretyna 1 i -2, odpowiednio, ale oreksyna A, oreksyna B, OX₁i OX₂ są akceptowaną nomenklaturą Międzynarodowej Unii Farmakologicznej). WÓŁ₁ ma wyższe powinowactwo do oreksyny A i OX₂ ma równe powinowactwo do oreksyny A i -B (Sakurai i in., 1998). Neuropeptydy oreksyny oreksyna A i oreksyna B współdziałają z układami noradrenergicznymi, cholinergicznymi, serotoninergicznymi, histaminergicznymi i dopaminergicznymi, oprócz osi HPA, aby pośredniczyć w regulacji snu i czuwania, homeostazie energii oraz funkcjach motywacyjnych, neuroendokrynnych i sercowo-naczyniowych (Sutcliffe i de Lecea, 2002).

 

Rysunek 6

Lokalizacje i projekcje systemów stresu mózgowego - Oreksyna (hipokretyna)

Rolę systemów oreksynowych w procesach neuroadaptacyjnych związanych z uzależnieniem postawiono na podstawie funkcji pobudzenia-stresu mózgu. Neurony oreksynowe biorą udział w poszukiwaniu narkotyków. Neurony oreksynowe w bocznym podwzgórzu są aktywowane przez sygnały związane z nagrodami, takimi jak pożywienie lub leki, a egzogenna stymulacja bocznych neuronów oreksynowych podwzgórza przywraca wygasłe poszukiwanie leków u gryzoni (Harris i in., 2005). Wtrysk OX₁ antagonista zmniejszył preferencje miejsca wytwarzane przez morfinę (Narita i in., 2006).

Stosując dożylny model samodzielnego podawania kokainy, przywrócenie oreksyny A przywróciło uprzednio wygaszone zachowanie związane z poszukiwaniem kokainy, ale zamiast wzmacniać nagrodę, oreksyna A wywołała długotrwały deficyt nagrody w mózgu (Boutrel i in., 2005). Przywrócenie zachowania oreksyny w poszukiwaniu kokainy było również blokowane przez antagonistów receptora noradrenergicznego lub CRF. Antagonizm OX₁ receptory zapobiegały wywołanemu wstrząsami oddechowymi przywróceniu zachowania poszukującego kokainy u szczurów (Boutrel i in., 2005). Dodatkowo, stres wstrząsów wywołał selektywny wpływ na aktywację neuronów oreksynowych w podwzgórzu okołoporodowo-grzbietowo-przyśrodkowym, prowadząc do hipotezy, że neurony oreksynowe w bocznym podwzgórzu pośredniczą w aktywacji / pobudzeniu nagrody, podczas gdy neurony oreksynowe w podwzgórzu okołoporodowo-grzbietowo-przyśrodkowym pośredniczą w aktywacji stresu pobudzenie / pamięć (Harris i Aston-Jones, 2006). Oreksyna A, prawdopodobnie z podwzgórza okołoporodowo-grzbietowo-przyśrodkowego, aktywuje neurony wyrażające CRF w jądrze przykomorowym podwzgórza i centralnym jądrze ciała migdałowatego (Sakamoto i in., 2004). Neurony CRF unerwiają neurony oreksynowe, prawdopodobnie z rozszerzonego ciała migdałowatego (Winsky-Sommerer i in., 2004), sugerując nowatorski wzajemny system aktywacji stresem. Podsumowując, wyniki te sugerują dynamiczny związek między szlakami oreksyny i nagrody / stresu w regulowaniu przywrócenia wcześniej wygaszonych zachowań związanych z poszukiwaniem leków. Badania nad rolą specyficznych receptorów peptydów oreksynowych i specyficznych miejsc mózgowych na motywacyjnych aspektach uzależnienia od leków pozostają do zbadania.

2.5. Wazopresyna

Wazopresyna z peptydem neurohypofizyjnym ma działanie w ośrodkowym układzie nerwowym oprócz swojej klasycznej roli jako hormonu antydiuretycznego pochodzącego z tylnej przysadki (patrz Dane uzupełniające). Wazopresyna jest szeroko rozpowszechniona w mózgu poza podwzgórzem, a najwyższe stężenia wazopresyny występują w jąderach nadskrzyżowanych i nadoptycznych, ale znaczny poziom zaobserwowano również w przegrodzie i locus coeruleus (Rysunek 7). Przypuszcza się, że neurony wazopresynowe unerwiające rozszerzone ciało migdałowate wywodzą się z ciał komórek w jądrze przyśrodkowego łożyska kończyn stromych (de Vries i Miller, 1998). Wazopresyna wiąże się z trzema różnymi podtypami receptora sprzężonego z białkiem G: V_1a, V_1bi V₂. V₂ receptor ulega ekspresji prawie wyłącznie w nerkach, gdzie pośredniczy w działaniu antydiuretycznym wazopresyny. V_1a i V_1b receptory są zlokalizowane w mózgu, a dystrybucja wiązania receptora wazopresyny jest widoczna w rozszerzonym ciele migdałowatym szczura, z wysokimi stężeniami w jądrze bocznym i supersakularnym jądra kończyn, centralnym jądrze ciała migdałowatego i skorupie jądra półleżący (Veinante i Freund-Mercier, 1997).

 

Rysunek 7

Lokalizacje i projekcje systemów stresu mózgowego - wazopresyna

Poziom mRNA wazopresyny zwiększał się selektywnie w ciele migdałowatym podczas wczesnego spontanicznego wycofywania się z heroiny i selektywnego V_1b antagonista receptora, SSR149415, zablokował wywołane wstrząsami przywrócenie zachowania polegającego na poszukiwaniu heroiny, sugerując, że układy wazopresyny w ciele migdałowatym mogą być kluczowym składnikiem niechętnych emocjonalnych konsekwencji wycofania opioidów (Zhou i wsp., 2008). Długotrwałe lub przewlekłe narażenie na działanie etanolu zmniejszało immunoreaktywność podobną do wazopresyny w podwzgórzu i jądrze złoża projekcji terminalnej do przegrody bocznej (Gulya i in., 1991). Selektywny V_1b antagonista receptora zależnie od dawki blokował wzrost samopodawania etanolu podczas odstawienia u zależnych szczurów, ale nie wywierał wpływu u zwierząt niezależnych (S. Edwards i in., 2008, Soc. Neurosci., abstract). Do tej pory w niewielu badaniach badano motywacyjne działanie antagonistów wazopresyny w zwierzęcych modelach uzależnienia lub przywrócenia stresu wywołanego innymi narkotykami. Jednak literatura sugerująca, że ​​V_1b antagoniści mają profile podobne do anksjolitycznych (patrz Dane uzupełniające) i że wazopresyna i jej receptory są silnie wyrażane w rozszerzonym ciele migdałowatym, co potwierdza hipotezę, że układy wazopresyny w rozszerzonym ciele migdałowatym mogą odgrywać rolę w zwiększonym spożyciu alkoholu związanym z uzależnieniem.

3.1. Neuropeptyd Y

Neuropeptyd Y (NPY) jest polipeptydem aminokwasowym 36 z silnymi działaniami oreksigenicznymi i anksjolitycznymi (patrz Dane uzupełniające). NPY jest szeroko rozprowadzany w ośrodkowym układzie nerwowym, ale w wysokich stężeniach w rozszerzonym ciele migdałowatym (Adrian i in., 1983) (Rysunek 8). Zidentyfikowano wiele podtypów receptora NPY za pomocą Y₁ i Y₂ podtypy najbardziej zaangażowane w stres i działania leków. One₁ receptor ma szeroką dystrybucję w całym mózgu szczura, gdzie najliczniej występuje w korze, guzku węchowym, hipokampie, podwzgórzu i wzgórzu (Parker i Herzog, 1999). Rozkład Y₂ receptory są podobne do receptorów Y₁ receptory, chociaż Y₂ ekspresja receptora jest mniej obfita w korze i wzgórzu i bardziej obfita w hipokampie (Parker i Herzog, 1999). Y₁ Przypuszcza się, że receptory są postsynaptyczne i Y₂ receptory presynaptyczne (Heilig and Thorsell, 2002).

