Systemy stresu mózgowego w ciele migdałowatym i uzależnieniu (2009)

Brain Res. 2009 October 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Abstrakcyjny

Rozregulowanie systemów emocjonalnych mózgu, które pośredniczą w pobudzeniu i stresie, jest kluczowym elementem patofizjologii uzależnienia od narkotyków. Uzależnienie od narkotyków jest przewlekle nawracającym schorzeniem charakteryzującym się przymusem poszukiwania i przyjmowania narkotyków oraz rozwojem uzależnienia i manifestacją negatywnego stanu emocjonalnego po usunięciu leku. Przypuszcza się, że aktywacja systemów stresu mózgowego jest kluczowym elementem negatywnego stanu emocjonalnego wytwarzanego przez uzależnienie, które napędza poszukiwanie narkotyków poprzez negatywne mechanizmy wzmacniające. W niniejszym przeglądzie skupiono się na roli dwóch kluczowych systemów pobudzenia / stresu mózgowego w rozwoju uzależnienia. Nacisk kładzie się na działania neurofarmakologiczne czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF) i noradrenaliny w układach pozamózgowych w rozszerzonym ciele migdałowatym, w tym w jądrze centralnym ciała migdałowatego, jądrze łożyskowym terminalis oraz w obszarze przejściowym w skorupie jądra półleżący. Przekonujące dowody wskazują, że te systemy stresu mózgowego, dotychczas w dużym stopniu zaniedbywane jako element uzależnienia i uzależnienia, odgrywają kluczową rolę w angażowaniu się w przejście na uzależnienie i utrzymywanie zależności po jego zainicjowaniu. Zrozumienie roli stresu mózgowego i systemów antystresowych w uzależnieniu nie tylko zapewnia wgląd w neurobiologię „ciemnej strony” uzależnienia, ale także zapewnia wgląd w organizację i funkcję podstawowych obwodów emocjonalnych mózgu, które kierują zmotywowanymi zachowaniami.

Słowa kluczowe: Uzależnienie, neurobiologia, stres, czynnik uwalniający kortykotropinę, noradrenalina, rozszerzone ciało migdałowate

1. Ramy koncepcyjne: uzależnienie, stres, wycofanie motywacyjne i wzmocnienie negatywne

Uzależnienie od narkotyków jest przewlekle nawracającym zaburzeniem charakteryzującym się przymusem poszukiwania i przyjmowania leku oraz utraty kontroli w ograniczaniu spożycia. Trzecim kluczowym elementem uwzględnionym przez niektóre i szczególnie istotne w niniejszym przeglądzie jest pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego (np. Dysforii, lęku, drażliwości), gdy uniemożliwia się dostęp do leku (zdefiniowany tutaj jako zależność) (Koob i Le Moal, 1997, 2008). Nałóg jest używany zamiennie w niniejszym traktacie z terminem Uzależnienie od substancji (obecnie zdefiniowane przez Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition; Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 1994), ale „zależność” z małą literą „d” zostanie użyta do określenia manifestacji zespołu odstawienia, gdy zatrzymane zostanie przewlekłe podawanie leków (Koob i Le Moal, 2006). Okazjonalne, ale ograniczone użycie narkotyku potencjał za nadużycie lub uzależnienie różni się od pojawienia się chronicznego stanu uzależnienia od narkotyków.

Napięcia można zdefiniować jako odpowiedzi na żądania (zwykle szkodliwe) dla ciała (Selye, 1936) które historycznie zostały określone przez różne zmiany fizjologiczne, które obejmują aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Aktywacja ta charakteryzuje się uwalnianiem steroidów nadnerczy wyzwalanych przez uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) z przysadki mózgowej. Uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego jest kontrolowane z kolei przez uwalnianie czynnika uwalniającego kortykotropinę podwzgórzową (CRF) do przysadkowego układu portalowego mediany wyrostka. Definicja stresu bardziej zgodna z jego licznymi manifestacjami w organizmie to jakakolwiek zmiana w psychologicznych procesach homeostatycznych (Burchfield, 1979). Konstrukcja stresu została następnie powiązana z konstrukcją pobudzenia i jako taka może stanowić skrajne patologiczne kontinuum nadmiernej aktywacji normalnych systemów aktywacyjnych lub emocjonalnych organizmu (Hennessy i Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Uzależnienie od narkotyków zostało zdefiniowane jako zaburzenie, które obejmuje elementy zarówno impulsywności, jak i kompulsywności (Rys. 1). Impulsywność można zdefiniować jako osobę angażującą się w szybkie, nieplanowane reakcje na bodźce wewnętrzne i zewnętrzne, bez względu na negatywne konsekwencje tych reakcji dla jednostki lub innych. Kompulsywność można zdefiniować jako wytrwałość w reagowaniu w obliczu niekorzystnych konsekwencji lub wytrwałości w obliczu nieprawidłowych odpowiedzi w sytuacjach wyboru. Oba te elementy odzwierciedlają zwiększoną motywację do poszukiwania leku i mają ważność twarzy z objawami uzależnienia od substancji, zgodnie z opisem Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego.

Schemat postępu uzależnienia od alkoholu w czasie, ilustrujący zmianę podstawowych mechanizmów motywacyjnych. Od początkowych, pozytywnie wzmacniających, przyjemnych efektów leków, uzależniający proces postępuje z czasem, aż do utrzymania ...

Zwijanie cykli impulsywności i kompulsywności daje złożony cykl uzależnień obejmujący trzy etapy -zaabsorbowanie / oczekiwanie, upijanie się / upojenie, wycofanie / negatywny wpływ- w których impulsywność często dominuje na wczesnych etapach i na etapie końcowym dominuje kompulsywność. W miarę jak jednostka przechodzi od impulsywności do kompulsywności, następuje przesunięcie od pozytywnego wzmocnienia kierującego zmotywowanym zachowaniem do negatywnego wzmocnienia napędzającego motywowane zachowanie (Koob, 2004). Wzmocnienie negatywne można zdefiniować jako proces, w którym usunięcie bodźca awersyjnego (np. Negatywny stan emocjonalny wycofania leku) zwiększa prawdopodobieństwo odpowiedzi (np. Spożycie leku wywołane uzależnieniem). Te trzy etapy są konceptualizowane jako interakcje ze sobą, stają się bardziej intensywne i ostatecznie prowadzą do stanu patologicznego znanego jako uzależnienie (Koob i Le Moal, 1997).

Teza tego przeglądu jest taka, że kluczowym elementem procesu uzależnienia jest głęboka aktywacja systemów stresowych w mózgu, która oddziałuje, ale jest niezależna od hormonalnych systemów stresowych. Takie układy stresu mózgowego są ponadto przypuszczalnie zlokalizowane w obwodzie centralnego jądra ciała migdałowatego i wytwarzają negatywny stan emocjonalny, który staje się potężną motywacją do poszukiwania narkotyków związaną z kompulsywnym użyciem. W niniejszym artykule skupimy się na roli CRF i norepinefryny w uzależnieniu jako centralnym elemencie złożonego systemu, który utrzymuje homeostazę emocjonalną.