 

Rysunek 8

Lokalizacje i projekcje systemów antystresowych mózgu - Neuropeptyd Y

NPY podawał do komór mózgowych zablokowane wycofanie etanolu (Woldbye i in., 2002). Kolejne badania z wykorzystaniem modeli zwierzęcych uzależnionych od uzależnienia picia u gryzoni wykazały, że NPY podawało do komór mózgowych ograniczenie dostępu do alkoholu o ograniczonym dostępie u szczurów Wistar, jeśli miały one w przeszłości uzależnienie od alkoholu wytwarzane przez przewlekłą sporadyczną ekspozycję na opary alkoholu (Thorsell i in., 2005). NPY podawany do komór mózgowych hamował również spożycie alkoholu u szczurów selektywnie hodowanych w celu uzyskania preferencji alkoholowych, ale nie zmieniał spożycia alkoholu u ich odpowiedników o niskim spożyciu alkoholu (Badia-Elder i in., 2001, 2003). Hamujący wpływ NPY podawanej do komór mózgowych na picie etanolu u szczurów P jest zwiększony i przedłużony po okresach abstynencji alkoholowej (Gilpin i in., 2003). Podawanie NPY do komór mózgowych nie miało wpływu na ograniczone uzależnienie od alkoholu u szczurów Wistar o ograniczonym dostępie (Badia-Elder i in., 2001).

Biorąc pod uwagę dowody na to, że w działaniu NPY podobnym do lęku pośredniczy kompleks ośrodkowego lub podstawno-bocznego ciała migdałowatego (Heilig i in., 1994), logicznym miejscem do badania indukowanego przez NPY spadku nadmiernego spożycia etanolu jest centralne jądro ciała migdałowatego. Odstawienie etanolu zmniejszyło białko NPY w centralnym i przyśrodkowym jądrze ciała migdałowatego (Roy i Pandey, 2002). Infuzja wektora wirusowego kodującego prepro-NPY bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego ograniczonego alkoholu o ciągłym dostępie do picia przez szczury Long-Evans, które wykazywały zachowania podobne do lęku w podwyższonym labiryncie plus (Primeaux i in., 2006). U szczurów Wistar z historią uzależnienia i wielokrotnymi okresami abstynencji nadekspresja NPY wywołana wektorem wirusowym zmniejszała zachowanie lękowe i powodowała długotrwałą supresję picia alkoholu (Thorsell i in., 2007). U szczurów z długotrwałą konsumpcją alkoholu infuzje NPY bezpośrednio do jądra centralnego ciała migdałowatego tłumiły picie alkoholu tylko u szczurów P, które były poddane okresom abstynencji alkoholowej (Gilpin i in., 2008). Wykazano, że szczury P mają niższy podstawowy poziom NPY w jądrze centralnym ciała migdałowatego i korelacyjnie wyższe zachowanie podobne do lęku w porównaniu ze szczurami niepreferującymi alkoholu (Suzuki i in., 2004; Pandey i in., 2005). Zwiększenie aktywności NPY w centralnym jądrze ciała migdałowatego, wytwarzane przez zmiany w funkcji CREB lub bezpośrednie podawanie NPY, zmniejszone spożycie etanolu i zachowanie podobne do lęku u szczurów P z krótką historią samopodawania (Pandey i in. 2005). Egzogenny NPY podawany do jądra centralnego ciała migdałowatego również znacząco zmniejszał picie alkoholu przez szczury uzależnione od alkoholu, ale nie w niezależnych kontrolach (Gilpin i in., 2008), potwierdzając wyniki obserwowane w indukowanej wektorem wirusowym indukcji aktywności NPY (Thorsell i in., 2007).

Oba Y₁ i Y₂ Podtypy receptorów biorą udział w nadmiernym piciu związanym z uzależnieniem od alkoholu. Y₁ myszy z nokautem receptora wykazują zwiększone spożycie alkoholu (Thiele i in., 2002). W przeciwieństwie do Y₂ myszy z nokautem receptora piją znacznie mniej alkoholu (Thiele i in., 2004). Badania farmakologiczne potwierdziły, że blokada Y.₁ receptory zwiększają spożycie etanolu u myszy C57BL / 6 o wysokim spożyciu alkoholu (Sparta i in., 2004) i blokada Y₂ receptory zmniejszają spożycie etanolu u zwierząt zależnych (Rimondini i in., 2005) oraz u zwierząt reagujących na etanol w słodkim roztworze (Thorsell i in., 2002). Y₁ myszy z nokautem i Y₁ antagoniści wykazują profil podobny do lęku i Y₂ myszy z nokautem i Y₂ antagoniści wykazują profil podobny do lęku, zapewniając w ten sposób ważny związek między układem NPY, reakcjami podobnymi do lęku i spożyciem alkoholu u zwierząt zależnych (Valdez i Koob, 2004). W połączeniu z szeroko zakrojoną pracą na zwierzętach zależnych badania te sugerują, że system NPY może zmienić swój wpływ na picie w okresie przejścia z picia niezależnego na uzależnione.

Badania te sugerują, że zarówno konstytutywne, jak i wywołane alkoholem zmiany w aktywności NPY w ciele migdałowatym mogą być zaangażowane nie tylko w pośredniczenie w reakcjach lękowych, ale także w motywacyjne skutki uzależnienia od etanolu. Jedna z hipotez mówi, że zmniejszona aktywność NPY, równolegle ze zwiększoną aktywnością CRF, może stanowić podstawę motywacyjną dla zwiększonego samopodawania alkoholu podczas odstawienia alkoholu lub przedłużającej się abstynencji, która napędza nadmierne spożycie alkoholu (Heilig i in., 1994).

NPY ma związek z uzależnieniem od innych narkotyków, ale istniejąca literatura nie jest tak obszerna. Przewlekłe leczenie heroiną zwiększało aktywność neuronów NPY mierzoną metodą immunohistochemiczną w jądrze przykomorowym wzgórza i jądrze łożyska terminalnego (D'Este i in., 2006). NPY podawany do komór mózgowych blokował objawy somatyczne odstawienia morfiny wytrąconej przez antagonistę opioidowego naloksonu, a zmianom behawioralnym towarzyszyło zmniejszenie liczby c-fos ekspresja w locus coeruleus, boczne jądro przegrody, szarość okołoprzewodowa, zakręty obręczy i kory czołowej oraz jądro przegrodowo-skokowe (Clausen i in., 2001). Analogi peptydów NPY i NPY podawane do komór mózgowych zmniejszyły odstawienie naloksonu wywołane u szczurów (Woldbye i in., 1998).

3.2. Nocyceptyna (Orphanin FQ)

Nocyceptyna jest endogennym ligandem dla receptora peptydowego nocyceptyny / orfaniny FQ (NOP) (przyjęta nomenklatura Międzynarodowej Unii Farmakologicznej; receptor określano również jako sierocy receptor opioidowy lub receptor opioidowo-podobny do 1 lub receptor ORL-1 ) (Mollereau i in., 1994). Nocyceptyna jest polipeptydem aminokwasowym 17 strukturalnie spokrewnionym z peptydem opioidowym dynorfiną A (Reinscheid i in., 1995; Meunier i in., 1995). Nocyceptyna nie wiąże się z receptorami μ, δ lub κ i żadne znane opioidy nie wiążą się z receptorem NOP. Badania mapowania mózgu wykazały, że rozkład neuroanatomiczny nocyceptyny i jej receptora różni się od rozkładu innych peptydów opioidowych i prawdopodobnie reprezentuje lokalne obwody krótkiej projekcji (Neal i in., 1999) (Rysunek 9). Największą gęstość nocyceptyny i jej receptora można znaleźć w korze mózgowej, ciele migdałowatym, jądrze złoża terminalnego, środkowej korze przedczołowej, brzusznym obszarze nakrywkowym, bocznym podwzgórzu, jądrze półleżącym i wielu obszarach pnia mózgu, w tym locus coeruleus i raphe (Darland i in., 1998; Neal i in., 1999).

 

Rysunek 9

Lokalizacje i projekcje systemów antystresowych mózgu - Nociceptin / Orphanin FQ

Agoniści, antagoniści i nokaut receptora NOP mają liczne efekty funkcjonalne, w tym blokowanie znieczulenia wywołanego stresem, działania podobne do lęku i nagrody za leki (patrz dane uzupełniające). Zgodnie z rolą nocyceptyny w reakcjach związanych ze stresem, system nocyceptyny może również modulować zależność poprzez działania na układy emocjonalne mózgu zaangażowane w reakcje na stres mózgu. Leczenie nocyceptyny do komór mózgowych (Ciccocioppo i in., 1999, 2004) lub peptydowych agonistów receptora NOP (Economidou i in., 2006) znacząco zmniejszyło zużycie etanolu u szczurów msP. Efekty te zostały zablokowane przez antagonistę nocyceptyny (Ciccocioppo i in., 2003). Jednak myszy z nokautem NOP krzyżowane na tle C57BL / 6 wykazały również zmniejszenie zużycia etanolu w teście wyboru dwóch butelek (Sakoori i Murphy, 2008), a niektóre schematy podawania agonisty receptora NOP zwiększyły spożycie etanolu (Economidou i in., 2006).

Nocyceptyna znacząco zmniejszyła wywołane stresem przywrócenie zachowania w poszukiwaniu etanolu (ale nie kokainy) u szczurów Wistar (Martin-Fardon i in., 2000) i przywrócenie wywołane przez cue u szczurów msP (Ciccocioppo i in., 2003). Ponadto aktywacja receptora NOP hamowała indukowane przez lek przywrócenie warunkowanego miejsca indukowanego etanolem i morfiną u myszy (Kuzmin i in., 2003; Shoblock i in., 2005) i zapobiegało nawrotowi zachowania w modelu deprywacji alkoholu u szczurów msP (Kuzmin i in., 2007).

Zatem aktywacja układu nocyceptyny zmniejszyła ostre efekty nagradzające leków nadużywanych mierzonych preferencją miejsca, wywołane efekty antystresowe, zablokowane spożycie etanolu w genetycznie wybranej linii, o której wiadomo, że jest nadwrażliwa na stresory, i zmniejszyło przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem leku. Badanie roli nocyceptyny w piciu wywołanym uzależnieniem i lokalizacji jego miejsca działania dla jego wpływu na picie pozostaje do przyszłej pracy.

6.1. Oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa jako środek ułatwiający

Jak wspomniano powyżej, wszystkie leki uzależniające angażują oś HPA podczas nabywania leku i ponownie podczas ostrego odstawienia leku, a zarówno CRF, jak i wazopresyna w jądrze przykomorowym podwzgórza kontrolują te odpowiedzi. Jednakże, w miarę kontynuowania cyklu przyjmowania i odstawiania leków, odpowiedź osi HPA wykazuje tolerancję, ale powtarzająca się ekspozycja mózgu na wysokie poziomy glukokortykoidów może w dalszym ciągu mieć głęboki wpływ na układy stresu mózgowego poza podwzgórzem. Silne dowody sugerują, że glukokortykoidy „uwrażliwiają” system CRF w ciele migdałowatym (Imaki i in., 1991; Makino i in., 1994; Swanson i Simmons, 1989). Tak więc zaangażowanie systemów stresu mózgowego może przyczynić się do negatywnego stanu emocjonalnego, który zanika wraz z upływem czasu po pojedynczym wstrzyknięciu leku, ale przy wielokrotnym podawaniu leku rośnie z czasem (lub nie powraca do normalnej homeostatycznej linii podstawowej), w przeciwieństwie do tego do osi HPA, tworząc mechanizm wzmacniania negatywnego (patrz także sekcja „Allostaza i uzależnienie” poniżej). Tak więc oś HPA i glukokortykoidy są powiązane z wysoką odpowiedzią na nowość i ułatwianie nagrody w początkowym użyciu narkotyków, a także mogą być zaangażowane w nasilanie adaptacji w wielu częściach neuraxis, szczególnie w rozszerzonych systemach ciała migdałowatego, gdzie przyczyniają się do zmiany homeostazy do patofizjologii związanej z nadużywaniem narkotyków. Wyniki te sugerują, że aktywacja składnika stresu HPA może odgrywać ważną rolę w ułatwianiu zarówno neurochemicznych systemów nagród, jak i stresu mózgowego związanych z rozwojem uzależnienia.

6.2. Proces przeciwnika / Neuroadaptacje między systemami

Jak zdefiniowano powyżej, proces przeciwnika, neuroadaptacje między systemami (Tabela 1) przypuszcza się, że wiążą się z aktywacją systemów neuroprzekaźników zgrupowanych w tym przeglądzie jako systemów stresu pobudzenia mózgu. Tak więc rekrutacja systemu CRF następuje podczas rozwoju uzależnienia od wszystkich narkotyków, które mają znaczenie motywacyjne (Rysunek 1B powyżej), ale dodatkowe neuroadaptacje między układami związane z wycofaniem motywacyjnym obejmują aktywację układu opioidowego dynorfiny / κ, układu stresowego mózgu norepinefryny, układu wazopresyny pozocząsteczkowej i prawdopodobnie układu oreksynowego. Dodatkowo, aktywacja systemów stresowych mózgu może nie tylko przyczyniać się do negatywnego stanu motywacyjnego związanego z ostrą abstynencją, ale może również przyczyniać się do podatności na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji u ludzi. Jednak układy antystresowe mózgu, takie jak NPY i nocyceptyna, również mogą być upośledzone podczas rozwoju uzależnienia, usuwając w ten sposób mechanizm przywracania homeostazy (Koob i Le Moal, 2008). Wyniki te sugerują, że motywacja do dalszego zażywania narkotyków podczas uzależnienia obejmuje nie tylko zmianę funkcji neuroprzekaźników związanych z ostrymi efektami wzmacniającymi leków nadużywających w trakcie rozwoju uzależnienia, takich jak dopamina, peptydy opioidowe, serotonina i GABA, ale także rekrutacja systemów stresu mózgowego i / lub zaburzenia systemów antystresowych mózgu (Koob i Le Moal, 2005).

Istotą neuroanatomiczną integrującą te układy pobudzenia i stresu mózgowego mogą być rozszerzone ciało migdałowate. Tak więc rozszerzone ciało migdałowate może stanowić substrat neuroanatomiczny dla negatywnego wpływu na funkcję nagrody wywołaną przez stres, który pomaga napędzać kompulsywne podawanie leków (Koob i Le Moal, 2008) (Rysunek 10). Rozszerzone ciało migdałowate odgrywa rolę w integrowaniu stanów emocjonalnych, takich jak ekspresja warunkowej reakcji strachu w centralnym jądrze ciała migdałowatego (Phelps i Le Doux, 2005) i przetwarzanie bólu emocjonalnego (Neugebauer i in., 2004) (patrz wyżej). Integracja danych z neurobiologii uzależnień i neurobiologii behawioralnej strachu i bólu wskazuje na bogate podłoże dla integracji bodźców emocjonalnych związanych z kontinuum podniecenia-stresu (Pfaff, 2006) i zapewnia wgląd nie tylko w mechanizmy emocjonalnej dysregulacji w uzależnieniu, ale także w mechanizmy samych emocji.

Stwierdzono, że rozwój awersyjnego stanu emocjonalnego, który napędza negatywne wzmocnienie uzależnienia, wiąże się z długotrwałą, uporczywą plastycznością aktywności obwodów nerwowych pośredniczących w systemach motywacyjnych, które wywodzą się z rekrutacji systemów antyrewardowych, które napędzają stany awersyjne. The wycofanie / negatywny wpływ zdefiniowany powyżej etap składa się z kluczowych elementów motywacyjnych, takich jak przewlekła drażliwość, ból emocjonalny, złe samopoczucie, dysforia, aleksytymia i utrata motywacji do naturalnych nagród, i charakteryzuje się u zwierząt wzrostem progów nagrody podczas wycofywania się ze wszystkich głównych narkotyków. Antireward to koncepcja oparta na hipotezie, że systemy mózgowe są w stanie ograniczyć nagrodę (Koob i Le Moal, 1997, 2005, 2008). W miarę rozwoju uzależnienia i odstawienia hipotetyczne systemy antyrewardów mózgowych, takie jak CRF, norepinefryna, dynorfina, wazopresyna i prawdopodobnie oreksyna, są rekrutowane w celu wywołania stanów awersyjnych przypominających stres (Koob i Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones i in., 1999) (Rysunek 10). Niniejsza teza dowodzi również, że systemy antystresowe, takie jak NPY i oreksyna, które przypuszczalnie buforują reakcję na stres, również mogą być zagrożone. Jednocześnie spadek funkcji nagrody występuje w obwodach motywacyjnych ciała migdałowatego rozszerzonego prążkowia brzusznego (Rysunek 10). Połączenie spadku funkcji neuroprzekaźnika nagrody, rekrutacji systemów antyrewardowych i skompromitowanych systemów antystresowych stanowi potężne źródło negatywnego wzmocnienia, które przyczynia się do kompulsywnego poszukiwania i uzależnienia od narkotyków.

6.3. Systemy stresowe w nawrotach

Chociaż mniej rozwinięte, z wyjątkiem badań z CRF i norepinefryną, systemy stresu mózgowego mogą również przyczyniać się do krytycznego problemu w uzależnieniu od narkotyków od przewlekłego nawrotu, w którym uzależnieni powracają do kompulsywnego leku, długo po ostrym odstawieniu. The zaabsorbowanie / oczekiwanie Etap (głód) składa się z dwóch procesów: przedłużającej się abstynencji i wywołanego stresem nawrotu. U zwierząt przedłużająca się abstynencja może obejmować zwiększoną wrażliwość na stresor lub zwiększone poszukiwanie narkotyków długo po ostrym odstawieniu, które obserwowano w badaniach nad alkoholem (Valdez i Koob, 2004). Wykorzystując CRF jako przykład przedłużającej się abstynencji, zakłada się, że CRF przyczynia się do resztkowego negatywnego stanu emocjonalnego, który stanowi podstawę poszukiwania narkotyków (Valdez i in., 2002; Valdez i Koob, 2004).