2. Hormonalne systemy stresowe: oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Oś HPA składa się z trzech głównych struktur: jądra okołokomorowego podwzgórza, przedniego płata przysadki mózgowej i nadnercza (przegląd, patrz Smith and Vale, 2006). Neurony neurosekrecyjne w przyśrodkowej podkomórkowej części jądra przykomorowego syntetyzują i uwalniają CRF do naczyń krwionośnych wrotnych, które wchodzą do przedniego przysadki mózgowej. Wiązanie CRF do CRF₁ receptor na kortykotropach przysadki indukuje uwalnianie ACTH do krążenia ogólnego. Z kolei hormon adrenokortykotropowy stymuluje syntezę i wydzielanie glukokortykoidów z kory nadnerczy. Oś HPA jest dokładnie dostrojona poprzez negatywne sprzężenie zwrotne z krążących glukokortykoidów, które działają na receptory glukokortykoidowe w dwóch głównych obszarach mózgu: jądrze przykomorowym i hipokampie. Hipofizotropowe neurony jądra przykomorowego podwzgórza są unerwione przez liczne projekcje aferentne, w tym od pnia mózgu, innych jąder podwzgórza i struktur limbicznych przodomózgowia.

3. Systemy stresu mózgowego: czynnik uwalniający kortykotropinę i noradrenalina

Czynnik uwalniający kortykotropinę to polipeptyd aminokwasowy 41, który kontroluje odpowiedzi hormonalne, współczulne i behawioralne na stresory. Odkrycie innych peptydów o homologii strukturalnej, zwłaszcza rodziny urokortyny (urokortyny 1, 2 i 3), sugerowało szerokie role neurotransmiterów dla systemów CRF w behawioralnych i autonomicznych reakcjach na stres (Bale and Vale, 2004; Hauger i in., 2003). Znaczna immunoreaktywność podobna do CRF występuje w korze nowej, rozszerzonym ciele migdałowatym, przegrodzie przyśrodkowej, podwzgórzu, wzgórzu, móżdżku i autonomicznym jądrze śródmózgowia i tylnej części mózgu (Charlton i in., 1987; Swanson i in., 1983). Rozkład projekcji urokortyny 1 nakłada się na CRF, ale ma również inny rozkład, w tym wzrokowy, somatosensoryczny, słuchowy, przedsionkowy, motoryczny, nakrywkowy, parabrachialny, mostowy, środkowy i jądra móżdżku (Zorrilla i Koob, 2005). CRF₁ receptor ma obfite, szerokie ekspresje w mózgu, które pokrywają się znacząco z dystrybucją CRF i urokortyny 1.

Endogenny selektywny CRF₂ agoniści - typ 2 urokortyny urokortyna 2 (Reyes i in., 2001) i urokortyna 3 (Lewis i in., 2001) - różni się od urokortyny 1 i CRF w ich profilach neurofarmakologicznych. Urokortyny 2 i 3 wykazują wysoką selektywność funkcjonalną dla CRF₂ receptora i mają neuroanatomiczne rozkłady, które różnią się od CRF i urokortyny 1. Urokortyny 2 i 3 są szczególnie istotne w jądrach podwzgórza, które wyrażają CRF₂ receptor, w tym jądro nadoptyczne, neurony magnokomórkowe jądra przykomorowego i przodomózgowia, w tym podwzgórze brzuszno-przyśrodkowe, przegroda boczna, jądro podścieliska terminalis oraz przyśrodkowe i korowe ciało migdałowate (Li i wsp., 2002). CRF_{2 (a)} izoforma receptora jest zlokalizowana neuronalnie w obszarach mózgu innych niż te w CRF / urokortynie 1 / CRF₁ układ receptorowy, taki jak brzuszno-przyśrodkowe jądro podwzgórza, jądro przykomorowe podwzgórza, jądro nadoptyczne, jądro tractus solitarius, obszar postrema, przegroda boczna i jądro podścieliska terminalis.

Norepinefryna wiąże się z trzema odrębnymi rodzinami receptorów, α₁, α₂i β-adrenergiczny, z których każdy ma trzy podtypy receptora (Rohrer i Kobilka, 1998). Α₁ Rodzina receptorów obejmuje α_1a, α_1bi α_1d. Każdy podtyp aktywuje fosfolipazę C i jest sprzężony z drugim układem przekaźnika fosforanu inozytolu przez białko G-G_q. Środkowo aktywny α₁ antagonistą receptora stosowanym w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków jest prazosyna. Α₂ rodzina obejmuje α_2a, α_2bi α_2c. Każdy podtyp hamuje cyklazę adenylanową poprzez sprzęganie z hamującym białkiem G G_i. Dwa α₂ leki powszechnie stosowane w badaniach nad uzależnieniem od narkotyków to α₂ agonista klonidyna i α₂ antagonista johimbina. Rodzina receptorów β-adrenergicznych obejmuje β₁, β₂i β₃. Każdy podtyp aktywuje cyklazę adenylanową poprzez sprzęganie z białkiem G-G_s. W badaniach nad uzależnieniem od narkotyków zbadano niewiele leków β-adrenergicznych, z wyjątkiem propranololu, antagonisty β-adrenergicznego, prawdopodobnie z powodu słabej biodostępności mózgu.

Być może bardziej intrygujące jest wyraźne oddziaływanie układów CRF ośrodkowego układu nerwowego i układów norepinefryny ośrodkowego układu nerwowego. Zrozumiany jako system sprzężenia zwrotnego na wielu poziomach mostów i przodomózgowia, CRF aktywuje noradrenalinę, a noradrenalina z kolei aktywuje CRF (Koob, 1999). Wiele dowodów farmakologicznych, fizjologicznych i anatomicznych potwierdza ważną rolę interakcji CRF-norepinefryna w regionie locus coeruleus w odpowiedzi na stresory (Valentino i in., 1991, 1993; Van Bockstaele i in., 1998). Jednak noradrenalina stymuluje również uwalnianie CRF w jądrze przykomorowym podwzgórza (Alonso i in., 1986), jądro korzeniowe w stria terminalis i centralne jądro ciała migdałowatego. Stwierdzono, że takie systemy wyprzedzające mają potężne znaczenie funkcjonalne dla mobilizacji organizmu do wyzwań środowiskowych, ale taki mechanizm może być szczególnie podatny na patologię (Koob, 1999).

4. Rozszerzone ciało migdałowate: interfejs stresu i uzależnienia

Najnowsze dane neuroanatomiczne i nowe obserwacje funkcjonalne dostarczyły poparcia dla hipotezy, że substraty neuroanatomiczne dla wielu motywacyjnych efektów uzależnienia od narkotyków mogą obejmować wspólny obwód nerwowy, który tworzy oddzielną jednostkę w obrębie podstawnego przodomózgowia, zwaną „rozszerzonym ciałem migdałowatym” (Alheid i Heimer, 1988). Rozszerzone ciało migdałowate stanowi makrostrukturę złożoną z kilku podstawowych struktur przodomózgowia: jądra łożyska terminalnego, centralnego ciała migdałowatego środkowego i strefy przejściowej w tylnej części jądra przyśrodkowego półleżącego (tj. Tylnej skorupy) (Johnston, 1923; Heimer i Alheid, 1991). Struktury te mają podobieństwa w morfologii, immunohistochemii i łączności (Alheid i Heimer, 1988) i otrzymują połączenia doprowadzające z kory limbicznej, hipokampa, podstawno-bocznego ciała migdałowatego, śródmózgowia i bocznego podwzgórza. Połączenia odprowadzające z tego kompleksu obejmują tylną przyśrodkową (sublentularną) bladość brzuszną, brzuszną powierzchnię nakrywkową, różne projekcje pnia mózgu, i być może najbardziej intrygujące z funkcjonalnego punktu widzenia, znaczną projekcję do bocznego podwzgórza (Heimer i Alheid, 1991). Kluczowe elementy rozszerzonego ciała migdałowatego obejmują nie tylko neuroprzekaźniki związane z pozytywnymi efektami wzmacniającymi narkotyków, ale także główne elementy systemów stresowych mózgu związanych z negatywnym wzmocnieniem uzależnienia (Koob i Le Moal, 2005).