Przywrócenie wywołane stresem jest silne i odbywa się za pośrednictwem różnych elementów tego samego systemu stresu mózgowego związanych z uzależnieniem od narkotyków, jak wspomniano powyżej (do przeglądu, patrz Shaham i in., 2000, 2003). W przywróceniu wywołanym stresem układy CRF w jądrze łożyska terminalnego są aktywowane, gdy ostre stresory wywołują nawrót (Shaham i in., 2003). Antagoniści CRF blokują wywołane stresem przywrócenie kokainy, alkoholu i opioidów do samodzielnego podawania (Erb i in., 1998; Liu i Weiss, 2002; Shaham i in., 1998; Zislis i in., 2007). Jednak przywrócenie wywołane stresem następuje niezależnie od wywołanej stresem aktywacji osi HPA (Erb i in., 1998; Le i in., 2000; Shaham i in., 1997). Inne systemy stresowe mózgu związane z przywróceniem stresu obejmują norepinefrynę, oreksynę, wazopresynę i nocyceptynę (patrz powyżej). Zatem systemy stresu mózgowego mogą wpływać zarówno na system wycofanie / negatywny wpływ etap i zaabsorbowanie / oczekiwanie etap cyklu uzależnień, aczkolwiek angażując różne składniki rozszerzonego systemu emocjonalnego ciała migdałowatego (centralne jądro ciała migdałowatego w porównaniu do jądra złoża terminalnego; patrz powyżej), a rozregulowania, które obejmują negatywny stan emocjonalny uzależnienia od narkotyków, utrzymują się podczas przedłużającego się abstynencja, aby nadać ton podatności na „pragnienie” poprzez aktywację neurokardiografii wywołanej przez narkotyki, wskazówki i stres, napędzanej obecnie przez hipo-funkcjonujący i prawdopodobnie zreorganizowany system przedczołowy (Volkow i Fowler, 2000).

6.4. Allostaza i uzależnienie

Ogólnym założeniem koncepcyjnym w tym przeglądzie jest to, że uzależnienie od narkotyków stanowi zerwanie z homeostatycznymi mechanizmami regulacyjnymi mózgu, które regulują stan emocjonalny zwierzęcia. Jednak charakter zaangażowania stresu mózgowego i systemów antystresowych wytwarzanych przez wielokrotne samodzielne podawanie narkotyków wskazuje, że pogląd na uzależnienie od narkotyków reprezentujący zwykłe zerwanie z homeostazą nie jest wystarczający do wyjaśnienia wielu kluczowych elementów uzależnienia. Uzależnienie od narkotyków, podobne do innych przewlekłych zaburzeń fizjologicznych, takich jak wysokie ciśnienie krwi, pogarsza się z czasem, podlega znaczącym wpływom środowiskowym (np. Zewnętrznym stresorom) i pozostawia resztkowy ślad neuronowy, który umożliwia szybkie „readdiction” nawet miesiące i lata po detoksykacja i abstynencja. Te cechy uzależnienia od narkotyków doprowadziły do ​​ponownego rozważenia uzależnienia od narkotyków jako czegoś więcej niż tylko homeostatycznego rozregulowania funkcji emocjonalnej, ale raczej jako dynamicznego zerwania z homeostazą tych systemów, zwaną allostaza.

Allostaza jest definiowana jako „stabilność poprzez zmianę” i różni się od homeostazy, ponieważ mechanizmy sprzężenia zwrotnego, a nie negatywnego sprzężenia zwrotnego, są uważane za zaangażowane (Sterling and Eyer, 1988). Jednak właśnie ta zdolność do szybkiego mobilizowania zasobów i korzystania z mechanizmów przekazu prowadzi do stanu allostatycznego, jeśli systemy nie mają wystarczającego czasu na przywrócenie homeostazy. Na stan allostatyczny można zdefiniować jako stan chronicznego odchylenia systemu regulacyjnego od jego normalnego (homeostatycznego) poziomu operacyjnego.

Systemy stresu mózgowego szybko reagują na spodziewane wyzwania homeostazy, ale powoli przyzwyczajają się lub nie wyłączają się natychmiast po zaatakowaniu (Koob, 1999). Zatem bardzo fizjologiczny mechanizm, który pozwala na szybką i trwałą reakcję na wyzwanie środowiskowe, staje się motorem patologii, jeśli odpowiedni czas lub zasoby nie są dostępne, aby wyłączyć reakcję. Zatem interakcja między CRF i noradrenaliną w pniu mózgu i podstawnym przodomózgowiu, interakcja między oreksyną i CRF w podwzgórzu i podstawnym przodomózgowiu oraz interakcja między CRF i wazopresyną i / lub oreksyną mogą prowadzić do chronicznie rozregulowanych stanów emocjonalnych (Koob, 1999). Można przypuszczać, że podobne mechanizmy allostatyczne są zaangażowane w kierowanie patologią związaną ze stresem mózgu i systemami antystresowymi w uzależnieniu (Koob i Le Moal, 2001). Powtarzające się wyzwania (np. Z lekami nadużywania) prowadzą do prób mózgu poprzez zmiany molekularne, komórkowe i neuronaczyniowe w celu utrzymania stabilności, ale kosztem. Dla opracowanej tutaj struktury uzależnienia od narkotyków, resztkowe odchylenie od normalnej regulacji progu nagrody dla mózgu jest określane jako stan allostatyczny. Stan ten stanowi kombinację przewlekłego podwyższenia wartości zadanej nagród napędzanej licznymi zmianami neurobiologicznymi, w tym zmniejszoną funkcją obwodów nagrody, utratą kontroli wykonawczej i ułatwieniem skojarzeń reakcji na bodźce, ale także rekrutacją systemów stresu mózgowego i kompromisami do systemy antystresowe mózgu. Wszystkie te efekty przyczyniają się do kompulsywności poszukiwania narkotyków i przyjmowania narkotyków zwanych uzależnieniami (Koob i Le Moal, 2008).

Prace te były wspierane przez fundusze National Institutes of Health z Narodowego Instytutu ds. Nadużywania Narkotyków, Narodowego Instytutu ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu oraz Narodowego Instytutu Chorób Cukrzycowych i Trawiennych i Nerek oraz ze środków prywatnych z Centrum Pearson Alcoholism and Addiction Badania. Autor chciałby podziękować Michaelowi Arendsowi i Mellany Santosowi za pomoc w przygotowaniu manuskryptu, Janet Hightower za nieocenioną pomoc z postaciami, dr Charlesowi Nealowi za pracę nad neuroanatomiczną dystrybucją nocyceptyny (Neal i in., 1999) i za jego pomoc Rysunek 9oraz dr Michel Le Moal do dyskusji i ram koncepcyjnych. Autor chciałby również podziękować następującym osobom za krytyczne komentarze i dyskusje na temat manuskryptu: dr Heather Richardson, dr Scott Edwards, dr Dong Ji, dr Kaushik Misra, dr Laura Orio, dr Nick Gilpin, dr , Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee i Dr. Benjamin Boutrel. Jest to numer publikacji 19397 z The Scripps Research Institute.

DANE DODATKOWE

Dodatkowe dane można znaleźć w tym artykule online pod adresem http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Rozkład neuropeptydu Y w ludzkim mózgu. Natura. 1983; 306: 584 – 586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Przejście od umiarkowanego do nadmiernego spożycia narkotyków: zmiana hedonicznej wartości zadanej. Nauka. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Utrzymujący się wzrost motywacji do przyjmowania heroiny u szczurów z historią eskalacji narkotyków. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 413 – 421. [PubMed]
4. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. 4. Waszyngton: Amerykańska prasa psychiatryczna; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Immunohistochemiczna lokalizacja ORL-1 w ośrodkowym układzie nerwowym szczura. J Comp Neurol. 1996; 368: 229 – 251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Jądro złoża terminalnego: Miejsce docelowe dla działań noradrenergicznych w odstawieniu opiatów. W: McGinty JF, redaktor. Awans z brzusznej prążkowia do rozszerzonej ammydady: implikacje dla neuropsychiatrii i nadużywania narkotyków (tytuł serii: Annals of the New York Academy of Sciences, tom 877) Nowy Jork: New York Academy of Sciences; 1999. str. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Wpływ neuropeptydu Y (NPY) na doustne przyjmowanie etanolu u szczurów Wistar, preferujących alkohol (P) i -niepreferujących (NP). Alkohol Clin Exp Res. 2001; 25: 386 – 390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Wpływ neuropeptydu Y na spożycie sacharozy i etanolu oraz na zachowania podobne do lęku u szczurów pijących alkohol wysokoprocentowy (HAD) i alkoholowych (LAD). Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 894 – 899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Nakładające się rozkłady immunoreaktywnych włókien oreksyny / hipokretyny i dopaminy-β-hydroksylazy w regionach mózgu szczura pośredniczących w pobudzeniu, motywacji i stresie. J Comp Neurol. 2003; 464: 220 – 237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF odwraca „anksjogenną” odpowiedź na odstawienie etanolu u szczura. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. Receptory CRF i CRF: rola w reakcji na stres i inne zachowania. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525 – 557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia efekt „podobny do lęku” w paradygmacie grzebania obronnego, ale nie w podwyższonym labiryncie plus po przewlekłej kokainie u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Wpływ różnicowy nowego antagonisty receptora opioidowego kappa, JDTic, na przywrócenie poszukiwania kokainy wywołanego przez stresory wywołane wstrząsem naskórka w porównaniu z liczbami pierwszymi kokainy i jego działania przeciwdepresyjne u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Ścieżka spino (trigemino) pontoamygdaloid: dowody elektrofizjologiczne na udział w procesach bólowych. J Neurophysiol. 1990; 63: 473 – 490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interakcja między genem CRHR1 a stresującymi wydarzeniami życiowymi przewiduje intensywne spożywanie alkoholu przez młodzież. Biol Psychiatry. 2008; 63: 146 – 151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rola hipokretyny w pośredniczeniu w wywołanym stresem przywróceniu zachowania poszukującego kokainy. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 – 19173. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Wcześniejsze wielokrotne wycofywanie etanolu zwiększają wywołane stresem zachowania lękowe: hamowanie przez CRF₁- oraz antagonistów receptora benzodiazepinowego i 5-HT_1aagonista receptora. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 1662 – 1669. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. Rola peptydów czynnikopodobnych uwalniających kortykotropinę w uzależnieniu od konopi, nikotyny i alkoholu. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Wpływ buprenorfiny na odstawienie fentanylu u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. Reakcja na stres: nowa perspektywa. Psychosom Med. 1979; 41: 661 – 672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Całkowita zmiana neurochemiczna neuronów noradrenergicznych w locus coeruleus nie zmienia ani wytrąconego naloksonem ani spontanicznego odstawienia opiatów, ani nie wpływa na zdolność klonidyny do cofania opiatów . J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881 – 892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. A heroina, ale nie oczekuje kokainy, stan samopodawania preferencyjnie zmienia endogenne peptydy mózgowe. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175 – 182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Postępujące nasilenie opóźnionej przeczulicy bólowej wywołanej powtarzanym podawaniem heroiny: proces uwrażliwienia. J Neurosci. 2001; 21: 4074 – 4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorfina jest specyficznym endogennym ligandem receptora opioidowego κ. Nauka. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Wpływ nocyceptyny na spożycie alkoholu u szczurów preferujących alkohol. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. System receptora nocyceptyny / orfaniny FQ / NOP jako cel leczenia nadużywania alkoholu: przegląd ostatnich prac u szczurów preferujących alkohol. Physiol Behav. 2003; 79: 121 – 128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Tłumienie samo-podawania etanolu i warunkowego przywrócenia zachowania poszukującego alkoholu przez peptyd antyopioidowy nocyceptyna / orfanina FQ u szczurów preferujących alkohol. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 170 – 178. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Hamującemu działaniu neuropeptydu Y na odstawienie morfiny towarzyszy zmniejszona ekspresja c-fos w określonych regionach mózgu. J Neurosci Res. 2001; 64: 410 – 417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Szlak receptora uwalniającego kortykotropinę-1 pośredniczy w ujemnych stanach afektywnych odstawienia opiatów. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649 – 18654. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nocyceptyna: rola w bólu i analgezji, ale o wiele więcej. Trendy Neurosci. 1998; 21: 215 – 221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Samo-podawanie kokainy zwiększa preprodynorfinę, ale nie c-fos, mRNA w prążkowiu szczura. Neuroreport. 1993; 4: 543 – 546. [PubMed]
32. Davis M., Rainnie D, Cassell M. Neurotransmisja w ciele migdałowatym szczura związana ze strachem i lękiem. Trendy Neurosci. 1994; 17: 208 – 214. [PubMed]
33. Dzień HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Wyróżniające się populacje neurochemiczne w centralnym jądrze szczura ciała migdałowatego i jądra łożyska terminalnego: są dowodem na ich selektywną aktywację przez interleukinę-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113 – 128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomia i funkcja układów wazopresyny pozamózgowej w mózgu. W: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, redaktorzy. Postępy w Vasopressin mózgu (tytuł serii: Progress in Brain Research, tom 119) Nowy Jork: Elsevier; 1998. str. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina w brzusznym przodomózgowiu ma kluczowe znaczenie dla niechęci wywołanej wycofaniem opiatów. Natura. 2000; 403: 430 – 434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Zmiany w immunohistochemicznych wzorach neuropeptydów FF i NPY w mózgu szczura w trakcie leczenia heroiną. Brain Res. 2006; 1083: 151 – 158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalina wywołuje GABA_A zahamowanie jądra złoża neuronów terminalnych jest rzutowane na brzuszny obszar nakrywkowy. J Neurosci. 2004; 24: 8198 – 8204. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Wpływ nowych ligandów receptora FQ-NOP nocyceptyny / orfaniny na picie etanolu u szczurów msP preferujących alkohol. Peptydy. 2006; 27: 3299 – 3306. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Tolerancja zależna od regionu regulowanej kokainą fosforylacji białek zależnej od cAMP po przewlekłym samopodawaniu. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201 – 2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefryna moduluje transmisję glutaminergiczną w jądrze łożyskowym terminala. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 657 – 668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Rola jądra złoża stria terminalis, ale nie ciała migdałowatego, w wpływie czynnika uwalniającego kortykotropinę na wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Rola czynnika uwalniającego kortykotropinę i kortykosteronu w nawrotach wywołanych stresem i kokainą u osób poszukujących kokainy u szczurów. J Neurosci. 1998; 18: 5529 – 5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Agoniści receptora adrenergicznego blokują wywołane stresem przywrócenie poszukiwania kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2000; 23: 138 – 150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Rola szlaku zawierającego CRF z jądra centralnego ciała migdałowatego do złoża jądra terminala strusiego w wywołanym stresem przywróceniu poszukiwania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Ułatwienie spożycia etanolu przez infuzje kortykosteronu do komór mózgowych. Psychopharmacology (Berl) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Dystrybucja peptydów dynorfiny i enkefaliny w mózgu szczura. J Comp Neurol. 1986; 249: 293 – 336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalina hamuje uwalnianie glutaminianu w jądrze złoża szczura terminalnego: badania mikrodializy in vivo. J Neurosci Res. 1999; 55: 311 – 320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Wydzielanie noradrenaliny w jądrze podkomorowym podwzgórza szczurów podczas nieograniczonego dostępu do nikotyny podawanej samodzielnie: badanie mikrodializy in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 8979 – 8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Uwalnianie norepinefryny w ciele migdałowatym szczurów podczas przewlekłego samodzielnego podawania nikotyny: badanie mikrodializy in vivo. Neuropharmakologia. 2003; 45: 514 – 523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Przewlekłe leczenie i odstawienie morfiny zwiększają pozakomórkowe poziomy noradrenaliny w jądrze szczurzym szczęki terminalis. J Neurochem. 2000; 75: 741 – 748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ agonista podawany do jądra centralnego ciała migdałowatego zmniejsza samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu. Brain Res. 2007; 1155: 172 – 178. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Czynnik uwalniający kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego pośredniczy we wzmożonym samopodawaniu etanolu u wycofanych szczurów zależnych od etanolu. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