5. Farmakologiczne dowody na rolę CRF i noradrenaliny w negatywnych stanach emocjonalnych związanych z odstawieniem leku

Powszechną odpowiedzią na ostre odstawienie i przedłużającą się abstynencję od wszystkich głównych narkotyków jest manifestacja reakcji lękowych lub odwrotnych. Modele zwierzęce ujawniły reakcje podobne do lęku na wszystkie główne narkotyki podczas ostrego odstawienia (Rys. 2). Zmienna zależna jest często pasywną odpowiedzią na nowy i / lub awersyjny bodziec, taki jak otwarte pole lub podniesiony labirynt, lub aktywna odpowiedź na bodziec awersyjny, taki jak obronne zakopanie zelektryfikowanej metalowej sondy. Odstąpienie od powtarzanego podawania kokainy wywołuje reakcję podobną do lęku w labiryncie podwyższonego plusu i obronny test zakopywania, z których oba są odwracane przez podanie antagonistów CRF (Sarnyai i in., 1995; Basso i in., 1999). Przerywane odstawienie w uzależnieniu od opioidów wywołuje również efekty podobne do lęku (Schulteis i in., 1998; Harris i Aston-Jones, 1993). Przerywane wycofywanie się z opioidów powoduje również awersję do miejsc (Stinus i in., 1990). W tym przypadku, w przeciwieństwie do preferencji miejsca warunkowego, szczury narażone na szczególne środowisko, podczas gdy poddawane są gwałtownemu odstawianiu do opioidów, spędzają mniej czasu w środowisku sparowanym z wycofywaniem, gdy później mają wybór pomiędzy tym środowiskiem a niesparowanym środowiskiem. Systemowe podawanie CRF₁ antagonista receptora i bezpośrednie podawanie domózgowe peptydu CRF₁/ CRF₂ antagonista zmniejszył także niechęć do wywołania odstawienia opioidów (Stinus i in., 2005; Heinrichs i in., 1995). Funkcjonalni antagoniści noradrenergiczni (tj. Β₁ antagonista i α₂ agonista) zablokował niechęć do wywołania odstawienia opioidów (Delfs i in., 2000).

Wpływ antagonisty CRF na odstawienie motywacyjne etanolu, nikotyny, kokainy i opioidów. (A) Wpływ podawania do komory mózgowej antagonisty peptydu CRF α-helikalnego CRF_9-41 u szczurów testowanych w labiryncie podwyższonym plus ...

Odstawienie etanolu powoduje zachowanie podobne do lęku, które jest odwracane przez podawanie CRF do komór mózgowych₁/ CRF₂ antagoniści peptydergiczni (Baldwin i in., 1991), podawanie domózgowe CRF peptydowego₁/ CRF₂ antagonista ciała migdałowatego (Rassnick i in., 1993) i ogólnoustrojowe zastrzyki małocząsteczkowego CRF₁ antagoniści (Knapp i in., 2004; Overstreet i in., 2004; Funk i in., 2007). Antagoniści CRF wstrzykiwani do komór mózgowych lub ogólnoustrojowo blokowali także nasilone lękowe odpowiedzi na stresory obserwowane podczas przedłużającej się abstynencji od przewlekłego etanolu (Breese i in., 2005; Valdez i in., 2003). Strącone odstawienie nikotyny wywołuje reakcje podobne do lęku, które są również odwracane przez antagonistów CRF (Tucci i in., 2003; George i in., 2007). Te działania antagonistów CRF zostały zlokalizowane w centralnym jądrze ciała migdałowatego (Rassnick i in., 1993).

6. Neurochemiczne dowody na rolę CRF i noradrenaliny w motywacyjnych skutkach ostrego odstawienia leku

Przewlekłe podawanie leków nadużywających poprzez samopodawanie lub podawanie bierne zwiększa pozakomórkowe CRF z rozszerzonego ciała migdałowatego mierzonego za pomocą in vivo mikrodializa (Rys. 3). Ciągły dostęp do dożylnego samodzielnego podawania kokainy dla 12 h zwiększenie pozakomórkowego CRF w dializatach centralnego jądra ciała migdałowatego (Richter i Weiss, 1999). Odstawienie opioidów wywołane po przewlekłym wszczepieniu osadu morfiny szczurom zwiększyło pozakomórkowe CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego (Weiss i in., 2001). Ostre podawanie nikotyny i odstawienie przewlekłej nikotyny z CRF podwyższone pozamadalamicznie w części podstawnej przodomózgowia (Matta i in., 1997). Zwiększoną immunoreaktywność podobną do CRF obserwowano u dorosłych szczurów narażonych na nikotynę w okresie dojrzewania i powiązano z fenotypem podobnym do lęku (Slawecki i in., 2005). Wykazano, że pozakomórkowy CRF zwiększa się w jądrze centralnym ciała migdałowatego podczas gwałtownego odstawienia od chronicznej nikotyny podawanej przez minipompę (George i in., 2007). Podczas odstawienia etanolu układy CRF z nadwzgórzem stają się hiperaktywne, ze wzrostem pozakomórkowego CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego i jądra łożyska terminalnego szczurów zależnych szczurów podczas ostrego odstawienia (2 – 12 h) (Funk i in., 2006; Merlo-Pich i in., 1995; Olive i in., 2002). Wytrącone odstawienie od chronicznej ekspozycji na kannabinoidy zwiększyło również CRF w centralnym jądrze ciała migdałowatego (Rodriguez de Fonseca i in., 1997). W sumie wyniki te pokazują, że wszystkie główne narkotyki powodują dramatyczny wzrost pozakomórkowych poziomów CRF mierzonych przez in vivo mikrodializa podczas ostrego odstawienia po przewlekłym podaniu leku.

(A) Wpływ wycofania etanolu na immunoreaktywność podobną do CRF (CRF-L-IR) w ciele migdałowatym szczura określaną przez mikrodializę. Dializat zbierano przez cztery okresy 2 h regularnie przeplatane z okresami bez próbkowania 2 h. Cztery okresy próbkowania odpowiadały ...

Norepinefrynę od dawna zakładano, że zostanie aktywowana podczas odstawiania narkotyków. Opioidy zmniejszyły wypalanie neuronów noradrenergicznych w locus coeruleus, a locus coeruleus aktywowano podczas wycofywania opioidów (Nestler i wsp., 1994). Przewlekłe działanie opioidowe na układ noradrenergiczny locus coeruleus wykazano w obszernej serii badań w celu zwiększenia regulacji szlaku sygnałowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i zwiększonej ekspresji hydroksylazy tyrozynowej (Nestler i wsp., 1994). Ostatnie badania sugerują, że czynniki neurotroficzne (np. Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego i neurotrofina-3 pochodzące z neuronów nie noradrenergicznych) mogą być kluczowe dla indukowanych opiatami neuroadaptacji molekularnych w szlaku noradrenergicznym locus coeruleusAkbarian i in., 2001, 2002). Istotne dowody sugerują również, że u zwierząt i ludzi centralne układy noradrenergiczne są aktywowane podczas ostrego odstawienia etanolu i mogą mieć znaczenie motywacyjne. Odstawienie alkoholu u ludzi wiąże się z aktywacją funkcji noradrenergicznej w płynie mózgowo-rdzeniowym (Borg i in., 1981, 1985; Fujimoto i in., 1983). Przewlekłe samopodawanie nikotyny (dostęp 23 h) zwiększało uwalnianie norepinefryny w jądrze przykomorowym podwzgórza (Sharp i Matta, 1993; Fu i in., 2001) i ciało migdałowate (Fu i in., 2003). Jednak podczas późnej fazy podtrzymywania dostępu 23 do nikotyny, poziomy norepinefryny nie były już podwyższone w ciele migdałowatym, co sugeruje pewien efekt odczulania / tolerancji (Fu i in., 2003).

7. Farmakologiczne dowody na rolę CRF i noradrenaliny we wzmożonej motywacji do poszukiwania leku w odstawieniu

Zdolność środków neurofarmakologicznych do blokowania podobnych do anksjogennych i awersyjnych efektów motywacyjnych związanych z odstawieniem leków mogłaby przewidzieć efekty motywacyjne tych środków w zwierzęcych modelach rozszerzonego dostępu do leków. Modele zwierzęce rozszerzonego dostępu obejmują narażenie zwierząt na przedłużone sesje dożylnego samodzielnego podawania leków (kokaina, 6 h; heroina, 12 h; nikotyna, 23 h) i bierna ekspozycja na parę (14 h na / 12 h off) dla etanol. Zwierzęta są następnie testowane pod kątem samopodawania w różnych momentach do wycofania, począwszy od 2-6 h dla etanolu do dni z nikotyną. Antagoniści CRF wybiórczo blokowali zwiększone samopodawanie leków związanych z przedłużonym dostępem do dożylnego samodzielnego podawania kokainy (Specio i in., 2008), nikotyna (George i in., 2007) i heroina (Greenwell i in., 2009a). Antagoniści CRF blokowali także zwiększone samopodawanie etanolu u zależnych szczurów (Funk i in., 2007) (Tabela 1, Rys. 4).

Rola CRF w zależności

Wpływ małych cząsteczek CRF₁ antagoniści receptora na samopodawanie leku u szczurów zależnych (A) Wpływ CRF o małej cząsteczce₁ antagonista receptora MPZP przy operacyjnym samopodawaniu alkoholu (g / kg) u szczurów zależnych i niezależnych. Testowanie było ...

Dowody na konkretne miejsca w mózgu pośredniczące w tych antagonistycznych działaniach CRF koncentrują się na centralnym jądrze ciała migdałowatego. Zastrzyki antagonistów CRF wstrzykiwanych bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego blokowały awersyjne skutki przyspieszonego odstawienia opioidów (Heinrichs i in., 1995) i zablokował podobne do lęku efekty wycofania etanolu (Rassnick i in., 1993). Podanie do komory mózgowej CRF₁/ CRF₂ antagonista D-Phe CRF_12-41 zablokował zależny od zależności wzrost samo-podawania etanolu podczas zarówno ostrego odstawienia, jak i przedłużającej się abstynencji (Valdez i in., 2004; Rimondini i in., 2002). Przy podawaniu bezpośrednio do centralnego jądra ciała migdałowatego, niższe dawki D-Phe CRF_12-41 zablokowane samodzielne podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu (Funk i in., 2006). CRF₂ agonista, urokortyna 3, wstrzykiwany do jądra centralnego ciała migdałowatego, blokował również samodzielne podawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu (Funk i in., 2007), sugerując wzajemne CRF₁/ CRF₂ działanie w jądrze centralnym ciała migdałowatego przyczyniające się do mediacji picia wywołanego przez odstawienie u szczura (Bale and Vale, 2004).

Dane te sugerują ważną rolę CRF, głównie w centralnym jądrze ciała migdałowatego, w pośredniczeniu w zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem i sugerują, że CRF w części podstawnej przodomózgowia może również odgrywać ważną rolę w rozwoju awersyjnych efektów motywacyjnych to napędza zwiększone poszukiwanie narkotyków związane z uzależnieniem od kokainy, heroiny i nikotyny.

Istnieje również poparcie dla roli systemów noradrenaliny w samo-podawaniu etanolu iw zwiększonym samopodawaniu związanym z uzależnieniem. Istotne dowody potwierdzają interakcję między norepinefryną ośrodkowego układu nerwowego a wzmocnieniem etanolu i uzależnieniem. W serii wczesnych badań Amit i koledzy wykazali, że dobrowolne spożywanie etanolu było zmniejszone zarówno przez selektywne zaburzenie funkcji noradrenergicznej, jak i specyficzne dla neurotoksyny (Amit i in., 1977; Brown i Amit, 1977). Podawanie selektywnych inhibitorów β-hydroksylazy dopaminy powodowało wyraźne zahamowanie spożycia alkoholu u szczurów preferujących wcześniej alkohol (Amit i in., 1977). Centralne podawanie neurotoksyny 6-hydroksydopaminy w dawkach, które masowo zubożały neurony noradrenaliny blokowały również spożycie etanolu u szczurów (Brown i Amit, 1977; Mason i in., 1979). Dożołądkowe samodzielne podawanie etanolu zostało również zablokowane przez hamowanie β-hydroksylazy dopaminowej (Davis i wsp., 1979). Selektywne zubożenie noradrenaliny w przyśrodkowej korze przedczołowej myszy C57BL / 6J zużywających dużo etanolu zmniejszyło zużycie etanolu (Ventura i in., 2006). Myszy z norepinefryną mózgową z nokautem poprzez nokaut genu β-hydroksylazy dopaminowej mają zmniejszoną preferencję dla etanolu (Weinshenker i in., 2000).

W nowszych badaniach α₁ antagonista receptora noradrenergicznego prazosyna blokował zwiększone przyjmowanie leku związane z uzależnieniem od etanolu (Walker i wsp., 2008), rozszerzony dostęp do kokainy (Wee i in., 2008) oraz rozszerzony dostęp do opioidów (Greenwell i in., 2009b) (Tabela 2, Rys. 5). Zatem zbieżne dane sugerują, że zaburzenie funkcji noradrenergicznej blokuje wzmocnienie etanolu, że neurotransmisja noradrenergiczna jest zwiększona podczas odstawiania leku, oraz że antagoniści funkcjonalni noradrenergiczni mogą blokować zwiększone samopodawanie leku związane z ostrym odstawieniem.

Rola noradrenaliny w zależności

Efekty α₁ antagonista receptora adrenergicznego prazosyna na samopodawanie leku u zależnych szczurów. (A) Średnie (± SEM) odpowiedzi dla etanolu podczas sesji 30 min u zwierząt niezależnych i zależnych od etanolu po 0.0 i 1.5 ...