53. Funk CK, EP Zorrilla, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagoniści czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę selektywnie zmniejszają samopodawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78 – 86. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Chloro-2-morfolin-4-ylo-tiazol-5-ylo) -8- (1-etylopropylo) -2,6-dimetylo-imidazo [1,2-b] pirydazyna: nowy, przenikający do mózgu, dostępny doustnie antagonista receptora czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę ze skutecznością w zwierzęcych modelach alkoholizmu. J Neurosci. 2007; 27: 2718 – 2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ aktywacja układu pośredniczy w indukowanych przez odstawienie wzrostach samopodawania nikotyny u szczurów zależnych od nikotyny. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198 – 17203. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptyd Y zmniejsza doustne spożycie etanolu u szczurów preferujących alkohol (P) po okresie abstynencji etanolowej. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 787 – 794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptyd Y w centralnym jądrze ciała migdałowatego tłumi wywołane uzależnieniem spadki picia alkoholu. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475 – 480. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
58. Goeders NE. Rola neuroendokrynna we wzmacnianiu kokainy. Psychoneuroendokrynologia. 1997; 22: 237 – 259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stres i uzależnienie od kokainy. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
60. Gold MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Klonidyna zmniejsza lęk związany z odstawieniem opiatów: możliwe interakcje noradrenergiczne opiatów w lęku i panice. Nadużywanie działań związanych z alkoholem subst. 1980; 1: 239 – 246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaksyjne dostarczanie kortykosteronu do ciała migdałowatego moduluje wrażliwość okrężnicy u szczurów. Brain Res. 2001; 893: 135 – 142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ antagonista receptora adrenergicznego prazosyna zmniejsza samopodawanie heroiny u szczurów z wydłużonym dostępem do podawania heroiny. Pharmacol Biochem Behav. 2008 w prasie. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Przewlekłe spożywanie etanolu zmniejsza mRNA wazopresyny w jądrze podwzgórza i poza podwzgórzu mózgu myszy. Brain Res. 1991; 557: 129 – 135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Wariacja na temat locus szczura Crhr1 i wrażliwość na nawrót w poszukiwaniu alkoholu wywołana stresem środowiskowym. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236 – 15241. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Antagoniści beta-adrenergiczni łagodzą lęk przed odstawieniem u szczurów zależnych od kokainy i morfiny. Psychopharmacology (Berl) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Pobudzenie i nagroda: dychotomia w funkcji oreksyny. Trendy Neurosci. 2006; 29: 571 – 577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rola bocznych neuronów oreksynowych podwzgórza w poszukiwaniu nagrody. Natura. 2005; 437: 556 – 559. [PubMed]
68. Hebb DO. Organizacja zachowań: teoria neuropsychologiczna. Nowy Jork: Wiley; 1949.
69. Heilig M. System NPY w stresie, lęku i depresji. Neuropeptydy. 2004; 38: 213 – 224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Neuropeptyd mózgu Y (NPY) w stresie i uzależnieniu od alkoholu. Rev Neurosci. 2002; 13: 85 – 94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Czynnik uwalniający kortykotropinę i neuropeptyd Y: rola w integracji emocjonalnej. Trendy Neurosci. 1994; 17: 80 – 85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Składanie układanki anatomii podstawnego przodomózgowia. W: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktorzy. Basal Forebrain: Anatomy to Function (tytuł serii: Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii, tom 295) Nowy Jork: prasa plenum; 1991. str. 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Supresja czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym osłabia awersyjne konsekwencje odstawienia morfiny. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stres, pobudzenie i układ przysadka-nadnercza: hipoteza psychoendokrynna. W: Sprague JM, Epstein AN, redaktorzy. Postęp w psychobiologii i psychologii fizjologicznej. 8. New York: Academic Press; 1979. str. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Badania nad zależnością narkomanii od autonomicznego układu nerwowego: wyniki testów zimnego ciśnienia. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91 – 98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-receptory opioidowe i picie przypominające nawrót u długotrwałych szczurów doświadczonych etanolem. Psychopharmacology (Berl) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Hubert D, Veinante P, Stoop R. Wazopresyna i oksytocyna pobudzają różne populacje neuronów w centralnym ciele migdałowatym. Nauka. 2005; 308: 245 – 248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Różnicowa regulacja mRNA czynnika uwalniającego kortykotropinę w regionach mózgu szczura przez glukokortykoidy i stres. J Neurosci. 1991; 11: 585 – 599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Brak inhibicji sprzężenia zwrotnego na bazalateralnym ciele migdałowatym szczura po stresie lub odstawieniu leków uspokajająco-nasennych. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036 – 1044. [PubMed]
80. Kash TL, DG Winder. Neuropeptyd Y i czynnik uwalniający kortykotropinę dwukierunkowo modulują hamującą transmisję synaptyczną w jądrze łożyska terminalnego. Neuropharmakologia. 2006; 51: 1013 – 1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomia układów opioidowych OUN. Trendy Neurosci. 1985; 8: 111 – 119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalacja samopodawania metamfetaminy u szczurów: funkcja zależna od dawki. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil i CRA1000 blokują niepokój wywołany odstawieniem etanolu u szczurów. Alkohol. 2004; 32: 101 – 111. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
84. Koob GF. Czynnik uwalniający kortykotropinę, noradrenalina i stres. Biol Psychiatry. 1999; 46: 1167 – 1180. [PubMed]
85. Koob GF. Allostatyczne spojrzenie na motywację: implikacje dla psychopatologii. W: Bevins RA, Bardo MT, redaktorzy. Czynniki motywacyjne w etiologii narkomanii (tytuł serii: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50) Lincoln NE: University of Nebraska Press; 2004. str. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychofarmakologia. 2001; 24: 97 – 129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Plastyczność nagłych obwodów nerwowych i „ciemna strona” narkomanii. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. London: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stres, rozregulowanie ścieżek nagrody za leki i przejście do uzależnienia od narkotyków. Am J Psychiatry. 2007; 164: 1149 – 1159. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Addiction i system antireward mózgu. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Zmniejszone doustne samodzielne podawanie alkoholu u myszy z nokautem receptora opioidowego κ. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 730 – 738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Uzależnienie od narkotyków: stres i rozregulowanie ścieżek nagrody w mózgu. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 1998; 51: 23 – 47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Akwizycja, ekspresja i przywrócenie indukowanej etanolem warunkowej preferencji miejsca u myszy: wpływ agonistów receptora 1 podobnego do receptora opioidowego i naloksonu. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310 – 318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Agonista receptora nocyceptyny / orfaniny FQ Ro 64 – 6198 zmniejsza samopodawanie alkoholu i zapobiega nawrotowi picia alkoholu. Neuropsychofarmakologia. 2007; 32: 902 – 910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Składnik dysforyczny stresu jest kodowany przez aktywację układu opioidowego kappa dynorfiny. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Rola czynnika uwalniającego kortykotropinę w wywołanym stresem nawrocie do zachowania alkoholowego u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Rola czynnika uwalniającego kortykotropinę w medianie jądra szwu w nawrocie do alkoholu. J Neurosci. 2002; 22: 7844 – 7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Rola adrenoceptorów alfa-2 w przywracaniu stresu poszukiwanie alkoholu i samopodawanie alkoholu u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Blokada farmakologiczna α₂receptory adrenergiczne indukują przywrócenie zachowania poszukiwania kokainy u małp wiewiórczych. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 686 – 693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J., Rodaros D., Stewart J. Blokada wywołanego stresem, ale nie wywołanego kokainą przywrócenia poprzez infuzję antagonistów noradrenergicznych do jądra złoża terminalnego lub centralnego jądra ciała migdałowatego. J Neurosci. 2002; 22: 5713 – 5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Identyfikacja urokortyny III, dodatkowego członka rodziny czynników uwalniających kortykotropinę (CRF) z wysokim powinowactwem do receptora CRF2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570 – 7575. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Powtarzane podawanie etanolu wywołuje krótko- i długoterminowe zmiany w stężeniu tkanek enkefaliny i dynorfiny w mózgu szczura. Alkohol. 2000; 22: 165 – 171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Addytywny wpływ stresu i sygnałów leków na przywrócenie poszukiwania etanolu: zaostrzenie w historii zależności i roli jednoczesnej aktywacji czynnika uwalniającego kortykotropinę i mechanizmów opioidowych. J Neurosci. 2002; 22: 7856 – 7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Receptor czynnika uwalniającego kortykotropinę typu 1 pośredniczy w wywołanym stresem nawrocie do warunkowanej kokainą preferencji miejsca u szczurów. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203 – 208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Wpływ stresorów środowiskowych na wzmocnienie opiatów i psychostymulantów, przywrócenie i dyskryminację u szczurów: przegląd. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Wpływ kortykosteronu na hormon uwalniający kortykotropinę mRNA w jądrze centralnym ciała migdałowatego i region okołokomórkowy jądra przykomorowego podwzgórza. Brain Res. 1994; 640: 105 – 112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nocyceptyna zapobiega wywołanemu stresem zachowaniu u szczurów etanolu, ale nie poszukiwanie kokainy. Neuroreport. 2000; 11: 1939 – 1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: przełącznik molekularny do długoterminowej adaptacji w mózgu. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, antagonizm receptora opioidowego Chavkina C. κ i zakłócenie genu prodynorfiny blokują wywołane stresem reakcje behawioralne. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Wzrost pozakomórkowych poziomów immunoreaktywności podobnej do czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym obudzonych szczurów podczas stresu ograniczającego i wycofywania etanolu w pomiarze przez mikrodializę. J Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Izolacja i struktura endogennego agonisty receptora ORL1 podobnego do receptora opioidowego. Natura. 1995; 377: 532 – 535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, nowy członek rodziny receptorów opioidowych. Klonowanie, funkcjonalna ekspresja i lokalizacja. FEBS Lett. 1994; 341: 33 – 38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Dystrybucja neuronów oreksynowych w mózgu dorosłego szczura. Brain Res. 1999; 827: 243 – 260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Bezpośrednie zaangażowanie systemów oreksynergicznych w aktywację mezolimbicznego szlaku dopaminowego i związane z tym zachowania przez morfinę. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Lokalizacja orphanin FQ (nocyceptyna) peptydu i informacyjnego RNA w ośrodkowym układzie nerwowym szczura. J Comp Neurol. 1999; 406: 503 – 547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Czy istnieje wspólna molekularna ścieżka uzależnienia? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Ciało migdałowate i uporczywy ból. Neurobiolog. 2004; 10: 221 – 234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol zwiększa transmisję GABAergiczną w ośrodkowym ciele migdałowatym za pośrednictwem receptorów CRF1. Nauka. 2004; 303: 1512 – 1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. „Efekt deprywacji nikotyny” u szczurów z przerywanym dostępem 23-godziny do dożylnego podawania nikotyny. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346 – 353. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Wzmocnione samopodawanie alkoholu po przerywanym kontra ciągłym narażeniu na alkohol. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Podwyższone pozakomórkowe poziomy CRF w jądrze łożyska terminalnego terminala podczas wycofywania etanolu i redukcji przez kolejne spożycie etanolu. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213 – 220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulacja zachowań lękowych podobnych do indukcji wycofywania etanolu przez CRF i CRF₁ receptory. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405 – 413. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Deficyty w odpowiedzi na białko wiążące pierwiastki wiążące cAMP w ciele migdałowatym odgrywają rolę w genetycznej predyspozycji do lęku i alkoholizmu. J Clin Invest. 2005; 115: 2762 – 2773. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Regionalny rozkład mRNA podtypu Y receptora w mózgu szczura. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431 – 1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurony zawierające hipokretynę (oreksynę) przenikają do wielu układów neuronalnych. J Neurosci. 1998; 18: 9996 – 10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Teoria pobudzenia mózgu i informacja: mechanizmy neuronalne i genetyczne. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. W psychotomimii pośredniczą receptory opiatowe κ. Nauka. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Wkłady ciała migdałowatego w przetwarzanie emocji: od modeli zwierzęcych do ludzkich zachowań. Neuron. 2005; 48: 175 – 187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone w zakresie poziomów wywołanych stresem posiada właściwości wzmacniające: implikacje dla zachowań poszukujących sensacji. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738 – 11742. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glukokortykoidy jako biologiczny substrat nagrody: implikacje fizjologiczne i patofizjologiczne. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Nadekspresja neuropeptydu Y w jądrze centralnym ciała migdałowatego zmniejsza samopodawanie etanolu u „niespokojnych” szczurów. Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30: 791 – 801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Plastyczność synaptyczna indukowana czynnikiem uwalniającym kortykotropinę w ciele migdałowatym przekłada stres na zaburzenia emocjonalne. J Neurosci. 2004; 24: 3471 – 3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Chroniczny dzienny etanol i wycofanie: 1. Długotrwałe zmiany w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836 – 1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroiniekcja antagonisty czynnika uwalniającego kortykotropinę do centralnego jądra ciała migdałowatego odwraca podobne do lęku efekty wycofania etanolu. Brain Res. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Wpływ zależności tolerancji morfiny i abstynencji na poziomy immunoreaktywnych dynorfin (1 – 13) w dyskretnych obszarach mózgu, rdzeniu kręgowym, przysadce mózgowej i tkankach obwodowych szczura. Brain Res. 1992; 584: 207 – 212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: neuropeptyd, który aktywuje opioidopodobny receptor sprzężony z białkiem G. Nauka. 1995; 270: 792 – 794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortyna II: członek rodziny neuropeptydów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF), który jest selektywnie wiązany przez receptory CRF typu 2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843 – 2848. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: nowy małocząsteczkowy receptor czynnika 1 typu uwalniającego kortykotropinę (CRF₁) antagonista. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497 – 510. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. Uwalnianie CRF in vivo w ciele migdałowatym szczura jest zwiększone podczas odstawiania kokainy u samopodobnych szczurów. Synapsa. 1999; 32: 254 – 261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Długotrwały wzrost dobrowolnego spożycia etanolu i regulacji transkrypcji w mózgu szczura po okresowej ekspozycji na alkohol. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Supresja samo-podawania etanolu przez antagonistę receptora neuropeptydu Y (NPY) Y2 BIIE0246: dowód na uczulenie u szczurów z historią uzależnienia. Neurosci Lett. 2005; 375: 129 – 133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Systemy pobudzenia i uwaga. W: Gazzaniga MS, edytor. Neuronauki poznawcze. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. str. 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nocyceptyna / orfanina FQ presynaptycznie zmniejsza transmisję GABAergiczną i blokuje indukowany etanolem wzrost uwalniania GABA w ośrodkowym ciele migdałowatym. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715 – 9720. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanol zwiększa transmisję GABAergiczną zarówno w miejscach przed-, jak i postsynaptycznych w centralnych neuronach ciała migdałowatego szczura. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053 – 2058. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, DG Stouffer, Parsons LH, Siggins GR. Zwiększone uwalnianie GABA w ośrodkowym ciele migdałowatym szczurów zależnych od etanolu. J Neurosci. 2004; 24: 10159 – 10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmierne picie etanolu po historii uzależnienia: zwierzęcy model allostazy. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 581 – 594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktywacja czynnika uwalniającego kortykotropinę w układzie limbicznym podczas odstawienia kanabinoidów. Nauka. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Spostrzeżenia z modyfikacji in vivo ekspresji genu receptora adrenergicznego. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351 – 373. [PubMed]
151. Romach MK, Sprzedawcy EM. Zarządzanie zespołem odstawienia alkoholu. Annu Rev Med. 1991; 42: 323 – 340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Zmniejszona komórkowa ekspresja białka neuropeptydu Y w strukturach mózgu szczura podczas wycofywania etanolu po długotrwałej ekspozycji na etanol. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 796 – 803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaksolol, selektywny antagonista receptora adrenergicznego beta (1), zmniejsza zachowania podobne do lęku podczas wczesnego odstawienia od przewlekłego podawania kokainy u szczurów. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1119 – 1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centralnie podawana oreksyna-A aktywuje neurony zawierające czynnik uwalniający kortykotropinę w jądrze podkomorowym podwzgórza i centralnym jądrze ciała migdałowatego szczurów: możliwy udział centralnych oreksyn w centralnych neuronach CRF aktywowanych stresem. Regul Pept. 2004; 118: 183 – 191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogenna nocyceptyna (orphanin FQ) tłumi podstawowy stan hedoniczny i ostre reakcje nagrody na metamfetaminę i etanol, ale ułatwia reakcje przewlekłe. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 877 – 891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Oreksyny i receptory oreksyny: rodzina neuropeptydów podwzgórza i receptorów sprzężonych z białkiem G, które regulują zachowania żywieniowe. Komórka. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Czynnik uwalniający kortykotropinę mózgową pośredniczy w zachowaniach „lękowych” wywołanych odstawieniem kokainy u szczurów. Brain Res. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostaza, ciało migdałowate i niepokój antycypacyjny. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidyna blokuje nabywanie, ale nie ekspresję warunkowego odstawienia opiatów u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 1998; 19: 406 – 416. [PubMed]