8. Podstawa komórkowa w centralnym jądrze ciała migdałowatego w celu uzyskania motywacyjnego wpływu interakcji CRF i norepinefryny w zależności

Badania komórkowe z zastosowaniem technik elektrofizjologicznych wykazały, że aktywność kwasu γ-aminomasłowego (GABA) w neuronach neuronalnych rozszerzonego ciała migdałowatego może odzwierciedlać negatywny stan emocjonalny o znaczeniu motywacyjnym dla poszukiwania narkotyków w zależności (Koob, 2008). Sam CRF wzmacnia GABA_A hamujące potencjały postsynaptyczne (IPSC) w zapisach całokomórkowych jądra centralnego jądra migdałowatego i jądra łoża terminalnego terminalu w preparatach wycinka mózgu, a efekt ten jest blokowany przez CRF₁ antagonistów i jest zablokowany w CRF₁ nokaut myszy (Nie i in., 2004; Kash and Winder, 2006). W ciele migdałowatym CRF jest umiejscowiony w subpopulacji neuronów GABAergicznych w jądrze złoża stria terminalis i jądrze centralnym ciała migdałowatego różnym od tych, które kolokalizują enkefalinę (Day i in., 1999).

W przypadku norepinefryny dowody wskazują na podobny mechanizm w jądrze łożyska terminalnego, w którym zapisy całokomórkowe z preparatów plasterkowych wykazały, że noradrenalina wzmacnia neurotransmisję GABAergiczną. Efekt noradrenergiczny wydawał się być przez α₁ receptor (Dumont i Williams, 2004). Jeśli dane z centralnego jądra ciała migdałowatego i jądra złoża kończyn są połączone, wówczas widoczne są pewne konsystencje: CRF i norepinefryna zwiększają aktywność GABAergiczną, działania na poziomie komórkowym, które są równoległe do opisanych powyżej efektów behawioralnych z neurofarmakologią studia.

Ponieważ leki GABAergiczne są zwykle silnymi środkami przeciwlękowymi, fakt, że podobne do lęku neuroprzekaźniki aktywowałyby neurotransmisję GABAergiczną i neuroprzekaźniki podobne do anksjolitycznych, osłabiałby transmisję GABAergiczną w regionie mózgu, o którym wiadomo, że jest zaangażowany w zachowania związane ze stresem, może wydawać się paradoksalny. Jednak lokalna aktywność GABAergiczna w centralnym jądrze ciała migdałowatego może funkcjonalnie wpływać na reakcję neuronalną hamującego jądra centralnego bramkowania ciała migdałowatego, która reguluje przepływ informacji przez lokalne obwody migdałowate (tj. Przez hamowanie centralnego jądra ciała migdałowatego), prowadząc do zwiększonego hamowania w dolnych regionach, które pośredniczą w reakcji behawioralnej (Rys. 6).

Neurocircuitry w centralnym jądrze ciała migdałowatego dotyczące CRF i norepinefryny w wycofaniu motywacyjnym. Przypuszcza się, że CRF nie tylko napędza interneurony GABAergiczne, które angażują układy emocjonalne podwzgórza i śródmózgowia, ale także bezpośrednio ...

Zmiany w neurotransmisji w systemach stresu mózgowego wraz z rozwojem zależności mogą odzwierciedlać uwrażliwienie neuronów GABAergicznych na działanie stresu / systemów antystresowych mózgu. Zwiększone uwalnianie GABA wytwarzane przez etanol w jądrze centralnym ciała migdałowatego wzrosło jeszcze bardziej u zwierząt zależnych, wykazane zarówno przez elektrofizjologię, jak i in vivo środki mikrodializy (Roberto i in., 2004). Indukowane etanolem wzmocnienie GABAergicznych IPSC zostało zablokowane przez CRF₁ antagoniści (Nie i in., 2004; Roberto i in., 2004) i nie obserwowano go w CRF₁ nokaut myszy (Nie i in., 2004). Tak więc przewlekłe indukowane etanolem zmiany w aktywności neuronalnej neuronów GABA w jądrze centralnym ciała migdałowatego można powiązać na poziomie komórkowym z działaniami CRF, które odzwierciedlają wyniki behawioralne w modelach zwierzęcych nadmiernego picia.

Biorąc pod uwagę, że większość neuronów w jądrze centralnym ciała migdałowatego to GABAergiczne (Sun i Cassell, 1993), mechanizm pośredniczący w dalszych celach związanych ze stanami emocjonalnymi może odzwierciedlać neurony hamujące z nawrotowymi lub sprzężonymi naprzód połączeniami lub neurony projekcji hamującej do pnia mózgu lub dalszych regionów (np. jądro łóżkowe terminala). Zatem można przypuszczać, że centralne jądro ciała migdałowatego jest „bramą”, która reguluje przepływ informacji przez obwody wewnątrznaczyniowe. Ponadto precyzyjne dostrojenie układu hamującego GABAergicznego w centralnym jądrze ciała migdałowatego może być warunkiem wstępnym do kontrolowania zarówno neuronów lokalnych, jak i wyjściowych do jąder niższego rzędu (Rys. 6).

9. Systemy stresu mózgowego i uzależnienia

Uzależnienie od narkotyków, podobne do innych przewlekłych zaburzeń fizjologicznych i psychologicznych, takich jak wysokie ciśnienie krwi, pogarsza się z czasem, podlega znaczącym wpływom środowiskowym (np. Zewnętrznym stresorom) i pozostawia resztkowy ślad neuronowy, który umożliwia szybkie „ponowne uzależnienie” nawet miesięcy i lata po detoksykacji i abstynencji. Te cechy uzależnienia od narkotyków doprowadziły do ponownego rozważenia uzależnienia od narkotyków jako czegoś więcej niż tylko homeostatycznego rozregulowania funkcji emocjonalnej, ale raczej jako dynamicznego zerwania z homeostazą tych systemów zwaną allostazą (Koob i Le Moal, 2001; Koob i Le Moal, 2008). Przedstawiona tu hipoteza mówi, że uzależnienie od narkotyków stanowi zerwanie z homeostatycznymi mechanizmami regulacyjnymi mózgu, które regulują stan emocjonalny zwierzęcia. Allostaza jest definiowana jako stabilność poprzez zmianę ze zmienioną wartością zadaną (Sterling and Eyer, 1988) i obejmuje mechanizm sprzężenia zwrotnego zamiast mechanizmów negatywnego sprzężenia zwrotnego homeostazy. Mechanizm posuwu ma wiele zalet dla spełnienia wymagań środowiskowych. Na przykład, w homeostazie, gdy zwiększona potrzeba generuje sygnał, negatywne sprzężenie zwrotne może skorygować tę potrzebę, ale wymagany czas może być długi i zasoby mogą być niedostępne. Przypuszcza się, że ciągła ponowna ocena potrzeb i ciągłe dostosowywanie wszystkich parametrów w kierunku nowych wartości zadanych występuje w allostazie. Ta zdolność do szybkiego mobilizowania zasobów i korzystania z mechanizmów przekazywania może prowadzić do stanu allostatycznego, jeśli systemy nie mają wystarczającego czasu na przywrócenie homeostazy. Na stan allostatyczny można zdefiniować jako stan chronicznego odchylenia systemu regulacyjnego od jego normalnego (homeostatycznego) poziomu operacyjnego.

Przedstawiona tu hipoteza mówi, że systemy stresu mózgowego szybko reagują na przewidywane wyzwania homeostazy (nadmierne przyjmowanie leków), ale powoli przyzwyczajają się lub nie wyłączają się natychmiast po zaangażowaniu (Koob, 1999). Zatem bardzo fizjologiczny mechanizm, który pozwala na szybką i trwałą reakcję na wyzwanie środowiskowe, staje się motorem patologii, jeśli odpowiedni czas lub zasoby nie są dostępne, aby wyłączyć reakcję. Interakcja między CRF a noradrenaliną w pniu mózgu i podstawnym przodomózgowiu, z udziałem innych systemów stresu mózgowego, może prowadzić do chronicznych negatywnych stanów emocjonalnych podobnych do uzależnienia (Koob i Le Moal, 2001).

Takie negatywne stany emocjonalne są dramatycznie zaangażowane podczas ostrego wycofywania się z przewlekłych nadużywania leków, ale są również chronicznie „uczulone” w dwóch domenach związanych z nawrotem do poszukiwania narkotyków. Pierwszą domeną jest konstrukcja przedłużającej się abstynencji. Liczne objawy charakteryzujące się negatywnymi stanami emocjonalnymi utrzymują się długo po ostrym odstawieniu narkotyków. Na przykład przedłużająca się abstynencja alkoholowa była szeroko opisywana u ludzi, u których odnotowano, że zmęczenie, napięcie i lęk utrzymują się od 5 tygodni po odstawieniu leku do 9 miesięcy (Roelofs, 1985; Alling i in., 1982). Objawy te, po ostrym odstawieniu, mają charakter afektywny i podostry i często poprzedzają nawrót (Hershon, 1977; Annis i in., 1998). Wiodącym czynnikiem powodującym nawrót jest negatywny wpływ (Zywiak i in., 1996; Lowman i in., 1996). We wtórnych analizach pacjentów w badaniu klinicznym 12 na tydzień z uzależnieniem od alkoholu i niespełniających kryteriów dla jakiegokolwiek innego zaburzenia nastroju DSM-IV, związek z nawrotem i subklinicznym stanem afektywnym negatywnym był szczególnie silny (Mason i in., 1994). Badania na zwierzętach wykazały, że wcześniejsze uzależnienie obniża „próg uzależnienia”, tak że wcześniej uzależnione zwierzęta ponownie uzależnione ponownie wykazują bardziej poważne objawy odstawienia fizycznego niż grupy otrzymujące alkohol po raz pierwszy (Branchey i in., 1971; Baker and Cannon, 1979; Becker i Hale, 1989; Becker, 1994). Historia uzależnienia u samców szczurów Wistar może powodować przedłużone podwyższenie samo-podawania etanolu po ostrym odstawieniu i detoksykacji (Roberts i wsp., 2000; Rimondini i in., 2002, 2008; Sommer i in., 2008). Wzrostowi samopodawania towarzyszy również zwiększona reakcja behawioralna na stresory i zwiększona reakcja na antagonistów mózgowych systemów CRF (Valdez i in., 2003, 2004; Gehlert i in., 2007; Sommer i in., 2008).

Drugą domeną jest zwiększona wrażliwość na przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków wykazanych w przywróceniu wywołanym stresem. Różnorodne stresory, zarówno u ludzi, jak i zwierząt, przywrócą poszukiwanie narkotyków. U zwierząt typowo poszukiwanie narkotyków jest wygaszane przez powtarzające się narażenie na środowisko poszukujące narkotyków bez leku iw sytuacjach operacyjnych powtarzane narażenie na odpowiedź operanta bez leku. Czynnik stresujący, taki jak wstrząs stopy, stres społeczny lub stres farmakologiczny (np. Johimbina), przywraca zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków. Obwód nerwowy przywrócenia wywołanego stresem pokrywa się znacząco z opisanym powyżej ostrym wycofaniem motywacyjnym (Shaham i in., 2003). Historia uzależnienia zwiększa przywrócenie stresu (Liu i Weiss, 2002).

Powtarzające się wyzwania (np. Nadmierne stosowanie narkotyków) prowadzą do prób mózgu poprzez zmiany molekularne, komórkowe i neurokrynologiczne w celu utrzymania stabilności, ale kosztem. Dla opracowanego tutaj schematu uzależnienia od narkotyków, resztkowe odchylenie od normalnej regulacji emocjonalnej mózgu (tj stan allostatyczny) jest podsycany licznymi zmianami neurobiologicznymi, w tym zmniejszoną funkcją obwodów nagrody, utratą kontroli wykonawczej, ułatwianiem skojarzeń bodźców i reakcji, a zwłaszcza rekrutacją opisanych powyżej systemów stresu mózgowego. Podejrzewa się, że zagrożone systemy stresu mózgowego przyczyniają się do kompulsywności poszukiwania narkotyków i przyjmowania narkotyków oraz nawrotów w poszukiwaniu narkotyków i zażywaniu narkotyków zwanych uzależnieniami (Koob, 2009).

10. Podsumowanie i wnioski

Ostre odstawienie wszystkich głównych narkotyków zwiększa progi nagród, reakcje podobne do lęku i CRF w ciele migdałowatym, z których każde ma znaczenie motywacyjne. Kompulsywne zażywanie narkotyków związane z uzależnieniem jest mediowane nie tylko utratą funkcji systemów nagrody, ale także rekrutacją systemów stresu mózgowego, takich jak CRF i noradrenalina w przedłużonym ciele migdałowatym. Systemy pobudzenia mózgu / stresu w rozszerzonym ciele migdałowatym mogą być kluczowymi składnikami negatywnych stanów emocjonalnych, które kierują uzależnieniem od narkotyków i mogą nakładać się z negatywnymi składnikami emocjonalnymi innych psychopatologii.

Podziękowanie

Jest to numer publikacji 19930 z The Scripps Research Institute. Badania były wspierane przez Centrum Badań nad Alkoholizmem i Uzależnieniami Pearson oraz National Institutes of Health dotacje AA06420 i AA08459 z Narodowego Instytutu Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu, DA04043 i DA04398 z National Institute on Drug Abuse i DK26741 z National Institute of Diabetes oraz choroby układu pokarmowego i nerek. Autor chciałby podziękować Mike'owi Arendsowi za pomoc w przygotowaniu manuskryptu.