160. Selye H. A syndrom wytwarzany przez rozmaite agresywne czynniki. Natura. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Odstawienie nikotyny wywołuje nadwrażliwość osi podwzgórze-przysadka-nadnercza na stres u szczurów: implikacje dla wytrącania depresji podczas zaprzestania palenia. Psychoneuroendokrynologia. 2004; 29: 215 – 226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Czynnik uwalniający kortykotropinę, ale nie kortykosteron, bierze udział w wywołanym stresem nawrocie do poszukiwania heroiny u szczurów. J Neurosci. 1997; 17: 2605 – 2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektywny, niepeptydowy antagonista receptora czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę osłabia wywołany stresem nawrót do poszukiwania leków u szczurów wyszkolonych kokainą i heroiną. Psychopharmacology (Berl) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Nawrót wywołany stresem do poszukiwania heroiny i kokainy u szczurów: przegląd. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model przywracania nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Rola czynnika uwalniającego kortykotropinę, ale nie kortykosteronu, w ostrym przywróceniu heroiny u szczurów spowodowanym brakiem żywności. Psychopharmacology (Berl) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Wykrywanie przez mikrodializę in vivo indukowanego nikotyną wydzielania norepinefryny z podwzgórzowego jądra podwzgórzowego swobodnie poruszających się szczurów: zależność od dawki i odczulanie. Endokrynologia. 1993; 133: 11 – 19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Regionalne i komórkowe mapowanie transkrypcji za pośrednictwem elementu odpowiedzi cAMP podczas odstawiania morfiny z precypitacją naltrex-one. J Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Dostarczanie kortykosteronu do ciała migdałowatego zwiększa mRNA czynnika uwalniającego kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego i zachowanie podobne do lęku. Brain Res. 2000; 861: 288 – 295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Ostatnie postępy w modelach zwierzęcych uzależnienia od narkotyków i alkoholizmu. W: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktorzy. Neuropsychofarmakologia: piąta generacja postępu. Filadelfia: Lippincott Williams i Wilkins; 2002. str. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorfina i patofizjologia uzależnienia od narkotyków. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Wpływ ogólnoustrojowego agonisty ORL-1, Ro 64 – 6198, na nabywanie, ekspresję, wygaszanie i przywracanie preferencji miejsca warunkowanego przez morfinę. Neuropharmakologia. 2005; 49: 439 – 446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Przeciwno-procesowa teoria motywacji: 1. Czasowa dynamika afektu. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Zwiększenie dobrowolnego spożycia alkoholu, wrażliwość behawioralna na stres i ekspresja ciała migdałowatego crhr1 po historii uzależnienia. Biol Psychiatry. 2008; 63: 139 – 145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Stymulacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę uwalniania immunoreaktywnej dynorfiny A z rdzenia kręgowego myszy in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Podawanie kokainy „binge” indukuje trwały wzrost mRNA prodynorfiny u szczurów jądra ogoniastego. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323 – 327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Klonidyna antagonizuje indukowane przez nalokson tłumienie uwarunkowanego zachowania i utratę masy ciała u szczurów zależnych od morfiny. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319 – 325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Podawanie obwodowe i centralne selektywnego antagonisty receptora neuropeptydu Y Y1 hamuje spożycie etanolu przez myszy C57BL / 6J. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1324 – 1330. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagoniści receptora osłabiają eskalację samopodawania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2008; 196: 473 – 482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostaza: nowy paradygmat wyjaśniający patologię pobudzenia. W: Fisher S, Reason J, redaktorzy. Podręcznik stresu życiowego, poznania i zdrowia. Chichiester: John Wiley; 1988. str. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina i CRF₁ antagonista blokuje nabywanie wywołanej przez opiat uwarunkowanej miejscowej awersji u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 90 – 98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hipokretyny: ustawianie progu pobudzenia. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339 – 349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Zmniejszona ekspresja mRNA neuropeptydu Y w centralnym jądrze ciała migdałowatego szczurów preferujących alkohol (P): jego potencjalne zaangażowanie w preferencje alkoholowe i lęk. Brain Res. 2004; 1014: 251 – 254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Różnicowy hormon steroidowy i wpływy neuronalne na poziomy peptydu mRNA w komórkach CRH jądra okołokomorowego: badanie histochemiczne hybrydyzacji u szczura. J Comp Neurol. 1989; 285: 413 – 435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organizacja immunoreaktywnych komórek i włókien uwalniających kortykotropinę owczą w mózgu szczura: badanie immunohistochemiczne. Neuroendokrynologia. 1983; 36: 165 – 186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Dobrowolne spożywanie alkoholu jest kontrolowane przez receptor neuropeptydu Y Y1. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Ocena spożycia etanolu i picia wody przez NPY Y₂ myszy z nokautem receptora. Peptydy. 2004; 25: 975 – 983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blokada receptorów centralnego neuropeptydu Y (NPY) Y2 zmniejsza samozasilanie etanolu u szczurów. Neurosci Lett. 2002; 332: 1 – 4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Wpływ neuropeptydu Y i czynnika uwalniającego kortykotropinę na spożycie etanolu u szczurów Wistar: interakcja z chroniczną ekspozycją na etanol. Behav Brain Res. 2005; 161: 133 – 140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Wywołana wektorem wirusowym nadekspresja NPY ciała migdałowatego odwraca zwiększone spożycie alkoholu spowodowane powtarzającymi się deprywacjami u szczurów Wistar. Mózg. 2007; 130: 1330 – 1337. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Dalsze badania nad rolą mechanizmów noradrenergicznych w zespole odstawienia etanolu u szczurów. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351 – 358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę, α-helikalny CRF_9-41, odwraca uwarunkowany nikotyną uwarunkowany, ale nie bezwarunkowy niepokój. Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Wpływ pojedynczego i wielokrotnego podawania morfiny na ekspresję genu receptora prodynorfiny, proenkefaliny i dopaminy D2 w mózgu myszy. Neuropeptydy. 1997; 31: 24 – 28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) i odpowiedzi hormonalne na stres: receptory CRF, białko wiążące i pokrewne peptydy. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1 – 10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Powtarzane podawanie kokainy powoduje zwiększenie kappa i mu, ale nie delta, receptorów opioidowych. Neuroreport. 1994; 5: 1613 – 1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Allostaza i rozregulowanie czynnika uwalniającego kortykotropinę i układu neuropeptydu Y: implikacje dla rozwoju alkoholizmu. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671 – 689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Zwiększone samopodawanie etanolu i zachowanie podobne do lęku podczas ostrego odstawienia i przedłużającej się abstynencji: regulacja przez czynnik uwalniający kortykotropinę. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizm czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia zwiększoną reakcję na stres obserwowaną podczas przedłużającej się abstynencji etanolowej. Alkohol. 2003; 29: 55 – 60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Zwiększone zachowanie lękowe i samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych: odwrócenie poprzez aktywację czynnika 2 uwalniającego kortykotropinę. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Wywołane agonistą przywrócenie poszukiwania kokainy u małp wiewiórczych: rola mechanizmów związanych z opioidami i stresem. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525 – 533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Rozkład miejsc wiązania oksytocyny i wazopresyny w rozszerzonym ciele migdałowatym szczura: badanie histoautoradiograficzne. J Comp Neurol. 1997; 383: 305 – 325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: Zajęcie kory oczodołowo-czołowej. Cereb Cortex. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakologiczne dowody na motywacyjną rolę układów κ-opioidowych w uzależnieniu od etanolu. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 643 – 652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁Antagonizm receptora noradrenergicznego blokuje indukowane zależnością wzrosty odpowiedzi na etanol. Alkohol Clin Exp Res. 2008; 42: 91 – 97. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalina w jądrze łóżka terminalnego jest kluczowa dla wywołanej stresem reaktywacji preferencji miejsca uwarunkowanej morfiną u szczurów. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153 – 161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Regionalny wpływ blokady receptora 1 na czynnik uwalniający kortykotropinę z mózgu na przywrócenie stresu morfinowego u szczurów wywołane stresem wywołanym wstrząsem lub pod wpływem leku. Psychopharmacology (Berl) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, You ZB, Rice KC, Wise RA. Nawrót wywołany stresem do poszukiwania kokainy: role receptora CRF (2) i białka wiążącego CRF w brzusznym obszarze nakrywkowym szczura. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Zaangażowanie układu noradrenergicznego w centralne jądro ciała migdałowatego w wywołanej naloksonem indukowanej przez morfinę warunkowej awersji u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Porównanie rozmieszczenia systemów dynorfinowych i systemów enkefalinowych w mózgu. Nauka. 1982; 218: 1134 – 1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁- Rola układu noradrenergicznego w zwiększonej motywacji do przyjmowania kokainy u szczurów z przedłużonym dostępem. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303 – 311. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsywne zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków i nawrotem. Neuroadaptacja, stres i czynniki warunkujące. W: Quinones-Jenab V, redaktor. Biologiczne podstawy uzależnienia od kokainy (tytuł serii: Annals of the New York Academy of Sciences, tom 937) Nowy Jork: New York Academy of Sciences; 2001. str. 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Interakcja między układem czynników uwalniających kortykotropinę a hipokretynami (oreksynami): nowatorski obwód pośredniczący w odpowiedzi na stres . J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptyd Y łagodzi wytrącanie morfiny przez nalokson przez receptory podobne do Y5. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633 – 636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Odstawienie etanolu u szczurów jest osłabione przez podanie do komory mózgowej neuropeptydu Y. Alkohol alkoholowy. 2002; 37: 318 – 321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym podczas samopodawania heroiny jest modulowane przez receptory opioidowe kappa: in vivo badanie szybkiej cyklicznej woltamperometrii. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151 – 161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Zaangażowanie wazopresyny argininowej i receptora V1b w odstawienie heroiny i poszukiwanie heroiny wywołane stresem i heroiną. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 226 – 236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Wpływ antagonisty receptora CRF D-Phe CRF_(12-41) i klonidyna, agonista receptora adrenergicznego α2 na wywołane stresem przywrócenie zachowania poszukującego nikotyny u szczurów. Neuropharmakologia. 2007; 53: 958 – 966. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]