Referencje

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrofina-3 moduluje funkcję noradrenergicznego neuronu i odstawienie opiatów. Mol Psychiatry. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Mózgowy czynnik neurotroficzny jest niezbędny dla plastyczności noradrenergicznej indukowanej opiatami neurony. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Nowe perspektywy w organizacji podstawnego przodomózgowia o szczególnym znaczeniu dla zaburzeń neuropsychiatrycznych: striatopallidal, amygdaloid i korowo-korowe składniki istoty wewnętrznej innominata. Neuronauka. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Badania czasu trwania późnego okresu zdrowienia po przewlekłym nadużywaniu etanolu: przekrojowe badanie wskaźników biochemicznych i psychiatrycznych. Acta Psychiatry. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Dowody immunocytochemiczne na kontrolę stymulacyjną przez brzuszną noradrenergiczną wiązkę neuronów okołokomórkowych jądra przykomorowego wydzielającego hormon uwalniający kortykotropinę i wazopresynę u szczurów. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. 4th. Amerykańska prasa psychiatryczna; Waszyngton DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Noradrenergiczne pośrednictwo pozytywnych właściwości wzmacniających etanolu: I. Tłumienie spożycia etanolu u szczurów laboratoryjnych po zahamowaniu dopaminy-beta-hydroksylazy. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Płeć w związku z sytuacjami kryzysowymi związanymi z nawrotami, radzeniem sobie i wynikami wśród leczonych alkoholików. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Wzmocnienie wycofywania etanolu przez wcześniejsze uzależnienie. Psychofarmakologia. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Antagonista CRF odwraca „anksjogenną” odpowiedź na odstawienie etanolu u szczura. Psychofarmakologia. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. Receptory CRF i CRF: rola w reakcji na stres i inne zachowania. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia efekt „podobny do lęku” w paradygmacie grzebania obronnego, ale nie w podwyższonym labiryncie plus po przewlekłej kokainie u szczurów. Psychofarmakologia. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Pozytywna zależność między liczbą wcześniejszych epizodów odstawienia etanolu a ciężkością kolejnych napadów odstawienia. Psychofarmakologia. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Indukowana etanolem stymulacja lokomotoryczna u myszy C57BL / 6 po podaniu RO15-4513. Psychofarmakologia. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Centralny metabolizm norepinefryny podczas zatrucia alkoholem u uzależnionych i zdrowych ochotników. Science. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Warunki kliniczne i stężenia MOPEG w płynie mózgowo-rdzeniowym mężczyzn alkoholików podczas odstawienia. Alcohol Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Modyfikacje w reakcji na alkohol po ustaleniu zależności fizycznej. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Wcześniejsze wielokrotne wycofywanie etanolu zwiększają wywołane stresem zachowania lękowe: hamowanie przez CRF₁- oraz antagonistów receptora benzodiazepinowego i 5-HT_1aagonista receptora. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. Wpływ selektywnych zubożeń katecholamin przez 6-hydroksydopaminę na preferencje etanolu u szczurów. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. Reakcja na stres: nowa perspektywa. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Dystrybucja immunoreaktywności podobnej do czynnika uwalniającego kortykotropinę w ludzkim mózgu. Neuropeptydy. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Wzmocnienie za pomocą wlewów dożołądkowych etanolu: działanie blokujące FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Dzień HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Wyróżniające się populacje neurochemiczne w centralnym jądrze szczura ciała migdałowatego i jądra złoża terminalnego: dowody na ich selektywną aktywację przez interleukinę-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalina w brzusznym przodomózgowiu ma kluczowe znaczenie dla niechęci wywołanej wycofaniem opiatów. Natura. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalina wywołuje GABA_A zahamowanie jądra złoża neuronów terminalnych jest rzutowane na brzuszny obszar nakrywkowy. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Wydzielanie noradrenaliny w jądrze podkomorowym podwzgórza szczurów podczas nieograniczonego dostępu do nikotyny podawanej samodzielnie: badanie mikrodializy in vivo. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Uwalnianie noradrenaliny w ciele migdałowatym szczurów podczas przewlekłego samopodawania nikotyny: an in vivo badanie mikrodializ. Neuropharmacology. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Metabolity monoaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym podczas zespołu odstawienia alkoholu i powrotu do zdrowia. Biol Psychiatry. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Czynnik uwalniający kortykotropinę w centralnym jądrze ciała migdałowatego pośredniczy we wzmożonym samopodawaniu etanolu u wycofanych szczurów zależnych od etanolu. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, EP Zorrilla, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagoniści czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę selektywnie zmniejszają samopodawanie etanolu u szczurów zależnych od etanolu. Biol Psychiatry. 2007;61: 78-86. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-ylo-tiazol-5-ylo) -8- (1-etylopropylo) -2,6-dimetylo-imidazo [1,2-b] pirydazyna: nowy przenikający do mózgu, dostępny doustnie antagonista receptora czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę z skuteczność w zwierzęcych modelach alkoholizmu. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ aktywacja układu pośredniczy w indukowanych przez odstawienie wzrostach samopodawania nikotyny u szczurów zależnych od nikotyny. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagoniści receptora 1 uwalniającego kortykotropinę zmniejszają samopodawanie heroiny u szczurów o długim, ale nie krótkim dostępie. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonista receptora adrenergicznego α1, prazosyna, zmniejsza samopodawanie heroiny u szczurów z rozszerzonym dostępem do podawania heroiny. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. Antagoniści β-adrenergiczni łagodzą lęk przed odstawieniem u szczurów zależnych od kokainy i morfiny. Psychofarmakologia. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Międzynarodowa Unia Farmakologii: XXXVI. Aktualny stan nomenklatury receptorów dla czynnika uwalniającego kortykotropinę i ich ligandów. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Kluczowa rola dla czynnika uwalniającego kortykotropinę w uzależnieniu od alkoholu. Trendy Neurosci. 2007;30: 399-406. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Składanie układanki anatomii podstawnego przodomózgowia. W: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktorzy. Basal Forebrain: Anatomy to Function. Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii. Vol. 295. Prasa plenum; Nowy Jork: 1991. str. 1 – 42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Supresja czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym osłabia awersyjne konsekwencje odstawienia morfiny. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stres, pobudzenie i układ przysadka-nadnercza: hipoteza psychoendokrynna. W: Sprague JM, Epstein AN, redaktorzy. Postęp w psychobiologii i psychologii fizjologicznej. 8th. Academic Press; Nowy Jork: 1979. str. 133 – 178.
Hershon HI. Objawy odstawienia alkoholu i zachowania związane z piciem. J Stud Alkohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Dalszy wkład w badania ewolucji przodomózgowia. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, DG Winder. Czynnik uwalniający ortotropinę Neuropeptyd Y i c dwukierunkowo moduluje hamującą transmisję synaptyczną w jądrze łożyskowym terminala. Neuropharmacology. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil i CRA1000 blokują niepokój wywołany odstawieniem etanolu u szczurów. Alkohol. 2004;32: 101-111. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Koob GF. Czynnik uwalniający kortykotropinę, noradrenalina i stres. Biol Psychiatry. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Allostatyczne spojrzenie na motywację: implikacje dla psychopatologii. W: Bevins RA, Bardo MT, redaktorzy. Czynniki motywacyjne w etiologii nadużywania narkotyków. Nebraska Sympozjum na temat motywacji. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. str. 1 – 18.
Koob GF. Rola systemów stresu mózgowego w uzależnieniu. Neuron. 2008;59: 11-34. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Koob GF. Substraty neurobiologiczne dla ciemnej strony kompulsywności w uzależnieniu. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Science. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plastyczność nagłych obwodów nerwowych i „ciemna strona” narkomanii. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Neurobiologia uzależnienia. Academic Press; Londyn: 2006.
Koob GF, Le Moal M. Addiction i system antireward mózgu. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identyfikacja urokortyny III, dodatkowego członka rodziny czynników uwalniających kortykotropinę (CRF) z wysokim powinowactwem do receptora CRF2. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 7570-7575. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Projekcje immunoreaktywne Urocortin III w mózgu szczura: częściowe nakładanie się z miejscami ekspresji receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę typu 2. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Addytywny wpływ stresu i sygnałów leków na przywrócenie poszukiwania etanolu: zaostrzenie w historii zależności i roli jednoczesnej aktywacji czynnika uwalniającego kortykotropinę i mechanizmów opioidowych. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Replikacja i rozszerzenie taksonomii Marlatta czynników wywołujących nawroty: przegląd procedur i wyników. Grupa badawcza ds. Nawrotów. Nałóg. 1996;91(Suppl): S51 – S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Spożycie noradrenaliny i etanolu u szczurów. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie pilotażowe w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa doustnego chlorowodorku nalmefenu w uzależnieniu od alkoholu. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nikotynowa aktywacja neuronów CRH w rejonach pozocząsteczkowych mózgu szczura. Wewnątrzwydzielniczy. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Wzrost pozakomórkowych poziomów immunoreaktywności podobnej do czynnika uwalniającego kortykotropinę w ciele migdałowatym obudzonych szczurów podczas stresu ograniczającego i wycofywania etanolu w pomiarze przez mikrodializę. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Molekularne i komórkowe mechanizmy działania opiatów: badania na locus coeruleus szczura. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanol zwiększa transmisję GABAergiczną w ośrodkowym ciele migdałowatym za pośrednictwem CRF₁ receptory. Science. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Podwyższone pozakomórkowe poziomy CRF w jądrze łożyska terminalnego terminala podczas wycofywania etanolu i redukcji przez kolejne spożycie etanolu. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulacja zachowań lękowych podobnych do indukcji wycofywania etanolu przez CRF i CRF₁ receptory. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Pfaff D. Teoria pobudzenia mózgu i informacja: mechanizmy neuronalne i genetyczne. Harvard University Press; Cambridge MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroiniekcja antagonisty czynnika uwalniającego kortykotropinę do centralnego jądra ciała migdałowatego odwraca podobne do lęku efekty wycofania etanolu. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortyna II: członek rodziny neuropeptydów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF), który jest selektywnie wiązany przez receptory CRF typu 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 2843-2848. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: nowy małocząsteczkowy receptor czynnika 1 typu uwalniającego kortykotropinę (CRF₁) antagonista. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo Uwalnianie CRF w ciele migdałowatym szczura jest zwiększone podczas odstawiania kokainy u samopodobnych szczurów. Synapse. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Długotrwały wzrost dobrowolnego spożycia etanolu i regulacji transkrypcji w mózgu szczura po okresowej ekspozycji na alkohol. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Długotrwała tolerancja na alkohol po historii uzależnienia. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, DG Stouffer, Parsons LH, Siggins GR. Zwiększone uwalnianie GABA w ośrodkowym ciele migdałowatym szczurów zależnych od etanolu. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Nadmierne picie etanolu po historii uzależnienia: zwierzęcy model allostazy. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktywacja czynnika uwalniającego kortykotropinę w układzie limbicznym podczas odstawienia kanabinoidów. Science. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hiperwentylacja, lęk, pragnienie alkoholu: podostry zespół odstawienia alkoholu. Alkohol. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Spostrzeżenia z modyfikacji in vivo ekspresji genu receptora adrenergicznego. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Czynnik uwalniający kortykotropinę mózgową pośredniczy w zachowaniach „lękowych” wywołanych odstawieniem kokainy u szczurów. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidyna blokuje nabywanie, ale nie ekspresję warunkowego odstawienia opiatów u szczurów. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. A syndrom wytwarzany przez rozmaite agresywne czynniki. Natura. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Model przywrócenia nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychofarmakologia. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Wykrywanie przez in vivo mikrodializa indukowanego nikotyną wydzielania norepinefryny z podwzgórzowego jądra przykomorowego swobodnie poruszających się szczurów: zależność od dawki i odczulanie. Endokrynologia. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Zwiększona immunoreaktywność podobna do CRF i NPY u dorosłych szczurów narażonych na nikotynę w okresie dojrzewania: związek z zachowaniem podobnym do lęku i depresyjnym. Neuropeptydy. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. Rola osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w odpowiedziach neuroendokrynnych na stres. Dialogi Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Zwiększenie dobrowolnego spożycia alkoholu, wrażliwości behawioralnej na stres i ciała migdałowatego crhr1 wyrażenie po historii zależności. Biol Psychiatry. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagoniści receptora osłabiają eskalację samopodawania kokainy u szczurów. Psychofarmakologia. 2008;196: 473-482. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostaza: nowy paradygmat wyjaśniający patologię pobudzenia. W: Fisher S, Reason J, redaktorzy. Podręcznik stresu życiowego, poznania i zdrowia. John Wiley; Chichester: 1988. str. 629 – 649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Jądro półleżące i ciało migdałowate są możliwymi substratami dla niepożądanych efektów bodźców związanych z wycofaniem opiatów. Neuronauka. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina i antagonista CRF1 blokują nabywanie u szczurów uwarunkowanej miejscem odstawienia wywołanej odstawieniem opiatów. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Wewnętrzne neurony GABAergiczne w centralnym rozszerzonym ciele migdałowatym szczura. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Organizacja immunoreaktywnych komórek i włókien uwalniających kortykotropinę owczą w mózgu szczura: badanie immunohistochemiczne. Neuroendokrynologia. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Antagonista czynnika uwalniającego kortykotropinę, α-helikalny CRF_9-41, odwraca uwarunkowany nikotyną uwarunkowany, ale nie bezwarunkowy niepokój. Psychofarmakologia. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonizm czynnika uwalniającego kortykotropinę osłabia zwiększoną reakcję na stres obserwowaną podczas przedłużającej się abstynencji etanolowej. Alkohol. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Zwiększone zachowanie lękowe i samo-podawanie etanolu u szczurów zależnych: odwrócenie poprzez aktywację czynnika 2 uwalniającego kortykotropinę. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, Page ME, Curtis AL. Aktywacja neuronów noradrenergicznych locus coeruleus przez stres hemodynamiczny jest spowodowana miejscowym uwalnianiem czynnika uwalniającego kortykotropinę. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, strona ME. Locus coeruleus jako miejsce integracji czynnika uwalniającego kortykotropinę i mediacji noradrenergicznej reakcji stresowych. W: Tache Y, Rivier C, redaktorzy. Czynnik uwalniający kortykotropinę i cytokiny: rola w reakcji stresowej. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku. Vol. 697. Nowojorska Akademia Nauk; Nowy Jork: 1993. str. 173 – 188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Czynnik uwalniający kortykotropinę amyloidową celuje w dendryty locus coeruleus: substrat do koordynacji emocjonalnych i poznawczych kończyn odpowiedzi stresowej. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Zużycie i nagroda za etanol zależą od noradrenaliny w korze przedczołowej. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁Antagonizm receptora noradrenergicznego blokuje indukowane zależnością wzrosty odpowiedzi na etanol. Alkohol. 2008;42: 91-97. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁- Rola układu noradrenergicznego w zwiększonej motywacji do przyjmowania kokainy u szczurów z przedłużonym dostępem. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Zachowania związane z etanolem u myszy pozbawionych noradrenaliny. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Biologiczne podstawy uzależnienia od kokainy. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku. Vol. 937. Nowojorska Akademia Nauk; Nowy Jork: 2001. Kompulsywne zachowanie związane z poszukiwaniem narkotyków i nawrót: neuroadaptacja, stres i czynniki warunkujące; str. 1 – 26.
Zorrilla EP, Koob GF. Podręcznik stresu i mózgu. Techniki w naukach behawioralnych i neuronalnych. Vol. 15. Elsevier Science; Nowy Jork: 2005. Role urokortyn 1, 2 i 3 w mózgu; str. 179 – 203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Badanie nawrotów i Kwestionariusz powodów picia: analiza czynnikowa taksonomii nawrotów Marlatta. Nałóg. 1996;91(Suppl): S121 – S130. [PubMed]